CN1897956A - 用于治疗肌纤维痛的方法和含有沙利度胺的组合物 - Google Patents

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Abstract

公开了治疗、预防、改善和/或控制肌纤维痛及相关症状的方法。具体实施方案包括单独给予沙利度胺、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药或与第二活性试剂和/或物理或心理疗法联合给予。还公开了适用于本发明方法的药物组合物、单一单位剂型和试剂盒。

Description

用于治疗肌纤维痛的方法和含有沙利度胺的组合物
1、技术领域
本发明涉及治疗、预防、改善和/或控制肌纤维痛及相关综合症的方法，该方法包括单独给予或与已知的治疗联合给予沙利度胺。本发明还涉及药物组合物和剂量方案。具体地，本发明包括与物理疗法或心理疗法和/或其它肌纤维痛和相关综合症的标准疗法联合使用沙利度胺。
2、背景技术
沙利度胺是以商标名Thalomid销售的外消旋化合物，其化学名为α-(N-苯二酰亚氨)戊二酰亚胺或2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮。该化合物具有结构I：
沙利度胺最初在20世纪50年代开发用于治疗孕吐，但由于其致畸作用而不再使用。在美国沙利度胺已被批准用于麻风病麻风性结节性红斑的皮肤症状的急性治疗，Physicians’Desk Reference，1153-1157(第57版，2003)。由于将其给予怀孕妇女会导致出生缺陷，因此沙利度胺的销售受到严格控制(出处同上)。已经研究了沙利度胺在其它疾病的治疗中的作用，例如慢性移植物抗宿主病、风湿性关节炎、肉状瘤病、一些皮肤炎症疾病和肠炎疾病。一般地参见Koch，H.P.，Prog.Med.Chem.22：165-242(1985)。还可参见Moller，D.R.等，J.Immunol.159：5157-5161(1997)；Vasiliauskas，E.A.等，Gastroenterology 117：1278-1287(1999)；Ehrenpreis，E.D.等，Gastroenterology 117：1271-1277(1999)。进一步地，认为沙利度胺可以与其它药物组合以治疗与冠状阻塞和脑阻塞有关的缺血/反射(repercussion)。参见美国专利号5,643,915，该专利在此引为参考。
最近，发现沙利度胺在多种疾病状态、AIDS精神委顿和AIDS机会感染中具有免疫调节性和抗炎性作用。在鉴定沙利度胺的生理学靶点的研究中，发现该药物除了镇静作用之外，还具有广泛的生物学活性，包括神经毒性、致畸性、抑制单核细胞/巨噬细胞产生TNF-α并抑制伴随的与高水平TNF-α有关的炎性毒性，以及抑制血管新生和新血管生成。
此外，在各种皮肤病、溃疡性结肠炎、克隆氏症(Crohn’s disease)、Bechets’s综合症、系统性红斑狼疮、口腔溃疡、癌症和狼疮中发现有益作用。沙利度胺在体内模型中的抗血管新生的性质已有报道。D’Amato等，Thalidomide Is An Inhibitor Of Angiogenesis，1994，PNAS，USA 91：4082-4085。
然而，沙利度胺的活性范围并没有得到充分表征。体外研究和初步的临床实验获取的数据表明，该化合物的免疫作用在不同条件下具有显著的不同。它们可能与肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的生成抑制和参与白细胞迁移的选定细胞表面粘附分子的下调有关。
2.1肌纤维痛的病理学
肌纤维痛是广泛疼痛、疲劳、睡眠差和肌肉骨骼系统中的多区域慢性疼痛的临床综合症，其特征为在特定位点反复的、增加的压痛。Bradley等，Rheum Dis Clin North Am 1999，25(1)：56；和Pellegrino等，Arch Phys MedRehabil，1999，70：61。肌纤维痛也称作FM、肌纤维痛综合症(FMS)、纤维组织炎、肌筋膜综合症和广泛慢性疼痛综合症。Pellegrino等，Arch PhysMed Rehabil，1999，70：61。肌纤维痛可以是继发于创伤、风湿性疾病例如风温性关节炎和骨性关节炎、结缔组织疾病、甲状腺功能低下、恶性疾病和其它疾病(出处同上)。当与这些疾病中的任一种不相关时，该肌纤维痛则是原发性的(出处同上)。
在患有肌纤维痛的患者中，疼痛从中轴骨骼扩散性地辐射而覆盖大面积的机体，主要涉及肌肉，且描述为乏力、灼烧、痛苦或无法忍受。1990美国风湿病学学会(ACR)分类标准对于肌纤维痛的诊断是：广泛疼痛的存在长于3个月，以及疼痛，而非仅仅是压痛，可以通过在11个或更多个限定压痛点以大约4kg/cm2的人工压力激发。Bradley等，Rheum Dis Clin NorthAm 1999，25(1)：56。
患有肌纤维痛的患者的疼痛部分地是因为疼痛感受阈值发生降低，这反映为能够区分伤害性感受与非伤害性感受(例如触摸、温暖、寒冷)；和疼痛耐受阈值发生降低，这反映为不愿接受较强的刺激。Bradley等，Rheum Dis Clin North Am 1999，25(1)：59。
心理痛苦在肌纤维痛患者的疼痛体验和发病中占有重要地位。Bradley等，Rheum Dis Clin North Am 1999，25(1)：59-60。心理痛苦增加是肌纤维痛的普遍特征。在肌纤维痛患者和一般人群中，心理痛苦与压痛点的数目密切相关。高水平的焦虑和痛苦、疼痛解决的低确定性以及创伤史是患者是否会从急性疼痛发展成慢性疼痛的预测子(出处同上)。
尽管男性和女性都受到影响，但是上述综合症在女性中的发生率高于男性。Pellegrino等，Arch Phys Med Rehabil，1999，70：62。该综合症可以发生于任何年龄组，包括儿童人群。Gedalia等，Clinical and ExperimentalRheumatology，2000，18：415-419。肌纤维痛的原因似乎是多因素的。各种致病因包括但不限于生物学变量例如遗传、异常睡眠、创伤、组织受伤、恶性病、压抑、神经内分泌和自律失调、神经递质异常、神经元活化导致中枢敏感化、低钙水平、低血清素水平、物质P的水平升高、脑脊液(CSF)神经生长因子的水平升高、CSF强啡肽A的水平升高、CSF降血钙素基因相关肽和各种其它抗伤害感受分子的水平升高、功能性脑活动异常(丘脑和尾核中的区域性血流减少)、神经介导性低血压，认知行为性变量例如童年时的不良经历、孩童时与有功能障碍或慢性病的父母一起生活中的学习行为、目标导向行为中的失败导致更低的自我效能感、无力实现目标、对失败恐惧、压抑、抑郁和焦虑，以及环境和社会文化变量包括幼年期间的心理社会经验和缺乏配偶或家庭支持。Bradley等，Rheum Dis Clin NorthAm 1999，25(1)：61-70和Pellegrino等，Arch Phys Med Rehabil 1999，70：62。
2.2肌纤维痛的治疗
至今为止，几乎不存在肌纤维痛和相关综合症的有效疗法。在某些病例中，使用物理疗法。对肌纤维痛的物理疗法包括按摩和分级有氧练习，例如低强度有氧操、步行、水中有氧操、游泳和固定自行车。Gedalia等，Clinical and Experimental Rheumatology，2000，18：418。但是，过度依赖他人给予物理治疗和物理疗法可能会使患者厌倦为达到控制疼痛的自我效能而做努力。
目前用于治疗肌纤维痛的药物包括抗焦虑药、安眠药、肌肉松弛剂、非麻醉性镇痛药、阿片类镇痛药、抗抑郁药、抗惊厥药和抗高血压药。Gedalia等，Clinical and Experimental Rheumatology，2000，18：418。但是，这些药几乎都不能完全地缓解疼痛。因此，仍然需要治疗和控制肌纤维痛的安全而有效的方法。
3.发明内容
本发明包括治疗或预防肌纤维痛的方法，该方法包括给予有此需要的患者用治疗或预防有效量的沙利度胺、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。本发明还包括改善或控制肌纤维痛的方法，该方法包括给予需要这种控制的患者治疗或预防有效量的沙利度胺、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
本发明的另一具体实施方案包括将沙利度胺与目前用于治疗或预防肌纤维痛的其它治疗药联合使用，其它治疗药包括但不限于抗抑郁药、抗高血压药、抗焦虑药、安眠药、抗惊厥药、钙通道阻断剂、肌肉松弛剂、非麻醉性镇痛药、阿片类镇痛药、α-肾上腺素受体激动剂或拮抗剂、抗炎性试剂、cox-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、高压氧、JNK抑制剂或皮质类固醇。
本发明的另一具体实施方案包括将沙利度胺与用于治疗、预防、改善或控制肌纤维痛的常规疗法联合使用，该常规疗法包括但不限于手术、介入性治疗过程(例如神经封闭)、物理疗法和心理疗法。
本发明进一步包含适用于治疗、预防、改善和控制肌纤维痛的药物组合物、单一单位剂型和试剂盒，其包括沙利度胺、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
4、发明详述
本发明部分基于以下观点：本发明的化合物能够单独作用或与其它药物联合作用而有效地治疗、预防、改善和/或控制不同类型和严重性的肌纤维痛。不受到理论的限制，本发明的化合物可作为镇痛药来发挥作用，但这不是必需的。尤其地，由于某些化合物可惊人地影响细胞因子(例如TNF-α)的产生，因此认为它们可通过使服用它们的受损动物或人的基线或正常疼痛域恢复而具有“抗痛觉过敏”和/或“神经调质”的功能。因此，本发明的化合物可发挥与镇痛药不同的作用，镇痛药通常只是减少刺激诱导的应答，而本发明的化合物可通过抑制与疼痛有关的痛苦，或直接降低伤害性感受器的反应性而改变患者忍受这种应答的能力。此外，由于相信本发明的某些化合物以独特的机理发挥作用，因此认为它们可解除或减轻疼痛，而且即便全身使用也不会发生某些镇痛药(例如阿片样物质)的典型不良影响(例如麻醉效应)。
本发明的第一个具体实施方案包括治疗、预防、改善或控制肌纤维痛的方法，该方法包括给予有此需要的患者预防或治疗有效量的沙利度胺、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
当在此使用时，术语“肌纤维痛”、“肌纤维痛综合症”和“肌筋膜综合症”以及“肌纤维痛及相关综合症”是指具有以下的一个或多个特征的慢性疼痛疾病：疼痛，包括异常性疼痛(对通常不痛的刺激产生疼痛应答)和痛觉过敏(对通常仅造成轻微疼痛的刺激产生夸大的应答)；一系列的区域性疼痛，例如非心性胸痛、消化不良、头痛、腹痉挛(肠易激综合症)、颞下颌痛和慢性骨盆痛；僵直；肌肉骨骼系统中的多区域慢性疼痛；乏力；睡眠差；压痛点；注意力和记忆力的认知困难；体重波动；过敏症状(例如鼻塞)；对环境刺激(例如气味、亮光、大音量噪音)和药物过度敏感；昏厥；呼吸短促；和尿频及尿急。
本发明的另一具体实施方案包括修饰或调节疼痛的阈值、发展和持续时间的方法，该方法包括给予需要这些修饰或调节的患者预防或治疗有效量的沙利度胺、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
本发明的另一具体实施方案包括适用于治疗、预防、改善或控制肌纤维痛的药物组合物，该组合物包含沙利度胺、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和任选的载体。
本发明还包括适用于治疗、预防、改善或控制肌纤维痛的单一单位剂型，该剂型包含沙利度胺、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和任选的载体。
本发明的另一具体实施方案包括适用于治疗、预防、改善或控制肌纤维痛的试剂盒，该试剂盒包含含有沙利度胺、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药的药物组合物。本发明进一步包括包含单一单位剂型的试剂盒。
不受到理论的限制，人们相信用于治疗肌纤维痛的症状的沙利度胺和其它药物在肌纤维痛的治疗、预防、改善或控制中可以以补充或协同的方式发挥作用。因此，本发明的一具体实施方案包括治疗、预防、改善和/或控制肌纤维痛的方法，该方法包含给予有此需要的患者治疗或预防有效量的沙利度胺、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药以及治疗或预防有效量的第二活性试剂。
第二活性试剂的实例包括但不限于抗抑郁药、抗高血压药、抗焦虑药、安眠药、抗惊厥药、钙通道阻断剂、肌肉松弛剂、非麻醉性镇痛药、阿片类镇痛药、α-肾上腺素受体激动剂或拮抗剂、抗炎性试剂、cox-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、高压氧、JNK抑制剂、皮质类固醇和其它例如在 Physician’s Desk Reference(2003)中发现的药物。
本发明还包括药物组合物、单一单位剂型和试剂盒，它们含有沙利度胺、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，以及第二活性试剂。例如，试剂盒可包含沙利度胺和抗抑郁药、抗高血压药、抗焦虑药、安眠药、抗惊厥药、钙通道阻断剂、肌肉松弛剂、非麻醉性镇痛药、阿片类镇痛药、α-肾上腺素受体激动剂或拮抗剂、抗炎性试剂、cox-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、高压氧、JNK抑制剂、皮质类固醇或其它能够减轻或缓解肌纤维痛的症状的药物。
进一步地，人们相信沙利度胺能够减少或消除与用于治疗肌纤维痛的治疗试剂有关的不良作用，因此可给予患者较大量的药剂和/或提高患者的依从性。因此，本发明的另一具体实施方案包括在患有肌纤维痛的患者中逆转、减轻或避免与给予第二活性剂有关的不良作用的方法，该方法包括给予有此需要的患者预防或治疗有效量的沙利度胺、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。这些不良作用的实例包括但不限于呕吐、失眠和腹泻。
如本说明书其它地方所述，肌纤维痛的症状可以用物理疗法和心理疗法治疗。不受到理论的限制，人们相信这些常规疗法和沙利度胺联合使用可以提供肌纤维痛的独特有效治疗。因此，本发明包括治疗、预防、改善和/或控制肌纤维痛的方法，该方法包含在物理疗法、心理疗法或其它非药物常规肌纤维痛疗法之前、之中或之后给予患者(例如人)沙利度胺、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
用于本发明的化合物包括外消旋沙利度胺、立体异构富集的或立体异构纯的沙利度胺，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物或前药。
除非另有说明，在本发明中所使用的术语“立体异构纯的”指含有化合物的一种立体异构体并且基本上不含有该化合物的其它立体异构体的组合物。典型的立体异构体纯的化合物包括大于约80％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约20％重量的该化合物的其它立体异构体；更优选包括大于约90％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约10％重量的该化合物的其它立体异构体；更优选包括大于约95％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约5％重量的该化合物的其它立体异构体；最优选包括大于约97％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约3％重量的该化合物的其它立体异构体。
除非另有说明，在本发明中所使用的术语“立体异构富集的”表示一种组合物含有大于约60重量％的化合物的一种立体异构体，优选大于约70重量％、更优选大于约80重量％的化合物的一种立体异构体。
除非另有说明，在本发明中所使用的术语“对映体纯的”表示具有一个手性中心的化合物的立体化学纯的组合物。类似地，术语″对映异构体富含的″表示具有一个手性中心的化合物立体异构体富集的组合物。
沙利度胺可以通过商业购买获得(来自Celgene公司，New Jersey)或根据已知方法制备。参见例如 The Merck Index，9182页(第11版；1989)和其中公开的参考文献。可以使用已知的拆分试剂或手性柱以及其它标准的合成有机化学技术得到对映体纯的沙利度胺。参见例如Blaschke，Arzneimittelforschung 29：1640-1642(1979)；Shealy等，Chem.Indus.1030(1965)；和Casini等，Faramco Ed.Sci.19：563(1964)。
除非另外具体说明，在此使用的术语“药学上可接受的盐”包括但不限于沙利度胺的酸性或碱性部分的盐。碱性部分能够与各种无机和有机酸形成各种盐。可用于制备这些碱性化合物的药物学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的那些酸，即形成含有药物学上可接受的阴离子的盐的酸。合适的有机酸包含但不限于马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、乙酸、甲酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、油酸、丹宁酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、甘醇酸、谷氨酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、糖质酸、异烟酸、甲基磺酸、乙基磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或双羟萘酸(即1，1’-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸))。合适的无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸或硝酸。除了上述酸，包含氨基部分的化合物可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。
天然呈酸性的化合物能够和各种的药物学上可接受的碱形成盐。可用于制备药物学上可接受的这种酸性化合物的碱加成盐的碱是形成无毒碱加成盐的那些碱，也就是形成含有药物学上可接受的阳离子的盐的碱，这些盐例如但不限于碱金属或碱土金属盐，尤其是钙、镁、钠、钾盐。适宜的有机碱包括但不限于N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因。
除非另有说明，在本发明中所使用的术语“前药”指的是化合物的衍生物，其可以在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化或发生其它反应而提供该化合物。前药的实例包括但不限于含有可生物水解部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物的沙利度胺衍生物。前药的其它实例包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的沙利度胺衍生物。前药一般可以用公知的方法来进行制备，例如在Burger’sMedicinal Chemistry and Drug Discovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff编，第5版.1995)和Design of Prodrugs(H.Bundgaafd编，Elselvier，New York 1985)中描述的方法。
除非另有说明，本发明所使用的术语″可生物水解的酰胺″、″可生物水解的酯″、″可生物水解的氨基甲酸酯″、″可生物水解的碳酸酯″、″可生物水解的酰脲″、″可生物水解的磷酸酯″分别表示具有以下性质的化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯：1)不干扰该化合物的生物活性，但是在体内可赋予该化合物有利属性，例如吸收、作用持续时间或作用起始；或2)没有生物活性，但是在体内转化成生物活性化合物。可生物水解的酯的实例包括但不限于低级烷基酯、低级酰氧基烷基酯(例如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨基羰氧基甲基、新戊酰氧基甲基和新戊酰氧基乙基酯)，内酯基酯(例如酞基和硫代酞基酯)、低级烷氧基酰氧基烷基酯(例如甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基乙基和异丙氧基羰氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯和酰基氨基烷基酯(例如乙酰氨基甲基酯)。可生物水解的酰胺的实例包括但不限于低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷氨基烷基羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括但不限于低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟烷基胺、杂环和杂芳族胺以及聚醚胺。
4.1.第二活性试剂
第二活性成分或试剂可与沙利度胺一起用于本发明的方法和组合物。在优选的具体实施方案中，所述第二活性剂能够缓解疼痛、抑制炎性反应、提供镇静作用或止神经痛的作用或确保患者感觉舒适。
第二活性试剂的实例包括但不限于阿片类镇痛药、非麻醉性镇痛药、抗炎性试剂、cox-2抑制剂、α-肾上腺素受体激动剂或拮抗剂、氯胺酮、麻醉剂、NMDA拮抗剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、抗抑郁药、安眠药、抗惊厥药、抗高血压药、抗焦虑药、钙通道阻断剂、肌肉松弛剂、皮质类固醇、高压氧、JNK抑制剂、已知可缓解疼痛的其它药物，以及它们的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、前药和药理活性代谢物。
阿片样物质可用来治疗严重疼痛。阿片样镇痛药的例子包括但不限于：羟考酮(OxyContin)、硫酸吗啡(MS Continu、Duramorph、Astramorph)、哌替啶(Demerol)、芬太尼透皮贴(Duragesic)以及其它已知的常规药物；参见，例如，Physicians’Desk Reference，2834，2851和2991(第57版，2003)。羟考酮(OxyContin)是阿片样物质的一种长效形式，经常用于肌纤维痛患者。硫酸吗啡由于其作用可靠且可预测、安全以及易于用纳洛酮取消其作用而被用于治疗痛觉缺失参见，例如，Physicians’Desk Reference，2834(第57版，2003)。
在阿片类药逐渐停药期间，抗高血压药可用于控制停药症状。氯压定(Catapres)刺激脑干中的α-2肾上腺素受体，激活抑制性神经元，该神经元接着导致交感输出降低。参见例如Physicians’Desk Reference，1033(第57编，2003)。
在怀孕和哺乳期间优选用非麻醉性镇痛药和抗炎性试剂来治疗疼痛。抗炎性试剂如非甾体抗炎性试剂(NSAID)和cox-2抑制剂通过降低负责前列腺素合成的环加氧酶的活性通常可抑制炎性反应和疼痛。NSAID可在疼痛症状早期缓解疼痛。这种抗炎性试剂的例子包括但不限于：乙酰水杨酸(Aspirin)、对乙酰氨基酚(Tylenol、Feverall、Tempra、不含阿司匹林的Anacin)、布洛芬(Motrin、Advil)、酮洛酚(Oruvail)、罗非考昔(Vioxx)、萘普生钠(Anaprox、Naprelan、Naprosyn)、酮咯酸(Acular)和其它已知的常规药物。具体的cox-2抑制剂是塞来昔布(Celebrex)。参见例如Physicians’Desk Reference，1065、1903、1910和2891(第57版，2003)；Physicians’Desk Reference for Nonprescription Drugsand Dietary Supplements，511、667和773(第23版，2002)。
抗抑郁药通过抑制突触前神经元膜对五羟色胺和/或去甲肾上腺素的摄入而提高它们在CNS中的突触浓度。抗抑郁药的实施例包括但不限于氯胺酮、去甲替林(Pamelor)、阿米替林(Elavil)、丙米嗪(Tofranil)、多塞平(Sinequan)、氯米帕明(Anafranil)、氟西汀(Prozac)、舍曲林(Zoloft)、萘法唑酮(Serzone)、文拉法辛(Effexor)、曲唑酮(Desyrel)、安非他酮(Welbutrin)和其它已知的常规药物。参见例如Physicians’DeskReference，329，1417，1831和3270(第57版，2003)。
抗惊厥药也可用于本发明的实施方案中以治疗肌纤维痛和相关综合症的慢性疼痛。它们也可以缓解与疼痛有关的抑郁和焦虑。抗惊厥药的实例包括但不限于卡马西平(Tegretol)、奥卡西平(Trileptal)、加巴喷丁(Neurontin)、苯妥英、丙戊酸钠、氯硝西泮、托吡酯、拉莫三嗪、唑尼沙胺和噻加宾。参见例如Physicians’Desk Reference，2323(第57版，2003)。
抗焦虑药和安眠药可用于减轻焦虑和疼痛，且用作助睡眠剂，因为睡眠差在肌纤维痛中几乎很普遍。它们在慢性疼痛患者中还具有抗伤害感受作用。抗焦虑药有时与抗抑郁药和抗癫痫药联合使用。阿普唑仑(Xanax)、劳拉西泮(Ativan)、氯硝西泮(Klonopin)、丁螺环酮(BuSpar)、曲唑酮(Desyrel)、唑吡坦(Ambien)和替马西泮(Restoril)可与沙利度胺联合使用。参见例如Physicians’Desk Reference，1280、2517和2794(第57版，2003)。
骨骼肌松弛剂(例如环苯扎林(Flexenl)或卡立普多(Soma))可用作与肌肉拉伤有关的伤害感受性疼痛的辅助治疗。参见例如Physicians’Desk Reference，1897和3254(第57版，2003)。
皮质类固醇(例如泼尼松、地塞米松或氢化可的松)、口服活性Ib类抗心律失常药(例如美西律)、钙通道阻断剂(例如硝苯地平)、β-阻断剂(例如心得安)、α-阻断剂(例如苯氧苄胺)和α2-肾上腺素能激动剂(例如，氯压定)可与沙利度胺联合使用。参见例如Physicians’Desk Reference，1034、1979、2190和3404(第57版，2003)。
用于本发明的具体的第二活性试剂包括但不限于乙酰水杨酸(Aspirin)、对乙酰氨基酚(Tylenol)、塞来昔布(Celebrex)、Enbrel、氯胺酮、加巴喷丁(Neurontin)、苯妥英(Dilantin)、卡马西平(Tegretol)、奥卡西平(Trileptal)、丙戊酸(Depakene)、硫酸吗啡、氢吗啡酮、泼尼松、灰黄霉素、penthonium、阿仑磷酸、dyphenhydramide、胍乙啶、酮咯酸(Acular)、甲状腺降钙素、二甲亚砜(DMSO)、氯压定(Catapress)、溴苄胺、酮色林、利舍平、氟哌利多、阿托品、酚妥拉明、布比卡因、利多卡因、对乙酰氨基酚、去甲替林(Pamelor)、阿米替林(Elavil)、丙米嗪(Tofranil)、多塞平(Sinequan)、氯米帕明(Anafranil)、氟西汀(Prozac)、舍曲林(Zoloft)、萘法唑酮(Serzone)、文拉法辛(Effexor)、曲唑酮(Desyrel)、安非他酮(Wellbutrin)、美西律、硝苯地平、普萘洛尔、曲马多、拉莫三嗪、齐考诺肽、氯胺酮、右美沙芬、苯二氮平类、巴氯芬、替扎尼定、酚苄明、阿普唑仑(Xanax)、劳拉西泮(Ativan)、氯硝西泮(Klonopin)、丁螺环酮(BuSpar)、曲唑酮(Desyrel)、唑吡坦(Ambien)、替马西泮(Restoril)、环苯扎林(Flexeril)和卡立普多(Sorma)。
4.2治疗和控制方法
本发明的方法包括预防、治疗、改善和/或控制各种类型的肌纤维痛和相关综合症的方法。除非另外具体说明，本发明所使用的术语“预防肌纤维痛”包括但不限于抑制或减轻与肌纤维痛有关的一种或多种症状的严重性。与肌纤维痛有关的症状包括但不限于：疼痛，包括异常性疼痛(对通常不痛的刺激产生疼痛应答)和痛觉过敏(对通常仅造成轻微疼痛的刺激产生夸大的应答)；一系列的区域性疼痛，例如非心性胸痛、消化不良、头痛、腹痉挛(肠易激综合症)、颞下颌痛和慢性骨盆痛；乏力；睡眠差；压痛点；注意力和记忆力的认知困难；体重波动；过敏症状(例如鼻塞)；对环境刺激(例如气味、亮光、大音量噪音)和疗法过度敏感；昏厥；呼吸短促；和尿频及尿急；自律失调；抑郁；和焦虑。
除非另外具体说明，本发明所使用的术语“治疗肌纤维痛”指在肌纤维痛的症状发作后给予沙利度胺或其它额外的活性试剂，而“预防”是指在症状发作前给药，特别是向具有肌纤维痛风险的患者给药。具有肌纤维痛风险的患者的实例包括但不限于经历过创伤、神经紊乱、心肌梗塞、肌骨骼疾病、风湿性疾病、结缔组织疾病、甲状腺功能低下和恶性疾病的患者。具有肌纤维痛和相关综合症家族史的患者也是预防性方案的优选候选者。
除非另有说明，在本发明中所使用的术语“改善肌纤维痛”包括调节疼痛的所述域、发展和持续时间，或者是改变患者响应疼痛的途径。不受到理论的约束，人们相信本发明的化合物可作为抗痛觉过敏药和/或神经调质发挥作用。在本发明的一个具体实施方案中，“改善肌纤维痛”包括消除患者夸大的疼痛应答(即患者经受的疼痛水平大于响应特定刺激的正常疼痛)并使人或动物的系统回到正常的疼痛域。在另一具体实施方案中，“改善肌纤维痛”包括降低患者对特定强度刺激的疼痛应答。在另一具体实施方案中，“改善肌纤维痛”包括相对于在这样的改善之前的患者疼痛阈值，提高患者的疼痛阈值。
除非另有说明，在本发明中所使用的术语“控制肌纤维痛”包括在患过肌纤维痛的患者中预防肌纤维痛的复发，和/或在患过肌纤维痛的患者中延长处于缓解状态的时间。
本发明包括在疾病的各种阶段和特定类型的患者中治疗、预防、改善和控制肌纤维痛和相关综合症的方法，所述疾病包括但不限于FM、肌纤维痛综合症(FMS)、纤维组织炎、肌筋膜综合症和广泛慢性疼痛综合症、慢性疲劳综合症、神经根病和其它疼痛性神经性疾病，例如糖尿病神经病。本发明进一步包括了对此前已接受过肌纤维痛治疗但对标准疗法没有响应的患者，以及此前没有接受过肌纤维痛治疗的患者进行治疗方法。因为肌纤维痛的患者具有不同的临床表现和不同的临床结果，所以给予患者的治疗可以是不一样的，这取决于他/她的预后。熟练的临床医师无需过多实验即可容易确定具体的辅助试剂，以及可有效用于治疗个体患者的物理疗法的类型。
本发明包括的方法包括向患有或可能患有肌纤维痛的患者(例如人)给予沙利度胺、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
在本发明的一具体实施方案中，沙利度胺可以单剂量或分份日剂量口服给予，其日剂量约为大约50毫克/天至大约1,500毫克/天，优选地为大约50毫克/天至大约1,000毫克/天，且更优选地为大约100毫克/天至大约400毫克/天(例如大约300毫克/天)。在一具体实施方案中，对肌纤维痛的患者以大约100毫克/天至大约400毫克/天的单剂量或分次日剂量进行沙利度胺口服给药。在另一具体实施方案中，每隔一天、每周几次或以其它的间隔方案进行沙利度胺的给药。
在另一具体实施方案中，本发明涉及一种治疗、预防、管理和/或改善与计划的手术(即计划的创伤)有关的肌纤维痛的方法，该方法包括给予有此需要的患者有效量的沙利度胺。在该具体实施方案中，可以在计划的手术之前、之中和/或之后给予沙利度胺。在具体实施方案中，在计划的手术的大约1-21天之前和/或1-21天之后给予患者大约1毫克/天至大约200毫克/天、大约1毫克/天至大约100毫克/天、大约1毫克/天至大约75毫克/天、大约1毫克/天至大约50毫克/天、大约5毫克/天至大约40毫克/天、大约5毫克/天至大约25毫克/天、或大约5毫克/天至大约10毫克/天的沙利度胺。在另一具体实施方案中，在计划的手术的大约1-21天之前和/或1-21天之后给予患者大约10毫克/天的沙利度胺。
4.2.1与第二活性试剂的联合治疗
本发明的具体方法包括与第二活性剂或活性成分联合给予沙利度胺、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。第二活性剂的例子在本发明中也有公开(见例如4.1节)。
向患者给予沙利度胺和第二活性剂可以以相同或不同的给药途径同时或相继进行。特定活性剂的具体给药途径的适用性将取决于活性剂本身(例如，是否可口服给药而在进入血流之前不会分解)和被治疗的疾病。沙利度胺的优选给药途径是口服。本发明的第二活性试剂或成分的优选给药途径是本领域普通技术人员已知的。参见例如Physicians’Desk Reference，594-597(第57版，2003)。
在一具体实施方案中，所述第二活性试剂以大约1mg至大约3,500mg、大约5mg至大约2,500mg、大约10mg至大约500mg、或大约25mg至大约250mg的量每日一或两次经口服、静脉、肌肉内、皮下、粘膜或经皮给药。
上述第二活性试剂的具体剂量将取决于所用的具体试剂、被治疗或控制的肌纤维痛的类型、肌纤维痛的严重性和阶段以及沙利度胺和任何同时给予患者的任选其它活性试剂的量。在具体实施方案中，该第二活性试剂是IMiDsTM、SelCIDsTM、乙酰水杨酸(Aspirin)、对乙酰氨基酚(Tylenol)、塞来昔布(Celebrex)、Enbrel、氯胺酮、加巴喷丁(Neurontin)、苯妥英(Dilantin)、卡马西平(Tegretol)、奥卡西平(Trileptal)、丙戊酸(Depakene)、硫酸吗啡、氢吗啡酮、泼尼松、灰黄霉素、penthonium、阿仑磷酸、dyphenhydramide、胍乙啶、酮咯酸(Acular)、甲状腺降钙素、二甲基亚砜(DMSO)、氯压定(Catapress)、溴苄胺、酮色林、利舍平、氟哌利多、阿托品、酚妥拉明、布比卡因、利多卡因、对乙酰氨基酚、去甲替林(Pamelor)、阿米替林(Elavil)、丙米嗪(Tofranil)、多塞平(Sinequan)、氯米帕明(Anafranil)、氟西汀(Prozac)、舍曲林(Zoloft)、萘法唑酮(Serzone)、文拉法辛(Effexor)、曲唑酮(Desyrel)、安非他酮(Wellbutrin)、美西律、硝苯地平、普萘洛尔、曲马多、拉莫三嗪、齐考诺肽、氯胺酮、右美沙芬、苯二氮平类、巴氯芬、替扎尼定、酚苄明、阿普唑仑(Xanax)、劳拉西泮(Ativan)、氯硝西泮(Klonopin)、丁螺环酮(BuSpar)、曲唑酮(Desyrel)、唑吡坦(Ambien)、替马西泮(Restoril)、环苯扎林(Flexeril)、卡立普多(Soma)或其组合，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、前药或药理活性代谢物。
氢吗啡酮(Dilaudid)优选地以大约2mg的初次剂量口服或大约1mg的初次剂量静脉内给药来控制中度至重度疼痛。参见例如Physicians’DeskReference，441-446(第57版，2003)。硫酸吗啡(Duramorph、Astramorph、MS Contin)优选以约2mg的初次剂量IV/SC/IM给药，这取决于患者是否已经服用麻醉性镇痛药。参见例如Physicians’Desk Reference，594-595(第57版，2003)。硫酸吗啡也可以是立即释放或定时释放的口服制剂。长效口服形式可以一天服用两次。在疼痛爆发时可能需要立即释放形式，且其剂量取决于之前的用量。羟考酮(OxyContin)是阿片样物质的一种长效形式，可用于疼痛综合征的早期和晚期。羟考酮(OxyContin)优选以约10-160mg的量每天给药两次。参见例如，Physicians’Desk Reference，2851(第57版，2003)。哌替啶(Demerol)优选以约50-150mg的量每3-4小时PO/IV/IM/SC给药一次。用于小儿的典型剂量是每3-4小时1-1.8mg/kg(0.5-0.8mg/lb)。参见例如，Physicians’Desk Reference，2991(第57版，2003)。
非麻醉性镇痛药和诸如NSAID和cox-2抑制剂的抗炎性试剂可用来治疗轻度至中度疼痛患者。布洛芬(Motrin、Advil)以400-800mg的量每天口服给药3次。参见，例如，Physicians′Desk Reference，1900(第57版，2003)；Physicians’Desk Reference for Nonprescription Drugs and DietarySupplements，511、667、773(第23版，2002)。萘普生钠(Anaprox、Naprelan、Naprosyn)也优选用于缓解轻度至中度疼痛，其用量约为275mg每天3次，或约550mg每天两次。参见例如Physicians’Desk Reference，2891(第57版，2003)。对乙酰氨基酚(Tylenol、Feverall、Tempra、不含阿司匹林Anacin)可以优选地用于对阿司匹林或NSAID过敏的患者的疼痛，其量为每4-6小时大约325-650mg，或每天3至4次，每次大约1000mg。参见例如Physicians’Desk Reference，1910-1914(第57版，2003)。
抗抑郁药，例如，去甲替林(Pamelor)也可用于本发明的实施方案以治疗慢性和/或神经性疼痛患者。成人的口服剂量通常约为25-100mg，且剂量宜不超过200毫克/天。小儿的典型初次剂量约为0.1mg/kg PO，如果耐受则可增加至约0.5-2毫克/天。阿米替林(Etrafon)宜用于治疗神经性疼痛，成人的剂量约为10-100mg PO。参见例如Physicians’Desk Reference，329、1417、1831和3270(第57版，2003)。
抗惊厥药如加巴喷丁(Neurontin)也可用于治疗慢性和神经性疼痛患者。加巴喷丁优选以约100-1,200mg的量每天口服给药3次。参见，例如，Physicians’Desk Reference，2563(第57版，2003)。卡马西平(Tegretol)被用于治疗与真三叉神经痛有关的疼痛。成人的初次口服剂量通常约为100mg，每天两次，如果耐受则可增加至约2,400毫克/天。参见，例如，Physicians′Desk Reference，2323-25(第57版，2003)。
抗焦虑药和安眠药例如阿普唑仑(Xanax)、劳拉西泮(Ativan)、氯硝西泮(Klonopin)、丁螺环酮(BuSpar)、曲唑酮(Desyrel)、唑吡坦(Ambien)和替马西泮(Restoril)可以以每天大约0.25-300mg的分剂量用于减轻肌纤维痛患者的疼痛、焦虑和痛苦，病用作助睡眠剂。参见，例如，Physicians′Desk Reference，1280、2571和2794(第57版，2003)。
骨骼肌肉松弛剂可用作与肌肉拉伤有关的疼痛的辅助治疗。环苯扎林(Flexeril)可以以每天大约20-40mg的分剂量口服给药。卡立普多(Soma)可以以每天大约350mg的分剂量口服给药。参见例如Physicians’Desk Reference，1897和3254(第57版，2003)。
4.2.2与物理疗法或心理疗法联合使用
在另一具体实施方案中，本发明包括治疗、预防、改善和/或控制肌纤维痛的方法，该方法包含与物理疗法或心理疗法联合给予沙利度胺、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
锻炼对肌纤维痛患者的益处包括改善疼痛的主观和客观感受以及改善康复的整体感觉。因为很多慢性疼痛的患者担心活动将使得他们的疼痛和乏力更加严重，所以他们的健康状况恶化。因此物理疗法(例如低强度有氧操、步行、水中有氧操、游泳和固定自行车)在功能恢复方面可以发挥重要作用。
人们相信沙利度胺和物理疗法联合使用可以提供在某些患者中具有意外效果的独特治疗方案。
人们相信沙利度胺和心理疗法联合使用可以提供在某些患者中具有意外效果的独特治疗方案。不受到理论的约束，人们相信沙利度胺与心理疗法同时给予时可提供附加或协同效应，心理疗法包括但不限于生物反馈、放松训练、活动性起搏(activity pacing)、视觉意象、分心策略(distractionstrategies)、认知行为治疗和个体或家庭心理治疗。
沙利度胺，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药是在物理疗法或心理疗法之前、之中或之后给予的。在具体方法中，也可以给予患者第二活性试剂。
4.3药物组合物和单一单位剂型
药物组合物可以以独立的单一单位剂型制剂使用。本发明的药物组合物和剂型包含沙利度胺、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。本发明的药物组合物和剂型还可以包含一种或多种赋形剂。
本发明的药物组合物和剂型也可包含一种或多种额外的活性成分。因此，本发明的药物组合物和剂型包含在此所述的活性成分(例如沙利度胺、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和第二活性试剂)。任选的额外的活性成分的例子在本说明书中有公开(参见例如4.1节)。
本发明的单一单位剂型适合通过口服、粘膜(例如鼻、舌下、阴道、口腔或直肠)、肠胃外(例如皮下、静脉内、弹丸注射、肌肉内或动脉内)、透皮或经皮给予患者。剂型的例子包括但不限于：片剂；囊片；胶囊，如弹性软明胶胶囊；扁囊剂；含片；锭剂；分散剂；栓剂；粉末剂；气雾剂(例如鼻喷雾或吸入剂)；凝胶剂；适合口服或粘膜给予患者的液体剂型，包括悬浮剂(例如水性或非水性液体悬浮剂、水包油乳剂或油包水乳剂)、溶液和酏剂；适合肠胃外给予患者的液体剂型；和可以重新配制以提供适于肠胃外给药给患者的液体剂型的无菌固体(例如结晶形或无定形固体)。
本发明的组分、形状和剂型类型将根据其用途而改变。例如，用于疾病急性治疗的剂型所含一种或多种活性成分的量可大于用于相同疾病慢性治疗的剂型所含的量。类似地，肠胃外剂型所含一种或多种活性成分的量将小于用于治疗相同疾病的口服剂型所含的量。这些本发明所含特定剂型的方式以及其它方式互不相同，对于本领域的技术人员来说是显而易见的。参见例如《雷明顿药物科学》(Pemington′s Pharmaceutical Sciences)，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的药物组合物和剂型含有一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药学领域的普通技术人员所熟知的，合适的赋形剂的非限制性例子在本说明书中有提供。具体赋形剂是否适于掺入药物组合物或剂型，这取决于本领域众所周知的多种因素，包括但不限于将该剂型给予患者的途径。例如，口服剂型(如片剂)可含有不适合用于肠胃外剂型的赋形剂。具体赋形剂的适用性可取决于剂型中的特定活性成分。例如，一些赋形剂(如乳糖)，或当暴露于水时可加速一些活性成分的分解。含有伯胺或仲胺的活性成分对这种加速分解特别敏感。因此，本发明包括含有极少(若有的话)乳糖其它单糖或二糖的药物组合物和剂型。在本发明中，所使用的术语″无乳糖″表示乳糖的含量(若有的话)不足以在实质上加快活性成分的降解速度。
本发明的无乳糖组合物可含有本领域熟知的赋形剂，这些赋形剂列在，例如，《美国药典》(USP)25-NF20(2002)中。通常，无乳糖组合物含有药学上可相容的且药学上可接受量的活性成分、粘合剂/填料和润滑剂。优选无乳糖剂型含有活性成分、微晶纤维素、预胶凝淀粉和硬脂酸镁。
本发明还包括含有活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水会促进某些化合物的降解。例如，为了测定制剂随时间变化的性质，如保存期或稳定性，加入水(例如5％)作为一种模拟长期储存的方式在制药领域是被广泛接受的。参见例如，Jens T.Carstensen，《药物稳定性：原则和实践》(DrugStability：Principles & Practice)，第二版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80页。实际上，水和热将加速一些化合物的分解。因此，水对于制剂的作用非常显著，因为水分和/或湿气在制剂的制造、处理、包装、储存、装运和使用过程中经常遇到。
本发明的无水的药物组合物和剂型可用无水或水分含量低的成分并在低湿度条件下制造。如果预计在生产、包装和/或储存期间会与水分和/或湿气发生实质性接触，那么包含乳糖和至少一种含有伯胺或仲胺的活性试剂的药物组合物和剂型优选是无水的。
无水药物组合物应以保持其无水特性的方式制备和储存。因此，无水组合物优选用已知可防止暴露于水的材料来包装，因此可将它们装在合适的试剂盒中。合适的包装的例子包括但不限于密封的薄膜、塑料、单位剂量容器(如药瓶)、水泡包装和窄条包装。
本发明还包括含有一种或多种可降低活性成分分解速度的化合物的药物组合物和剂型。这种化合物在本文称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂(如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
如同赋形剂的量和类型一样，剂型中特定活性成分的类型和量可根据各种因素而改变，这些因素包括但不限于给药途径。然而，本发明的典型剂型含有含量约为50mg至约1,500mg的沙利度胺、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。典型的剂型含有含量约为50mg、100mg、200mg、300mg或400mg的沙利度胺、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。典型的剂型含有含量约为1mg至约3,500mg、约5mg至约2,500mg、约10mg至约500mg、约25mg至约250mg的第二活性成分。当然，第二活性剂的具体量将取决于所用具体药剂、被治疗或控制的肌纤维痛的类型以及沙利度胺和任何任选的同时给予患者的额外的活性试剂的量。
4.3.1口服剂型
适合口服给药的本发明的药物组合物可制成分散剂型，例如但不限于片剂(例如咀嚼片)、囊片、胶囊和液体(例如风味糖浆)。这种剂型含有预定量的活性成分，并可用本领域的普通技术人员所熟知的制药方法来制备。通常可参见《雷明顿药物科学》，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
本发明的典型的口服剂型是按照常规药物化合技术通过将活性试剂与至少一种赋形剂充分混合而制得的。根据给药所需的制剂形式，赋形剂可呈多种不同的形式。例如，适合用于口服液体或气溶胶剂型的赋形剂包括但不限于水、乙二醇、油、乙醇、风味剂、防腐剂和染色剂。适合用于固体口服剂型(例如，粉末、片剂、胶囊和囊片)的赋形剂的例子包括但不限于淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
由于其易于给药，使用固体赋形剂的片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型。如果需要的话，可用标准的水性或非水性技术将片剂包衣。这种剂型可通过任何制药方法制得。药物组合物和剂型一般这样制得：将活性试剂与液体载体、良好分散的固体载体或二者均匀充分混合，然后如果需要的话将产物制成所需的形状。
例如，可通过压缩或模压来制造片剂。压缩片可通过在合适的机器中压缩任选与赋形剂混合物的自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分来制造。模压片可通过在合适的机器中模压用惰性液体稀释剂湿润的粉末化合物的混合物来制造。
可用于本发明口服剂型的赋形剂的例子包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适合用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成树胶(如阿拉伯胶)、藻酸钠、海藻酸、其它藻酸盐、粉末黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶凝淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如No.2208、2906、2910)、微晶纤维素，以及它们的混合物。
微晶纤维素的合适形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105出售的物质(获自FMCCorporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)，以及它们的混合物。一特定粘合剂是以AVICEL RC-581出售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分含量的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。
适用于本发明所公开的所述药物组合物和剂型的填料的例子包括但不限于滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末纤维素、葡聚糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶凝淀粉，以及它们的混合物。本发明药物组合物中粘合剂或填充剂以占药物组合物或剂型重量的约50％到约99％的量存在。
在本发明的组合物中使用崩解剂以提供在暴露于水环境时发生崩解的片剂。含有过多崩解剂的片剂可能会在储存时崩解，而含有过少崩解剂的片剂可能不会以所需速度崩解或在所需条件下崩解。因此，应当使用既不太多也不太少的决定性地改变活性试剂的释放的足量崩解剂以形成本发明的固体口服剂型。所用崩解剂的量随着制剂的类型而改变，并且易于由本领域技术人员来决定。典型的药物组合物包含约0.5％到约15％重量的崩解剂，优选约1％到约5％重量的崩解剂
可用于本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚克立林钾、羧甲基淀粉钠、马铃薯淀粉或木薯淀粉、其它淀粉、预胶凝淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻素、其它纤维素、树胶以及它们的混合物。
可用于本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其它的醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯，琼脂及其混合物。其它润滑剂包括，例如，syloid硅胶(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD生产)、合成二氧化硅的凝固气溶胶(由Degussa Co.of Plano，TX销售)、CAB-O-SIL(Cabot Co.of Boston，MA销售的烧结二氧化硅产品)，以及它们的混合物。如果使用的话，润滑剂通常以小于其所掺入的药物组合物或剂型重量的约1％的量使用。
本发明的固体口服剂型优选含有沙利度胺、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶体无水二氧化硅和明胶。参见例如2003年6月30日递交的美国专利申请号10/608,077，该专利完整地在此引为参考。
4.3.2延迟释放剂型
本发明的活性成分可通过控制释放装置或通过本领域的一般技术人员所熟知的递送装置给药。实例包括但不限于在以下专利中描述的那些：美国专利号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，它们分别纳入本文作为参考。通过使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透性膜、等渗系统、多层包衣、微颗粒、脂质体、微球或其组合来产生不同比例的理想释放效果，这种剂型可用来缓慢释放或控制释放一种或多种活性试剂。合适的控制释放制剂是本领域技术人员公知的，包括本发明所公开的那些，易于选择以与本发明的活性试剂一起使用。因此，本发明包括适于控制释放并适于口服给药的单一单位剂型，包括但不限于片剂、胶囊、凝胶胶囊和囊片。
所有控制释放药物产品都具有以下共同目标：提高药物疗效以超过其非受控释放产品所达到的疗效。理想地，在医疗中使用最优设计的控释制剂的特征在于：采用最少药物，在最短的时间内治愈或控制病症。控释制剂的优点包括延长的药物活性、降低得给药频率和增强的患者依从性。此外，控制释放制剂可用于影响起效时间或其它特征，例如药物的血液水平，以及由此影响副作用(例如不利副作用)的发生率。
大多数受控释放制剂设计成最初释放能迅速产生所需治疗效果的药物(活性成分)量，并逐步并连续释放其它药物量以在较长时间内保持这种治疗或预防效果的水平。为在体内维持这种恒定的药物水平，该药物必须以一定的速率从剂型中释放，该速率将弥补代谢掉的和从体内排泄出的药物量。活性试剂的受控释放可通过各种条件来刺激，包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。
4.3.3肠胃外剂型
肠胃外剂型可通过各种途径给予患者，其中包括但不限于皮下、静脉内(包括弹丸注射)、肌肉内和动脉内。由于其施用通常绕过了患者对污染物的天然防御，因此肠胃外剂型优选为无菌的，或者能够在用于患者之前被灭菌。肠胃外剂型的例子包括但不限于注射用溶液、溶解或悬浮在药学上可接受的运载体中以用于注射的干燥产品、注射用悬液以及乳剂。
可用于本发明的肠胃外剂型的合适的运载体是本领域的普通技术人员所熟知的。其例子包括但不限于：USP注射用水；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸林格注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
还可以将能够提高本发明所所公开的一种或多种活性试剂的溶解度的化合物掺入到本发明的肠胃外剂型中。例如，可用环糊精及其衍生物来提高沙利度胺的溶解度。参见例如美国专利号5,134,127，该专利被纳入本文作为参考。
4.3.4局部和粘膜剂型
本发明的局部和粘膜剂型包括但不限于喷雾剂、气溶胶、溶液、乳剂、悬浮剂、或其它本领域的普通技术人员已知的形式。参见例如《雷明顿药物科学》，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980和1990)；以及《药物剂型介绍》(Introduction to Pharmaceutical Dose Forms)，第4版，Lea& Febiger，Philadelphia(1985)。适用于治疗口腔粘膜组织的剂型可制成漱口剂或口腔用凝胶剂。
可用于本发明的局部和粘膜剂型的合适赋形剂(例如载体和稀释剂)以及其它材料是制药学领域的普通技术人员所熟知的，并取决于给定药物组合物或剂型所施用到的具体组织。事实上，典型的赋形剂包括但不限于水、丙醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油，以及它们的混合物，用来形成无毒且药学上可接受的溶液、乳剂或凝胶。如果需要的话也可在药物组合物和剂型中添加润湿剂或保湿剂。这种添加成分的例子是本领域熟知的。参见例如《雷明顿药物科学》，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980和1990)。
还可以调节药物组合物或剂型的pH来促进一种或多种活性试剂的递送。类似地，可调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力来促进输送。还可在药物组合物或剂型中添加硬脂酸盐之类的化合物以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性来促进递送。在这方面，硬脂酸酯可以用作制剂的脂质载体、乳化剂或表面活性试剂以及递送促进剂或渗透促进剂。还可以使用活性试剂的不同盐、水合物或溶剂化物来调节所得组合物的性质。
4.3.5试剂盒
本发明的活性试剂一般优选不在同一时间或不通过相同的给药途径给药。因此，本发明包括试剂盒，在由医务人员使用时，该试剂盒可简化向患者给予适量的活性试剂的给药过程。
本发明的典型试剂盒包含沙利度胺、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、前药或包合物的剂型。本发明的试剂盒中还可含有其它活性成分或它们的组合。其它活性成分的例子包括但不限于：抗抑郁药、抗惊厥药、抗高血压药、抗焦虑药、钙通道阻断剂、肌肉松弛剂、非麻醉性镇痛药、阿片类镇痛药、抗炎性试剂、cox-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质类固醇或在此所述的其它治疗(参见例如4.1节)。
本发明的试剂盒还可包含用来施用所述活性成分的装置。这种装置的例子包括但不限于针筒、滴袋、贴片和吸入器。
本发明的试剂盒还可包含药学上可接受的用来施用一种或多种活性成分的运载体。例如，如果活性成分是固体形式，且必须配制成以进行肠胃外给药，那么该药盒可以包含含有适当运载体的密封容器，该活性试剂可溶解在该运载体中而形成适于肠胃外给药的不含颗粒的无菌溶液。药学上可接受的载体的例子包括但不限于：USP注射用水；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸林格注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
5.实施例
以下研究意在进一步说明本发明而不限制其范围。
5.1药理学研究
沙利度胺的生物学作用之一是减少TNF-α的合成。沙利度胺提高TNF-α的mRNA的降解。TNF-α在神经病变痛中可能发挥病理学作用。已经表明在人疼痛性神经性疾病中，它在施旺细胞(Schwann cells)中的表达增加。相比未出现异常性疼痛的神经病患者，异常性疼痛患者的血清中可溶性TNF-α受体增加。该细胞因子可诱导主传入伤害性感受器的异常活性，因此是神经性疼痛中痛觉过敏的潜在原因。一种可能的机制是，TNF-α可在细胞中形成主动性钠离子通道。流入伤害性感受器的钠离子增加使它们异常放电。如果细胞因子在神经损伤或功能障碍位点活化则可能发挥病理作用。
在体外研究了沙利度胺对人PBMC在LPS刺激后产生TNF-α的抑制作用。沙利度胺对PBMC在LPS刺激后产生TNF-α的抑制作用的IC50为～194μM(50.1μg/mL)。
5.2肌纤维痛患者中的临床研究
在肌纤维痛患者的多个解剖学位点人工施加大约4kg/cm2的压力来评价疼痛和压痛。可用于定量疼痛敏感性的设备是压痛计或测痛计。使用该装置或多种其它实验室方法，例如使用热电极，已经毫无疑问地证实了肌纤维痛和相关综合症患者的疼痛感受阈值和疼痛忍耐阈值得到普遍降低。这反应出中枢伤害性过程发生改变，并在患者中表现为异常性疼痛和痛觉过敏。
临床研究是在对常规物理疗法没有反应且患病至少1年的肌纤维痛患者中进行的。在一实施方案中，以每天100-400mg的量给予肌纤维痛患者沙利度胺，持续三个月至一年。进行基线评价来评价药物处理对疼痛强度的效果、疼痛对日常生活活动的影响以及其它疼痛药物的消耗。用300mg的连续口服日剂量治疗是良好耐受的。在用沙利度胺治疗的肌纤维痛患者中的研究表明，该药对这种疾病中具有止痛作用。
在此说明的本发明的实施方案仅是举例说明本发明的范围。参考所附权利要求书将能更好地理解本发明的全部范围。所有在此引用的参考文献在此完整地引用。在此引用的任何参考文献都不认为构成现有技术。

Claims (14)

1、治疗、预防、改善或控制肌纤维痛的方法，该方法包括给予需要这种治疗、预防、改善或控制的患者治疗或预防有效量的沙利度胺、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
2、治疗、预防、改善或控制肌纤维痛的方法，该方法包括给予需要这种治疗、预防、改善或控制的患者治疗或预防有效量的沙利度胺、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，以及治疗或预防有效量的第二活性试剂。
3、根据权利要求2所述的方法，其中所述第二活性试剂能够减轻疼痛、抑郁或焦虑。
4、根据权利要求2所述的方法，其中所述第二活性试剂是抗抑郁药、抗焦虑药、安眠药、抗高血压药、抗惊厥药、钙通道阻断剂、肌肉松弛剂、非麻醉性镇痛药、阿片类镇痛药、α-肾上腺素受体激动剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、抗炎性试剂、cox-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、高压氧、JNK抑制剂或皮质类固醇。
5、根据权利要求2所述的方法，其中所述第二活性试剂是乙酰水杨酸、塞来昔布、氯胺酮、加巴喷丁、卡马西平、奥卡西平、苯妥英、丙戊酸钠、泼尼松、硝苯地平、氯压定、羟考酮、哌替啶、硫酸吗啡、氢吗啡酮、吩坦尼、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生钠、灰黄霉素、阿米替林、丙米嗪、多塞平、阿普唑仑、劳拉西泮、氯硝西泮、丁螺环酮、曲唑酮、唑吡坦、替马西泮、环苯扎林或卡立普多。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述肌纤维痛是纤维组织炎、肌筋膜综合症、广泛慢性疼痛综合症、慢性疲劳综合症、神经根病或疼痛性神经性疾病。
7、根据权利要求1或2所述的方法，其中所述沙利度胺是对映体纯的。
8、治疗、预防、改善或控制肌纤维痛的方法，该方法包括在用来减轻或避免患者肌纤维痛症状的物理疗法或心理疗法之前、之中或之后给予需要这种治疗、预防、改善或控制的患者治疗或预防有效量的沙利度胺、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
9、减轻或避免肌纤维痛患者中与给予第二活性试剂有关的不良作用的方法，该方法包含给予需要这种减轻或避免的患者有效量的沙利度胺、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
10、根据权利要求9所述的方法，其中所述第二活性试剂能够减轻疼痛、抑郁或焦虑。
11、根据权利要求9所述的方法，其中所述第二活性试剂是抗抑郁药、抗焦虑药、安眠药、抗高血压药、抗惊厥药、钙通道阻断剂、肌肉松弛剂、非麻醉性镇痛药、阿片类镇痛药、α-肾上腺素受体激动剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、抗炎性试剂、cox-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、高压氧、JNK抑制剂或皮质类固醇。
12、根据权利要求9所述的方法，其中所述第二活性试剂是乙酰水杨酸、塞来昔布、氯胺酮、加巴喷丁、卡马西平、奥卡西平、苯妥英、丙戊酸钠、泼尼松、硝苯地平、氯压定、羟考酮、哌替啶、硫酸吗啡、氢吗啡酮、吩坦尼、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生钠、灰黄霉素、阿米替林、丙米嗪、多塞平、阿普唑仑、劳拉西泮、氯硝西泮、丁螺环酮、曲唑酮、唑吡坦、替马西泮、环苯扎林或卡立普多。
13、包含沙利度胺、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以及第二活性试剂的药物组合物，其中该第二活性试剂是抗抑郁药、抗焦虑药、安眠药、抗高血压药、抗惊厥药、钙通道阻断剂、肌肉松弛剂、非麻醉性镇痛药、阿片类镇痛药、α-肾上腺素受体激动剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、抗炎性试剂、cox-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、高压氧、JNK抑制剂或皮质类固醇。
14、根据权利要求13所述的方法，其中所述第二活性成分是乙酰水杨酸、塞来昔布、氯胺酮、加巴喷丁、卡马西平、奥卡西平、苯妥英、丙戊酸钠、泼尼松、硝苯地平、氯压定、羟考酮、哌替啶、硫酸吗啡、氢吗啡酮、吩坦尼、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生钠、灰黄霉素、阿米替林、丙米嗪、多塞平、阿普唑仑、劳拉西泮、氯硝西泮、丁螺环酮、曲唑酮、唑吡坦、替马西泮、环苯扎林或卡立普多。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
CA2603926A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-12 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Combination therapy comprising an n-type calcium channel blocker for the alleviation of pain
US20070233211A1 (en) * 2006-04-04 2007-10-04 Galer Bradley S Methods and compositions for treating non-neuropathic pain
TW200836747A (en) * 2007-01-05 2008-09-16 Combinatorx Inc Methods, compositions, and kits for the treatment of pain
US20110217387A1 (en) * 2008-05-16 2011-09-08 Axis, Inc. Pharmaceutical composition for treatment of fibromyalgia
RU2012106827A (ru) 2009-07-27 2013-09-10 БИАЛ-ПОРТЕЛА энд КА., С.А. Применение производных 5н-дибенз/в, f/азепин-5-карбоксамида для лечения фибромиалгии
JPWO2011071136A1 (ja) * 2009-12-11 2013-04-22 アステラス製薬株式会社 線維筋痛症治療剤
US8461171B2 (en) * 2010-02-09 2013-06-11 QRxPharma Ltd. Hybrid opioid compounds and compositions
JP5699030B2 (ja) * 2010-07-05 2015-04-08 Ａｘｉｓ株式会社 エタネルセプトを含む線維筋痛症の治療剤
PL2965759T3 (pl) * 2012-02-06 2020-05-18 Innovative Med Concepts, LLC Terapia skojarzona związkiem przeciwwirusowym i inhibitorem cox-2 dla fibromialgii

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5434170A (en) * 1993-12-23 1995-07-18 Andrulis Pharmaceuticals Corp. Method for treating neurocognitive disorders
US5643915A (en) * 1995-06-06 1997-07-01 Andrulis Pharmaceuticals Corp. Treatment of ischemia/reperfusion injury with thalidomide alone or in combination with other therapies
US5731325A (en) * 1995-06-06 1998-03-24 Andrulis Pharmaceuticals Corp. Treatment of melanomas with thalidomide alone or in combination with other anti-melanoma agents
US20020006403A1 (en) * 1999-12-14 2002-01-17 Xue-Zhong Yu CD28-specific antibody compositions for use in methods of immunosuppression
US20040038874A1 (en) * 2002-08-22 2004-02-26 Osemwota Omoigui Method of treatment of persistent pain
US20040087642A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising a JNK inhibitor for the treatment, prevention, management and/or modification of pain

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA06004382A (es) 2006-07-06
WO2005039497A2 (en) 2005-05-06
BRPI0415651A (pt) 2006-12-19
US20050119194A1 (en) 2005-06-02
EP1680132A2 (en) 2006-07-19
EP1680132A4 (en) 2009-01-14
WO2005039497A3 (en) 2005-10-20
ZA200603402B (en) 2007-09-26
IL175098A0 (en) 2008-04-13
JP2007509170A (ja) 2007-04-12
AU2004283716A1 (en) 2005-05-06
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