JPH072785A - アシル−コエンチームａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼの抑制剤としてのｎ−アシル−テトラヒドロイソキノリン類 - Google Patents
アシル−コエンチームａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼの抑制剤としてのｎ−アシル−テトラヒドロイソキノリン類Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 コレステロールのエステル化および腸吸収を
抑制することにより哺乳動物におけるアテローム性動脈
硬化を治療および予防するのに有用な化合物を提供す
る。 【構成】 下記式の新規化合物： （式中、Ｒ1はＣ１０−Ｃ２５アルキル鎖；置換された
Ｃ１０−Ｃ２５アルキル鎖；中断されたＣ１０−Ｃ２５
アルキル鎖など；Ｒ2はヒドロキシ、低級アルキル、低
級アルコキシ、ハロゲノ、アミノ、低級アルキルアミノ
またはジ−（低級アルキル）アミノ；Ｒ3、Ｒ4およびＲ
5は互いに無関係にＨまたは−（ＣＨ2）n−Ａｒであ
り；Ａｒはフェニル、Ｒ2−置換フェニル、ヘテロアリ
ールまたはＲ2−置換ヘテロアリール；ｎ＝０、１また
は２；ｍ＝０、１または２である）を含むＮ−アシルテ
トラヒドロイソキノリン類、またはそれらの薬剤学的に
受容しうる塩類。
抑制することにより哺乳動物におけるアテローム性動脈
硬化を治療および予防するのに有用な化合物を提供す
る。 【構成】 下記式の新規化合物： （式中、Ｒ1はＣ１０−Ｃ２５アルキル鎖；置換された
Ｃ１０−Ｃ２５アルキル鎖；中断されたＣ１０−Ｃ２５
アルキル鎖など；Ｒ2はヒドロキシ、低級アルキル、低
級アルコキシ、ハロゲノ、アミノ、低級アルキルアミノ
またはジ−（低級アルキル）アミノ；Ｒ3、Ｒ4およびＲ
5は互いに無関係にＨまたは−（ＣＨ2）n−Ａｒであ
り；Ａｒはフェニル、Ｒ2−置換フェニル、ヘテロアリ
ールまたはＲ2−置換ヘテロアリール；ｎ＝０、１また
は２；ｍ＝０、１または２である）を含むＮ−アシルテ
トラヒドロイソキノリン類、またはそれらの薬剤学的に
受容しうる塩類。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、Ｎ−アシル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン類、ならびにそれら
の化合物を含有するアテローム性動脈硬化の治療および
予防に有用な薬剤組成物に関するものである。
３，４−テトラヒドロイソキノリン類、ならびにそれら
の化合物を含有するアテローム性動脈硬化の治療および
予防に有用な薬剤組成物に関するものである。
【０００２】
【従来技術および発明が解決しようとする課題】アテロ
ーム性冠動脈硬化性心臓疾患は西欧における死亡および
冠血管罹患率の主因である。アテローム性冠動脈硬化性
心臓疾患の危険因子には、高血圧、真性糖尿病、家族
歴、男性、喫煙および血清コレステロールが含まれる。
２２５−２５０ｍｇ／ｄｌを越える全コレステロール水
準は有意の危険率上昇を伴う。
ーム性冠動脈硬化性心臓疾患は西欧における死亡および
冠血管罹患率の主因である。アテローム性冠動脈硬化性
心臓疾患の危険因子には、高血圧、真性糖尿病、家族
歴、男性、喫煙および血清コレステロールが含まれる。
２２５−２５０ｍｇ／ｄｌを越える全コレステロール水
準は有意の危険率上昇を伴う。
【０００３】コレステロールエステルはアテローム性動
脈硬化の病変の主要素であり、動脈壁細胞におけるコレ
ステロールの主な貯蔵形態である。コレステロールエス
テルの形成は食物コレステロールの腸吸収における重要
な工程でもある。コレステロールの細胞内エステル化は
酵素アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェ
ラーゼＡ（ＡＣＡＴ，ＥＣ２．３．１．２６）により触
媒される。従ってＡＣＡＴを抑制すると、アテローム性
動脈硬化の病変の進行が抑制され、動脈壁におけるコレ
ステロールエステルの蓄積が減少し、食物コレステロー
ルの腸吸収が遮断されると思われる。
脈硬化の病変の主要素であり、動脈壁細胞におけるコレ
ステロールの主な貯蔵形態である。コレステロールエス
テルの形成は食物コレステロールの腸吸収における重要
な工程でもある。コレステロールの細胞内エステル化は
酵素アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェ
ラーゼＡ（ＡＣＡＴ，ＥＣ２．３．１．２６）により触
媒される。従ってＡＣＡＴを抑制すると、アテローム性
動脈硬化の病変の進行が抑制され、動脈壁におけるコレ
ステロールエステルの蓄積が減少し、食物コレステロー
ルの腸吸収が遮断されると思われる。
【０００４】多数のＮ−アシル−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン系の酵素抑制剤が知られている。
米国特許第４，７４３，４５０号、米国特許第４，６３
４，７１５号、米国特許第４，５５５，５０３号明細書
および欧州特許出願公告第２５９，８３８号明細書に
は、アンギオテンシンＩ転換酵素（ＡＣＥ）抑制剤であ
るＮ−アシル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸が示されている。
ラヒドロイソキノリン系の酵素抑制剤が知られている。
米国特許第４，７４３，４５０号、米国特許第４，６３
４，７１５号、米国特許第４，５５５，５０３号明細書
および欧州特許出願公告第２５９，８３８号明細書に
は、アンギオテンシンＩ転換酵素（ＡＣＥ）抑制剤であ
るＮ−アシル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸が示されている。
【０００５】米国特許第４，４６０，７７５号明細書に
は、ＡＣＥ抑制剤であるＮ−アシル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸誘導体が示
されている。
は、ＡＣＥ抑制剤であるＮ−アシル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸誘導体が示
されている。
【０００６】ドイツ特許出願第３，３２４，７４４号明
細書には、ＡＣＥ抑制剤であるＮ−アシル−１−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸が示されている。
細書には、ＡＣＥ抑制剤であるＮ−アシル−１−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸が示されている。
【０００７】米国特許第４，７２９，９８５号明細書に
は、レニン抑制剤である次式のＮ−アシル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリンが示されている： 式中、ＲはＨまたはメチルであり；Ｒ1はフェニル、１
−ナフチル、４−ヒドロキシフェニル、プロピル、イソ
プロピル、４−イミダゾリルおよび４−メトキシフェニ
ルであり；Ｒ2はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、
フェニルまたはＲ3−置換フェニルであり、ここでＲ3は
（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、フル
オロまたはクロロである。
は、レニン抑制剤である次式のＮ−アシル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリンが示されている： 式中、ＲはＨまたはメチルであり；Ｒ1はフェニル、１
−ナフチル、４−ヒドロキシフェニル、プロピル、イソ
プロピル、４−イミダゾリルおよび４−メトキシフェニ
ルであり；Ｒ2はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、
フェニルまたはＲ3−置換フェニルであり、ここでＲ3は
（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、フル
オロまたはクロロである。
【０００８】さらにステンレイク（Ｓｔｅｎｌａｋｅ）
ら，Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒａｃｔｓ８２（９）：５７９
７６ｖには、下記構造式のＮ−アシル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリンが示されている。
ら，Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒａｃｔｓ８２（９）：５７９
７６ｖには、下記構造式のＮ−アシル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリンが示されている。
【０００９】
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明の新規化合物は式
Ｉにより表されるもの： （式中、Ｒ1は炭素原子１０−２５個、分枝鎖または直
鎖、飽和または１個もしくは２個以上の二重結合を含む
アルキル鎖；ジ−（低級アルキル）アミノおよびＡｒよ
りなる群から選ばれる置換基１個もしくは２個以上によ
り置換された、上記に定めるアルキル鎖；−Ｏ−、−Ｓ
Ｏp−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、Ｒ2−置
換フェニレン、ヘテロアリーレンおよびＲ2−置換ヘテ
ロアリーレンよりなる群から選ばれる基１個もしくは２
個以上により中断された、上記に定めるアルキル鎖（こ
こでｐ＝０、１または２であり、ただしアルキル鎖が１
個もしくは２個以上の−ＮＨ−基により中断されている
場合、該−ＮＨ−基は−Ｃ（Ｏ）−基と共にアミド基を
形成することはない）；１個もしくは２個以上のジ−
（低級アルキル）アミノまたはＡｒ基により置換され
た、上記に定める中断されたアルキル鎖；ジフェニルア
ミノ；ジ−（Ｒ2−置換フェニル）アミノ；ジ−（ヘテ
ロアリール）アミノ；ジ−（Ｒ2−置換ヘテロアリー
ル）アミノ；ジフェニルメチル；あるいはジ−（Ｒ2−
置換フェニル）メチルであり；Ｒ2は互いに無関係にヒ
ドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ、
アミノ、低級アルキルアミノおよびジ−（低級アルキ
ル）アミノよりなる群から選ばれ；Ｒ3、Ｒ4およびＲ5
は互いに無関係にＨまたは−（ＣＨ2）n−Ａｒであり；
Ａｒはフェニル、Ｒ2−置換フェニル、ヘテロアリール
およびＲ2−置換ヘテロアリールよりなる群から選ば
れ；ｎ＝０、１または２であり；ｍ＝０、１または２で
ある）またはそれらの薬剤学的に受容しうる塩類であ
る。
Ｉにより表されるもの： （式中、Ｒ1は炭素原子１０−２５個、分枝鎖または直
鎖、飽和または１個もしくは２個以上の二重結合を含む
アルキル鎖；ジ−（低級アルキル）アミノおよびＡｒよ
りなる群から選ばれる置換基１個もしくは２個以上によ
り置換された、上記に定めるアルキル鎖；−Ｏ−、−Ｓ
Ｏp−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、Ｒ2−置
換フェニレン、ヘテロアリーレンおよびＲ2−置換ヘテ
ロアリーレンよりなる群から選ばれる基１個もしくは２
個以上により中断された、上記に定めるアルキル鎖（こ
こでｐ＝０、１または２であり、ただしアルキル鎖が１
個もしくは２個以上の−ＮＨ−基により中断されている
場合、該−ＮＨ−基は−Ｃ（Ｏ）−基と共にアミド基を
形成することはない）；１個もしくは２個以上のジ−
（低級アルキル）アミノまたはＡｒ基により置換され
た、上記に定める中断されたアルキル鎖；ジフェニルア
ミノ；ジ−（Ｒ2−置換フェニル）アミノ；ジ−（ヘテ
ロアリール）アミノ；ジ−（Ｒ2−置換ヘテロアリー
ル）アミノ；ジフェニルメチル；あるいはジ−（Ｒ2−
置換フェニル）メチルであり；Ｒ2は互いに無関係にヒ
ドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ、
アミノ、低級アルキルアミノおよびジ−（低級アルキ
ル）アミノよりなる群から選ばれ；Ｒ3、Ｒ4およびＲ5
は互いに無関係にＨまたは−（ＣＨ2）n−Ａｒであり；
Ａｒはフェニル、Ｒ2−置換フェニル、ヘテロアリール
およびＲ2−置換ヘテロアリールよりなる群から選ば
れ；ｎ＝０、１または２であり；ｍ＝０、１または２で
ある）またはそれらの薬剤学的に受容しうる塩類であ
る。
【００１１】好ましいものは、Ｒ1がＣＨ3（ＣＨ2）7Ｃ
Ｈ＝ＣＨ（ＣＨ2）7−（すなわち−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1がオ
レオイルである）、ジフェニルアセチルまたはジフェニ
ルアミノである式Ｉの化合物である。
Ｈ＝ＣＨ（ＣＨ2）7−（すなわち−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1がオ
レオイルである）、ジフェニルアセチルまたはジフェニ
ルアミノである式Ｉの化合物である。
【００１２】同様に好ましいものは、Ｒ3、Ｒ4またはＲ
5が互いに無関係にＨまたは−（ＣＨ2）n−Ａｒ（式
中、ＡｒはフェニルまたはＲ2−置換フェニルである）
である式Ｉの化合物である。
5が互いに無関係にＨまたは−（ＣＨ2）n−Ａｒ（式
中、ＡｒはフェニルまたはＲ2−置換フェニルである）
である式Ｉの化合物である。
【００１３】他の好ましい一群の化合物は、Ｒ3、Ｒ4ま
たはＲ5の１つが−（ＣＨ2）n−Ａｒ（式中、Ａｒはフ
ェニルまたはＲ2−置換フェニルである）であり、他が
Ｈであるものである。
たはＲ5の１つが−（ＣＨ2）n−Ａｒ（式中、Ａｒはフ
ェニルまたはＲ2−置換フェニルである）であり、他が
Ｈであるものである。
【００１４】より好ましいものは、Ｒ5がＨまたはフェ
ニルであり、Ｒ1がＣＨ3（ＣＨ2）7ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ
Ｈ2）7−（すなわち−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1がオレオイルであ
る）、ジフェニルメチルまたはジフェニルアミノである
式Ｉの化合物である。
ニルであり、Ｒ1がＣＨ3（ＣＨ2）7ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ
Ｈ2）7−（すなわち−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1がオレオイルであ
る）、ジフェニルメチルまたはジフェニルアミノである
式Ｉの化合物である。
【００１５】より好ましい他の一群の化合物は、Ｒ4が
Ｈ、フェニルまたはジ−（低級アルコキシ）フェニルで
あり、Ｒ1がＣＨ3（ＣＨ2）7ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）7−
（すなわち−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1がオレオイルである）、ジ
フェニルメチルまたはジフェニルアミノであるものであ
る。
Ｈ、フェニルまたはジ−（低級アルコキシ）フェニルで
あり、Ｒ1がＣＨ3（ＣＨ2）7ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）7−
（すなわち−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1がオレオイルである）、ジ
フェニルメチルまたはジフェニルアミノであるものであ
る。
【００１６】さらに他の、より好ましい一群の化合物
は、Ｒ3がＨ、２−（４−クロロフェニル）エチル、
３，４−ジメトキシフェニルメチル、ベンジルまたは２
−メチルアミノ−５−クロロ−フェニルよりなる群から
選ばれ、Ｒ1がＣＨ3（ＣＨ2）7ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）7−
（すなわち−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1がオレオイルである）、ジ
フェニルメチルまたはジフェニルアミノであるものであ
る。
は、Ｒ3がＨ、２−（４−クロロフェニル）エチル、
３，４−ジメトキシフェニルメチル、ベンジルまたは２
−メチルアミノ−５−クロロ−フェニルよりなる群から
選ばれ、Ｒ1がＣＨ3（ＣＨ2）7ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）7−
（すなわち−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1がオレオイルである）、ジ
フェニルメチルまたはジフェニルアミノであるものであ
る。
【００１７】極めて好ましいものは、Ｒ5がＨまたはフ
ェニルであり、Ｒ4がＨ、フェニルまたはジ−（低級ア
ルコキシ）フェニルであり、Ｒ3がＨ、２−（４−クロ
ロフェニル）エチル、３，４−ジメトキシフェニルメチ
ル、ベンジルまたは２−メチルアミノ−５−クロロ−フ
ェニルよりなる群から選ばれ、Ｒ1がＣＨ3（ＣＨ2）7Ｃ
Ｈ＝ＣＨ（ＣＨ2）7−（すなわち−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1がオ
レオイルである）式Ｉの化合物である。
ェニルであり、Ｒ4がＨ、フェニルまたはジ−（低級ア
ルコキシ）フェニルであり、Ｒ3がＨ、２−（４−クロ
ロフェニル）エチル、３，４−ジメトキシフェニルメチ
ル、ベンジルまたは２−メチルアミノ−５−クロロ−フ
ェニルよりなる群から選ばれ、Ｒ1がＣＨ3（ＣＨ2）7Ｃ
Ｈ＝ＣＨ（ＣＨ2）7−（すなわち−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1がオ
レオイルである）式Ｉの化合物である。
【００１８】同様に本発明は、式ＩのＡＣＡＴ抑制剤を
薬剤学的に受容しうるキャリヤー中に含む薬剤組成物に
関するものである。
薬剤学的に受容しうるキャリヤー中に含む薬剤組成物に
関するものである。
【００１９】さらに他の観点においては、本発明は式Ｉ
ａの化合物： （式中、Ｒ1aは炭素原子１−２５個、分枝鎖または直
鎖、飽和または１個もしくは２個以上の二重結合を含む
アルキル鎖；Ｕよりなる群から選ばれる置換基１個もし
くは２個以上により置換された、上記に定めるアルキル
鎖；−Ｏ−、−ＳＯp−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、フ
ェニレン、Ｒ2−置換フェニレン、ヘテロアリーレンお
よびＲ2−置換ヘテロアリーレンよりなる群から選ばれ
る基１個もしくは２個以上により中断された、上記に定
めるアルキル鎖（ここでｐ＝０、１または２である）；
Ｕよりなる群から選ばれる置換基１個もしくは２個以上
により置換された、上記に定める中断されたアルキル鎖
であり；Ｒ2は互いに無関係にヒドロキシ、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲノ、アミノ、低級アルキル
アミノおよびジ−（低級アルキル）アミノよりなる群か
ら選ばれ；Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は互いに無関係にＨまた
は−（ＣＨ2）n−Ａｒであり；Ａｒはフェニル、Ｒ2−
置換フェニル、ヘテロアリールおよびＲ2−置換ヘテロ
アリールよりなる群から選ばれ；Ｕはジ−（低級アルキ
ル）アミノ、ジフェニルアミノ、ジ−（Ｒ2−置換フェ
ニル）アミノ、ジヘテロアリールアミノ、ジ−（Ｒ2−
置換ヘテロアリール）アミノおよびＡｒよりなる群から
選ばれ；ｎ＝０、１または２であり；ｍ＝０、１または
２である）またはそれらの薬剤学的に受容しうる塩類を
ＡＣＡＴ抑制剤として使用することに関するものであ
る。
ａの化合物： （式中、Ｒ1aは炭素原子１−２５個、分枝鎖または直
鎖、飽和または１個もしくは２個以上の二重結合を含む
アルキル鎖；Ｕよりなる群から選ばれる置換基１個もし
くは２個以上により置換された、上記に定めるアルキル
鎖；−Ｏ−、−ＳＯp−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、フ
ェニレン、Ｒ2−置換フェニレン、ヘテロアリーレンお
よびＲ2−置換ヘテロアリーレンよりなる群から選ばれ
る基１個もしくは２個以上により中断された、上記に定
めるアルキル鎖（ここでｐ＝０、１または２である）；
Ｕよりなる群から選ばれる置換基１個もしくは２個以上
により置換された、上記に定める中断されたアルキル鎖
であり；Ｒ2は互いに無関係にヒドロキシ、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲノ、アミノ、低級アルキル
アミノおよびジ−（低級アルキル）アミノよりなる群か
ら選ばれ；Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は互いに無関係にＨまた
は−（ＣＨ2）n−Ａｒであり；Ａｒはフェニル、Ｒ2−
置換フェニル、ヘテロアリールおよびＲ2−置換ヘテロ
アリールよりなる群から選ばれ；Ｕはジ−（低級アルキ
ル）アミノ、ジフェニルアミノ、ジ−（Ｒ2−置換フェ
ニル）アミノ、ジヘテロアリールアミノ、ジ−（Ｒ2−
置換ヘテロアリール）アミノおよびＡｒよりなる群から
選ばれ；ｎ＝０、１または２であり；ｍ＝０、１または
２である）またはそれらの薬剤学的に受容しうる塩類を
ＡＣＡＴ抑制剤として使用することに関するものであ
る。
【００２０】式Ｉａの化合物は好ましくは薬剤学的に受
容しうるキャリヤー中において投与され、哺乳動物にお
ける血中脂質低下薬および血中コレステロール低下薬と
して用いられる。
容しうるキャリヤー中において投与され、哺乳動物にお
ける血中脂質低下薬および血中コレステロール低下薬と
して用いられる。
【００２１】ここで用いる“低級アルキル”は炭素原子
１−６個の直鎖または分枝鎖アルキル鎖を意味し、“低
級アルコキシ”は同様に炭素原子１−６個のアルコキシ
基を表す。
１−６個の直鎖または分枝鎖アルキル鎖を意味し、“低
級アルコキシ”は同様に炭素原子１−６個のアルコキシ
基を表す。
【００２２】ハロゲノはフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素ラジカルを表す。
素ラジカルを表す。
【００２３】“フェニレン”は２価フェニル基を意味
し、オルト、メタおよびパラ置換を含み、“ヘテロアリ
ーレン”は同様に２価ヘテロアリール基を意味する。
し、オルト、メタおよびパラ置換を含み、“ヘテロアリ
ーレン”は同様に２価ヘテロアリール基を意味する。
【００２４】ヘテロアリールは、５−６個の環員子を含
み、それらのうち１−３個の環員子が互いに無関係に窒
素、酸素およびイオウよりなる群から選ばれる芳香族残
基を意味する。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピ
リミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、フ
ラニルおよびチアニルである。
み、それらのうち１−３個の環員子が互いに無関係に窒
素、酸素およびイオウよりなる群から選ばれる芳香族残
基を意味する。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピ
リミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、フ
ラニルおよびチアニルである。
【００２５】テトラヒドロイソキノリル部分が２個以上
のＲ2基により置換されている場合（すなわちｍ＝
２）、これらのＲ2基は同一か、または異なり、環系の
５、６、７または８位に位置しうる。
のＲ2基により置換されている場合（すなわちｍ＝
２）、これらのＲ2基は同一か、または異なり、環系の
５、６、７または８位に位置しうる。
【００２６】Ｒ1およびＲ1aにおいて定めるアルキル鎖
は、合成または天然の脂肪酸の残基であってもよく、こ
れらは飽和であるか、または１個もしくは２個以上の炭
素−炭素二重結合を含み、あるいは鎖中の炭素原子１個
または２個以上を−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2
−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、フェニレン、Ｒ2−置換
フェニレン、ヘテロアリーレンまたはＲ2−置換ヘテロ
アリーレン基で交換した中断されたアルキル鎖であって
もよい。ジ置換アミノ、または任意に置換されたフェニ
ルもしくはヘテロアリール基により置換されている場
合、アルキル鎖または中断されたアルキル鎖は異なる炭
素原子において互いに無関係に置換されているか、また
は１個の炭素原子においてジ置換されているか、または
両者であってもよい。
は、合成または天然の脂肪酸の残基であってもよく、こ
れらは飽和であるか、または１個もしくは２個以上の炭
素−炭素二重結合を含み、あるいは鎖中の炭素原子１個
または２個以上を−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2
−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、フェニレン、Ｒ2−置換
フェニレン、ヘテロアリーレンまたはＲ2−置換ヘテロ
アリーレン基で交換した中断されたアルキル鎖であって
もよい。ジ置換アミノ、または任意に置換されたフェニ
ルもしくはヘテロアリール基により置換されている場
合、アルキル鎖または中断されたアルキル鎖は異なる炭
素原子において互いに無関係に置換されているか、また
は１個の炭素原子においてジ置換されているか、または
両者であってもよい。
【００２７】Ｒ1およびＲ1aにおいて定める中断された
アルキル鎖が１個または２個以上の基−ＮＨ−を含む場
合、これらの−ＮＨ−基が−Ｃ（Ｏ）−基に直接に結合
してそれらが一緒にアミド基を構成することはできな
い。２個以上の中断する−ＮＨ−基が存在する場合、こ
れら２個の−ＮＨ−基が同一の−Ｃ（Ｏ）−基に直接に
結合してそれらが一緒にウレア基を構成してもよい。
アルキル鎖が１個または２個以上の基−ＮＨ−を含む場
合、これらの−ＮＨ−基が−Ｃ（Ｏ）−基に直接に結合
してそれらが一緒にアミド基を構成することはできな
い。２個以上の中断する−ＮＨ−基が存在する場合、こ
れら２個の−ＮＨ−基が同一の−Ｃ（Ｏ）−基に直接に
結合してそれらが一緒にウレア基を構成してもよい。
【００２８】存在する二重結合、鎖中の炭素原子の交
換、および鎖中の炭素原子上に存在する置換基の数がす
べて鎖の長さに依存し；短いアルキル鎖は長いアルキル
鎖ほど多数の結合、炭素の交換または置換基を収容し得
ないことは、当業者に自明であろう。不飽和アルキル鎖
は一般に１−４個の共役または非共役二重結合を含む。
炭素原子が交換されている場合、一般に１−４個の交換
基が存在しうる。同様に、炭素原子が置換されている場
合、１−４個の置換基が存在しうる。
換、および鎖中の炭素原子上に存在する置換基の数がす
べて鎖の長さに依存し；短いアルキル鎖は長いアルキル
鎖ほど多数の結合、炭素の交換または置換基を収容し得
ないことは、当業者に自明であろう。不飽和アルキル鎖
は一般に１−４個の共役または非共役二重結合を含む。
炭素原子が交換されている場合、一般に１−４個の交換
基が存在しうる。同様に、炭素原子が置換されている場
合、１−４個の置換基が存在しうる。
【００２９】アルキル鎖の例は下記のものであり、ここ
では基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1を挙げる：パルミトイル、ステ
アロイルおよび２，２−ジメチルドデカノイル。
では基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1を挙げる：パルミトイル、ステ
アロイルおよび２，２−ジメチルドデカノイル。
【００３０】不飽和−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1基の例は、オレオ
イル、リノレイオイル、リノレノイル、エライドイル、
アイコサテトラエノイル、アイコサペンタエノイルおよ
びアラキドノイルである。
イル、リノレイオイル、リノレノイル、エライドイル、
アイコサテトラエノイル、アイコサペンタエノイルおよ
びアラキドノイルである。
【００３１】鎖中の炭素原子が交換されている−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ1基の例は、３−メトキシ−４−（テトラデ
シルオキシ）ベンゾイル、１１−［Ｎ−（２，２−ジフ
ェニルアセチル）アミノ］ウンデカノイルおよびフェノ
キシウンデカノイルである。
（Ｏ）−Ｒ1基の例は、３−メトキシ−４−（テトラデ
シルオキシ）ベンゾイル、１１−［Ｎ−（２，２−ジフ
ェニルアセチル）アミノ］ウンデカノイルおよびフェノ
キシウンデカノイルである。
【００３２】ジ置換アミノ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1基の例は
Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノカルボニルである。
Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノカルボニルである。
【００３３】式Ｉaの化合物は式Ｉの化合物すべて、お
よび基Ｒ1aの形態により定められる他の群の化合物を包
含するという点で、式Ｉの化合物は式Ｉaの化合物のサ
ブクラスである。基Ｒ1aの定義には、Ｒ1により定めら
れるＣ10−Ｃ25鎖のほかに、Ｃ1−Ｃ9のアルキル鎖、置
換されたアルキル鎖、中断されたアルキル鎖、ならびに
置換および中断されたアルキル鎖が含まれる。
よび基Ｒ1aの形態により定められる他の群の化合物を包
含するという点で、式Ｉの化合物は式Ｉaの化合物のサ
ブクラスである。基Ｒ1aの定義には、Ｒ1により定めら
れるＣ10−Ｃ25鎖のほかに、Ｃ1−Ｃ9のアルキル鎖、置
換されたアルキル鎖、中断されたアルキル鎖、ならびに
置換および中断されたアルキル鎖が含まれる。
【００３４】本発明の化合物は１個または２個以上の不
斉炭素原子を含み、従って回転異性体を含む場合があ
る。本発明は純粋な形、およびラセミ混合物を含めて混
合した形の双方の可能な立体異性体すべてを包含する。
異性体は常法により、鏡像体である出発物質を反応させ
ることによって、または式Ｉの化合物の異性体を分離す
ることによって調製しうる。
斉炭素原子を含み、従って回転異性体を含む場合があ
る。本発明は純粋な形、およびラセミ混合物を含めて混
合した形の双方の可能な立体異性体すべてを包含する。
異性体は常法により、鏡像体である出発物質を反応させ
ることによって、または式Ｉの化合物の異性体を分離す
ることによって調製しうる。
【００３５】たとえばＲ1が二重結合を含む場合、異性
体には幾何学的異性体が含まれる場合がある。これらの
異性体はすべて本発明に包含される。
体には幾何学的異性体が含まれる場合がある。これらの
異性体はすべて本発明に包含される。
【００３６】アミノ基を含む本発明化合物は、有機およ
び無機の酸と薬剤学的に受容しうる塩類を形成すること
ができる。塩類の形成に適した酸の例は、当業者に周知
の塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マ
ロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、
アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸ならび
に他の鉱酸およびカルボン酸である。塩類は、遊離塩基
形を塩類の形成に十分な量の目的とする酸と接触させる
ことにより調製される。遊離塩基形は塩類を適切な希塩
基水溶液、たとえば希炭酸水素ナトリウム水溶液で処理
することにより再生しうる。遊離塩基形はある種の物理
的特性、たとえば極性溶剤中での溶解性においてそのそ
れぞれの塩形と若干異なるが、他の点では塩類は本発明
の目的に対してそのそれぞれの遊離塩基形と均等であ
る。
び無機の酸と薬剤学的に受容しうる塩類を形成すること
ができる。塩類の形成に適した酸の例は、当業者に周知
の塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マ
ロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、
アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸ならび
に他の鉱酸およびカルボン酸である。塩類は、遊離塩基
形を塩類の形成に十分な量の目的とする酸と接触させる
ことにより調製される。遊離塩基形は塩類を適切な希塩
基水溶液、たとえば希炭酸水素ナトリウム水溶液で処理
することにより再生しうる。遊離塩基形はある種の物理
的特性、たとえば極性溶剤中での溶解性においてそのそ
れぞれの塩形と若干異なるが、他の点では塩類は本発明
の目的に対してそのそれぞれの遊離塩基形と均等であ
る。
【００３７】本発明のある種の化合物は酸性である（た
とえばフェノール残基またはカルボキシル基を含む化合
物）。これらの化合物は有機および無機の塩基と薬剤学
的に受容しうる塩類を形成することができる。これらの
塩類の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アル
ミニウム、金および銀の塩である。薬剤学的に受容しう
るアミン、たとえばアンモニア、アルキルアミン、ヒド
ロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと形
成される塩類も包含される。
とえばフェノール残基またはカルボキシル基を含む化合
物）。これらの化合物は有機および無機の塩基と薬剤学
的に受容しうる塩類を形成することができる。これらの
塩類の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アル
ミニウム、金および銀の塩である。薬剤学的に受容しう
るアミン、たとえばアンモニア、アルキルアミン、ヒド
ロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと形
成される塩類も包含される。
【００３８】式Ｉの化合物は当技術分野で周知の標準的
反応条件下で製造しうる。たとえば式ＩＩのカルボン酸
を、溶剤、たとえばジクロロメタン中において、チオニ
ルまたはオキサリルクロリドで処理することにより酸ク
ロリドに変換し、次いで第三アミン塩基、たとえばトリ
エチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡ
Ｐ）またはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）の存在下で
式ＩＩＩのアミンと反応させることができる： あるいは式ＩＩＩのアミンの塩類を同様に処理して式Ｉ
の化合物を製造することができる。
反応条件下で製造しうる。たとえば式ＩＩのカルボン酸
を、溶剤、たとえばジクロロメタン中において、チオニ
ルまたはオキサリルクロリドで処理することにより酸ク
ロリドに変換し、次いで第三アミン塩基、たとえばトリ
エチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡ
Ｐ）またはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）の存在下で
式ＩＩＩのアミンと反応させることができる： あるいは式ＩＩＩのアミンの塩類を同様に処理して式Ｉ
の化合物を製造することができる。
【００３９】他の方法は、式ＩＩの酸と式ＩＩＩのアミ
ンを、カップリング剤、たとえばジシクロヘキシルカル
ボジイミド（ＤＣＣ）または１−（３′−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ
Ｉ）、および塩基、たとえばトリエチルアミン、ジメチ
ルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）またはＮ−メチルモルホ
リン（ＮＭＭ）の存在下に、溶剤、たとえばジクロロメ
タン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド
中で反応させることによる。
ンを、カップリング剤、たとえばジシクロヘキシルカル
ボジイミド（ＤＣＣ）または１−（３′−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ
Ｉ）、および塩基、たとえばトリエチルアミン、ジメチ
ルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）またはＮ−メチルモルホ
リン（ＮＭＭ）の存在下に、溶剤、たとえばジクロロメ
タン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド
中で反応させることによる。
【００４０】第４の方法においては、酸ＩＩのカルボキ
シル基を活性エステル中間体、たとえば１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）から誘導されるものに
より活性化することができる。
シル基を活性エステル中間体、たとえば１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）から誘導されるものに
より活性化することができる。
【００４１】式ＩＩの出発酸は市販されているか、また
は周知の方法により製造することができる。式ＩＩＩの
アミンは市販されているか、または種々の方法により製
造することができ、その数例を以下に示す。
は周知の方法により製造することができる。式ＩＩＩの
アミンは市販されているか、または種々の方法により製
造することができ、その数例を以下に示す。
【００４２】Ｒ4が−Ａｒであり、Ｒ3がＨである式ＩＩ
Ｉａのアミンの製法においては、式ＩＶのカルボン酸を
チオニルクロリドまたはオキサリルクロリドにより酸ク
ロリドＶに変換する。この酸クロリドを芳香族化合物Ａ
ｒ−Ｈ（ＶＩ）と縮合させて式ＶＩＩのケトンを得る。
このケトンを塩酸ヒドロキシルアミンと反応させてオキ
シムＶＩＩＩを形成する。オキシムＶＩＩＩを約２．８
−３．５ｋｇ／ｃｍ2（４０−５０ｐｓｉ）において適
切な触媒、たとえば炭素上１０％パラジウムの存在下で
水素添加してアミンＩＸを得る。アミンＩＸとホルムア
ルデヒドをメタノール中で反応させたのち、酸、たとえ
ば塩酸で処理することにより、式ＩＩＩａのアミンを形
成する： 式ＩＶの出発酸および式ＶＩのアリール化合物は市販さ
れているか、または当業者に周知の方法で容易に製造さ
れる。
Ｉａのアミンの製法においては、式ＩＶのカルボン酸を
チオニルクロリドまたはオキサリルクロリドにより酸ク
ロリドＶに変換する。この酸クロリドを芳香族化合物Ａ
ｒ−Ｈ（ＶＩ）と縮合させて式ＶＩＩのケトンを得る。
このケトンを塩酸ヒドロキシルアミンと反応させてオキ
シムＶＩＩＩを形成する。オキシムＶＩＩＩを約２．８
−３．５ｋｇ／ｃｍ2（４０−５０ｐｓｉ）において適
切な触媒、たとえば炭素上１０％パラジウムの存在下で
水素添加してアミンＩＸを得る。アミンＩＸとホルムア
ルデヒドをメタノール中で反応させたのち、酸、たとえ
ば塩酸で処理することにより、式ＩＩＩａのアミンを形
成する： 式ＩＶの出発酸および式ＶＩのアリール化合物は市販さ
れているか、または当業者に周知の方法で容易に製造さ
れる。
【００４３】Ｒ4がＨである式ＩＩＩｂのアミンの製法
においては、式ＸＩのアミンを式Ｘのアルデヒドと縮合
させて式ＸＩＩのイミンを得る。このイミンを塩化アル
ミニウムの存在下に酸クロリド、たとえば２−クロロア
セチルクロリドで処理して、環式アミドＸＩＩＩを形成
する。アミドＸＩＩＩをエタノール中でチオ尿素により
加水分解して、目的のアミンＩＩＩｂを得る： 式ＸＩの出発アミンおよび式Ｘのアルデヒドは市販され
ているか、または周知の方法で容易に製造される。
においては、式ＸＩのアミンを式Ｘのアルデヒドと縮合
させて式ＸＩＩのイミンを得る。このイミンを塩化アル
ミニウムの存在下に酸クロリド、たとえば２−クロロア
セチルクロリドで処理して、環式アミドＸＩＩＩを形成
する。アミドＸＩＩＩをエタノール中でチオ尿素により
加水分解して、目的のアミンＩＩＩｂを得る： 式ＸＩの出発アミンおよび式Ｘのアルデヒドは市販され
ているか、または周知の方法で容易に製造される。
【００４４】式ＩＩＩｂのアミンを製造するための他の
方法は、式ＸＩＶの酸を式ＸＩのアミンと結合させてア
ミドＸＶを形成することによる。このアミドをオキシ塩
化リンで処理してイミンＸＶＩを製造し、これを水素化
ホウ素ナトリウムで還元してアミンＩＩＩｂとなす： 式ＸＩＶの出発酸は市販されているか、または既知の方
法で容易に製造される。
方法は、式ＸＩＶの酸を式ＸＩのアミンと結合させてア
ミドＸＶを形成することによる。このアミドをオキシ塩
化リンで処理してイミンＸＶＩを製造し、これを水素化
ホウ素ナトリウムで還元してアミンＩＩＩｂとなす： 式ＸＩＶの出発酸は市販されているか、または既知の方
法で容易に製造される。
【００４５】式ＩＩＩｂのアミンを製造するための第３
の方法は、式ＸＶＩＩのアミンを式ＸＶＩＩＩのエポキ
シドと反応させる。得られたアミノ−アルコールＸＩＸ
をメタンスルホン酸で処理して、目的のアミンＩＩＩを
得る： 出発アミンＸＶＩＩおよびエポキシドＸＶＩＩＩは市販
されているか、または当業者に周知の方法で容易に製造
することができる。
の方法は、式ＸＶＩＩのアミンを式ＸＶＩＩＩのエポキ
シドと反応させる。得られたアミノ−アルコールＸＩＸ
をメタンスルホン酸で処理して、目的のアミンＩＩＩを
得る： 出発アミンＸＶＩＩおよびエポキシドＸＶＩＩＩは市販
されているか、または当業者に周知の方法で容易に製造
することができる。
【００４６】上記の処理に関与しない反応性基は反応に
際して通常の保護基で保護しておき、反応後にこれを標
準法により除去することができる。下記の表は若干の一
般的保護基を示す： 式Ｉａの化合物は同様な方法により製造することができ
る。
際して通常の保護基で保護しておき、反応後にこれを標
準法により除去することができる。下記の表は若干の一
般的保護基を示す： 式Ｉａの化合物は同様な方法により製造することができ
る。
【００４７】本発明者らは、式ＩおよびＩａの化合物は
インビトロでＡＣＡＴの抑制剤であることを見出した。
式Ｉの新規化合物は式Ｉａの化合物のサブクラスをな
す。従って本発明の化合物は、それらがコレステロール
のエステル化および腸吸収を抑制しうることによる血中
コレステロール低下剤および血中脂質低下剤であり；従
ってそれらは哺乳動物、特にヒトにおいて、アテローム
性動脈硬化の治療および予防に有用である。
インビトロでＡＣＡＴの抑制剤であることを見出した。
式Ｉの新規化合物は式Ｉａの化合物のサブクラスをな
す。従って本発明の化合物は、それらがコレステロール
のエステル化および腸吸収を抑制しうることによる血中
コレステロール低下剤および血中脂質低下剤であり；従
ってそれらは哺乳動物、特にヒトにおいて、アテローム
性動脈硬化の治療および予防に有用である。
【００４８】従って本発明は化合物の観点のほかに、特
に血清コレステロールを低下させることによるアテロー
ム性動脈硬化の治療法に関するものでもあり、この方法
はそのような治療を必要とする哺乳動物に血中コレステ
ロール低下に有効な量の式ＩもしくはＩａの化合物また
はそれらの薬剤学的に受容しうる塩類を投与することよ
りなる。これらの化合物は好ましくは経口投与に適した
薬剤学的に受容しうるキャリヤー中において投与され
る。
に血清コレステロールを低下させることによるアテロー
ム性動脈硬化の治療法に関するものでもあり、この方法
はそのような治療を必要とする哺乳動物に血中コレステ
ロール低下に有効な量の式ＩもしくはＩａの化合物また
はそれらの薬剤学的に受容しうる塩類を投与することよ
りなる。これらの化合物は好ましくは経口投与に適した
薬剤学的に受容しうるキャリヤー中において投与され
る。
【００４９】式ＩまたはＩａの化合物のインビトロ活性
は以下の方法により測定することができる。
は以下の方法により測定することができる。
【００５０】ＡＣＡＴアッセイ法（インビトロ） このアッセイ法は、トリチウム化オレイン酸がＡＣＡＴ
媒介によりアシル−ＣｏＡからコレステロールへ伝達さ
れて標識コレステロールオレエートとなるのを測定する
ことによって、ＡＣＡＴ活性を測定するものである。ラ
ット肝ミクロソームをＡＣＡＴ源として用いる。アッセ
イは丸底ミクロタイタープレート中で、全インキュベー
ション容量５０μＬを用いて行われる。各インキュベー
ションウェルに１０μＬのアッセイ緩衝液（０．５Ｍ
ＫＨＰＯ4、１０μＭジチオトレイトール、ｐＨ７．
４）、７．５μＬの４０ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ（ウシ血清
アルブミン）および１２．５μｇのミクロソーム蛋白質
を装入する。被験化合物（最終濃度０．１−２５μＭと
なるのに十分な量）、基準化合物、またはビヒクル対照
を添加し、最終容量を４７μＬとなす。次いでミクロタ
イタープレートを３７℃の水浴の表面に１５分間浮遊さ
せる。３μＬの3Ｈ−アシルＣｏＡ（１μＣｉ／ウェ
ル、最終濃度１０μＭアシルＣｏＡ）の添加によりイン
キュベーションを開始する。次いでプレートを水浴に１
５分間戻す。次いで各インキュベーションから１５μＬ
を薄層プレート（シリカゲルＧＦ２０×２０ｃｍ）の各
列に付与することにより、インキュベーションを停止さ
せる。コレステロールを同定しうるように、基準物質を
数列に付与する。プレートを乾燥させたのち、９０：１
０：１石油エーテル：ジエチルエーテル：酢酸で溶離す
る。基準物質をヨウ素蒸気で視覚化し、コレステロール
エステルに対応する領域を７ｍＬのシンチレーションバ
イアル中へ掻き取る。各バイアルに４ｍＬのシンチラン
トを添加し、放射能を定量する。バックグラウンド計数
は煮沸した対照により測定される。全活性はビヒクルの
存在下での活性により測定される。抑制率は対照および
被験試料の双方からバックグラウンドを差し引き、被験
値を対照に対するパーセントとして計算することにより
算出される。ＩＣ50の判定のためには、対数目盛り上に
抑制率を薬物量に対してプロットし、５０％抑制が得ら
れる濃度を判定する。
媒介によりアシル−ＣｏＡからコレステロールへ伝達さ
れて標識コレステロールオレエートとなるのを測定する
ことによって、ＡＣＡＴ活性を測定するものである。ラ
ット肝ミクロソームをＡＣＡＴ源として用いる。アッセ
イは丸底ミクロタイタープレート中で、全インキュベー
ション容量５０μＬを用いて行われる。各インキュベー
ションウェルに１０μＬのアッセイ緩衝液（０．５Ｍ
ＫＨＰＯ4、１０μＭジチオトレイトール、ｐＨ７．
４）、７．５μＬの４０ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ（ウシ血清
アルブミン）および１２．５μｇのミクロソーム蛋白質
を装入する。被験化合物（最終濃度０．１−２５μＭと
なるのに十分な量）、基準化合物、またはビヒクル対照
を添加し、最終容量を４７μＬとなす。次いでミクロタ
イタープレートを３７℃の水浴の表面に１５分間浮遊さ
せる。３μＬの3Ｈ−アシルＣｏＡ（１μＣｉ／ウェ
ル、最終濃度１０μＭアシルＣｏＡ）の添加によりイン
キュベーションを開始する。次いでプレートを水浴に１
５分間戻す。次いで各インキュベーションから１５μＬ
を薄層プレート（シリカゲルＧＦ２０×２０ｃｍ）の各
列に付与することにより、インキュベーションを停止さ
せる。コレステロールを同定しうるように、基準物質を
数列に付与する。プレートを乾燥させたのち、９０：１
０：１石油エーテル：ジエチルエーテル：酢酸で溶離す
る。基準物質をヨウ素蒸気で視覚化し、コレステロール
エステルに対応する領域を７ｍＬのシンチレーションバ
イアル中へ掻き取る。各バイアルに４ｍＬのシンチラン
トを添加し、放射能を定量する。バックグラウンド計数
は煮沸した対照により測定される。全活性はビヒクルの
存在下での活性により測定される。抑制率は対照および
被験試料の双方からバックグラウンドを差し引き、被験
値を対照に対するパーセントとして計算することにより
算出される。ＩＣ50の判定のためには、対数目盛り上に
抑制率を薬物量に対してプロットし、５０％抑制が得ら
れる濃度を判定する。
【００５１】代表的結果は下記のとおりである： 以下は出発物質の製造例および式Ｉの化合物を製造する
ための実施例である。
ための実施例である。
【００５２】
【実施例】製造例１： ６，７−ジメトキシ−３−フェニル−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 工程Ａ： ３．９ｇのオキサリルクロリド、２．０ｇの
３，４−ジメトキシフェニル酢酸および５０ｍＬのベン
ゼンを混和し、混合物を６０℃で２．５時間撹拌した。
過剰のオキサリルクロリドを留去し、溶液を２０ｍＬの
容量に濃縮した。溶液を室温に冷却し、ベンゼン３００
ｍＬ中の無水塩化アルミニウム（１．６ｇ）の懸濁液に
１２時間にわたって徐々に添加した。反応混合物を６時
間撹拌し、氷および濃塩酸の混合物に注入し、次いで酢
酸エチルで抽出した。有機抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥さ
せ、濾過し、濾液を濃縮して残渣を得た。残渣をシリカ
ゲル上で３：７酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロマト
グラフィー処理して、８４７ｍｇのα−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−アセトフェノンを得た。1ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）：δ ８．１−７．９８（２Ｈ，ｍ）；
７．６２−７．４（３Ｈ，ｍ）；６．７６−６．９（３
Ｈ，ｍ）；４．２４（２Ｈ，ｓ）；３．８５（６Ｈ，
ｓ）。
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 工程Ａ： ３．９ｇのオキサリルクロリド、２．０ｇの
３，４−ジメトキシフェニル酢酸および５０ｍＬのベン
ゼンを混和し、混合物を６０℃で２．５時間撹拌した。
過剰のオキサリルクロリドを留去し、溶液を２０ｍＬの
容量に濃縮した。溶液を室温に冷却し、ベンゼン３００
ｍＬ中の無水塩化アルミニウム（１．６ｇ）の懸濁液に
１２時間にわたって徐々に添加した。反応混合物を６時
間撹拌し、氷および濃塩酸の混合物に注入し、次いで酢
酸エチルで抽出した。有機抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥さ
せ、濾過し、濾液を濃縮して残渣を得た。残渣をシリカ
ゲル上で３：７酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロマト
グラフィー処理して、８４７ｍｇのα−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−アセトフェノンを得た。1ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）：δ ８．１−７．９８（２Ｈ，ｍ）；
７．６２−７．４（３Ｈ，ｍ）；６．７６−６．９（３
Ｈ，ｍ）；４．２４（２Ｈ，ｓ）；３．８５（６Ｈ，
ｓ）。
【００５３】工程Ｂ： ２５０ｍｇの塩酸ヒドロキシル
アミンをピリジン１０ｍＬ中の工程Ａからのケトンの溶
液に０℃で添加し、３．５時間撹拌した。反応混合物を
水に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽
出液を水および１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で洗浄し、次い
でＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過し、濾液を濃縮して残
渣を得た。残渣をクロマトグラフィー処理して（シリカ
ゲル、１：１酢酸エチル／ヘキサン）、８５３ｍｇの目
的とするオキシムを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：
δ ７．６７−７．５５（２Ｈ，ｍ）；７．４−７．２
７（３Ｈ，ｍ）；６．８６−６．６４（３Ｈ，ｍ）；
４．１６（２Ｈ，ｓ）；３．８（３Ｈ，ｓ）；３．７８
（３Ｈ，ｓ）。
アミンをピリジン１０ｍＬ中の工程Ａからのケトンの溶
液に０℃で添加し、３．５時間撹拌した。反応混合物を
水に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽
出液を水および１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で洗浄し、次い
でＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過し、濾液を濃縮して残
渣を得た。残渣をクロマトグラフィー処理して（シリカ
ゲル、１：１酢酸エチル／ヘキサン）、８５３ｍｇの目
的とするオキシムを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：
δ ７．６７−７．５５（２Ｈ，ｍ）；７．４−７．２
７（３Ｈ，ｍ）；６．８６−６．６４（３Ｈ，ｍ）；
４．１６（２Ｈ，ｓ）；３．８（３Ｈ，ｓ）；３．７８
（３Ｈ，ｓ）。
【００５４】工程Ｃ： 工程Ｂからのオキシムをエタノ
ール（２０ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣｌの溶液に溶解し、約
３．４ｋｇ／ｃｍ2（４８ｐｓｉ）で炭素上１０％パラ
ジウム（２５ｍｇ）上において３時間、水素添加した。
混合物を濾過し、濾液をＮａＨＣＯ3（水溶液）で中和
し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を濃縮して、２
７５ｍｇの１−フェニル−２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）エチル−アミンを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）：δ ７．４２−７．２（５Ｈ，ｍ）；６．８４
−６．６８（２Ｈ，ｍ）；６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２
Ｈｚ）；４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９および５Ｈ
ｚ）；３．８６（３Ｈ，ｓ）；３．７８（３Ｈ，ｓ）；
２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４および５Ｈｚ）；２．
７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４および９Ｈｚ）；１．５７
（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
ール（２０ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣｌの溶液に溶解し、約
３．４ｋｇ／ｃｍ2（４８ｐｓｉ）で炭素上１０％パラ
ジウム（２５ｍｇ）上において３時間、水素添加した。
混合物を濾過し、濾液をＮａＨＣＯ3（水溶液）で中和
し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を濃縮して、２
７５ｍｇの１−フェニル−２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）エチル−アミンを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）：δ ７．４２−７．２（５Ｈ，ｍ）；６．８４
−６．６８（２Ｈ，ｍ）；６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２
Ｈｚ）；４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９および５Ｈ
ｚ）；３．８６（３Ｈ，ｓ）；３．７８（３Ｈ，ｓ）；
２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４および５Ｈｚ）；２．
７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４および９Ｈｚ）；１．５７
（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【００５５】工程Ｄ： 工程Ｃからのアミン、３６％ホ
ルムアルデヒド（１ｍＬ）および１．５ｍＬのメタノー
ルの混合物を２時間、加熱還流した。溶剤を留去し、残
渣に３ｍＬのベンゼンを添加し、真空中で濃縮して残渣
を得た。３ｍＬのベンゼンを添加し、再度濃縮して残渣
を得た。２ｍＬのメタノール性ＨＣｌ（１．５Ｎ）を添
加し、混合物を２時間、加熱還流した。混合物を水に注
入し、ＮＨ4ＯＨで中和し、酢酸エチルで抽出した。抽
出液を濃縮して、２８６ｍｇの表題化合物を得た。1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．５３−７．２３（５
Ｈ，ｍ）；６．６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）；４．３−
３．７２（３Ｈ，ｍ）；３．８７（３Ｈ，ｓ）；３．８
５（３Ｈ，ｓ）；２．９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
ルムアルデヒド（１ｍＬ）および１．５ｍＬのメタノー
ルの混合物を２時間、加熱還流した。溶剤を留去し、残
渣に３ｍＬのベンゼンを添加し、真空中で濃縮して残渣
を得た。３ｍＬのベンゼンを添加し、再度濃縮して残渣
を得た。２ｍＬのメタノール性ＨＣｌ（１．５Ｎ）を添
加し、混合物を２時間、加熱還流した。混合物を水に注
入し、ＮＨ4ＯＨで中和し、酢酸エチルで抽出した。抽
出液を濃縮して、２８６ｍｇの表題化合物を得た。1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．５３−７．２３（５
Ｈ，ｍ）；６．６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）；４．３−
３．７２（３Ｈ，ｍ）；３．８７（３Ｈ，ｓ）；３．８
５（３Ｈ，ｓ）；２．９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００５６】同様な方法により３−（３，４−ジメトキ
シ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリンを製造しうる。
シ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリンを製造しうる。
【００５７】製造例２： ６，７−ジメトキシ−１−フ
ェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 工程Ａ： ２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル
アミン（１ｇ）およびベンズアルデヒド（５８５ｍｇ）
のトルエン（２５ｍＬ）中の溶液を３時間、加熱還流し
た。溶剤を留去してＮ−［２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）エチル］ベンジルイミン（１．５ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ８．１４（１Ｈ，
ｓ）；７．７４−７．６６（２Ｈ，ｍ）；７．４６−
７．３６（３Ｈ，ｍ）；６．８２−６．７２（３Ｈ，
ｍ）；３．８５（３Ｈ，ｓ）；３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ）；３．７９（３Ｈ，ｓ）；２．９８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
ェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 工程Ａ： ２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル
アミン（１ｇ）およびベンズアルデヒド（５８５ｍｇ）
のトルエン（２５ｍＬ）中の溶液を３時間、加熱還流し
た。溶剤を留去してＮ−［２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）エチル］ベンジルイミン（１．５ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ８．１４（１Ｈ，
ｓ）；７．７４−７．６６（２Ｈ，ｍ）；７．４６−
７．３６（３Ｈ，ｍ）；６．８２−６．７２（３Ｈ，
ｍ）；３．８５（３Ｈ，ｓ）；３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ）；３．７９（３Ｈ，ｓ）；２．９８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００５８】工程Ｂ： 工程Ａからのイミン２００ｍｇ
を１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）に溶解し、８４ｍ
ｇの２−クロロアセチルクロリドを添加し、混合物を１
５分間撹拌した。１００ｍｇの塩化アルミニウム（無
水）を添加し、３時間撹拌した。反応混合物を濃ＨＣｌ
および氷に注入し、次いでクロロホルムで抽出した。ク
ロロホルム抽出液を順次、水、ＮａＨＣＯ3（水溶液）
およびブラインで洗浄し、次いで濃縮して、２００ｍｇ
のＮ−（２−クロロアセチル）−６，７−ジメトキシ−
１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リンを得た。
を１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）に溶解し、８４ｍ
ｇの２−クロロアセチルクロリドを添加し、混合物を１
５分間撹拌した。１００ｍｇの塩化アルミニウム（無
水）を添加し、３時間撹拌した。反応混合物を濃ＨＣｌ
および氷に注入し、次いでクロロホルムで抽出した。ク
ロロホルム抽出液を順次、水、ＮａＨＣＯ3（水溶液）
およびブラインで洗浄し、次いで濃縮して、２００ｍｇ
のＮ−（２−クロロアセチル）−６，７−ジメトキシ−
１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リンを得た。
【００５９】工程Ｃ： チオ尿素（４５ｍｇ）、工程Ｂ
の生成物およびエタノール（８ｍＬ）の混合物を３時
間、加熱還流した。溶剤を真空中で除去し、残渣をクロ
ロホルムに溶解し、濾過した。濾液を濃縮して、１５３
ｍｇの表題化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ
７．４−７．１８（５Ｈ，ｍ）；６．６３（１Ｈ，
ｓ）；６．２４（１Ｈ，ｓ）；５．０３（１Ｈ，ｓ）；
３．８５（３Ｈ，ｓ）；３．６１（３Ｈ，ｓ）；３．２
８−２．６５（４Ｈ，ｍ）；２．３（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ）。
の生成物およびエタノール（８ｍＬ）の混合物を３時
間、加熱還流した。溶剤を真空中で除去し、残渣をクロ
ロホルムに溶解し、濾過した。濾液を濃縮して、１５３
ｍｇの表題化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ
７．４−７．１８（５Ｈ，ｍ）；６．６３（１Ｈ，
ｓ）；６．２４（１Ｈ，ｓ）；５．０３（１Ｈ，ｓ）；
３．８５（３Ｈ，ｓ）；３．６１（３Ｈ，ｓ）；３．２
８−２．６５（４Ｈ，ｍ）；２．３（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ）。
【００６０】製造例３： １−［２−（４−クロロフェ
ニル）エチル］−６−メチル−７−メトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン 工程Ａ： ２−（３−メチル−４−メトキシフェニル）
エチルアミン（６４．４ｇ）および３−（４−クロロフ
ェニル）−プロピオン酸（７０．２ｇ）のキシレン（６
００ｍＬ）中の溶液を、ディーン−スタークトラップに
より５．５時間、加熱還流した。高温の反応混合物を水
に注入し、一夜放置した。固体を濾取し、エタノールか
ら再結晶して、Ｎ−［２−（３−メチル−４−メトキシ
フェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）プロ
ピオンアミド（１０１．１ｇ）を得た。融点＝１４２−
１４４℃。
ニル）エチル］−６−メチル−７−メトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン 工程Ａ： ２−（３−メチル−４−メトキシフェニル）
エチルアミン（６４．４ｇ）および３−（４−クロロフ
ェニル）−プロピオン酸（７０．２ｇ）のキシレン（６
００ｍＬ）中の溶液を、ディーン−スタークトラップに
より５．５時間、加熱還流した。高温の反応混合物を水
に注入し、一夜放置した。固体を濾取し、エタノールか
ら再結晶して、Ｎ−［２−（３−メチル−４−メトキシ
フェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）プロ
ピオンアミド（１０１．１ｇ）を得た。融点＝１４２−
１４４℃。
【００６１】工程Ｂ： 工程Ａからのアミド（１０．０
ｇ）、五酸化リン（２５ｇ）、オキシ塩化リン（１５ｍ
Ｌ）およびキシレン（２５０ｍＬ）の混合物を２時間、
加熱還流した。反応混合物を冷却し、水（５００ｍＬ）
を徐々に添加し、ＮａＯＨで塩基性となし、ベンゼンで
抽出した。ベンゼン抽出液を濃縮して残渣となし、ジエ
チルエーテルで摩砕処理して、６−メチル−７−メトキ
シ−１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−３，
４−ジヒドロイソキノリン（４．９５ｇ）を得た。融点
＝１２２−１２４℃。
ｇ）、五酸化リン（２５ｇ）、オキシ塩化リン（１５ｍ
Ｌ）およびキシレン（２５０ｍＬ）の混合物を２時間、
加熱還流した。反応混合物を冷却し、水（５００ｍＬ）
を徐々に添加し、ＮａＯＨで塩基性となし、ベンゼンで
抽出した。ベンゼン抽出液を濃縮して残渣となし、ジエ
チルエーテルで摩砕処理して、６−メチル−７−メトキ
シ−１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−３，
４−ジヒドロイソキノリン（４．９５ｇ）を得た。融点
＝１２２−１２４℃。
【００６２】工程Ｃ： 水素化ホウ素ナトリウム（２．
０ｇ）を、エタノール（１７５ｍＬ）中の工程Ｂからの
ジヒドロイソキノリン（４．７５ｇ）の懸濁液に添加
し、混合物を２時間撹拌した。残渣を濃縮し、水で処理
し、水蒸気浴上で０．７５時間加熱した。混合物を室温
に冷却し、エーテルで抽出し、エーテル抽出液を濃縮し
て残渣となした。残渣を酢酸エチルに溶解し、１．７ｇ
のマレイン酸で処理し、得られた塩をエタノール／酢酸
エチルから再結晶して、表題化合物をマレイン酸塩とし
て得た（４．０５ｇ）。元素分析：Ｃ19Ｈ22ＣｌＮＯ2
につき計算値 Ｃ＝６３．９％，Ｈ＝６．０３％，Ｎ＝
３．２５％；実測値，Ｃ＝６３．９１，Ｈ＝５．９９，
Ｎ＝３．２２。
０ｇ）を、エタノール（１７５ｍＬ）中の工程Ｂからの
ジヒドロイソキノリン（４．７５ｇ）の懸濁液に添加
し、混合物を２時間撹拌した。残渣を濃縮し、水で処理
し、水蒸気浴上で０．７５時間加熱した。混合物を室温
に冷却し、エーテルで抽出し、エーテル抽出液を濃縮し
て残渣となした。残渣を酢酸エチルに溶解し、１．７ｇ
のマレイン酸で処理し、得られた塩をエタノール／酢酸
エチルから再結晶して、表題化合物をマレイン酸塩とし
て得た（４．０５ｇ）。元素分析：Ｃ19Ｈ22ＣｌＮＯ2
につき計算値 Ｃ＝６３．９％，Ｈ＝６．０３％，Ｎ＝
３．２５％；実測値，Ｃ＝６３．９１，Ｈ＝５．９９，
Ｎ＝３．２２。
【００６３】同様な方法により１−ベンジル−６，７−
ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ンを製造しうる。
ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ンを製造しうる。
【００６４】製造例４： ６，７−ジメトキシ−４−フ
ェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 工程Ａ： ３，４−ジメトキシベンジル−アミン（１
６．７ｇ）およびスチレンオキシド（１２．０ｇ）のア
セトニトリル（２５０ｍＬ）中の溶液を１６時間、加熱
還流した。残渣を濃縮し、残渣を蒸留し、１２０℃
（０．５ｍｍ）以上で留出する画分を採取した。固化し
た留出物をベンゼン／ヘキサンから再結晶して、Ｎ−
（３，４−ジメトキシベンジル）−２−ヒドロキシ−２
−フェニルエチル−アミン（１３．４ｇ）を得た。融点
＝９３−９４℃。
ェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 工程Ａ： ３，４−ジメトキシベンジル−アミン（１
６．７ｇ）およびスチレンオキシド（１２．０ｇ）のア
セトニトリル（２５０ｍＬ）中の溶液を１６時間、加熱
還流した。残渣を濃縮し、残渣を蒸留し、１２０℃
（０．５ｍｍ）以上で留出する画分を採取した。固化し
た留出物をベンゼン／ヘキサンから再結晶して、Ｎ−
（３，４−ジメトキシベンジル）−２−ヒドロキシ−２
−フェニルエチル−アミン（１３．４ｇ）を得た。融点
＝９３−９４℃。
【００６５】工程Ｂ： 工程Ａからのアミノアルコール
（２．２ｇ）をメタンスルホン酸（１００ｍＬ）および
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）の混合物に添加し、室温
で一夜撹拌した。混合物を氷水に注入し、有機層を濃縮
して残渣を得た。ベンゼンで摩砕処理し、次いでエタノ
ールから再結晶して、表題のアミン８．７ｇをメタンス
ルホン酸塩として得た。融点＝１９８−１９９℃。
（２．２ｇ）をメタンスルホン酸（１００ｍＬ）および
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）の混合物に添加し、室温
で一夜撹拌した。混合物を氷水に注入し、有機層を濃縮
して残渣を得た。ベンゼンで摩砕処理し、次いでエタノ
ールから再結晶して、表題のアミン８．７ｇをメタンス
ルホン酸塩として得た。融点＝１９８−１９９℃。
【００６６】製造例５： １−ベンジル−６，７−ジヒ
ドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン １−ベンジル−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン（１０ｇ）を４８％ＨＢｒ
（１００ｍＬ）で処理し、混合物を窒素下に２時間、加
熱還流した。混合物を室温に冷却し、一夜結晶を形成さ
せた。結晶を採取し、冷エタノールで洗浄して、表題の
化合物７．５ｇをそのＨＢｒ塩として得た。融点＝２３
３−２３６℃。
ドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン １−ベンジル−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン（１０ｇ）を４８％ＨＢｒ
（１００ｍＬ）で処理し、混合物を窒素下に２時間、加
熱還流した。混合物を室温に冷却し、一夜結晶を形成さ
せた。結晶を採取し、冷エタノールで洗浄して、表題の
化合物７．５ｇをそのＨＢｒ塩として得た。融点＝２３
３−２３６℃。
【００６７】実施例１： Ｎ−（６，７−ジメトキシ−
１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン）−９−Ｚ−オクタデセンアミド １８８ｍｇのオレイルクロリドを、６，７−ジメトキシ
−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン（１５３ｍｇ）およびトリエチルアミン（７６ｍ
ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に添加し、２
時間撹拌した。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで
抽出し、抽出液を濃縮して残渣を得た。残渣をクロマト
グラフィー処理して（シリカゲル、５：９５酢酸エチル
／ジクロロメタン）、表題化合物（２３０ｍｇ）を得
た。ｍｓ（ＦＡＢ）＝５３４（Ｍ+１）。
１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン）−９−Ｚ−オクタデセンアミド １８８ｍｇのオレイルクロリドを、６，７−ジメトキシ
−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン（１５３ｍｇ）およびトリエチルアミン（７６ｍ
ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に添加し、２
時間撹拌した。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで
抽出し、抽出液を濃縮して残渣を得た。残渣をクロマト
グラフィー処理して（シリカゲル、５：９５酢酸エチル
／ジクロロメタン）、表題化合物（２３０ｍｇ）を得
た。ｍｓ（ＦＡＢ）＝５３４（Ｍ+１）。
【００６８】同様な方法により下記の化合物を製造し
た： 実施例２： Ｎ−（６，７−ジメトキシ−４−フェニル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−９−
Ｚ−オクタデセンアミド ３５０ｍｇのオレイルクロリドを、６，７−ジメトキシ
−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリンのメタンスルホン酸塩（３５０ｍｇ）およびトリ
エチルアミン（４３５ｍｇ）のジエチルエーテル中の溶
液に添加し、２．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル
で希釈し、濾過し、濾液を濃縮して残渣を得た。シリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理して（４：６酢酸エチ
ル／ヘキサン）、４８０ｍｇの表題化合物を得た。ｍｓ
＝５３４（Ｍ+１）。
た： 実施例２： Ｎ−（６，７−ジメトキシ−４−フェニル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−９−
Ｚ−オクタデセンアミド ３５０ｍｇのオレイルクロリドを、６，７−ジメトキシ
−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリンのメタンスルホン酸塩（３５０ｍｇ）およびトリ
エチルアミン（４３５ｍｇ）のジエチルエーテル中の溶
液に添加し、２．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル
で希釈し、濾過し、濾液を濃縮して残渣を得た。シリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理して（４：６酢酸エチ
ル／ヘキサン）、４８０ｍｇの表題化合物を得た。ｍｓ
＝５３４（Ｍ+１）。
【００６９】実施例３： Ｎ−（６，７−ジメトキシ−
３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン）−９−Ｚ−オクタデセンアミド ジクロロメタン中の６，７−ジメトキシ−３−フェニル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２８６
ｍｇ）の溶液を、オレイン酸（３００ｍｇ）、２４０ｍ
ｇのジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）、５
ｍｇの４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）および
塩化メチレン（５ｍＬ）の混合物に添加し、２２時間撹
拌した。混合物を濾過し、濃縮して残渣を得た。シリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理して（３：７酢酸エチ
ル／ヘキサン）、表題化合物（３４６ｍｇ）を得た。ｍ
ｓ＝５３４（Ｍ+１）。
３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン）−９−Ｚ−オクタデセンアミド ジクロロメタン中の６，７−ジメトキシ−３−フェニル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２８６
ｍｇ）の溶液を、オレイン酸（３００ｍｇ）、２４０ｍ
ｇのジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）、５
ｍｇの４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）および
塩化メチレン（５ｍＬ）の混合物に添加し、２２時間撹
拌した。混合物を濾過し、濃縮して残渣を得た。シリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理して（３：７酢酸エチ
ル／ヘキサン）、表題化合物（３４６ｍｇ）を得た。ｍ
ｓ＝５３４（Ｍ+１）。
【００７０】同様な方法により下記の化合物を製造し
た：Ｎ−［６，７−ジメトキシ−３−（３．４−ジメト
キシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン］−９−Ｚ−オクタデセンアミド、ｍｓ＝５９４
（Ｍ+１）；およびＮ−［１−（２−メチルアミノ−５
−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン］−９−Ｚ−オクタデセンアミド、ｍｓ（Ｆ
ＡＢ）＝５３７（Ｍ+１）。
た：Ｎ−［６，７−ジメトキシ−３−（３．４−ジメト
キシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン］−９−Ｚ−オクタデセンアミド、ｍｓ＝５９４
（Ｍ+１）；およびＮ−［１−（２−メチルアミノ−５
−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン］−９−Ｚ−オクタデセンアミド、ｍｓ（Ｆ
ＡＢ）＝５３７（Ｍ+１）。
【００７１】実施例４： Ｎ−（１−ベンジル−６，７
−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン）−９−Ｚ−オクタデセンアミド １−（３′−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（４１０ｍｇ）を１−ベンジル−
６，７−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン（５００ｍｇ）、オレイン酸（５６０ｍ
ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９０ｍ
ｇ）、Ｎ−メチル−モルホリン（２２０ｍｇ）およびジ
メチルホルムアミド（８ｍＬ）の混合物に添加し、１８
時間撹拌した。混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、
濾液を濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲル上でクロ
マトグラフィー処理して（１：１酢酸エチル／ヘキサ
ン）、表題化合物（４６０ｍｇ）を得た。ｍｓ＝５２０
（Ｍ+１）。
−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン）−９−Ｚ−オクタデセンアミド １−（３′−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（４１０ｍｇ）を１−ベンジル−
６，７−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン（５００ｍｇ）、オレイン酸（５６０ｍ
ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９０ｍ
ｇ）、Ｎ−メチル−モルホリン（２２０ｍｇ）およびジ
メチルホルムアミド（８ｍＬ）の混合物に添加し、１８
時間撹拌した。混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、
濾液を濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲル上でクロ
マトグラフィー処理して（１：１酢酸エチル／ヘキサ
ン）、表題化合物（４６０ｍｇ）を得た。ｍｓ＝５２０
（Ｍ+１）。
【００７２】以下の配合物は本発明の剤形の若干を例示
する。それぞれにおいて″有効化合物″という語は式Ｉ
またはＩａの化合物、好ましくはＮ−（６，７−ジメト
キシ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン）−９−Ｚ−オクタデセンアミドを表す。た
だしこの化合物の代わりに同様に有効量の他の式Ｉまた
はＩａの化合物を用いることができる。
する。それぞれにおいて″有効化合物″という語は式Ｉ
またはＩａの化合物、好ましくはＮ−（６，７−ジメト
キシ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン）−９−Ｚ−オクタデセンアミドを表す。た
だしこの化合物の代わりに同様に有効量の他の式Ｉまた
はＩａの化合物を用いることができる。
【００７３】 実施例Ａ 錠剤 Ｎｏ ． 成分 ｍｇ／錠剤 ｍｇ／錠剤 １ 有効化合物 １００ ５００ ２ ラクトースＵＳＰ １２２ １１３ ３ コーンスターチ、食品用、 ３０ ４０ 精製水中１０％ペーストとしてＮｏ ． 成分 ｍｇ／錠剤 ｍｇ／錠剤 ４ コーンスターチ、食品用 ４５ ４０ ５ ステアリン酸マグネシウム ３ ７ 合計 ３００ ７００調製法 成分Ｎｏ．１および２を適切なミキサー中で１０−１５
分間混合する。混合物を成分Ｎｏ．３と共に顆粒化す
る。湿潤顆粒を必要により粗いスクリーン（たとえば１
／４″、０．６３ｃｍ）を通して微粉砕する。湿潤顆粒
を乾燥させる。必要により乾燥顆粒を篩分け、成分Ｎ
ｏ．４と混和し、１０−１５分間混合する。成分Ｎｏ．
５を添加し、１−３分間混合する。混合物を適切な打錠
機で適宜なサイズおよび重量にプレスする。
分間混合する。混合物を成分Ｎｏ．３と共に顆粒化す
る。湿潤顆粒を必要により粗いスクリーン（たとえば１
／４″、０．６３ｃｍ）を通して微粉砕する。湿潤顆粒
を乾燥させる。必要により乾燥顆粒を篩分け、成分Ｎ
ｏ．４と混和し、１０−１５分間混合する。成分Ｎｏ．
５を添加し、１−３分間混合する。混合物を適切な打錠
機で適宜なサイズおよび重量にプレスする。
【００７４】 実施例Ｂ カプセル剤 Ｎｏ ． 成分 ｍｇ／錠剤 ｍｇ／錠剤 １ 有効化合物 １００ ５００ ２ ラクトースＵＳＰ １０６ １２３ ３ コーンスターチ、食品用、 ４０ ７０ ５ ステアリン酸マグネシウムＮＦ ４ ７ 合計 ２５０ ７００調製法 成分Ｎｏ．１、２および３を適切なブレンダー中で１０
−１５分間混合する。成分Ｎｏ．４を添加し、１−３分
間混合する。混合物を適切なカプセル封入機で適宜な２
個構成ハードゼラチンカプセルに充填する。
−１５分間混合する。成分Ｎｏ．４を添加し、１−３分
間混合する。混合物を適切なカプセル封入機で適宜な２
個構成ハードゼラチンカプセルに充填する。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成４年７月２１日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 217/20 (72)発明者 ティモシー・コガン アメリカ合衆国カリフォルニア州94019, ハーフ・ムーン・ベイ，セント・ジョン・ アベニュー 412
Claims (16)
- 【請求項１】 次式の化合物： （式中、Ｒ1は炭素原子１０−２５個、分枝鎖もしくは
直鎖、飽和もしくは１−４個の二重結合を含むアルキル
鎖；ジ−（低級アルキル）アミノおよびＡｒよりなる群
から選ばれる置換基１−４個により置換された、上記に
定めるアルキル鎖；−Ｏ−、−ＳＯp−、−ＮＨ−、−
Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、Ｒ2−置換フェニレン、ヘテ
ロアリーレンおよびＲ2−置換ヘテロアリーレンよりな
る群から選ばれる基１−４個により中断された、上記に
定めるアルキル鎖（ここでｐ＝０、１または２であり、
ただしアルキル鎖が１−４個の−ＮＨ−基により中断さ
れている場合、該−ＮＨ−基は−Ｃ（Ｏ）−基と共にア
ミド基を形成することはない）；１−４個のジ−（低級
アルキル）アミノもしくはＡｒ基により置換された、上
記に定める中断されたアルキル鎖；ジフェニルアミノ；
ジ−（Ｒ2−置換フェニル）アミノ；ジ−（ヘテロアリ
ール）アミノ；ジ−（Ｒ2−置換ヘテロアリール）アミ
ノ；ジフェニルメチル；またはジ−（Ｒ2−置換フェニ
ル）メチルであり；Ｒ2は互いに無関係にヒドロキシ、
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ、アミノ、低
級アルキルアミノおよびジ−（低級アルキル）アミノよ
りなる群から選ばれ；Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は互いに無関
係にＨまたは−（ＣＨ2）n−Ａｒであり；Ａｒはフェニ
ル、Ｒ2−置換フェニル、ヘテロアリールおよびＲ2−置
換ヘテロアリールよりなる群から選ばれ；ｎ＝０、１ま
たは２であり；ｍ＝０、１または２である）またはそれ
らの薬剤学的に受容しうる塩類。 - 【請求項２】 −Ｃ（Ｏ）−Ｒ1がオレオイル、ステア
ロイル、パルミトイル、リノレイオイル、リノレノイ
ル、エライドイル、アラキドノイル、アイコサペンタエ
ノイル、アイコサテトラエノイル、ジフェニルアセチ
ル、２，２−ジメチルウンデカノイル、３−メトキシ−
４−（テトラデシルオキシ）ベンゾイル、フェノキシウ
ンデカノイルおよびＮ，Ｎ−ジフェニルアミノカルボニ
ルよりなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ2がヒドロキシ、メチルまたは低級ア
ルコキシであり、ｍ＝０または２である、請求項１また
は２に記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ3、Ｒ4またはＲ5の１つが−（ＣＨ2）
n−Ａｒ（式中、ＡｒはフェニルまたはＲ2−置換フェニ
ルである）であり、他がＨである、請求項１、２または
３に記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ4がＨ、フェニルまたはジ−（低級ア
ルコキシ）フェニルである、請求項１、２、３または４
に記載の化合物。 - 【請求項６】 Ｒ3がＨ、２−（４−クロロフェニル）
エチル、３，４−ジメトキシフェニルメチル、ベンジル
または２−メチルアミノ−５−クロロ−フェニルよりな
る群から選ばれる、請求項１、２または３に記載の化合
物。 - 【請求項７】 Ｒ5がＨまたはフェニルである、請求項
１、２、３、５または６に記載の化合物。 - 【請求項８】 −Ｃ（Ｏ）−Ｒ1がオレオイル、ジフェ
ニルアセチルまたはＮ，Ｎ−ジフェニルアミノカルボニ
ルである、請求項１、３、４、５、６または７に記載の
化合物。 - 【請求項９】 次式により表される、請求項１に記載の
化合物： ここで、 。 - 【請求項１０】 ＡＣＡＴ−抑制に有効な量の請求項１
に記載の化合物を薬剤学的に有効なキャリヤー中に含
む、哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化治療用薬剤
組成物。 - 【請求項１１】 組成物が投与形態である、請求項１０
に記載の薬剤組成物。 - 【請求項１２】 請求項１に記載の化合物を薬剤学的に
受容しうるキャリヤーと混合することよりなる、薬剤組
成物の製法。 - 【請求項１３】 アテローム性動脈硬化の治療に用いる
薬剤の調製における、請求項１に記載の化合物の使用。 - 【請求項１４】 下記よりなる、請求項１に記載の化合
物の製法： （ａ）次式のアミン もしくはその塩（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｍは
請求項１において定めたものである）と式Ｒ1ＣＯＣｌ
（式中、Ｒ1は請求項１において定めたものである）の
酸クロリドを第３アミン塩基の存在下で反応させるか；
または （ｂ）次式のアミン もしくはその塩（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｍは
請求項１において定めたものである）と式Ｒ1ＣＯＯＨ
（式中、Ｒ1は請求項１において定めたものである）の
カルボン酸をカップリング剤および塩基の存在下に、適
切な溶剤中で反応させ、その際カルボン酸は任意に１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールにより活性化されてい
る。 - 【請求項１５】 ＡＣＡＴ−抑制に有効な量の次式の化
合物： （式中、Ｒ1aは炭素原子１−２５個、分枝鎖または直
鎖、飽和または１−４個の二重結合を含むアルキル鎖；
Ｕよりなる群から選ばれる置換基１−４個により置換さ
れた、上記に定めるアルキル鎖；−Ｏ−、−ＳＯp−、
−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、Ｒ2−置換フェ
ニレン、ヘテロアリーレンおよびＲ2−置換ヘテロアリ
ーレンよりなる群から選ばれる基１−４個により中断さ
れた、上記に定めるアルキル鎖（ここでｐ＝０、１また
は２である）；Ｕよりなる群から選ばれる置換基１−４
個により置換された、上記に定める中断されたアルキル
鎖であり；Ｒ2は互いに無関係にヒドロキシ、低級アル
キル、低級アルコキシ、ハロゲノ、アミノ、低級アルキ
ルアミノおよびジ−（低級アルキル）アミノよりなる群
から選ばれ；Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は互いに無関係にＨま
たは−（ＣＨ2）n−Ａｒであり；Ａｒはフェニル、Ｒ2
−置換フェニル、ヘテロアリールおよびＲ2−置換ヘテ
ロアリールよりなる群から選ばれ；Ｕはジ−（低級アル
キル）アミノ、ジフェニルアミノ、ジ−（Ｒ2−置換フ
ェニル）アミノ、ジヘテロアリールアミノ、ジ−（Ｒ2
−置換ヘテロアリール）アミノおよびＡｒよりなる群か
ら選ばれ；ｎ＝０、１または２であり；ｍ＝０、１また
は２である）またはそれらの薬剤学的に受容しうる塩類
を薬剤学的に受容しうるキャリヤー中に含む薬剤組成物
を、その治療を必要とする哺乳動物に投与することより
なる、アテローム性動脈硬化の治療法。 - 【請求項１６】 ＡＣＡＴ−抑制に有効な量の次式の化
合物： （式中、Ｒ1aは炭素原子１−２５個、分枝鎖または直
鎖、飽和または１−４個の二重結合を含むアルキル鎖；
Ｕよりなる群から選ばれる置換基１−４個により置換さ
れた、上記に定めるアルキル鎖；−Ｏ−、−ＳＯp−、
−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、Ｒ2−置換フェ
ニレン、ヘテロアリーレンおよびＲ2−置換ヘテロアリ
ーレンよりなる群から選ばれる基１−４個により中断さ
れた、上記に定めるアルキル鎖（ここでｐ＝０、１また
は２である）；Ｕよりなる群から選ばれる置換基１−４
個により置換された、上記に定める中断されたアルキル
鎖であり；Ｒ2は互いに無関係にヒドロキシ、低級アル
キル、低級アルコキシ、ハロゲノ、アミノ、低級アルキ
ルアミノおよびジ−（低級アルキル）アミノよりなる群
から選ばれ；Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は互いに無関係にＨま
たは−（ＣＨ2）n−Ａｒであり；Ａｒはフェニル、Ｒ2
−置換フェニル、ヘテロアリールおよびＲ2−置換ヘテ
ロアリールよりなる群から選ばれ；Ｕはジ−（低級アル
キル）アミノ、ジフェニルアミノ、ジ−（Ｒ2−置換フ
ェニル）アミノ、ジヘテロアリールアミノ、ジ−（Ｒ2
−置換ヘテロアリール）アミノおよびＡｒよりなる群か
ら選ばれ；ｎ＝０、１または２であり；ｍ＝０、１また
は２である）またはそれらの薬剤学的に受容しうる塩類
を薬剤学的に受容しうるキャリヤー中に含む、哺乳動物
におけるアテローム性動脈硬化治療用薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US702993 | 1991-05-20 | ||
| US07/702,993 US5124337A (en) | 1991-05-20 | 1991-05-20 | N-acyl-tetrahydroisoquinolines as inhibitors of acyl-coenzyme a:cholesterol acyl transferase |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH072785A true JPH072785A (ja) | 1995-01-06 |
| JPH0730028B2 JPH0730028B2 (ja) | 1995-04-05 |
Family
ID=24823504
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4127144A Expired - Lifetime JPH0730028B2 (ja) | 1991-05-20 | 1992-05-20 | アシル−コエンチームａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼの抑制剤としてのｎ−アシル−テトラヒドロイソキノリン類 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5124337A (ja) |
| EP (1) | EP0514851A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0730028B2 (ja) |
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| US6723736B2 (en) | 2000-10-10 | 2004-04-20 | Theracos, Inc. | Tricyclic compounds and uses thereof |
| JP2006513137A (ja) * | 2002-07-03 | 2006-04-20 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | Ｎｆカッパｂ誘導キナーゼ（ｎｉｋ）を阻害するためのピラゾロイソキノリン誘導体 |
| JP2010275204A (ja) * | 2009-05-27 | 2010-12-09 | Gifu Ichi | 抗がん剤 |
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| EP1113007A1 (en) | 1999-12-24 | 2001-07-04 | Pfizer Inc. | Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists |
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| WO2014080290A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Cyclic amines as bromodomain inhibitors |
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- 1991-05-20 US US07/702,993 patent/US5124337A/en not_active Expired - Fee Related
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1992
- 1992-05-19 EP EP92108460A patent/EP0514851A1/en not_active Withdrawn
- 1992-05-20 JP JP4127144A patent/JPH0730028B2/ja not_active Expired - Lifetime
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Also Published As
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|---|---|
| US5124337A (en) | 1992-06-23 |
| EP0514851A1 (en) | 1992-11-25 |
| JPH0730028B2 (ja) | 1995-04-05 |
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