MXPA05001803A - Agonismo del receptor de 5ht2a para el tratamiento de disfuncion termorreguladora. - Google Patents
Agonismo del receptor de 5ht2a para el tratamiento de disfuncion termorreguladora.Info
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Abstract
La presente invencion se relaciona con un metodo para tratar desordenes termorreguladores mediante la administracion de compuestos y composiciones de compuestos que mediante la modulacion de los niveles de 5HT activan el receptor de 5HT2a. La presente invencion se relaciona con la terapia utilizando antagonistas de 5HT1a y lAS en combinacion y composiciones farmaceuticas y productos que lo contengan.
Description
—·· « AGONISMO DEL RECEPTOR DE 5HT2a PARA EL TRATAMIENTO DE DISFUNCIÓN TERMORREGULADORA
Campo de la Invención
La presente invención se relaciona con un método para tratar, prevenir, aliviar o inhibir la inestabilidad vasomotora y se relaciona también con composiciones que pueden lograr dicho efecto. Más específicamente, la presente invención se relaciona con compuestos y composiciones de los compuestos y sus usos los cuales modulando los niveles de serotonina (5HT) activan el receptor de 5HT2a- La invención además se relaciona con un método para aumentar la señalización de 5HT a través del receptor de 5HT2a utilizando una terapia de combinación para el tratamiento de desordenes termorreguladores, utilizando una combinación de antagonista de 5HTia e inhibidor de asimilación de serotonina (IAS) y composiciones farmacéuticas y productos que contienen los mismos .
Antecedente de la Invención
Se sabe que los accesos de calor son causados por variaciones de niveles de esteroides vinculados con las glándulas sexuales y que pueden ser perjudiciales tanto en hombres como en mujeres. Los accesos de calor pueden durar hasta treinta minutos y pueden variar en su frecuencia desde varias veces a la semana a más de una docena de ataques por día. El paciente vivencia los accesos de calor como un sentimiento repentino de calor que se expande rápidamente desde el rostro hasta el cuello y espalda y luego por el resto del cuerpo. Estos ataques usualmente están acompañados por brotes de transpiración intensa. Generalmente suceden varias veces en una hora, y a veces suceden durante la noche. Los accesos de calor y la transpiración que ocurren durante la noche pueden causar falta de sueño, dando como resultado síntomas fisiológicos y emocionales como nerviosismo, fatiga, irritabilidad, insomnio, depresión, perdida de memoria, dolores de cabeza, ansiedad, timidez, o incapacidad de concentración. (Murphy et al., 3rd Int"l Symposium on Recent Advances in Urological Cáncer Diagnosis and Treatraent Proceedings. Paris, France : SCI: 3-7 (1992)).
Los accesos de calor pueden ser aún más severos en mujeres que han sido tratadas por cáncer de mamas. Esto se debe a varias causas: 1) a muchas mujeres que han sido tratadas por cáncer de mamas se les ha proporcionado tamoxifeno, cuyo efecto colateral más común es el acceso de calor, 2) muchas mujeres a las que se les ha suministrado tratamiento para el cáncer de mamas sufren menopausia prematura a causa de la quimioterapia, 3) a las mujeres con cáncer de mamas generalmente no se les ha suministrado terapia de estrógenos debido al temor de que el cáncer de mama reincida en el futuro (Waldinger et al, Maturitas, 2000, 36(3) :p. 165-168.).
También los hombres padecen de acceso de calor luego del retiro de la hormona esteroide (andrógeno) . Esto es cierto en casos donde disminuye el andrógeno asociado con la edad (Katovich et al., Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine, 1990. 193 (2) :p. 129-35) así como también en casos extremos de retiro de hormona asociado con los tratamientos para el cáncer de próstata (Berendsen et al, European Journal of Pharmacology, 2001. 419 (1) :p. 47-54). Casi un tercio de estos pacientes experimentará frecuentes y persistentes síntomas lo suficientemente agudos como para causar un malestar importante.
Los acceso de calor causados por la menopausia son generalmente tratados con terapia de reemplazo de hormona (oralmente, transdérmicamente, o mediante implantes) , sin embargo algunos pacientes no pueden tolerar el tratamiento con estrógeno o andrógeno (Berendsen, Maturitas, 2000.36 (3) : . 155-164, Finket al., Nature., 1996. 383 (6598) :p .306) . Además, la terapia de reemplazo de hormona usualmente no es recomendada para mujeres u hombres hormonalmente propensos a contraer cáncer (por ejemplo, cáncer de mama o próstata) . De esta manera, las terapias no esteroides, (por ejemplo, fluoxetina, paroxetina, y clonidina) están siendo clínicamente evaluadas. W09944601 revela un método para disminuir los accesos de calor en mujeres administrando fluoxetina. Otras opciones han sido estudiadas para el tratamiento de acceso de calor, incluyendo, esteroides, agonistas alfa- adrenérgicos , y beta bloqueadores , variando el grado de éxito (Waldinger et al., Maturitas, 2000. 36(3) :p. 165-168).
Berendsen et al, (European Journal of Pharmacology, 2001,
419(1) :p. 47-54), y Fink, G., et al., Clinical & Experimental Pharmacology & Physiology. , 1998. 25(10) :p. 764-75) ha informado que los antagonistas de receptores de 5HT2a son indicados para el tratamiento de acceso de calor.
Los accesos de calor son causales de un gran cansancio físico y mental . Mientras que el equilibrio de hormonas sexuales y neurotransmisores es crucial para mantener la termorregulacion normal, los mecanismos involucrados en la disfunción termorreguladora son en sí ampliamente conocidos. Los desórdenes termorreguladores a menudo justifican un tratamiento médico, sin embargo no se conoce ningún tratamiento satisfactorio que tenga pocos efectos colaterales. De tal manera, habiéndose dado la multifacética naturaleza de la termorregulacion, pueden utilizarse múltiples terapias para enfocarse en la inestabilidad vasomotora .
La presente invención se enfoca en mecanismos que promueven la señalización del receptor de 5HT2a para aliviar la inestabilidad vasomotora.
Extracto de la Invención
La presente invención proporciona un método para el tratamiento a un paciente que sufre de desórdenes termorreguladores o que es susceptible a los mismos con un método que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos que producen el agonismo del receptor de 5HT2a.
Además se proporcionan métodos para producir el agonismo del receptor de 5HT2a mediante compuestos producidos endogénicamente como la serotonina. La presente invención incluye un método donde la serotonina producida endogénicamente es modulada mediante un antagonista de 5HTla y IAS . En algunos aspectos de la invención el antagonista de 5HTla y un IAS pueden ser proporcionados por un compuesto simple que tenga actividad dual . Además se proporciona un método para utilizar una terapia de combinación que comprende administrar a un paciente una cantidad efectiva de un primer componente que es un antagonista de 5HTia, sus derivados y sus sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en una combinación de una cantidad efectiva de un segundo componente que es el inhibidor de asimilación de serotonina, sus derivados y/o sus sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En aun otra incorporación se proporciona un método para producir el agonismo del receptor de 5HT2a mediante la administración de cualquier compuesto como fluoxetina, paroxetina, sertralina, y fluvoxamina, amoxapina, doxepin, bupropion, y amitriptilina con un antagonista de 5HTla .
Además se proporciona un método caracterizado porque el receptor de 5HT2a es producido en agonismo con un compuesto administrado endogénicamente .
La presente invención también proporciona un producto que comprende una cantidad efectiva de inhibidor de asimilación de serotonina (IAS) y un antagonista de 5HTia como una preparación combinada para el uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento y/o en la prevención de desórdenes termorreguladores.
Otro aspecto de la invención se relaciona con el uso del antagonista de 5HT2a en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de desórdenes termorreguladores .
La presente invención proporciona el uso de un IAS y un antagonista de 5HTla en la fabricación de una preparación combinada para el uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento y /o prevención de dichos desórdenes termorreguladores . Preferentemente, el agonista de 5HT2a es seleccionado del grupo formado por 1- (2 , 5-dimetoxi-4-iodofenil) -2-aminopropano (DOI) , y hidrobromuro de (+) -2 , 5-dimetoxi-4-bromoamfetamina (DOB) . IAS preferentemente es seleccionado del grupo formado por fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina, duloxetina, amoxapina, doxepina, bupropion, citaloprom y amitriptilina. El antagonista de 5HTia es preferentemente seleccionado del grupo formado por N- [2- [4- (2-metoxifenil) -1-piperazinil] etil] -N-2-piridinilciclohexanocarbaxamida (WAY-1000635) , (R) -N- (2-Metil- (4-indolil-l-piperazinil) etil) -N- (2-piridinil) ciclohexanocarboxamida y NAD-299 (Astra Zeneca) . Mas preferentemente el antagonista de 5HTla es N- [2- [4- (2-metoxi enil) 1-piperazinil] etil] -N-2-piridinilciclohexanocarboxamida .
Breve descripción de las figuras
La invención puede ser mejor entendida desde la siguiente descripción detallada y las figuras, que forman parte de la presente solicitud.
Las Figuras 1A y IB representan el efecto de los receptores de 5HT2a en la termorregulación (mencionado en el Ejemplo 1) .
La Figuras 2A y 2B demuestran que los receptores de 5HT2c no están relacionados con la termorregulación en una rata modelo dependiente de morfina de inestabilidad vasomotora (* indica p< 0,05 comparado con el control de vehículo) (mencionado en el Ejemplo 2 ) .
Las Figuras 3A y 3B muestran el efecto de redireccionar la señalización de 5HT hacia el receptor de 5HT2a utilizando una combinación de IAS y de 5HTla para mitigar el acceso de calor (* indica p< 0,05 comparado con el control de vehículo) (mencionado en el Ejemplo 3 ) .
Las Figuras 4A y 4B muestran el efecto del antagonismo receptor de 5HTia en combinación con IAS para mitigar el acceso de calor (mencionado en el Ejemplo 4) . Figura 4A: * indica p<0,05 en comparación con el control de vehículo; O indica p<0,05 en-comparación con fluoxetina 10 mg/kg. Figura 4B: *indica p< 0,05 en comparación con el control de vehículo; ¾r indica p<0,05 en comparación con WAY-100635 0,1 mg/kg: indica p<0,05 en comparación con WAY- 100635 1,0 mg/kg.
La Figura 5A muestra la capacidad del antagonista de receptor de 5HT2a (MDL-100907) para bloquear la combinación de un IAS, como fluoxetina, y antagonista de receptor de 5HTia (WAY-100635) . La Figura 5B representa una dosis (10 mg/kg) de fluoxetina (un compuesto de IAS) que no mitiga el acceso de calor pero que es potenciado mediante el antagonista de receptor de 5HT2a . La Figura 5C demuestra que una dosis efectiva (30 mg/kg) de fluoxetina (un compuesto IAS) es similarmente potenciada por el antagonista de receptor de 5HT2a (mencionado en el Ejemplo 5) . * indica p< 0,05 en comparación con el control de vehículo; indica p< 0,05 en comparación con 0,01 mg/kg MDL-100907: ? indica p<0,05 en comparación con 0,1 mg/kg MDL-100907.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención comprende métodos para tratar, prevenir, aliviar o inhibir la inestabilidad vasomotora en un paciente, preferentemente humano, el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o mas compuestos que producen el agonismo del receptor de 5HT2a- El receptor de 5HT2a puede ser producido mediante compuestos producidos endogénicamente o exógenamente . La presente invención además comprende métodos caracterizados porque el compuesto producido endogénicamente es serotonina. La serotonina producida endogénicamente puede ser modulada mediante combinación de antagonista de 5HTla y IAS y composiciones farmacéuticas y productos que contienen dichas composiciones.
La presente invención es eficaz para el tratamiento de accesos de calor producidos por la menopausia, privación de esteroide inducido quirúrgica o químicamente (pacientes que tuvieron cáncer) , terapias de ablación androgena y terapias anti estrógeno y otras. La presente invención es particularmente eficaz para pacientes a los que no se les puede suministrar terapias basadas en esteroides .
Las siguientes abreviaciones en la memoria descriptiva corresponden a unidades de medida, técnicas, propiedades o compuestos: "min" significa minutos, "h" significa horas (s), µ?' significa microlitro (s) , "mL" significa mililitro (s) , ?µ?" significa micromolar, "mM" signidica milimolar, "M" significa molar, "mmole" significa minimol (es) , "SEM" significa error común de la media- y HIU" significa Unidades Internacionales (International ünits) . "A°C" significa cambio en temperatura de la cola de la rata (TST) normalizada durante TST de línea de base de 15 min antes del acceso de calor inducido por naloxona. "ATST" significa cambio en TST desde la línea de base, y "valor ED50" significa dosis que afecta el 50% de la población por lectura final .
"Temparatura de la piel de la cola" es abreviada TST ("Tail
Skin Temperature" ) .
"Inhibidor de asimilación de serotonina" es abreviado IAS . Los Inhibidores de asimilación de serotonina son una clase de IAS y se abrevian IAS. Ejemplos de IAS incluyen, pero sin limitar, fluoxetina, paroxetina, sertralina, duloxetina, fluvoxamina, amoxapina, doxepina, bupropion, citalopram y amitriptilina .
"Serotonina" es abreviada 5HT.
"Subcutáneo" es abreviado se.
En el contexto de la revelación, se utilizará un número de términos. El término "tratamiento" como se utiliza en la presente incluye tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) , curativo o paliativo ? el término "tratar" como se utiliza en la presente incluye tratamiento preventivo, curativo o paliativo.
Como se utiliza en la presente, el término "paciente" se refiere a un animal incluyendo la especie humana que es tratada con las composiciones y métodos de la presente invención. El término "paciente" o "pacientes" se refiere tanto al género femenino como masculino a menos que se indique específicamente si es masculino o femenino.
El término "paciente" comprende cualquier animal que recibe tratamiento o prevención de alteraciones vasomotoras . El término paciente comprende animales de sexo femenino, incluyendo humanos, y entre los humanos, solo mujeres de avanzada edad que han pasado por la menopausia pero también mujeres que han padecido menopausia prematura, a las que se les ha realizado histerectomía o que por cualquier otro motivo han dejado de tener producción de estrógeno, como aquellas a las que se les ha administrado una dosis prolongada de corticoesteroides, que han sufrido del mal de Cushions o que tienen disgénesis gonadal . ?1 término "paciente" no pretende ser limitado a mujeres.
El término "menopausia prematura" se refiere a una falla de ovarios por causa desconocida que puede ocurrir antes de los cuarenta años. Puede estar asociado con el hábito de fumar, con vivir en altas altitudes, o por estado nutricional pobre. La menopausia artificial puede ser resultado de oforectomía, quimioterapia, radiación en pelvis, o por cualquier otro proceso que afecte el abastecimiento de sangre en ovarios .
Ovariotomxa significa la extirpación de un ovario o de ambos que da como resultado la privación de esteroides (Merchenthaler et al, Maturitas, 1998, Nov 16; 30(3): 307-316).
El término "premenopáusica" significa antes de la menopausia, el término perimenopaúsica significa durante la menopausia y el término postmenopáusica significa después de la menopausia .
El término "acceso de calor" es un término reconocido en el arte que se refiere a una perturbación episódica en la • temperatura corporal que comúnmente consiste en una elevación repentina en la temperatura de la piel, usualmente acompañada por transpiración y sudor.
El término "acceso de calor" puede ser utilizado de manera intercambiable con los términos inestabilidad vasomotora, disfunción vasomotora, desórdenes termorreguladores , transpiración nocturna, alteraciones vasomotoras, o desórdenes vasomotores .
Una "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva, a dosis y períodos necesarios, para lograr el resultado necesario. Se notará que una cantidad terapéuticamente efectiva de componentes de la presente invención variará de paciente a paciente no solo con un compuesto, componente o composición particular seleccionado, la via de administración, y la capacidad de los componentes (solos o en combinación con una o mas drogas de combinación) para obtener una respuesta deseada en el individuo, sino también que variará en factores como estado de la enfermedad o gravedad de la condición a ser aliviada, edad, sexo, peso del paciente, estado del paciente, y gravedad de la patología a ser tratada, medicación concurrente o dietas especiales seguidas por el paciente particular, y otros factores que los expertos en la materia reconocerán, con la dosis apropiada en última instancia, a discreción del médico. Los regímenes de dosis pueden ser ajustados para proporcionar una respuesta terapéutica óptima. Una cantidad terapéuticamente efectiva es además una en la cual cualquier efecto tóxico o perjudicial de los componentes son contrarrestados por los efectos terapéuticamente beneficiosos.
Preferentemente los compuestos de la presente invención se administran con una dosis y durante un tiempo determinado de manera tal que un número de acceso de calor se reduzca en comparación con el número de acceso de calor antes de comenzar con el tratamiento. Dicho tratamiento puede ser además beneficial para reducir la gravedad e intensidad total de los accesos de calor, en comparación con la gravedad de los mismos antes de que comience el tratamiento. El paciente, preferentemente humano, puede ser femenino, y más preferentemente perimenopáusica, menopáusica o postmenopáusica . Los pacientes masculinos que son andropáusicos , pueden ser tratados de acuerdo con la presente invenció .
Un compuesto farmacéutico para ser usado de acuerdo con la presente invención comprende un agonista de 5HT2a/ una combinación de antagonista de 5HTia, y inhibidor de asimilación de serotonina en un compuesto simple que tiene actividad dual, o una combinación de compuestos, y sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con un portador farmacéuticamente aceptable. La composición puede abarcar uno o más agonistas de 5HT2a, o uno o más de cada inhibidor de asimilación de serotonina y antagonistas de 5HTla como ingrediente (s) activo (s), o uno o más de los compuestos que tiene tanto actividad inhibidor de asimilación de serotonina como actividad antagonista de 5HTia, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
El término "modulación" se refiere a la capacidad para aumentar o inhibir una propiedad funcional de una actividad o proceso biológicos, por ejemplo, receptor de unión o actividad de señalización. Cada aumento o inhibición puede estar supeditado a la aparición de un hecho específico, como la activación de un pasaje de transducción de señal y/o puede manifestarse solo en tipos celulares particulares . El modulador pretende comprender cualquier compuesto, por e emplo, anticuerpo, molécula pequeña, péptido, oligopéptido, polipéptido, o proteina, preferentemente molécula pequeña o péptido.
El término "inhibir" se refiere al acto de disminuir, aliviar, prevenir, reducir o eliminar ya sea en forma parcial o total, una función o actividad. El termino "inhibir" puede aplicarse tanto en sistemas in vitro como en sistemas in vivo.
Como se utiliza en la presente, el término "inhibidor" se refiere a cualquier activo que inhibe.
En la presente invención, el antagonista de 5HTia y inhibidor de asimilación de serotonina pueden ser preparados en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Como se utiliza en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas desde ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo, sales inorgánicas, y sales orgánicas . Sales inorgánicas adecuadas incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos como el ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, camforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, hidrobrómico, hidroclórico, isetiónico, láctico, málico, maleico, mandélico, metanosulf nico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succinico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, y otros. Particularmente preferidos son los ácidos hidroclóricos, hidrobrómicos, fosfóricos, y sulfóricos, y más preferentemente es la sal de hidrocloruro .
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas como en forma solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables como agua, etanol, y otros. En general, las formas solvatadas son consideradas equivalentes a las formas no solvatadas para el objetivo de la presente invención.
Algunos compuestos de la presente invención pueden contener centros quirales y dichos compuestos pueden existir en forma de isómeros (por ejemplo, enantiómeros) . La presente invención incluye todos los isómeros y cualquier mezcla de los mismos incluyendo mezclas racémicas .
La vía de administración puede ser cualquiera que transporte efectivamente al agonista de 5HT2a o al antagonista de 5HTia y inhibidor de asimilación de serotonina hacia el lugar apropiado o deseado de acción, ya sea la vía oral, nasal, pulmonar, transdérmica, entrega pasiva o distribución iontoforática, parenteral, por ejemplo, rectal, depot , subcutánea, intravenosa, intrauretral , intramuscular, intranasal, solución oftálmica o una pomada. Además, la administración de antagonistas de 5HTla y inhibidor de asimilación de serotonina puede ser concurrente o simultanea .
El término "terapia de combinación" se refiere a la administración de dos o más activos terapéuticos o compuestos para tratar una condición o desorden terapéutico descrito en la presente memoria descriptiva, por ejemplo, acceso de calor, sudor, mal o desorden relacionado con la termorregulación, u otros. Dicha administración, incluye una administración conjunta de estos activos terapéuticos o compuestos en una manera simultanea, como un compuesto simple que tiene antagonista de 5HTla como actividad inhibidor de asimilación de serotonina o en compuestos múltiples o separados para cada antagonista de 5HTXa y actividades de inhibidor de asimilación de serotonina. Además, dicha administración incluye el uso de cada tipo de activo terapéutico de manera concurrente. En cada caso, el régimen de tratamiento proporcionará efectos beneficiosos de la combinación de drogas en el tratamiento de males o desórdenes descriptas en la presente .
El término "sistema nervioso central" o "SNC" incluye el cerebro y la médula espinal . El término "sistema nervioso periférico" o "SNP" incluye todas las partes del sistema nervioso que no son partes del SNC, como el cráneo y los nervios espinales y el sistema nervioso autónomo.
El término "componente" , "droga", "agente activo farmacéuticamente" , "activo" , y "medicamento" se utilizan de manera intercambiable en la presente para referirse a un compuesto o compuestos, por ejemplo, anticuerpo, molécula pequeña, molécula de ácido nucleico, péptido, oligopéptido.
polipéptido, o proteína, o composiciones que contienen tales, las cuales cuando se administran en un organismo (humano o animal) inducen un efecto farmacológica y/o fisiológicamente deseado mediante acción local y/o sistémica. Los activos en la presente pueden actuar directamente en el receptor de 5HT2a o proporcionar efecto combinado de IAS y . efecto antagonista de 5HTia para modular la señalización del receptor de 5HT2a-
La actividad del receptor de 5HT2a puede ser producida en agonismo endogénicamente mediante un agonista endógeno, como 5-HT, o exógenamente mediante la administración de un activo agonista de 5HT2a, como una droga u otro ligando sintético, "actividad del receptor de 5HT2a " incluye actividad inducida por: 1) agonista endógeno; 2) agonista exógeno; 3) una combinación de agonistas endógenos y exógenos . Además, la activación del receptor puede deberse a la activación constitutiva asociada con un receptor nativo, mutado o modificado. El receptor puede ser purificado o estar presente en un sistema in vivo o in vitro.
Los activos de la presente invención pueden ser administrados según lo necesario en un régimen continuo. La extensión del tratamiento necesario para observar cambios y el intervalo seguido del tratamiento para respuestas pueden variar dependiendo del efecto deseado . Para la terapia de combinación con más de un activo, los activos pueden ser administrados concurrentemente o pueden ser administrados en formas separadas.
En una incorporación, los antagonistas de 5HT2a indujeron el acceso de calor en un modelo de termorregulación de roedores, mientras que el agonista de 5HT2a inesperadamente mitigó el acceso de calor inducido. Sin embargo se ha descubierto que los mismos agonistas de 5HT2a tienen efectos colaterales alucinógenos no deseados. De esta manera, en otras incorporaciones de la invención, los agonistas que tienen una afinidad relativamente menor que los compuestos como el DOI o DOB, los agonistas parciales o agonistas endógenos del receptor de 5HT2a eliminan los efectos colaterales de los agonistas de 5HT2a mientras que retienen el beneficio terapéutico de aliviar los síntomas vasomotores. Por ejemplo, los niveles de 5HT pueden ser modulados activando el receptor de 5HT2a a través del ligando endógeno.
En otra incorporación, el agonismo de receptor de 5HT2a utilizando DOI (agonista de 5HT2a/2c) tuvo el efecto colateral deseado de prevenir un aumento inducido por naloxona en la temperatura de la piel de la cola. DOI y DOB son ejemplos no limitantes de agonistas de 5HT2a. Este efecto es similar a aquellos observados para otras terapias clínicas para el acceso de calor que ha sido evaluado en este modelo (Merchenthaler et al, Maturitas., 1998.30 (3) :p.307-16) . Además, los agonistas de 5HT2c Y los antagonistas no tuvieron efectos en este modelo, indicando que el receptor de 5HT2 está siendo modulado.
En otra incorporación, la activación aumentada del receptor de 5HT2a mediante ligando endógeno, serotonina (5HT) proporciona un medio para aliviar el acceso de calor (normalizando termorregulación) sin efectos colaterales alucinógenos no deseados. Una terapia de combinación incluyendo el antagonista de receptor de 5HTia y IAS fue capaz de aumentar la señalización de 5HT a través del receptor de 5HT2a suficiente como para mitigar el acceso de calor.
En otra incorporación, el agonista de 5HT2a es seleccionado del grupo formado por hidrocloruro de 1- (2 , 5-dimetoxi-4-iodofenil) -2-aminopropano (DOI) y hidrobromuro de (+)-2,5-dimetoxi-4-bromoamfetamina (DOB) . En otra incorporación, IAS es seleccionada del grupo formado por fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina, duloxetina, amoxapina, doxepin, bupropion, citaloprom y amitriptilina . En otra incorporación, el antagonista de 5HTia es seleccionado del grupo formado por N- [2- [4- (2-metoxifenil) -1-piperazinil] etil] -N-2-piridinilciclohexanocarboxamida (WAY-100635) , (R) -N- (2-metil- (4-indolil-l-piperazinil) etil) -N- (2-piridinil) ciclohexanocarboxamida y NAD-299 (Astra Zeneca) .
En una incorporación preferida, los compuestos actúan a través de un modo periférico de acción en los receptores de 5HT2a.
EJEMPLOS
La presente invención es además definida en los siguientes
Ejemplos, en los cuales todas las partes y porcentajes son por peso y los grados son Celsius, a menos que se estipule lo contrario. Debe entenderse que estos Ejemplos, mientras indiquen las incorporaciones preferidas de la invención, se proporcionan solo con fines de ilustración. De la explicación anteriormente dada y de estos Ejemplos, un experto en la materia puede determinar las características esenciales de la presente invención, y sin alejarse del espíritu y alcance de la misma, puede hacer varios cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a varios usos y condiciones
METODOS GENERALES Reactivos
MDL-100907 (antagonista de 5HT2a) se sintetizó según lo descrito en WO91/18602. Los siguientes reactivos se compraron comercialmente : fluoxetina (IAS, Sigma) , 1- (2 , 5-dimetoxi-4-iodofenil) 2-aminopropano (agonista de 5HT2a , DOI, Sigma), WAY-100635 (antagonista de 5HTia, descrito en US 6.127.357, que esta incorporado a la presente por referencia) , pildoras de morfina alcaloidea ( urty Pharmaceuticals, Lexington, KY) quetamina, (Phoenix Pharmaceuticals, Belmont, CA) y naloxona (Research Biochemicals International, St Louis, MO) .
Dosis
Todos los compuestos fueron disueltos en agua estéril excepto MDL-100907 que se disolvió en Tween 80, se le inyectó subcutáneamente (se) y que se le administró las siguientes dosis: fluoxetina (10 mg/ kg) , WAY-100635 (0,01, 0,1 y 1,0 mg/kg) , DOI (1 mg/kg), MDL-100907 (0,3 y 1 mg/kg) y naloxona (1,0 mg/ kg) . Se administró quetamina (Ketaject, Phoenix Pharmaceuticals, Belmont, CA) intramusculármente en una dosis .de 40 mg/kg, la cual se determinó que es levemente sedante pero que no produce cambios en la temperatura de la piel de la cola (TST) Animales
Se obtuvieron ratas Sprague-Dawley a las cuales se les hizo ovariotomía (180-220g)de un vendedor comercial (Taconic, Germantown, NY) y se las alojó individualmente en un ciclo luz/ oscuridad de 12 h en un ambiente mantenido a 25 °C. A los animales se les suministró comida normal para ratas y agua ad libitum.
Modelo Experimental dependiente de morfina
A las ratas a las que se les practicó ovariotomía se les inyectó una vez por día durante 8-9 días con vehículo para minimizar las respuestas al cansancio y luego se les administró compuesto (s) en el día de ensayo. En el día 4 de dosificación, se indujo dependencia a la morfina mediante implantación subcutánea (se) de dos pildoras de morfina de baja liberación (75 mg/ pildora) en la región escapular dorsal . Este modelo se basa en el paradigma establecido de acceso de calor inducido por naloxona dependiente de morfina que es reversible por el tratamiento de estrógeno (Katovich et al . , Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine, 1990. 193 (2) :p.129-35) . Cuatro a seis días después del implante, el retiro de morfina se indujo con un antagonista opioideo (naloxona) que causa un aumento f
esfímero en TST. En un experimento típico, a las ratas se les administró su dosis final del compuesto del ensayo 1 hora antes de la inyección de naloxona. Las ratas fueron suavemente sedadas con quetamina y se conectó una resistencia térmica al sistema de adquisición de datos MacLab que se sujetó a la base de la cola. La temperatura de la piel de cola fue controlada continuamente durante 35 minutos para establecer una temperatura de base. Luego se administró naloxona y se midió TST durante otros 60 min (tiempo total 95 minutos) .
Modelo de disfunción termorreguladora inducida por OVX
Para determinar el efecto que tuvieron los compuestos del ensayo sobre la termorregulacion, se controló TST en ratas a las que se les practicó ovariotomía mediante telemetría. El modelo ha sido modificado desde un protocolo anteriormente informado basado en regulación de estrógeno de modelos diurnos TST (Berendsen et al. European Journal of Pharmacology, 2001. 419(1) :p. 7-54) . Siguiendo la aclimatación, se implantó se un transmisor de actividad física y de temperatura (PhysioTemp TA10TA-F40, Data Sciences International) en la región escapular dorsal y el extremo de la sonda de temperatura se abrió en la cola y se aseguró 2 cm más allá de la base. Luego de un período de recuperación de 7 días, las grabaciones de TST de línea de base se controlaron durante mas de 3 días para establecer la línea de base. A las ratas se les suministró una dosis simple del compuesto del ensayo o del ' vehículo y TST fue controlado continuamente durante más de 12 h. Dado que TST varía entre la fase activa (oscuridad) y la inactiva (luz) durante un período de 24 h, los efectos de los compuestos del ensayo fueron probados durante cada una de estas fases mediante dosificación durante el ciclo de luz y justo antes del ciclo de oscuridad.
Análisis Estadísticos
Para analizar los cambios en TST inducido por naloxona en ratas dependientes de morfina, todos los datos fueron analizados utilizando una medida repetida de dos factores. Los factores fueron "tratamiento" y "tiempo" (repetido) . El modelo fue ubicado para el ensayo aunque hubiera importantes diferencias en las respuestas entre los grupos de tratamiento. Los datos fueron analizados en intervalos de 5 minutos durante 20 minutos (-20) antes de que se administre naloxona (mencionado como tiempo 0) hasta 60 minutos después del tratamiento. Las tres primeras lecturas estuvieron dentro del promedio y se utilizaron como TST de línea de base. Todos los datos fueron analizados como ATST (TST para cada punto de tiempo- línea de base) . Se utilizaron para el análisis múltiples comparaciones (desviación cuadrada menor (DCM) alores-p) entre los grupos de tratamiento en cada punto de tiempo, sin embargo, los cambios en TST son mayores a 15 minutos luego de la administración de naloxona y el punto de tiempo proporciona el mejor indicador de disminución de acceso de calor. Cuando fue apropiado, se calculó el valor de ED50. El valor de ED50 fue determinado utilizando una escala de logaritmo y la línea se ubicó entre la respuesta máxima (15 min después de nalaxona ATST) y la respuesta mínima (temperatura de línea de base promedio antes de naloxona) . El valor ED50 es reportado como la dosis del compuesto del ensayo que disminuye el 50% del acceso de calor inducido por naloxona.
Para analizar los cambios en TST inducidos por los compuestos del ensayo en el modelo de disfunción termorreguladora, se realiza un análisis de medidas repetido.
El modelo utilizado para el análisis fue TST= ( (GRP (Grupo) + HR (horas) + ( (GRP*HR) +Línea de base) , utilizando una matriz de variante conjunta de error no estructurado. De esta manera, el DCM es el esperado valor como si ambos grupos tuvieran el mismo valor de línea de base. Los ensayos post hoc de intervalos en horas GRP*HR son esencialmente ensayos t de una diferencia entre los grupos durante cada hora. Para ser prudente, un resultado no fue considerado importante a menos que el valor p fuera 0,025.
Todos los análisis se celebraron utilizando SAS PROC MIXED (SAS, Carey, NC) . Para cada compuesto, una temperatura de línea de base para cada rata fue calculada mediante lecturas de temperatura promedio durante un período de 12 h en el día anterior a la dosificación.
EJEMPLO 1 Efecto del Receptor de 5HT2a en la termorregulación
A las ratas se les inyectó subcutáneamente (se) con vehículo (H20 estéril) , DOI (agonista de 5HT2a/2c/ Sigma) (disuelto en ¾0 estéril y administrado en 1 mg/kg) , antagonista de 5HT2a MDL-100907 fue sintetizado según se describe en US 5.134.149, US 5.561.144, US 5.700.812, US 5.700.813, US 5.721.249, US 5.874.445, y US S.004.980, que fueron incorporados en la presente por referencia, disuelto en ¾0 estéril y administrado en 0,3, 1 mg/kg. Todas las drogas fueron administradas 20 min antes de naloxona .
MDL-100907 (antagonista de 5HT2a) indujo significativamente un aumento en la temperatura de la piel de la cola antes de la administración de naloxona (Figura 1A) . En contraste, DOI (agonista de 5HT2a/2C) significativamente redujo el acceso de calor inducido por naloxona sin afectar la temperatura de la piel de la cola basal (Figura IB) . Esta información demostró que la capacidad de DOI para aliviar la inestabilidad vasomotora es selectivamente mediada a través del receptor de 5HT2a.
EJEMPLO 2
Receptores de 5HT2c y Termorregulación en dos Modelos de Ratas con Inestabilidad Vasomotora
Método descrito en la sección de método general con las siguientes excepciones:
Se les inyectó subcutáneamente a las ratas con vehículo (H20 estéril), (7bR, lOaR) -1 , 2 , 3 , 4 , 8 , 9 , 10 , 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [1, 4] diazepino [6 , 7 , 1-hi] indol (agonista de 5HT2c) se sintetizó según se describe en WO 02/42304, se disolvió en H20 estéril y se administró en 0,1, 3,0 mg/kg, antagonista de 5HT2c (6-cloro-5-metil-l~ [ [2 [ (2-metil-3-piridil) oxi] -5-piridil] carbamoil] indoline) (Bromidge et al., J. Med. Chem. , 1997.40, 3494-3496) se disolvió en H20 estéril y se administró en 0,1, 1,0 mg/kg). Todas las drogas fueron administradas 20 min antes de naloxona .
Cambios en TST (A°C, Media) durante un tiempo en el modelo de rata dependiente de morfina muestran (7bR, lOaR) -1,2,3,4,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [1 , 4] diazepino [6, 7, 1-hi] índole (agonista de 5HT2c ) (Panel A) ó 6-cloro-5-metil-1- [ [2- [ (2-metil~3-piridil) oxi] -5-piridil] carbamoil] indoline (antagonista de 5HT2c) (Panel B) no redujo significativamente el acceso de calor inducido por naloxona. La falta de actividad de los compuestos específicos del receptor de 5HT2c indica que el efecto de DOI (agonista de 5HT2a) se debe a su acción en el receptor de 5HT2a.
EJEMPLO 3
Señalización de 5HT redireccional hacia 5HT2a utilizando una combinación de IAS y el antagonista receptor de 5HTla.
Se les inyectó subcutáneamente a las ratas con vehículo (H20 estéril), fluoxetina (Sigma, St Louis, MO) se disolvió en H20 estéril a 10 mg/kg) , el antagonista de 5HTia, WAY-100635 (sigma, St Louis, MO) se disolvió en H20 estéril y se administró en 1 mg/kg o con una combinación de fluoxetina y WAY-100635. La fluoxetina fue administrada 1 h antes de la inyección de naloxona y WAY-100635 se administró 20 min antes de naloxona.
Cambios en TST (ñ°C, Media) durante un tiempo en el modelo de rata dependiente de morfina muestran que fluoxetina o WAY-100635 administrado solo no muestran una reducción significativa del acceso de calor inducido por naloxona (Figura 3A) . Sin embargo, una combinación de fluoxetina y WAY 100635 significativamente redujo el acceso de calor inducido por naloxona. Un máximo acceso de calor (15 min posterior a naloxona; ñ°C media + SEM) solamente el tratamiento de combinación redujo el acceso de calor inducido por naloxona (Figura 3B) . Estos datos muestran el sinergismo entre IAS y receptor de antagonista de 5HTia al aliviar la inestabilidad vasomotora. Además, un aumento en "temblores" estereotipados asociados con la activación del receptor de 5HT2a fue evidenciado. La información insinúa que la combinación redirecciona la señalización de 5HT a través del receptor de 5HT2a que no es un fenómeno generalizado de la acción de 5HT.
EJEMPLO 4
Efecto del antagonismo del receptor de 5HTia en combinación con IAS
Se les inyectó subcutáneamente a las ratas con vehículo (H20 estéril), fluoxetina (Sigma, disuelto en H20 estéril a 0,1, 1,0 ó 10mg/kg) y el antagonista de 5HTla WAY-100635 (disuelto en ¾0 estéril y administrado en 1,0 mg/ kg) o fluoxetina (10 mg/kg) y WAY-100635 ( 0,01, 0,1 ó 1,0 mg/kg). Fluoxetina fue administrado 1 h antes de la inyección de naloxona y se administró WAY-100635 20 min antes de naloxona.
Un acceso de calor máximo (15 min después de naloxona, ñ°C, media + SEM) dependiente de dosis de fluoxetina reduce el acceso de calor inducido por naloxona cuando se combina con WAY-100635 (1,0 mg/kg) (Figura 4A) , valor ED50= 0 , 20 ± 0,11. Un máximo acceso de calor (15 min después de naloxona, A°C media + SEM) WAY-100635 dependiente de dosis de fluoxetina reduce el acceso de calor inducido por naloxona cuando se combina con fluoxetina (10 mg/kg) (Figura 4B) , valor ED50= 0,01 ± 0,009. Estos datos indican que el antagonista del receptor de 5HTla es un importante contribuyente para potenciar la acción exacta de IAS ya que es capaz de activar la acción de fluoxetina en dosis menores. Esta eficacia aumentada de fluoxetina (10 mg/kg) en presencia de WAY-100635 es probable que de cómo resultado redirección más eficaz de señalización de 5HT a través del receptor de 5HT2a-
EJEMPLO 5
Antagonismo de 5HT2a
Se les inyectó subcutáneamente a las ratas con vehículo (H20 estéril) , o fluoxetina (Sigma, disuelto en H20 estéril 'a 10 rag/kg) el receptor de antagonista de 5HTla AY-100635 disuelto en H20 estéril y administrado en 0,01 mg/ kg) o fluoxetina (10 a 30 mg/kg) y MDL-100907 ( antagonista de 5HT2a a 0,01, ó 0,1 mg/kg) . MDL-100907 fue administrado 55 minutos antes de la inyección de naloxona seguido de 15 min después por la administración de ya sea, fluoxetina o la combinación (fluoxetina 10 mg/kg + WAY-100635 0,01 mg/kg) .
Un acceso de calor máximo (15 min después de naloxona, A°C, media + SEM) dependiente de dosis de MDL-100907 revierte la combinación de la reducción de la combinación de droga del acceso de calor inducido por naloxona (Figura 5A) . En contraste, un máximo acceso de calor (15 min después de naloxona, ñ°C, Media + SEM) dependiente de dosis de MDL-100907 potenció la dosis infectiva de fluoxetina (10 mg/kg) (Figura 5B) . Además, la administración de MDL-100907 antes de una dosis de fluoxetina (30 mg/kg) que reduce el acceso de calor inducido por naloxona también potenció el efecto de reducción.
Estos datos demuestran que el antagonismo del receptor de 5HT2a afecta la combinación fluoxetina (10mg/kg) /WAY-100635 y fluoxetina 10 ó 30 mg/kg) . De esta manera, el antagonismo del receptor de 5HTxa en combinación con fluoxetina se diferencia de la administración de ambas dosis altas y bajas de fluoxetina sugiriendo un diferente modo de acción.
Claims (9)
1. Un producto que comprende inhibidor de asimilación de serotonina (IAS) y un antagonista de 5HTia como una combinación preparada para el uso simultaneo, separado, o secuencial en el tratamiento y/o prevención de la inestabilidad vasomotora.
2. El producto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicha IAS es seleccionada del grupo formado por fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina, duloxetina, amoxapina, doxepin, bupropion, citaloprom y amitriptilina .
3. El producto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque el antagonista de 5HTia es seleccionado del grupo formado por (N- [2- [4- (2-metoxifenil) -1-piperazinil [etil] -?-2-piridinilciclohexanocarboxamida) , (R) -N- (2-metil- (4-indolil-l-piperazinil) etil) -N- (2-piridinil) ciclohexanocarboxamida y NAD-299.
4. El uso de un agonista de 5HT2a en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la inestabilidad vasomotora.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque dicho agonista de 5HT2a es seleccionado del grupo formado por serotonina, hidrocloruro de 1 (2 , 5-dimetoxi-4~iodofenil) -2-aminopropano (DOI) y hidrobromuro de (±) -2 , 5-dimetoxi-4-bromoanfetamina (DOB) .
6. El uso de inhibidor de asimilación de serotonina (IAS) y un antagonista de 5HTia en la fabricación de una preparación combinada para el uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento y/o prevención de dicha inestabilidad vasomotora.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque dicha IAS es seleccionado del grupo formado por fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina, duloxetina, amoxapina, doxepin, bupropion, citaloprom y amitriptilina .
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 6 o la reivindicación 7, caracterizado porque dicho antagonista de 5HTia es seleccionado del grupo formado por (N- [2- (4- (2-metoxifenil) -1-piperazinil] etil] -W-2-piridinilciclohexanocarboxamida) , (R) -N-2-metil- (4-indolil-l-piperazinil) etil) -N- (2-piridinil) ciclohexanocarboxamida y MAD-29
9.
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