JPH05507482A - （＋）―α―（２，３―ジメトキシフェニル）―１―［２―（４―フルオロフェニル）エチル］―４―ピペリジンメタノール - Google Patents

（＋）―α―（２，３―ジメトキシフェニル）―１―［２―（４―フルオロフェニル）エチル］―４―ピペリジンメタノール

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の名称〕 （＋）−α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１［：２−（４−フルオロフェ ニル）エチルツー４−ピペリジンメタノール本発明は化合物（＋）−α−（２， ３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４ −とベリジンメタノールに間する０本発明のその他の面は、この化合物を含有す る製剤組成物とこの化合物の医学的用途に間する。
〔発明の背！〕
欧州特許出願第０２０８２３５号は、次式で記述される部類の化合物類、その光 学異性体類、及び製薬上受は入れられるその塩類を明らかにした。
式中ｎは２．３、又は４であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の各々は独立に氷 嚢、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、 ヒドロキシ、又はアミンから選ばれる。この出Ｈは、化合物類がセロトニン５Ｈ Ｔ２拮抗剤であると述べている。好ましい化合物類は、Ｒ１とＲ２がメトキシで 、Ｒ３とＲ４が水素の場合のものを包含した。Ｉｋも好まし・い化合物は、ｎが ２で、Ｒ１−４が水素の場合のものであった。
〔発明の要旨〕
本発明に従って、優れた生体内効力をもつ新しいセロトニン５ＨＴ２持抗剤が発 見された。この化合物は、α−（２゜３・ジメトキシフェニル）弓−［２−（４ −フルオロフェニル）エチルゴー４−ピペリジンメタノールと製薬上受は入れら れるその塩類のく＋）−異性体である。これは次式で記述できる。
本化合物とその製法は欧州特許出願０２０８２３５号に一般的に記述されている 。この欧州出願は、（＋）−α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２− （４−フルオロフェニル）エチルツー４−ピペリジンメタノールの名前を特定的 に挙げておらず、その製法を特定的に例示してもいない。
（＋）−α−（２，３−ジメトキシフェニル）弓−［２−（４−フルオロフェニ ル）エチルゴー４−ピペリジンメタノールはセロトニン５ＨＴ２拮抗剤であるか ら、幾つかの病状の処置に有効である。これらの病状は、不安、異型狭心症、神 経性食欲ネトレイノー現象、閏欠性破行、冠吠又は末梢血管けいれん、繊維筋肉 痛、心臓不整脈、血栓症を包含する。
また、本化合物は神Ｍ弛ｌｌｌ療法と開運する錐体外路系の症状の制御に有効で ある。
〔発明の詳細な説明〕
本出願て使用される用語について。
３）　ｒ製薬上受は入れられる酸付加塩」という表現は、式ｆで表わされる塩基 ｆヒ合物類又はその中間体の任意のものの任意の無毒性冑機酸又は無Ｉ！酸付加 塩に適用することを意図している。適当な塩類を形成する無機ｗ１類の例は、塩 酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸、並びにオルト燐酸−水素ナトリウムと＠酸水素 カリウムのような酸金属塩類を包含する。適当な塩類を形成する有ＩＩＷＩ！ｇ ｌの例は、モノ−、ジー、及びトリーカルボン獣類を包含する。
このようなａｔ類の例は、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロ ン酸、コハク酸、グルタル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アス コルビン酸、マレイン酸、ヒドコキシマレイン酸、安思香酸、ヒドロキシ安息香 酸、フェニル酢酸、珪皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ４ルエン スルホン酸、及びメタンスルホン酸と２−ヒドロキシェタンスルホン酸のような スルホンｒｍｇを包含する。モノ−又はジー酸塩類を形成でき、このような塩類 は水和型や実質的に無水型で存在しうる。概して、これらの化合物の酸付加塩類 は水と種々の親水性有機溶媒に可溶性であり、遊離塩基型に比へて一般により高 い融点をもっている。
ｂ）　（＋）−α〜（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオ ロフェニル）エチルゴー４−ピペリジンメタノールと述べる場合は常に、本化合 物のｍ離塩基と本化合物の酸付加塩とを包含するものと了解すべきである。
α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）二 チルコー４−ピペリジンメタノールの（＋）−異性体は、欧州持許出Ｎｏ　２０ ８２３５号に論じられているとおりに、この技術で知られた方法によって＊ａて きる。一つの適当な方法は、下の反り経路Ｉで明らかにされている。
反応経路Ｉ Ｆ 反応経′＃ｉ［の段ＰＩ　、Ａで、ラセミ体のα−（２，３−ヅメ１１ジフエニ ル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチルゴー４−ピペリジンメタノー ル（構造ｌ）とα・メトキシフェニル酢酸のく÷〉−異性体（構造２）との間で 、エステル化反戻が行なわれる。このエステル化は構ａ３で記述されるジアステ レオマー混合物を生ずる。これらのジアステレオマーをシリカゲル・クコマドグ ラフィにかけると二つＣジアステレオマーが分離され、段階Ｂで描かれるとおζ （＋、＋）ジアステレオマーが単離される０段ＩＣで、（＋　、　＋、’ジアス テレオマーを加水分解すると、α−（２，３−ジフト４ジフエニル）−１−［２ −（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ビベリンンメタノールのく＋）−異 性体を生ずる。
エステル化反応は、この技術で知られた手法を用い又実施できろ、典型的には、 はぼ同し当量のラセミ体α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−Ｃ２−＜４ −フルオロフェニルエチル］−４−とベリジンメタノールとα−メトキシフェニ ル酢酸（＋）−異性体を塩化メチレン、ＴＨＦ、クロロホルム、トルエンのよう な有ＩＮ溶媒中で接触させ、５−２４時間にわたって加熱還流させる。エステル 化は、典型的には、１当量のジシクロへキシルカルボジイミドと触媒１月−ジメ チルアミノピリジンの存在下に実施される。生ずるジアステレオマー類は、ジシ クロへキシルユリアのＩｌｌ過と′Ｍ液の蒸発によって単離できる。
次に、ジアステレオマー類をシリカゲル・クロマトグラフィにかけると、（＋、 ＋）と（−、＋）ジアステレオマーが分離される。このクロマトグラフィ分離は 、この技術で知られたとおりに実施できる。ヘキサンと酢酸エチルのｌ：ｌ混合 物が一つの適当な溶離剤である。
次に、生ずる（＋、＋）ジアステレオマーを加水分解反応にかけると、α−（２ ，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチルクー ４−ピペリジンメタノールの（＋）−異性体を生ずる。加水分解は、アルコール 水溶液中の炭酸カリウムのような塩基の過１ｌＩＩＩｋにジアステレオマーを接 触させろことによって実施される。加水分解は２−２４時間にわたって約１５− ３０℃の温度で行なわれる。生ずるα−り２．３・ジメトキシフェニル）−１− ［２−（４−フルオロフェニル）エチルゴー４−ピペリジンメタノールの（＋） −異性体は、水希釈と塩化メチレン抽出によって回収できる０次にこれを、シク ロヘキサン／ヘキサン又は酢酸二チル／ヘキサンのような溶媒系からの再結晶に よって精製する。
反発経路■の出発材料をつくる方法は、この技術で知られている８例えば、合衆 国特許第４．７８３．４７１号はラセミ体α−（２，３−ジメトキシフェニル） −１−［２−（４−フルオロフェニル）エチルクー４−ピペリジンメタノールの つくりかたを教示している。この特許は、譬照により本出願に取り入れられてい る。本出願の実施例１及び２も、適当な方法を教示している。その代わりに、ラ セミ体α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニ ル）エチルト４−ピペリジンメタノールを次の方法で調製できる。初めに４−ヒ ドロキシピペリジンをｐ−フルオロフェニルエチルブロマイドとのＮ−アルキル 化反応にかけると、４−ヒドロキシ−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチ ルゴーピペリジンを生ずる。この化合物をＰｈ５Ｐ−Ｂｒ、で臭素化すると、４ −ブロモ−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチルコービペリジンを生ずる 。この化合物をＭｇと接触させると、グリニヤ試薬を形成し、次にこれを２．３ −ジメトキシベンズアルデヒドと反応させると、所望の生成物（±）−α−（２ ，３−ジメトキシフェニル）−１・［２−（４−フルオロフェニル）エチルゴー ４−ピペリジンメタノールを生ずる。α−メトキシフェニル酢酸の（＋）−異性 体はこの技術で知られている。
上記のように、α−（２，３・ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオ ロフェニル）二チル］−４−ピペリジンメタノールの（＋）−異性体が、上記の 欧州特許ＥＰ　２０８２３５号に包括されている他の化合物類に比べて優れた生 体内効力を有することが発見された。この化合物の５ＨＴ２受容体に生体内で拮 抗する能力は＋Ｃｏｍ５ｕｎ、　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、　３巻８９ −９２頁（１９７９年）でフリートマン（Ｆｒ１ｅｄ＋＊ａｎ）らが述べている ５−ＭｅＯ−ＤＭＴ頭部けいれん試験によフて立証できる。５−メドキシーＮ、 Ｎ−ジメチルトリプタミン（５−ＭｅＯ−ＤＭＴ）をハツカネズミに投与すると 、典型的には、ハツカネズミに特徴的な頭部けいれんをつくりだす。この試験で 、ハッカネズミに５−ＭｅＯ−ＤＭＴと試験化合物を投与する。ハツカネズミに 頭部けいれんがなければ、生体内で５ＨＴ２受容体に拮抗する化合物の能力を示 すものと考えられる。
表１は、（＋）−α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フル オロフェニル）エチルツー４−ピペリジンメタノール（本発明）のＥＤ、。の報 告である。比較のため、ラセミ体及び（÷）−異性体としてのα−フェニル−１ −（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンメタノール（化合物Ｂ）とα−（２ ，３−ジメトキシフェニル）−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンメ タノール（化合物Ｃ）のＥＤ５゜も記載されている。これらの化合Ｉｓ類は、Ｅ ＰＯ２０８２３５出嘘の最も好ましい種として確認された。この欧州特許は、こ れらの化合＃！１類のどの異性体が好ましいかを特定していない。
表１ 頭部けいれん停止の 化合ＩＪＩＪＥＯ０（糟ｇｌｋ、Ｍ腔内）本発明　０．０３ 化合物日 ａ）ラセミ体　３．２８ ｂ＞　（＋）−異性体　０．８７ 化合物Ｃ ａ）ラセミ体　２．０４ （＋）−α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェ ニル）エチル］−４−とベリジンメタノールが５ＨＴ２受容体でセロトニン効果 を遮断する能力を示す適量範囲は、処置しようとする特定の病気や症状とその程 度、患者、患者がかかっているその他の根底的な病状、及び患者に同時投与され うろ池の薬剤によって変わる。しかし一般的には、本化合物は１日当たり患者体 重ｋｇ当たり約０．００１　ｔａｇないし約１００．０　Ｂノ適量１！ＩＩでセ ロトニン５ＨＴ２拮抗剤性状を示すであろう。典型的には、化合物は１日１−４ 回投与される。その代わりに、これを連続注入によって投与できる。化合物類は これらの効果を達成するために経口的又は非経口的に投与できる。
化合物はセロトニン５）ＩＴ２拮抗剤であるから、種々の病状及び症状の処置の 処置に利用できる。化合物は不安、異型狭心症、神経性食欲不振、レイノー現象 、間欠性破け、及び冠状又は末梢血管けいれんの処置に有用である。
これらの症状や病気は必要な患者に、＠気や症状の処置に十分な量（すなわち不 安解消量、抗狭心症量、抗食欲不振量等）の（＋）−α−（２，３−ジメトキシ フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメ タノールを投与することによって軽減できる。この量は、化合物がそのセロトニ ン５ＨＴ２拮抗性状を示す適量範囲内にある（＋）−α−（２，３−ジメトキシ フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチルコー４−ピペリジンメ タノ°−ルは、ｌｌ１ｉ維筋肉痛の処置にも有用である０本田、顎で使用される ｒ　ＩＩＩ　！を筋肉痛」とは、患者が例えば広範囲の一般的筋肉骨格痛、疼痛 、疲労、起床時のこわばり、及び４期睡眠の不適として特徴づけられる睡眠障筈 などの数多い症状にかかつている場合の慢性疾患をさす。繊維筋肉痛軽減量の本 化合物を投与すると、患者が経験している症状を軽減する。
ｌｌ維筋肉痛軽減量は、上記の適量範囲にあり、その範囲で本化合物はセロトニ ン５ＨＴ２拮抗効果を示す。
本化合物は、ハロペリドール、クロルプロマジン等のような神経弛ｇＩ剤の投与 にしばしば体う錐体外路系の症状の処置にも使用できる。これらの錐体外路への 副作用（ＥＰＳ）はさまさまな杉で明示できる。患者によってはパーキンソン様 症侯詳を経験する者があり、その場合に患者は筋肉の硬直と振戦を経験する。他 の患者は静座不能を経験する。これは、患者が絶えず動こうとする強迫的な欲求 として特徴づけられる。顔のゆがみや斜頚のような急性の失調応答を経験する、 巳者も多少はいる。必要な患者に抗ＥＰＳ量の本化合物を投与すると、患者が経 験する症状を軽減しよう。この抗ＥＰ５ｎ果をつくりだす化合Ｉｆｆ量は、この 化合物がセロトニン５１１７２拮抗効果を示す適量範囲内の量である。
本出頓で使用される用語について。
ａ）用語「不安、異型狭心症、神縫性食欲不振、レイノー現象、及び冠状血管け いれん」は、「ドーランド図説医学大辞典１　（第２７版）で定義されていると おりに使用されている。
ｂ）用語「患者」は、例えばラット、ハツカネズミ、犬、猫、モルモットのよう な温血動物、及びヒフのような霊長類をざす。
Ｃ）用語「処置する」は、患者の病気や症状を軽減することをさす。
（＋）−α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［：２−（４−フルオロフ ェニル）エチルツー４−ピペリジンメタノールは、抗不整脈性状をも有している 。化合物は心筋組織の活動電位の期間を増し、その組線の不応期（Ｍ反応性の期 間）の増大をもたらす。このため、ヴオーガン・ウィリアムス（ＶａＢｈａｎ　 Ｗｉｌｌｉａｍｓ）の分類系の下で、本化合物は第１１１類の抗不整脈活性を示 す。
本化合物は第１１１類抗不整脈剤であるから、これは心臓の種々の不整脈症状の ％置に有用であろう。本発明化合ｖＪＪ類での処置に応答しやすい不ＷＩＮ症状 の代表的な例は、心房頻拍、心房粗動、心房細動のような心室上不整脈や、心室 頻拍や心室細動のような生命に脅威的な心室不整脈を包含する４本化合物は、上 記の不整脈の反復エピソードをも予防しよう。
不整脈エピソード°を停止させ、又は不整脈エピソードの発生を予防するために 必要とされる化合物量（すなわち抗不整１１は、投与経路、患者、思考の症状の 程度、及び根底にある他の病状の有輝によって変わる。しかし一般的な指針とし て、化合物を経口投与する場合には、１日当たり芒者体＊ｋｇ当たり約］、０〜 約４００　Ｂ／ｋＨの通量範囲内で投与するのが好ましい。同様に、化合物を非 経口投与する場合には、１日当たり患者体重ｋｇ当たり約０゜１〜約１００　ｌ Ｉｇ／Ｊの適量範囲内で投与するのが好ましい。
化合物に対する患者の応答は、この技術で慣用的に知られたＥＫＧ又はその他任 意の手法によって監視てきる。
本出願で使用されろ用語について。
ａ）用語「不整１は、心臓拍動の正常なリズムからの任意の変動をさす。
ｂ）用語「抗不整脈剤」は、不整脈を予防ないし軽減できる化合物をさす。
（＋）−α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェ ニル）エチルコー４−とへリジンメタノールはまた、血栓症の処置にも有用であ る。血栓は血液因子、特に血小板とブイプリンの集合体であって、これらが血液 のその他の形成因子をからめ取ったものである。血栓はまた、主に血小板凝集体 からなりつる。典型的には、血栓は傷ついた血管からの過剰な出血を予防するた めに形成される。血栓は典型的には、以下のように形成される。
血管内皮は、体内を絶えず循環する血液中の血小板と、主にコラーゲンであるプ ロ凝集性の内皮上成分との間で防壁としての役目を果たす、＊理的な防壁として の役目のほか、内皮ライニングの５ｓ胞膜は負に荷電された成分を含有しており 、これが血小板と血管ライニングとの間の静電反発作用をつくりだす役目を果た す、血管への外傷はこの内皮ライニングを引き裂いて、血小板を下部のコラーゲ ン及びフィブロネクチンと接触させる。このため、血小板は内皮下表面に接着す る。この最初の接着が、アデノシンニ燐酸、セロトニン、及びトロンボキサンＡ ２のような幾つかの化学ｌｉｉＩＪｗ、の、血小板からの放出を起こさせる。こ れらはすべて、初期の血小板凝集ないしプラグへのプロ凝集効果をもち、新たに 形成されたこのプラグへ他の循環血小板が接着するように促す。これらの血小板 の追加接着は、これらのプロ凝集性化学物置の放出を更に促し、これがなおも血 小板プラグの成長をもたらす、このように、自己永続的なサイクルが開始されて 、プラグ成長を促進する。
損傷血管壁への接着と凝集体形成のほか、活性化された血小板は皿ｆｉｔ白フィ ブリノゲンをフィブリンへ転化する働きをするトロンビンの発生を加速化し、そ れによって血栓を安定イヒし、その成長を促進する。フィブリノケンのフィブリ ンへの転化に先立って、一連の酵素的転化が血小板表面で起こり、究極的にフィ ブリン形成に至る。血小板表面上の負に荷電された燐脂質とカルシウムがＸ因子 の最大活性化に必須である。Ｘ因子が活性化されてしまえば、プロトロンビンは トロンビンに転化され、これがフィブリノケンをフィブリンに閉袋し、×１１１ 因子を活性化する。この因子はフィブリンの架橋反応を触媒し、これが血小板塊 を安定化する。しかも、トロンビンは強力な血小板活性イヒ削であって、この過 程を永続化する動きをしよう。
血小板が内皮下表面と接触したら、反応が開始され、幾つかのポジティブ（正の ）フィードバック制御系が血栓をつくる働きをし、これが影響を受けた血管系を ふさぐ。全過程（すなわち血小板凝集、ブイプリン発生、及び重合化）はホメオ スタシスと呼ばれ、傷口からの過度の出血を防ぐ上で重要である。
血栓形成は出血する血管では望ましいものであるが、嘩傷の血管では病的なもの である。血栓が無傷の血管て起こるのは、内皮ライニングの破壊をもたらす内皮 細胞表面のわずかな変化や損傷のためである。比較的小さな変化でも、血小板が コラーゲンと接触するようになり、上記の過程を開始させる。これらの小さな変 化は種々のＮ囚から起こる。これらの原因は、うっ血（すなわち心臓の心室心房 や血管ての血液流動の減少）を包含しており、酸素欠乏による損傷を誘発し、血 小板相互作用を通常は妨害するような剪断力を低下させる。もう一つの原因は、 アテローム性動脈硬化症の過程が内皮ライニングに対して与える損傷である。内 皮ライニングはアテローム性動脈硬化症の病変部で破壊されることは知られてい る。
このため、内皮ライニングで一般に見出される小さな変化による、起つてくる血 小板の凝集を予防するような薬剤の発見に焦点を合せて、かなりの研究がなされ ている。研究の一部は、セロトニンの拮抗剤を投与することによって、とんな効 果が得られるかの探求に向けられた。
セロトニンは、血小板が初期に凝集を始める時に放出されるプロ凝集性物質の− っである。セロトニンは比較的弱いブｃ７凝集性因子であるが、セロトニンが基 本的なプロ凝集性凝血因子のＡＤＰに対して相乗効果をもつことが発見された。
このため、セロトニンはＡＤＰのプロ凝集効果を増強する。
受容体で反応する。ブツシュ（Ｂｕｓｈ）らは、セロトニン拮抗活性についての 選定用に考えられた犬モデルで、この化合物が血栓形成の予防に極めて有効であ ることを報告した＊　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　 ７巻３１９−３４０頁　（１９８６年）。
（÷）−α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１ｆ：２−（４−フルオロフェ ニル）エチルツー４−ピペリジンメタノールも、急性血栓症、特に冠状動脈のも のの予防に有効であることが発見された０本化合物は血管系の内皮ライニングで の小さな変化の結果として血小板が凝集する速度を低下させ、従って急性の病的 血栓形成を予防する。
化合物は抗血栓剤として有効であるから、患者に病的な急性血栓を形成する危険 性がある場合の、種々の臨床的状況において、これを利用できる。上記のように 、すでに起きた血栓を溶解するのでなく、急性血栓エピソードの発生を予防する ための予防基盤で、これを投与すべきである。
例えば、組織ブラスミノゲン活性剤のような薬剤での血栓崩壊を受けたご１者に は、それに続く急性冠状動脈血栓症にかかる高い危険性がある。本化合物は、追 加的な急性冠状動脈血栓症エピソード及び続いて起こる任意の心筋Ｗ！寡を予防 するために、これらの患者に投与できる。
本化合物はまた、！、性血栓症エピソードを予防するから、血栓崩壊による自由 な血流を再確立するための時間を減少させるのに使用できる。急性血栓症エピソ ードは、血栓崩壊を受けた患者で定常的に起こり、自由な血流を再確立するため に要する時間を長引かせる。冠状バイパス手順や血管形成手術を受けた患者も、 典型的には、血栓症にかかる危険性が大きく、本化合物での処置から得るところ がある。療法が益となるその他の患者は、伏在静脈バイパス移植、冠状血管形成 後の急性閉塞に対する予防療法、卒中再発の二次予防、［ｆ［Ｌ液透析患者での 動静脈カヌーレの血栓症、及び心房細動患者で卒中及び冠状血栓症発生の予防を 包含する。
化合物はまた、一時的虚血発作（ＴＩＡ）の発生を予防するために、患者に投与 できる。これらの発作は、重症のアテローム性動脈硬化症の動１通常は頚動脈の 一つでの血小板塞栓形成から起こり、これらの発作は脳血栓、すなわち卒中の前 ぶれである。
このように、化合物は病的な急性血栓症又は寒栓症エピソードの発生を予防する ために使用できる。この結果を達成するためには、抗血栓量の化合物を患者に投 与する必要がある。本化合物がこの抗血栓効果を示すＩＩ！１ｉｉｉ！囲は、血 栓症エピソードの程度、ご者、患者がかかっでいる他の根底をなす病状、及び患 者に同時投与される他の薬剤によって変わりつる。しかし一般的には、化合物は １日当たり！、者体重ｋｇ当たり約０．００１　Ｍｇないし約１００隋８の適量 範囲で抗血栓効果を示すであろう。投与予定は、広く変わるであろうが、典型的 には、１日１−４＠であろう。本化合物は種々の経路で投与できる。化合物は、 経口的又は非経口的に投与されると有効である。
所望により、（ヒ合物を他の抗凝集物質、例えばアスピリン（３００１２００１ ＩＩｙ、１日）、ジビリダモール（３００−４００ｍｇ１日）、チクロピジン（ ５０５０−５Ｏ０−日）、ウオーファリン　（２５−３００ｍｇ１日）、ヒルジ ン　（０，１−１００ｖａｇ／ｋｇ／日）、又はＭＤＬ２８，０５０と組み合わ せて投与できる。化合物はまた、例えばオザグレル、ダズメグレル、ＳＱ　２９ ，５４８．又は５Ｑ３０，７４＋と組み合わせても投与できる。これらのトロン ボキサン合成ｖｉ業抑制剤は、典型的には、０．５−５０　ｍｇ／Ｊ／日の適量 ！！囲で投与される。化合物とトロンボキサン合成酵素抑制剤は、単一適量形式 ヘコンパウンドし、値合わせ製剤として投与できる。このような適量形式の製法 は、この技術で周知である。
本出願で使用される用語「抗血栓症Ｊは、急性の病的血栓又は塞栓の形成を予防 ないし低減化する能力を指すものと了解すべきである。すでに形成された血栓を 溶解する能力を指すものと受け取られてはならない。本出願の目的にとフて、血 栓ど塞栓の相違は、塞栓が血栓全体又は血栓の一部であって、他の循環祁分から 閉Ｎ部位へ移動することによって閘寡を生じさせるという点である。
塞栓は、血栓のように閉塞部位てつくられるものてはない。
化合物は、この技術で周知の手法を用いて、製剤適量形式に処方できろ６経ロ投 与には、化合物類をカプセル剤、丸薬、錠剤、ロゼンジ剤、溶融剤、散剤、懸濁 液、又は乳濁液のような固体又は液体製剤に処方できる。固体単位適量形式は、 通常の硬殻又は軟膜ゼラチン型のカプセル剤であり得、例えば表面活性剤、潤滑 剤、及び乳糖、庶糖、及びトウモロコシ澱粉のような不活性充填剤を含有してい るか、又はこれらは徐放製剤でありうる。
別の態様では、本化合物を乳糖、庶糖、及びトウモロコシ澱粉のような慣用の錠 剤基剤と一緒にし、アラビアゴム、トウモロコシ澱粉、又はゼラチンのような結 合剤；バレイショＲ粉やアルギニン酸のような崩壊剤、及びステアリン酸やステ アリン酸マグネシウムのような潤滑剤と絹み合わせて錠剤化できる。液体製剤は 、この技術で知られたとおりに、り濁剤、甘み剤、風味剤、及び防腐剤をも含有 する！！薬上受は入れられる水性又は非水性溶媒中に活性成分を溶解することに よって調部される。
非Ｈａ投与には、イヒ金物又はその塩類を製薬上受は入れられる製薬担体中に溶 解し、溶液又は＠１ａ液として投与できろ。適当なａ薬担体の例は、水、食塩水 、デキストロース溶液、果ｗ！溶液、エタノール、又は動植物や合成起源の油類 である。ａ薬担体は、この技術で知られるとおりに、防腐剤、緩衝剤等も含有で きる。
化合物を汗嘗の不活性担体と混合して、実験室での検定で、この技術で知られる とおりに、患者の尿、血清等の中の化合物類の濃度を測定するために利用できる 。
以下の実施例は本発明を更に例示するために提示されている。しかし、これらは いかなる形でも発明を限定するものとして考えられてはならない。
実施例１ 実施例１の段階Ａ−Ｄは、出発材料のく±）−α−（２，３−ジメトキシフェニ ル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル′Ｊ−４−ピペリジンメタノ ール（構造１）のｌ１ｍを例示しているや Ａ　）　Ｉ−［２−（４−フルオロフェニル）エチルコー４−ビペリジンカルボ キサミト イソニベコタミド（１０，９１８５，０ｗｍｏｌ）　、２−（４−））レオロフ ェニル）エチルブロマイド（］、５．７　ｇ、　７７．３　＋ｗｗｏｌ）、及び に２ＣＯ３（２，３ｇ、　＋６７　＋ｕｗｏｌ）の溶液をＤＭＦ　（２８０＋ｗ ｌ）中で調製し、アルゴン下に９０−９５℃で一夜かきまぜた。冷！ｇ溶液を白 色油状固体まで濃縮した。固体を水と１２Ｃ１゜どの間で分配した０層を分離し 、水層を１２Ｃ１２で抽出した。−緒にした有ａｌｌを水で２回洗い、乾燥（Ｍ ｇ５Ｏ４）し、ＩＩ　１１！ｌＬ、、、油状固体まで蒸発させた。固体をＥｔＯ Ａｃ６）ら再結晶させると、ｌ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４ 〜ビベリシンカルボキサミトを白色粉末として生した。
触点１７７−１７ＦＩＴ’　（分解）。
分析：　Ｃ＋ａＪｑＦＮ２゜の計算＋４　：　＋’、　６７゜＋＋３：　Ｈ，７ ，６５；　Ｎ。
＋１．１９．　ｉｌｌ定１１ｉｉ　：　Ｃ，６７，２５；　Ｈ，？、６７；　Ｎ 、　１１．＋３゜Ｂ）　４−シアノ−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチ ルコピペリジン かきまぜたオキシ塩化燐（２５ｍｌ、　４１．１２　Ｆ、、　２６８−ｏｏｌ） と塩化ナトリウム（５，１ｙ、、　８７．３　ｍｍｏｌ）に、ｌ−［２−（４− フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキサミド（８，９ｇ、　３ ５．６　ｍ＋ｗｏｌ）を少量ずつ添加した。完全な添加後、溶液を２時間還流し た。　ｐｏｃｋ、を破壊するために、冷却溶液を＠　Ｎｕ、０）１中に注いだ。
水溶液をＯ”Ｃに冷却してから、Ｃ）Ｉ２ＣＩ。で２回抽出した。−緒にした有 機層を乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　ｕ、５１１Ａｔ、、蒸発させると油状固体８．１ｇ を生じた。固体を蒸留（沸点＋５０’ｃ、０．１１８ｇ）　ｆ　ルト、無色透明 な油を生し、これは固化した。この材料をヘキサンから結晶化すると、４−シア ノ−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチルコピペリジンを白色針具として 生じた。Ｍ点４７−４８℃０分析：　Ｃ＋ａＬ７ＦＮ２ノ計算値：　Ｃ，７２， ３９；　Ｈ，７゜３８：　Ｎ、　１２．０６．測定１Ｉｌｌ　：　＋−，７２， ６２：　８．７．４９：　Ｎ、　＋２．１２゜Ｃ’）　Ｉ−［２−（４−フルオ ロフェニル）エチルゴー４−ピペリジンカルボキサルデヒド ＴＨＦ　（２０ｍｌ）中の４−シアノ−１，４２−（４−フルオロフェニル）エ チルコピペリジン（１，００ｇ、　４．３　ｍｍｏｌ）　ＣＤ　カｔ　マセた溶 液に、アルゴン下に０℃で、０１８へし−）１（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液４．６　 ｍｌ）を注射器経由で添加した。室温で一夜かきまぜてから、１０％ＨＣＩ水溶 ｆ（２５ｍｌ）を添加し・、溶液を３時間かきまぜた１次に全混合物を１０％Ｎ ａＯＨ水溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、次いてエーテルで２回抽出した。−緒にした 有機層を塩水で洗い、１２燥（ＭｇＳＩ）４）　Ｌ／、濾過し、蒸発させると薄 黄色の油を生した。油をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、Ｅ　ｔ　ＯＡ 　ｃて溶Ｍ（、／た。適当なフラクションを一緒にし、蒸発させると油を生した 。この油を蒸留（沸点１６６℃、０．０５　ｍｍ　Ｈｇ）すると、無色の油とし て１．−［：２−（４−フルオロフェニル）エチルゴー４−ビペリジン力ルポキ サルデヒトを生じた０分析：　Ｃ１４Ｈ＋ｇＦＮＯの計算値：　Ｃ，？１．４６ ：　Ｈ，７，Ｈ；　Ｎ、　５．９５．測定Ｉｌｌ　：　Ｃ，７１，０８；Ｈ，７ ，８１：　Ｎ、　５．８６゜ Ｄ）　（±）−α−（２，３〜ジメトキシフエニル）−１４２−（４−フルオロ フェニル）エチル］−４−とベリジンメタノールＴＨＦ　（２０ｍｌ）中のヴエ ラトロール（０，９３ｇ、　６．７　ｍｍｏｌ）のかきまぜた溶液に、アルゴン 下に０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ　（ヘキサン中２．５Ｍ溶液２．７層１．６．７５層 層ｏｆ）を添加した。２，５時間かきまぜた後、溶液を一７８℃に冷却し、添加 ろうとを経由してＴＨＦ　（２５ｍｌ）中の１４２−（４−フルオロフェニル） エチルゴー４−ビベリシン力ルポキサルデヒト（１，３０ｇ、　５゜５　ｍｍｏ ｌ）で処理した。冷却浴を除き、溶液を２時間かきまぜた。水を加え、層を分離 し、水槽をＥｔＯＡＣで抽出した。−緒にした有機層を塩水で洗い、乾燥（Ｍｇ ５Ｏ４）　Ｌｉ、濾過し、シリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、アセトンで 溶離した。ａ当なフラグジョンを一緒にし、蒸発させると、白色固体を生した。
固体をヘキサンから再結晶させると、ラセミ体のα−（２，３−ジメトキシフェ ニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチルコー４−ピペリジンメタノ ールを光沢のある白色針具として生した。触点１２６−１２７℃。分析’　Ｃ２ ２Ｎ２＊ＦＭ＋ノ、の計算値：　ｌ’、７０．７５二　）１．　７．５６；Ｎ、 　３．７５．測定ｊｌ［：　Ｃ，７０，ＦＥＴ：　Ｈ，７，６５：〜、　３．６ ８゜実施例２ 実ｍ例２の段階Ａ、　−Ｆは、（±）−α−（２，３−ジメトキシフェニル）− １−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール（構 造ｌ）の代わりの製法を例示している。
Ａ　）　１−（１，１−ジメチルエチル）−１，４−ピペリジンシカＩＮ　Ｎａ ０Ｑ　（水９００１中Ｍａｎ　４０　ｇ）と第三ブタノール（１８００ａｌｌ） 中でかきまぜたイソニベコチン酸（１０７，５ｇ。
８３２　ｍｗｏｌ）　ニ、ジ第三ブチルジカーボネート（２００ｇ。
９１６唐５ｏｌ）を少量ずつ添加した。−夜かきまぜた後、溶液を濃縮し、生ず る水層を）ＩＣＩ水溶液で酸性化した。この酸性水層をエーテルで３回抽出した 。−緒にした有機層を水、塩水で洗い、乾燥（Ｍｇ５Ｏａ）　ｂ、濾過し、白色 固体まで蒸発させ、これをＥｔｌｌＡｃ／ヘキサン（３００ｍｌ／２００１）か ら再結晶させると、Ｉ−（１，１−ヅメチルエチル）−１゜４−ピペリジンジカ ルボン酸を白色針具として生じた。融点＋４７−１４９℃。
Ｂ）　４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド）−１−ピペリジンカル ボンｉｌｌ　１．１−ジメチルエチルエステル２Ｌフラスコ中でｌ１２下に、無 水Ｃ’１２ＣＩ２　（５００ｍｌ）中の１−（１，ｌ−ジメチルエチル）−１， ４−ピペリジンジカルボン酸く５０．０８．２１８　ｍ＋＊ｏｌ）のかきまぜた 溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（３８，９ｇ、　２４０　ｓｗｏ ｌ）を少量ずつ添加した。１時間かきまぜた後、Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキシル アミン塩酸塩（２３，４ｇ、　２４０　ｍｍｏｌ）を一度に添加した。
−夜かきまぜた後、溶液を！Ｎ　）ＩＣＩで２回、飽和Ｎａ）ｌｃＯ３て２回、 塩水で１回洗い、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　シ、１１８　Ｌ／、油まで蒸発させた。
蒸留すると４−＜〜メトキシーＮ−メチルカルボキサミド）−１−ピペリジンカ ルボン酸１．１−ジメチルエチルエステルを透明な油とし・て生じた。沸点１２ ０−１４０℃、０．８　ｍｍ・ Ｃ’）　４−（２，３−ジヌトキシベンゾイル）−１−ピペリジンカルボン酸１ ，１−ジメチルエチルエステルＴＨＦ　（５０ｍｌ、無水〉中のヴエラトロール （５，００ｇ＋　３６゜２　ｓｍｏｌ）のかきまぜた溶湘に、０℃でアルゴン下 に、ｎ−アチルリチウム（−＼キサン中２．５Ｍｍ　Ｗ　１４．５ｍｌ　、　３ ６．３ｍｍｏｌ）を注射器経由で添加し・た。水浴を除き、混合物を９０分かき まぜた。混合物を一７８℃に冷却し、注射器経由で、ＴＨＦ（５０＊Ｉ、−水） 中の４−（１７−メドキシーＮ・メチルカルボキサミド）−１−ヒベリシンカル ボン酸１．１−ジメチルエチルエステル（９，２０ｇ、　３３．８１ｗｍｏｌ） で処理し・た。トライアイス−アセトン冷却浴を除き、混合物を室温にした。３ 時間かきまぜた後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加え、混合物を一夜かきまぜた０層 を分離し、水層をエーテルで抽出した。
−緒にした有機層を塩水で洗い、乾燥（Ｍｇ５Ｏａ）　Ｌ／、濾過し、蒸発させ るとコハク色の油を生じた。油をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、ヘキ サン中２０％Ｅｔθ＾Ｃで溶離した。適当なフラグジョンを一緒にし、コハク色 の油まで蒸発させた。油を蒸留すると４−（２，３−ジメトキシベンゾイルフー トピペリジンカルボン＃１．１−ジメチルエチルエステルを無色の油（沸点２２ ５−２５０℃、０．０５　ｍｍ）として生した０分析：　Ｃ１９Ｈ２□Ｎ１〕５ の計算［：　Ｃ，６５，３１：　Ｈ。
７．７９；　Ｎ、　４．０＋、測定値：　Ｃ，６５，０４；　Ｈ，７，９２；　 Ｎ、　４．１＋。
Ｄ　）　４−（２，３−ジメトキシフェニル）−４−ピペリジニルメタノン ４−（２，３−ジメトキシベン゛ゾイル）−！−ピペリジンカルボン酸１，１− ジメチルエチルエステル（７，７５ｇ、　２２．２　ｍｅａｌ）をトリフルオロ 酢酸（５０＊Ｉ、６５０■−ｏｆ）中に溶解し、４５分かきまぜた。全溶液をエ ーテル（９０（１＋１）中に注ぎ、−夜装置した。濾過すると、４−（２，３− ジメトキシフェニル）−４−ピペリジニルメタノントリフルオロアセテートを微 細な白色針具とし・で生じた。融点１２３℃０分析：Ｃ１ａＨ１９〜０３県ＣＦ ３Ｃθ２Ｈの計算ＩＩＩ　：　Ｃ，５２，８９；　Ｈ，５，５５；　Ｎ、３．８ ６゜測定値：　Ｃ，５２，７７；　Ｈ，５，６２；　Ｎ、　３．８２゜生ず４４ −（２，３−ジメトキシフェニル）−４−ピペリジニルメタノントリフルオロア セテートを水に溶解し、塩基性になるまでＮａ、ＯＨ（１０％水溶液）で処理し 、ジクロロメタンでａ＠抽出した。−緒にした有機層を塩水で洗い、乾燥（Ｍｇ ５Ｏ４）　シ・、濾過し、蒸発させろと４・（２，３−ジメトキンフェニル戸４ −ビベリヅニルメタノンを油として生じた。
Ｅ）　（２，３−ジメトキシフェニル）ＣＩ−［２−（４−フルオロフェニル） エチル］−４−ピペリジルコメタノン−塩酸塩４・（２，３−ジメトキシフェニ ル）−４−ピペリジニルメタノン（８，００ｇ＋　３２．１　ｔａ国ｏｆ）と２ −（４−フルオロフェニル）二チ）Ｌ、　７０マイト（６，５２ｇ、　３２．１ 　ｍｍｏｌ）　（７）溶液をＤＭＦ　（９Ｏ−１）中て５ＩＩＩＩ！シ、に２Ｃ １）、　（７，０ｇ、　５０．７−預ｏｆ）で処理し、次にアルゴン下に８０℃ で加熱して一夜かきまぜた。冷却溶液を２／Ｉ　ＥｔＯＡｃ／　）ルエンと水の 分配中に注いだ１層を分離し、水層を２／Ｉ　ＥｔＯ＾Ｃ／）ルエンで抽出した 。−緒にした有機層を水で２回、塩水で１回洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、Ｉ！ ！過し、蒸発させろと油１１．０　ｇを生じた。油をシリカゲノし上のクロマト グラフィζこかけ、Ｅ會：ＯＡｃで溶離した。
適当なフラクションを一緒にし、濃縮し、酢酸エチルに溶解し、ＭＣＩ／酢酸エ チルで処理した。　（２，３−ジメトキシフェニル）［１４２−（４−フルオロ フェニル）エチル］−４−ピペリジニル］メタノン−塩酸塩は沈殿物として得ら れた。
融点２２５−２２７℃（分解）０分析：　Ｃ２２Ｈ２，ＦＮＱ３・ＨＣＩの計算 ｉ［：　Ｃ，６４，７８：　Ｈ，６，６７：　Ｎ、　３．４３．測定値：　Ｃ， ６４，４４：Ｈ，８，７３；　Ｎ、　３．４＋。
Ｆ）　（±）−α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−Ｃ２−（４−フルオ ロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の （２，３−ジメトキシフェニル）［１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル ］−４−ピペリジル］メタノン（６，０ｇ、　１６．２　ｍｌ！Ｉｏｌ）のかき まぜた溶液に、０℃でＮ　ａ　８　Ｈ。
（１２４０ｇ、　３２．８　ｍｍｏｌ）を１時間のうちに二度にわけて添加した 。−夜かきまぜた後、ａ液を固体まで濃縮した。
固体を水とエーテルの間に分配した０層を分離し、水層をエーテルで抽出した。
−緒にした有機層を塩水で洗い、乾燥（Ｍｇ５Ｏａ）　シ、濾過し、固体まで蒸 発させた。固体をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、アセトンで溶離した 。適当なフラクションを一緒にし、蒸発させると白色固体を生した。固体をシク ロヘキサンから再結晶させると、（±）−α−（２，３−ジメトキシフェニル） −１−［２−（４−フルオロフェニル）エチルツー４−ピペリジンメタノールを 白色針具として生じた。融点１２１５−１２７℃０分析：　Ｃ２２Ｈ２１１ＦＮ Ｏ，の計算値：　（、？０．７５：　Ｈ，？、５６：　Ｎ、　３．７５．測定＊ ：Ｃ。
７０．８８：　Ｈ，７，７２：　Ｎ、　３．９３゜実施例３ 本実施例は式【化合物のｐ４Ｉｇを例示している。
（＋）−α−（２，３−ジメト・キシフェニル）・Ｉ−［２−（４−フルオロフ ェニル）エチル］−４−とベリジンメタノールの調製Ａ）　ジアステレオマー類 のｌｌｌ製 クロロホルム（７５＊Ｉ）中の（±）−α−（２，３−ジメトキシフェニル）− １４２−（４−フルオロフェニル）エチルコー４−ピペリジンメタノール（３， ９０ｇ、　１０．４　ｓｍｏｌ）　、Ｓ−（＋）−ａ−メトキシフェニル酢酸（ １，７４ｇ＋　１０．４−ｏｏｌ）　、１．３−ジシクロへキシルカルボジイミ ド（２，１５ｇ、　１．０．４　ｇｌｌｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジ ン０．１　ｇの溶液を１７時１還流し、室温に冷却し、濾過した。ｍ液を濃縮し 、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（１： Ｉ）で溶離すると、Ｒｆ＝０．１と０．２の二つのジアステレオマーＱ　（ＴＬ Ｃ１εｔＯＡｃ／ヘキサン１＝１）を生じた。中間フラクションを再クロマトグ ラフィにかけると、追加材料を生じた。Ｒｆ＝０．２をもつフラクションを一緒 にすると、単一ジアステレオマーエステルの（＋、＋）−（２，３−ジメトキシ フェニル）［：Ｉ−［２−（４−フルオロフェニル）エチルツー４−ピペリジニ ルコメチル−α−メトキシベンゼンアセテートを生した。
Ｂ）　（＋）−α−（２゜３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオ ロフェニル）エチルゴー４−ピペリジンメタノールの調製 メタノール２５１中の上記のジアステレオマーエステル（Ｒｆ＝０．２）　０． ９７　ｇ　（１，９１１ｎｒｏｌ）のかきまぜた溶液に、炭酸カリウム０．５　 ｇ　（３，６曙ｍｏｌ）と水５．０１を加えた。
室温で１７時間かきまぜた後、反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで２回抽 出した。−緒にした抽出液を水、塩水で洗い、乾燥（Ｍｇ５Ｑａンし・た。ＩＩ ｌ過後、濾液を油まで濃縮し、シクロヘキサン／ヘキサン（１：１）４０■１か ら結晶化させると、（＋）−α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２− （４−フルオロフェニル）エチルゴー４−ピペリジンメタノールを生じた。融点 ＋１２−１１３℃、［αコ。”　＝　＋＋３．９’要　約　書 本発明は、新規な５ＨＴ２拮抗剤である（＋）−α−（２，３−ジメトキシフェ ニル）−１−Ｃ２−（４−フルオロフェニル）エチルゴー４−ピペリジンメタノ ールと、幾つかのｆｆ４気の症状の処置に於けるその用途に間する。
国際調査報告

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. １．（＋）−α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロ フエニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールと製薬上受け入れられるその酸 付加塩類。
  2. ２．請求項１に記載の化合物を抗血栓量で必要な患者に投与することを含めてな る、血栓症の処置法。
  3. ３．請求項１に記載の化合物の抗狭心症量を必要な患者に投与することを含めて なる、異型狭心症の処置法。
  4. ４．請求項１に記載の化合物の抗食欲不振量を必要な患者に投与することを含め てなる、神経性食欲不振の処置法。
  5. ５．患者の症候を軽減するのに十分な量で請求項１に記載の化合物を必要な患者 に投与することを含めてなる、レイノー現象の処置法。
  6. ６．請求項１に記載の化合物の拭けいれん量を必要な患者に投与することを含め てなる、冠状血管けいれんの処置法。
  7. ７．請求項１に記載の化合物の抗線維筋痛症量を必要な患者に投与することを含 めてなる、線維筋痛症の処置法。
  8. ８．請求項１に記載の化合物の抗錐体外路系副作用量を必要な患者に投与するこ とを含めてなる、神経弛緩療法と関連する錐体外路系副作用の処置法。
  9. ９．請求項１に記載の化合物の不安解消量を必要な患者に投与することを含めて なる、不安を軽減する方法。
  10. １０．請求項１に記載の化合物の抗不整脈量を必要な患者に投与することを含め てなる、不整脈の処置法。
  11. １１．不活性担体と混合された請求項１に記載の化合物を含めてなる組成物。
  12. １２．上記の不活性担体が製薬担体である、請求項１１に記載の組成物。
  13. １３．トロンボキサン合成酵素抑制剤を含有する、請求項１１に記載の組成物。
  14. １４．請求項１に記載の化合物を必要な患者に投与することを含めてなる、５Ｍ Ｔ２受容体においてセロトニン効果に拮抗する方法。
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