CN1674880A - 用于治疗体温调节机能障碍的5HT2a受体的激动作用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通过用化合物和化合物的组合物给药治疗体温调节紊乱的方法，所述化合物通过调节5HT水平激动5HT2a受体。本发明还涉及组合使用5HT1a拮抗剂和SRI的疗法、药物组合物及含该药物组合物的产品。

Description

用于治疗体温调节机能障碍的5HT2a受体的激动作用
发明领域
本发明涉及一种治疗、预防、减轻或抑制血管舒缩不稳定的方法以及实现该作用的组合物。更具体而言，本发明涉及化合物和化合物的组合物以及它们的应用，所述应用是通过调节血清素(5HT)水平来激活5HT2a受体。本发明还涉及一种增强通过5HT2a受体的5HT信号的方法，所述受体使用组合疗法治疗体温调节紊乱、使用5HT1a拮抗剂和血清素再摄取抑制剂(SRI)的组合、药物组合物及含该药物组合物的产品。
发明背景
众所周知，热潮红是由性固醇水平的波动引起的，在男性和女性中它们都可以是分裂的而不起作用。热潮红可持续最多30分钟，频率可从一周几次到每天发作很多次。当病人突然感觉到热迅速从脸部扩展到前胸和背部，然后遍布身体其余部分时，即发生了热潮红。发病时通常伴随有大量出汗。它们有时每小时出现几次，并经常发生在晚上。夜间发生热潮红和出汗可造成睡眠不足，导致心理上和情绪上的症状，如紧张、疲劳、烦躁不安、失眠、抑郁、记忆力下降、头痛、焦虑、紧张胆怯或注意力不集中(Murphy等，3rdInt′I Synposium on RecentAdvances in Urological Cancer Diagnosis and Treatment-Proceedings，巴黎，法国：SCI：3-7(1992))。
对于患有乳腺癌而幸存的女性而言热潮红甚至会更严重，原因如下：1)很多乳腺癌幸存者服用三苯氧胺，其最常见的副作用是热潮红，2)很多治疗过乳腺癌的女性由于化疗而过早绝经，3)有乳腺癌史的女性由于担心可能再发生乳腺癌而通常拒绝雌激素治疗(Waldinger等，Maturitas，2000，36(3)：165-168页)。
男人也会由于甾类激素(雄激素)缺乏而出现热潮红。在与年龄相关的雄激素减少情况下确是如此(katovich等，Proceedings of the Society forExperimental Biology & Medicine，1990.193(2)：129-35页)，以及在极端情况下，即与前列腺癌治疗有关的激素缺乏时也是如此(Berendsen等，EuropeanJournal of Pharmacology，2001.419(1)：47-54页)。多达三分之一的这些病人将出现持久和频繁的症状，情况严重到足以导致明显不适和不便。
绝经热潮红最常用的治疗方法是激素替代疗法(口服、透皮或通过植入物)，然而一些病人不能忍受雌激素或雄激素治疗(Berendsen，Maturitas，2000.36(3)：155-164页，Fink等，Nature，1996.383(6598)：306页)。另外，一般不推荐对患有或具有患激素敏感性癌风险(如，乳腺癌或前列腺癌)的女性或男性使用激素替代疗法。因此临床上正在评估非甾族疗法(如，氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)和可乐定(clonidine))。W09944601公开了一种通过用氟西汀给药而减轻女性热潮红的方法。还研究了治疗热潮红的其他方法，包括甾类、α-肾上腺素能激动剂和β-阻断剂，已取得了不同程度的成功(Waldinger等，Maturitas，2000.36(3)：165-168页)。
Berendsen等(《欧洲药理学杂志》，2001，419(1)：47-54页)和Fink，G.等(Clinical & Experimental Pharmacology & Physiology，1998.25(10)：764-75页)报道，5-HT2a受体拮抗剂适于治疗热潮红。
热潮红是巨大的生理和心理压力的根源。虽然性激素和神经递质的平衡对于保持正常的体温调节是至关重要的，但有关体温调节机能障碍的机理本身基本上是未知的。体温调节紊乱往往采取药物治疗，然而尚未提出几乎没有副作用的满意疗法。因此，基于体温调节的多面性，可用多种治疗法和途径治疗血管舒缩不稳定。
本发明的目的在于促进5HT2a受体给信号以减轻血管舒缩不稳定的新机理。
发明概述
本发明提供一种治疗罹患体温调节紊乱或易于体温调节紊乱的主体的方法，该方法包括用治疗有效量的一种或多种激动5HT2a受体的化合物对主体给药。
本发明还提供由内源产生的化合物，如血清素激动5HT2a受体的方法。本发明包括一种方法，其中内源产生的血清素受一种5HT1a拮抗剂和一种SRI调节。在本发明的一些方面，5HT1a拮抗剂和SRI可由具有双重活性的单一化合物提供。还提供一种使用组合疗法的方法，包括结合使用有效量的第一成分和有效量的第二成分向主体给药，其中第一组分为5HT1a拮抗剂、其衍生物和或药学上可接受的盐，第二组分为血清素再摄取抑制剂、其衍生物和或药学上可接受的盐。在另一实施方案中，提供一种激动5HT2a受体的方法，该方法是与5HT1a拮抗剂一起使用诸如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林(sertraline)和氟伏沙明(fluvoxamine)、阿莫沙平(amoxapine)、多塞平(doxepin)、丁氨苯丙酮(bupropion)和阿米替林(amitriptyline)的任何化合物来给药。
还提供一种方法，其中用外源性给药的化合物激动5HT2a受体。
本发明还提供一种产品，其包含有效量的血清素再摄取抑制剂(SRI)和5HT1a拮抗剂作为组合制剂，用于同时、分别或依次地治疗和/或预防体温调节紊乱。
本发明另一方面涉及5HT2a激动剂在制备用于治疗和/或预防体温调节紊乱的药物中的用途。
本发明还提供SRI和5HT1a拮抗剂在制备用于同时、分别或依次地治疗和/或预防所述体温调节紊乱的组合制剂中的用途。优选5HT2a激动剂选自1-(2，5-二甲氧基-4-碘苯基)-2氨基丙烷(DOI)和(±)-2，5-二甲氧基-4-溴苯丙胺氢溴酸盐(DOB)。SRI优选地选自氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、度洛西汀(duloxetine)、阿莫沙平、多塞平、丁氨苯丙酮、西酞普兰和阿米替林。5HT1a拮抗剂优选地选自N-[2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-N-2-吡啶基环己烷羧酰胺(WAY-100635)、(R)-N-(2-甲基-(4-吲哚基-1-哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)环己烷羧酰胺和NAD-299(Astra Zeneca)。5HT1a拮抗剂最优选为N-[2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-N-2-吡啶基环己烷羧酰胺。
附图简述
从以下的详细说明和附图可以更全面地理解本发明，这形成本申请的一部分。
图1A和1B描述了5HT2a受体在体温调节中的作用(参考实施例1)。
图2A和2B表示5HT2c受体与血管舒缩不稳定的吗啡依赖的大鼠模型中的体温调节无关(*表示与佐剂对照相比，p＜0.05)(参考实施例2)。
图3A和3B表示用SRI和5HT1a组合使5HT信号重定向到5HT2a受体在减轻热潮红中的作用(*表示与佐剂对照相比，p＜0.05)(参考实施例3)。
图4A和4B表示与SRI结合的5HT1a受体拮抗作用在减轻热潮红中的作用(参考实施例4)。图4A：*表示与佐剂对照相比，p＜0.05；Ω表示与氟西汀10mg/kg相比，p＜0.05。图4B：*表示与佐剂对照相比，p＜0.05；Ψ表示与WAY-100635 0.1mg/kg相比，p＜0.05；Φ表示与WAY-100635 1.0mg/kg相比，p＜0.05。
图5A表示5HT2a受体拮抗剂(MDL-100907)阻断SRI，如氟西汀和5HT1a受体拮抗剂(WAY-100635)结合的能力。图5B表示一剂量(10mg/kg)的氟西汀(一种SRI化合物)对于减轻热潮红是无效的，但被5HT2a受体拮抗剂增效。图5C表示有效量(30mg/kg)的氟西汀(一种SRI化合物)类似地被5HT2a受体拮抗剂增效(参考实施例5)。*表示与佐剂对照相比，p＜0.05；Φ表示与0.01mg/kg的MDL-100907相比，p＜0.05；Ψ表示与0.1mg/kg的MDL-100907相比，p＜0.05。
发明详述
本发明包括治疗、预防、减轻或抑制主体中，优选人体中血管舒缩不稳定的方法，该方法包括使用治疗有效量的一种或多种激动5HT2a受体的化合物进行给药。该5HT2a受体可被内源或外源产生的化合物所激动。本发明还包括其中内源产生的化合物是血清素的方法。内源产生的血清素可通过5HT1a拮抗剂和SRI的组合、药物组合物及含该药物组合物的产品进行调节。
本发明可用于治疗绝经诱发的热潮红、化学或手术诱发的类固醇缺乏(癌症幸存者)、雄激素切除治疗和抗雌激素治疗等。本发明对于不能接受基于类固醇治疗的患者是特别有用的。
以下定义提供了说明书中术语和缩写的完整意思。
说明书中对应于测量、技术、性质或化合物的单位的缩写如下：“min”指分钟、“h”指小时、“μL”指微升、“mL”指毫升、“μM”指微摩尔/体积、“mM”指毫摩尔/体积、“M”指摩尔/体积、“mmole”指毫摩尔、“SEM”指平均标准误差以及“IU”指国际单位。“Δ℃”指尾部表皮温度的变化，以纳洛酮(naloxone)诱发潮红前15分钟基准TST取准。“ΔTST”指TST相对于基准的变化，“ED50值”指达到终点读数布居数的50％的剂量。
“尾部表皮温度”缩写为TST。
“血清素再摄取抑制剂”缩写为SRI。选择性血清素再摄取抑制剂是一类SRI，缩写为SRI。SRI的实例非限定性地包括：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、度洛西汀、氟伏沙明、阿莫沙平、多塞平、丁氨苯丙酮、西酞普兰和阿米替林。
“血清素”缩写为5HT。
“皮下的”缩写为sc。
本说明书的正文中使用很多术语。这里使用的术语“治疗法”包括预防性的(如预防药)、治愈性的或减缓性的治疗法，这里使用的“治疗”也包括预防性的、治愈性的或减缓性的治疗。
这里使用的术语“主体”是指可用本发明组合物、方法治疗的动物，包括人类。如未特别指定一种性别，术语“主体”指男性和女性。
术语“患者”包括可从血管舒缩紊乱的治疗或预防中受益的任何动物。术语患者包括雌性动物，该雌性动物包括人，就人而言，不仅指已绝经的老年妇女，也指已过早绝经、做过子宫切除术或者由于其他原因而抑制了雌激素产生的妇女，如那些长期用皮质类固醇给药、罹患Cushions综合症或性腺发育不良的人。术语“患者”并不限于女性。
术语“过早绝经”是指40岁前出现的由未知原因引起的卵巢衰竭。可能与抽烟、生活在高海拔地区或者营养状态不良有关。人工绝经可能是由卵巢切除手术、化疗、骨盆辐射或任何损害卵巢供血的方法引起的。
卵巢切除术是指切除卵巢，会导致类固醇缺乏(Merchenthaler等，Maturitas，1998，Nov 16；30(3)：307-316页)。
术语“绝经前”是指在绝经以前，术语“绝经期”是指在绝经期间，术语“绝经后”是指在绝经以后。
术语“热潮红”是已知的术语，指体温阵发性紊乱，通常表现在表皮温度突然升高，一般伴随有主体出汗和排汗。
术语“热潮红”可与术语血管舒缩不稳定、血管舒缩机能障碍、体温调节紊乱、盗汗、热冷战、血管舒缩障碍或血管舒缩失调替换使用。
“治疗有效量”是指在剂量和必需时间周期内达到预期结果的有效量。应该认识到的是，本发明治疗有效量的成分视不同患者而异，不仅与所选的特定化合物、成分或组合物、给药途径以及成分(单独使用或与一或多种组合药物进行组合)在个体内产生预期响应的能力有关，而且与以下因素有关，例如要减轻的疾病状态或病情的严重性，个体的年龄、性别、体重，患者的状态以及需治疗的病情的严重程度，共用的药物或具体的饮食以及特定的患者和本领域技术人员已知的其他因素；合适的剂量最终由主治医生的判断而定。可以调整给药方案以产生最佳的治疗响应。治疗有效量也指这样的量，该量使成分的有益疗效超过其任何毒性的或有害影响。
优选地，用本发明化合物给药的剂量和时间是使得热潮红指数比开始治疗前的热潮红指数有所降低。与开始治疗前的热潮红严重性相比，这样的治疗也有利于减轻所经受的热潮红整体的严重性或强度分布。主体优选为人类，可以是女性，特别优选绝经期间、绝经的或绝经后的女性。根据本发明也可治疗男性特征消失(andropausal)的男性患者。
本发明使用的药物包括：5HT2a激动剂、具有双重活性的单一化合物中的5HT1a拮抗剂和血清素再摄取抑制剂的组合，或化合物的组合，及其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。该组合物可包含一种或多种5HT2a激动剂，或者一种或多种血清素再摄取抑制剂和5HT1a拮抗剂的每种作为活性成分，或者一种或多种同时具有血清素再摄取抑制剂活性和5HT1a拮抗剂活性的化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体。
术语“调节”指增强或抑制生物活性或方法的功能性的能力，例如受体结合或信号活性。这样的增强或抑制可视出现的特定情况而定，如活化信号转导路径和/或只在特定细胞类型中显现。该调节可括及任何化合物，例如，抗体、小分子、肽、低聚肽、多肽或蛋白质，优选小分子或肽。
术语“抑制”是指局部或全部地、在性能上或活性上起到减少、压制、减轻、预防、降低或消除的作用。术语“抑制”可同时适用于体外和体内系统。这里使用的术语“抑制剂”指起抑制作用的任何药剂。
本发明范围内，5HT1a拮抗剂和血清素再摄取抑制剂可以制成药学上可接受的盐形式。这里使用的术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的非毒性的酸，包括无机酸和有机酸制得的盐。合适的非有机盐包括无机酸和有机酸，例如，醋酸、苯磺酸、安息香酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟基乙磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、帕姆(pamoic)酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选盐酸、氢溴酸、磷酸和磺酸，最优选盐酸盐。
此外，本发明的化合物可以与药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)不相溶和相溶的形式存在。通常，对于本发明而言，认为相溶形式等价于不相溶形式。
本发明的一些化合物可含有手性中心，并且这样化合物可以异构体(即，对映体)的形式存在。本发明包括所有这样的异构体和包括消旋体混合物的该异构体的任何混合物。
给药途径可以是将5HT2a激动剂或者5HT1a拮抗剂与血清素再摄取抑制剂有效运送到适宜的或预期的作用位置的任何途径，例如口服、经鼻、肺部的、透皮的，如被动输送或离子渗透输送，或胃肠外给药，如直肠、储存、皮下、静脉内、尿道内、肌肉内、鼻内、眼用的溶液或软膏。此外，5HT1a拮抗剂和血清素再摄取抑制剂可并行或同时给药。
术语“组合疗法”是指用两种或多种治疗剂或化合物给药，来治疗本说明书中描述的治疗情形或紊乱，例如热潮红、出汗、与体温调节有关的情形或紊乱等。这样的给药包括同时用这些治疗剂或化合物共同给药，例如，以同时具有5HT1a拮抗剂和血清素再摄取抑制剂活性的单一化合物形式，或用于5HT1a拮抗剂和血清素再摄取抑制剂活性中第一个的多种、不同化合物形式。此外，这样的给药还包括以并行方式使用每类治疗剂。在两种情况下的治疗法中，该药物组合对于本文所述情形和紊乱都产生了有益疗效。
术语“中枢神经系统”或“CNS”包括大脑和脊髓。术语“周围神经系统”或“PNS”包括神经系统中CNS部分以外的所有部分，如脑神经和脊神经以及植物性神经系统。
术语“成分”、“药”“药学上活性剂”、“药剂”和“药物”在此可替换使用，用来指如抗体、小分子、核酸分子、肽、低聚肽、多肽或蛋白质的化合物，或含有这些化合物的组合物，当向机体(人或动物)给药时，通过局部和/或全身作用，其可引起药学上和/或生理上的效果。这里的药剂可直接作用于5HT2a受体，或产生组合的血清素再摄取抑制作用和5HT1a拮抗作用来调节5HT2a受体的信号。
5HT2a受体的活性可被内源的激动剂，如5-HT内源地激动，或通过用5HT2a激动剂，如药或其他合成配体给药而外源地激动。“5HT2a受体活性”包括由(1)内源的激动剂、(2)外源的激动剂和(3)内源和外源的激动剂的组合所诱发的活性。此外，受体的活化可归因于与天然的、变异的或改性的受体有关的结构性活化。受体可被纯化或者存在于体外或体内系统中。
本发明的药剂可在需要时给药或连续式给药。需观察变化所需的治疗时间和治疗后等待响应的间隔可根据预期的效果而改变。对于采用一种以上药剂的组合疗法，该药剂可被同时给药，或者在错开的时间给药。
一个实施方案中，在鼠类体温调节模型中5HT2a拮抗剂诱发潮红，而5HT2a激动剂出人意料地减轻了所诱发的潮红。然而已发现，一些5HT2a激动剂具有不希望的致幻的副作用。因此，在本发明的其它实施方案中，5HT2a受体的激动剂中，亲合力低于诸如DOI或DOB的化合物的激动剂、部分激动剂或内源的激动剂消除了5HT2a激动剂不希望的副作用，而保持了减轻血管舒缩症状的疗效。举例来说，可调节5HT水平，从而通过其内源配体活化5HT2a受体。
在另一实施方案中，利用DOI(5-HT2a/2c激动剂)的5-HT2a受体激动作用对于防止纳洛酮诱发的尾部表皮温度的升高具有希望的效果。DOI和DOB是5HT2a激动剂的非限定性实例。该效果类似于已用此模型评价的其他临床治疗热潮红中所观察到的效果(Merchenthaler等，Maturitas.，1998.30(3)：：307-16页)。此外，在此模型中5-HT2C激动剂和拮抗剂没有效果，这表明5-HT2a受体得到了调节。
在又一实施方案中，由内源的配体、血清素(5-HT)增强的5-HT2a受体的活化提供了一种减轻热潮红(使体温调节正常化)而无不希望的致幻副作用的方法。包含5-HT1a受体拮抗剂和SRI的组合疗法能够增强通过5HT2a受体的5HT信号，足以减轻热潮红。
再一实施方案中，5HT2a激动剂选自1-(2，5-二甲氧基-4-碘苯基)-2-氨基丙烷盐酸盐(DOI)和(±)-2，5-二甲氧基-4-溴苯丙胺氢溴酸盐(DOB)。在另一实施方案中，SRI选自氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、度洛西汀、阿莫沙平、多塞平、丁氨苯丙酮、西酞普兰和阿米替林。在又一实施方案中，5HT1a拮抗剂选自N-[2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-N-2-吡啶基环己烷羧酰胺(WAY-100635)、(R)-N-(2-甲基-(4-吲哚基-1-哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)环己烷羧酰胺和NAD-299(Astra Zeneca)。
在一个优选实施方案中，化合物通过外部作用方式作用于5HT2a受体。
实施例
在以下实施例中进一步说明本发明，除非另有说明，实施例中所有份数和百分比以重量计，温度为摄氏度。应理解的是，这些实施例虽然描述了本发明的优选实施方案，但仅为示例性说明。根据以上的讨论和这些实施例，本领域技术人员可确定本发明的基本特征，可对本发明进行各种变化和改进，使其适应多种用途和情形，而不会偏离本发明的精神和范围。
通用方法
试剂
按WO91/18602中所述合成MDL-100907(5HT2a拮抗剂)。以下试剂可购买到：氟西汀(SRI，Sigma)、1-(2，5-二甲氧基-4-碘苯基)-2-氨基丙烷(5HT2a激动剂，DOI，Sigma)、WAY-100635(5HT1a拮抗剂，描述在US 6127357中，在此引作参考)、吗啡碱丸(Murty Pharmaceuticals，Lexington，KY)、氯胺酮(ketamine)(Phoenix Pharmaceuticals，Belmont，CA)和纳洛酮(ResearchBiochemicals International，St.Louis，MO)。
剂量
所有化合物溶解在无菌水中，除了MDL-100907溶解在Tween 80中，皮下注射(sc)并按以下剂量给药：氟西汀(10mg/kg)、WAY-100635(0.01、0.1和1.0mg/kg)、DOI(1mg/kg)、MDL-100907(0.3和1mg/kg)和纳洛酮(1.0mg/kg)。氯胺酮(Ketaject，Phoenix Pharmaceuticals，Belmont，CA)以40mg/kg进行肌内给药，所确定的剂量应能起到温和镇静作用，但不引起尾部表皮温度(TST)的变化。
动物
从商家(Taconic，Germantown，NY)购得切除卵巢的Sprague-Dawley大鼠(180-220g)，各自放在25℃的房间里，12小时的光照/黑暗周期。动物可随意摄取标准的大鼠食物和水。
吗啡依赖的实验模型
切除卵巢的大鼠每天注射佐剂一次，持续8-9天，使压力反应最小，然后在测试当天用化合物给药。一天4剂量，在背部肩胛区通过皮下(sc)植入两片缓释的吗啡丸(75mg/丸)来诱发吗啡依赖性。该模型基于已建立的吗啡依赖的由纳洛酮诱发潮红的模式，其通过雌激素治疗是可逆的(Katovich等，Proceeding of the Society for Experimental Biology & Medicine，1990.193(2)：129-35页)。植入后的四到六天，用阿片样拮抗剂(纳洛酮)引起吗啡减退，造成TST暂时升高。在典型实验中，在注射纳洛酮前的1小时用最后剂量的测试化合物向大鼠给药。用纳洛酮使大鼠温和地镇静下来，并将连接到MacLab数据获取系统的热敏电阻绑在尾底部。然后连续监测尾部表皮温度，持续35分钟，建立基准温度。接着用纳洛酮给药，再测量TST，持续60分钟(总记录时间为95分钟)。
OVX-诱发的体温调节机能障碍模型
为了测定测试化合物对于体温调节的影响，通过遥测来监控切除卵巢的大鼠的TST。该模型改进了早先报道的基于雌激素调节的昼间TST模式的规程(Berendsen等，《欧洲药理学杂志》，2001，419卷1期：47-54页)。适应环境后，将温度和身体活性传感器(Physio Temp TA10TA-F40，DataSciences International)皮下植入到背部的肩胛区，温度探测器的顶端皮下通到尾部，并固定在超出底部2厘米处。经过7天恢复期后，监测基准TST记录，最多持续3天，以建立基准。然后用单一剂量的测试化合物或佐剂向大鼠给药，连续监测TST，最多持续12小时。由于TST在整个24小时期间的活性(黑暗)和非活性(光照)阶段之间变化，通过在光照周期或黑暗周期刚要开始前用药，在这些阶段的每一阶段期间测定该测试化合物的作用。
统计分析
为了分析吗啉依赖的大鼠中由纳洛酮诱发的TST变化，用两因子重复测量法分析所有数据。因子为“治疗”和“时间”(重复)。该模型适于测试治疗组之间的反应是否有明显差别。从用纳洛酮给药(时间记为0)之前的20分钟(-20)到治疗后的60分钟之间以5分钟为间隔分析数据。将前三个读数平均，作为基准TST值。以ΔTST(每个时间点的TST-基准)分析所有数据。对每一时间点治疗组之间的多重比较(最小平方差(LSD)p-值)进行分析，然而，用纳洛酮给药后15分钟时TST变化是最大的，该时间点给出了潮红减轻的最佳指标。适当时，计算ED50的估计值。用对数法测定ED50值，该线介于最大响应(纳洛酮后15分钟ΔTST)和最小响应(纳洛酮之前的平均基准温度)之间。ED50值表示由纳洛酮诱发的潮红减轻50％时测试化合物的剂量。
为了分析体温调节机能障碍模型中由测试化合物诱发的TST变化，进行重复的测量分析。分析所用的模型为TST＝((GRP(组)+HR(小时))+((GRP*HR)+基准))，使用非结构化的误差协方差矩阵。因此，记录的最小平方平均数是期望的平均值，如同两组有相同的基准值。每小时GRP*HR间隔的Post-hoc测试实质上是每小时组间差异的t-检验。严格来说，除非p-值＜0.025，否则认为结果是不显著的。用SAS PROC MIXED(SAS，Carey，NC)进行所有的分析。对于每个化合物，通过对服药前一天的12小时期间的温度读数求平均来估算每个大鼠的基准温度。
实施例1
5HT2a受体对于体温调节的作用
对大鼠皮下(sc)注射佐剂(无菌水)、DOI(5HT2a/2c激动剂，Sigma)(溶解在无菌水中，以1mg/kg给药)，5HT2a拮抗剂MDL-100907的合成按US5134149、US 5561144、US 5700812、US 5700813、US 5721249、US 5874445和US 6004980中所述，在此引作参考，将其溶解在无菌水中，并以0.3、1mg/kg给药。所有药物在纳洛酮之前20分钟给药。
在用纳洛酮给药之前，MDL-100907(5HT2a拮抗剂)明显诱发尾部表皮温度的升高(图1A)。相反，DOI(5HT2a/2c激动剂)明显减轻纳洛酮诱发的潮红，而没有影响到尾底部的表皮温度(图1B)。这些数据说明，DOI减轻血管舒缩不稳定的能力是通过5HT2a受体选择性地引入的。
实施例2
血管舒缩不稳定性的两个大鼠模型中的5HT2c受体和体温调节
方法如通用方法部分所述，以下除外：
对大鼠皮下(sc)注射佐剂(无菌水)，(7bR，10aR)-1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊[b][1，4]二氮[6，7，1-hi]吲哚(5HT2c激动剂)的合成按WO 02/42304中所述，将其溶解在无菌水中，并以0.1、3.0mg/kg给药，将5HT2c拮抗剂(6-氯-5-甲基-1-[[2-[(2-甲基-3-吡啶基)氧]-5-吡啶基]氨基甲酰基]二氢吲哚)(Bromidge等，J.Med.Chem.，1997，40，3494-3496页)溶解在无菌水中，并以0.1、1.0mg/kg给药)。所有的药物在纳洛酮之前20分钟给药。
在吗啡依赖的大鼠模型中所有时间的TST变化(Δ℃，平均值)说明(7bR，10aR)-1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊[b][1，4]二氮[6，7，1-hi]吲哚(5HT2C激动剂)(板A)或者6-氯-5-甲基-1-[[2-[(2-甲基-3-吡啶基)氧]-5-吡啶基]氨基甲酰基]二氢吲哚(5HT2c拮抗剂)(板B)没有明显减轻纳洛酮诱发的潮红。5HT2C受体-特定化合物的活性不足说明DOI(5HT2a激动剂)的效果是由于它对5HT2a受体的作用。
实施例3
用SRI和5HT1a受体拮抗剂的组合将5HT信号重定向到5HT2a
对大鼠皮下注射佐剂(无菌水)，氟西汀(Sigma，St Louis，MO)以10m/kg溶解在无菌水中)，5HT1a拮抗剂，WAY-100635(Sigma，St Louis，MO)溶解在无菌水中，并以1mg/kg给药，或者用氟西汀和WAY-100635的组合。在注射纳洛酮之前1小时用氟西汀给药，在纳洛酮之前20分钟用WAY-100635给药。
在吗啡依赖的大鼠模型中所有时间的TST变化(Δ℃，平均值)说明单独用氟西汀或WAY-100635给药没有明显减轻纳洛酮诱发的潮红(图3A)。然而，氟西汀和WAY-100635的组合明显降低纳洛酮诱发的潮红。在最大潮红时(纳洛酮后的15分钟；Δ℃，平均值±SEM)，只有该组合治疗减轻了纳洛酮诱发的潮红(图3B)。这些数据表现了在减轻血管舒缩不稳定中SRI和5HT1A受体拮抗剂之间的协同作用。此外还注意到与5HT2a受体活化有关的形象的“湿狗样抖动”的增加。这些数据表明组合通过5HT2a受体重定向5HT信号不是5HT作用的普遍现象。
实施例4
5HT1a受体拮抗性与SRI结合的作用
对大鼠皮下注射佐剂(无菌水)，或者氟西汀(Sigma，以0.1、1.0或10mg/kg溶解在无菌水中)和5HT1a拮抗剂WAY-100635(溶解在无菌水中并以1.0mg/kg给药)，或者氟西汀(10mg/kg)和WAY-100635(0.01、0.1或1.0mg/kg)。在注射纳洛酮之前1小时用氟西汀给药，在纳洛酮之前20分钟用WAY-100635给药。
在最大潮红时(纳洛酮后的15分钟；Δ℃，平均值±SEM)，当与WAY-100635(1.0mg/kg)组合时，氟西汀剂量依赖地减轻纳洛酮诱发的潮红(图4A)，ED50值＝0.20±0.11。在最大潮红时(纳洛酮后的15分钟；Δ℃，平均值±SEM)，当与氟西汀(10mg/kg)组合时，WAY-100635剂量依赖地减轻纳洛酮诱发的潮红(图4B)，ED50值＝0.01±0.009。这些数据表明，5HT1A受体拮抗剂是增强SRI的强烈作用的重要因素，因为它能够以低剂量促进氟西汀作用。在WAY-100635存在下氟西汀(10mg/kg)提高的效能可能是通过5HT2a受体使5HT信号更有效重定向的结果。
实施例5
5HT2a拮抗作用
对大鼠皮下注射佐剂(无菌水)或者氟西汀(Sigma，以10mg/kg溶解在无菌水中)和5HT1a拮抗剂WAY-100635(溶解在无菌水中，并以0.01mg/kg给药)或者氟西汀(10或30mg/kg)和MDL-100907(5HT2a拮抗剂，0.01或0.1mg/kg)。在注射纳洛酮之前55分钟用MDL-100907给药，15分钟后用氟西汀或组合(氟西汀10mg/kg+WAY-1006350.01mg/kg)给药。
在最大潮红时(纳洛酮后的15分钟；Δ℃，平均值±SEM)，MDL-100907剂量依赖地逆反组合药物减轻纳洛酮诱发的潮红的作用(图5A)。相反，在最大潮红时(纳洛酮后的15分钟；Δ℃，平均值±SEM)，MDL-100907增强了氟西汀(10mg/kg)的无效剂量(图5B)。此外，在一剂量氟西汀(30mg/kg)前用MDL-100907给药减轻了纳洛酮诱发的热潮红，也使减轻作用增强。
这些数据说明，5HT2A受体拮抗性区别性地影响氟西汀(10mg/kg)/WAY-100635的组合以及氟西汀10或30mg/kg。因此，与氟西汀结合的5HT1A受体拮抗作用有别于用低剂量和高剂量的氟西汀进行给药，表现出一种不同的作用模式。

Claims (8)

1、一种产品，包含血清素再摄取抑制剂(SRI)和5HT1a拮抗剂作为组合制剂，用于同时、分别或依次地治疗和/或预防血管舒缩不稳定。
2、根据权利要求1的产品，其中所述SRI选自氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、度洛西汀、阿莫沙平、多塞平、丁氨苯丙酮、西酞普兰和阿米替林。
3、根据权利要求1或2的产品，其中所述5HT1a拮抗剂选自N-[2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-N-2-吡啶基环己烷羧酰胺、(R)-N-(2-甲基-(4-吲哚基-1-哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)环己烷羧酰胺和NAD-299。
4、5HT2a激动剂在制备用于治疗和/或预防血管舒缩不稳定的药物中的用途。
5、根据权利要求4的用途，其中所述5HT2a激动剂选自血清素、1-(2，5-二甲氧基-4-碘苯基)-2-氨基丙烷盐酸盐(DOI)和(±)-2，5-二甲氧基-4-溴苯丙胺氢溴酸盐(DOB)。
6、血清素再摄取抑制剂(SRI)和5HT1a拮抗剂在制备用于同时、分别或依次地治疗和/或预防所述血管舒缩不稳定的组合制剂中的用途。
7、根据权利要求6的用途，其中所述SRI选自氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、度洛西汀、阿莫沙平、多塞平、丁氨苯丙酮、西酞普兰和阿米替林。
8、根据权利要求6或7的用途，其中所述5HT1a拮抗剂选自N-[2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-N-2-吡啶基环己烷羧酰胺、(R)-N-(2-甲基-(4-吲哚基-1-哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)环己烷羧酰胺和NAD-299。
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