CN105193809A - 用于治疗运动障碍的血清素受体激动剂组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及5-HT1激动剂在药物组合物、化合物以及治疗与神经机能障碍相关的运动障碍中的使用。本发明尤其涉及治疗患有迟发性运动障碍、帕金森病及与之相关的运动障碍的病人。本发明提供了包含5-HT1激动剂化合物或药物组合物的成套用品，并且还提供了制备的方法。

Description

用于治疗运动障碍的血清素受体激动剂组合物
相关申请
本申请是发明专利申请日为2011年10月13日，申请号为201180060726.9，发明名称为《用于治疗运动障碍的血清素受体激动剂组合物》的分案申请，该原申请要求申请日为2010年10月15日的丹麦申请PA201070441、申请日为2010年10月15日的美国申请61/393,545，以及申请日为2011年06月01日的美国申请61/491,945的优先权。
技术领域
本发明涉及5-HT1激动剂在药物组合物中作为化合物的使用，以及用于治疗与神经机能障碍相关的运动障碍的方法中的使用。本发明特别涉及到治疗遭受与神经元突触中受损的多巴胺的水平相关的运动障碍，例如，迟发性运动障碍(tardivedyskinesia)、帕金森病和与之相关的疾病。本发明还提供了包含本发明所述的化合物或药物组合物的成套用品(kits)，以及制备方法。
背景技术
运动障碍是一系列影响产生和控制身体运动的疾病，并通常与神经系统疾病有关或与神经机能障碍有关的病状。运动障碍可表现为他们行动的不流利或行动速度的不正常、过多或不自主的运动、随意运动减慢或者消失。例如，失静症是一种运动障碍，其特征为内心不安、心理不安或烦躁不安的不快感觉，导致病人不能静坐或保持不运动。通常，病人有不安动作，包括站立时双腿晃动以及犹如行走、拖着脚走路或重踏着脚步走、前后晃动或坐着时一只脚在另一只脚上摇摆。在严重的情况下，由于从早上起床到晚上睡觉都感觉到焦躁不安，病人会不停地走来走去以试图缓解不安的感觉。一些病人描述这种感觉如内心紧张和痛苦或化学酷刑的感觉。
运动障碍的另一个例子是运动功能障碍(dyskinesia)，其特征是多种不自如的运动，其影响单个身体部位或变得一般性和严重的不能运动。迟发性运动障碍是运动功能障碍的一个例子，其特征是重复的、不自主的、无目的的运动，例如撅嘴(grimacing)、吐舌、吧唧嘴、皱起(puckering)并撅起(pursing)唇，以及快速眨眼。病人可出现手指的不自主运动，仿佛在弹无形的吉他或钢琴。
通常，神经紊乱或引起运动障碍的病状与基底神经节的功能障碍有关。这种障碍可能是先天的，或是有某种药物或感染诱导的或由基因缺陷导致的。
帕金森病(PD)是与基底神经节的功能障碍有关的神经机能障碍的一个例子。PD导致运动障碍，且其特征是肌肉僵直、震颤、姿势异常、步态异常、身体运动的减慢(动作迟缓)以及在极端的例子中身体运动的丧失(运动不能)。该疾病是由于黑质致密部中多巴胺(DA)神经元的退化和进行性死亡以及多巴胺神经传递的功能失调引起的。为了补偿失去的多巴胺，目前使用左旋多巴(L-DOPA，多巴胺的前体)、多巴胺激动剂或其他在突触间隙中增加多巴胺浓度的试剂来治疗PD。PD是一种常见的疾病，并且影响1％60岁以上的人。
可惜的是，使用L-DOPA治疗PD通常比具有受损的多巴胺水平的PD病人更早的发展成运动障碍随意性运动减少并且出现不自主的运动)。运动障碍的这种具体类型称为左旋多巴诱发异动症(LID)，而且是由突触中过多的多巴胺水平造成的(Jenner:NatRevNeurosci.2008；9(9):665-77；DelSorboandAlbanese:JNeurol.2008；255Suppl4:32-41)。大约50％使用L-DOPA治疗的病人发展成LID，其严重限制了最佳治疗并且降低生活质量。
由药物治疗诱导的运动障碍也与其他神经或精神病的治疗有关。由于长期使用神经松弛剂，例如在遭受如精神分裂症的病人中，它们一般会发展这样的迟发性运动障碍和失静症。
停止使用药物后，可能几个月、几年或甚至永久地具有迟发性运动障碍。迟发性运动障碍的一级预防通过在最短的时间使用最低有效治疗量的神经松弛剂来实现。如果被诊断为迟发性运动障碍，需要停止使用诱发药物的治疗。这些方法使得神经松弛剂的治疗应用造成困难。
20世纪50年代(1950's)，抗精神病药的使用不久后，人们意识到失静症成为一种早期发作最常见且最令人痛苦的副作用。在神经松弛剂治疗的群体中，估计失静症的患病率范围在20％-75％之间，最通常出现在治疗的第三个月。失静症不仅与神经松弛剂的急性给药有关，而且和剂量快速增加有关。令人遗憾的是，失静症很难与精神性焦虑或焦虑区分，特别是如果人们以被外力控制的措辞描述成失静症的主观经验时。因此，导致运动障碍的药物剂量甚至可能在失静症症状后进一步增加。
运动障碍经常由于多巴胺神经传递的失调导致。多巴胺通过结合突触的多巴胺受体D1、D2、D4和D5来发挥作用，并且这种结合通过多巴胺的调节释放和再回收(re-uptake)来控制。多巴胺的释放和再回收的失调导致突触中多巴胺的过量，这导致运动障碍的形成。
如以上所提到的，PD是与多巴胺神经传递失调有关的运动障碍的一个例子，其由多巴胺神经元的进行性退化引起。迟发性运动障碍是与多巴胺神经传递失调有关的运动障碍的另一个例子。神经松弛剂主要在多巴胺系统发挥作用，并且是阻断D2多巴胺受体，以繁殖与升高与多巴胺水平有关的症状的药物。迟发性运动障碍被认为主要由黑质纹状体通路中神经松弛剂诱导的多巴胺敏感过度导致的，其中D2多巴胺受体受影响最严重。旧的神经松弛剂具有更高的D2结合位点亲合力，其与更高风险的迟发性运动障碍有关。
多巴胺的释放和再回收通过多个神经递质，包括血清素(5-HT)来调节。其他直接或间接调剂多巴胺神经传递的神经递质是抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)以及兴奋性氨基酸谷氨酸。
血清素通过结合到不同的由血清素激活的受体来发挥作用。这些受体包括5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1F、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7，现已发现它们既是激动剂，同时也是拮抗剂。血清素受体5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1F均位于突触前、突触后和细胞体上。血清素神经传递有这些受体以及再回收机制调节(Filipetal.Pharmacol.Reports,2009,61,761-777；Ohno,CentralNervousSystemAgentsinMedicinalChemistry,2010,10,148-157)。
对于一些运动障碍的治疗，已对一些由血清素激活的受体的激动剂和拮抗剂进行了研究。已经证明多种血清素5-HT1A激动剂可减轻与使用神经松弛剂相关的锥体外系副作用(EPS)，并改善遭受精神分裂症的患者的认知。(Newman-Tancredi:CurrentOpinioninInvestigationalDrugs,2010,11(7):802-812)。
血清素(5-HT)神经传递的调节剂已被证明可减轻或防止LID。沙立佐坦(sarizotan)是其中的一个例子，它是5-HT1A的激动剂，并且是多巴胺受体的拮抗剂(Grégoireetal:ParkinsonismRelatDisord.2009；15(6):445-52)。在2A期研究和开放研究中，沙立佐坦减少了LID。然而，在多个大型的2b期研究中，沙立佐坦和安慰剂相比，没有明显的效果出现。没有效果的出现的原因被认为是药物没有药效，或由于该化合物的多巴胺受体拮抗效果使帕金森的症状恶化。
已经在一小的开放研究中研究了丁螺环酮(buspirone)在帕金森上的效果(Ludwigetal:ClinNeuropharmacol.1986；9(4):373-8)。人们发现，通常地用于治疗患有焦虑的病人的剂量(10-60mg/天)对帕金森或运动障碍病人没有任何效果。在更大的剂量(100mg/天)下，可以观察到丁螺环酮减少运动障碍的病症，但具有伤残等级的明显恶化。这证明了，高剂量的丁螺环酮会使与帕金森病有关的运动不能恶化。
采用其他5-HT1A激动剂治疗LID的方法还在US2007/0249621中公开了。在一个个案研究中，进一步证明了5-HT1A激动剂哌罗匹隆(perospirone)能减少患有亨廷顿氏症病人的不自主运动。(Roppongietal:ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry.2007；31(1):308-10)。
最近，还发现在动物模型中，5-HT1A和5-HT1B激动剂的组合在减少L-DOPA诱导的运动障碍方面的效果有增加(etal:Brain.2008；131(Pt12):3380-94；etal:ExperimentalNeurology219(2009)298-307)。5-HT1B激动剂具有通过多种机制减少LID的潜力。然而，在心脏中发现5-HT1B受体，并且这些受体的调节剂被认为参与到瓣膜性心脏病的形成中，且其他心脏疾病与血清素受体和血清素再回收的调节剂有关(Elangbametal:JHistochemCytochem53:671-677,2005)。
最近还发现，使用5-HT1A和5-HT1B激动剂的组合依托拉嗪(eltoprazine)1-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪盐治疗LID(WO2009/156380)。估计依托拉嗪均等激活5-HT1A和5-HT1B受体，并且还具有5-HT2C的拮抗效应。使用该化合物治疗的长期效应是未知的。
然而，给予高剂量的5-HT1A激动剂会导致血清素综合征形成或以中毒的形式形成血清素毒性。这种综合征或毒性通过增加5-HT1A受体和5-HT2A受体的活性导致的。血清素综合征的定义是，出现精神变化(mentalchange)、自主神经系统功能失常以及神经肌肉疾病(neuromuscularcomplaint)的一系列症状。病人可能出现困惑、焦虑不安、腹泻、出汗、寒战、高血压、高热、白细胞数增加、动作失调、反射显著增加、肌肉抽搐、震颤、极度僵直、癫痫甚至昏迷。变化的严重程度可从温和到致命的。由于血清素综合征的严重性，因此保持5-HT1A激动剂的低摄入是很重要的。
发明内容
本发明涉及使用5-HT1激动剂治疗运动障碍。不同由血清素激活的受体的联合激活会导致协同效应，其更加有效地影响突触中的多巴胺水平，并有效治疗本文所述的运动障碍。此外，由于本发明提供的不同5-HT1激动剂的组合与已知的治疗相比，可允许减少5-HT1激动剂的剂量，本发明可防止或降低血清素综合征形成的风险以及采用5-HT1激动剂治疗的副作用。
本发明的药物组合物包含一化合物，其中所述化合物是选自以下组中的两种或多种血清素受体的激动剂，
-5-HT1B受体，
-5-HT1D受体，和
-5-HT1F受体，
或选择性5-HT1D受体激动剂，或选择性5-HT1F受体激动剂，或它们的药学上可接受的衍生物，以及
可选地，进一步包含5-HT1A激动剂或其药学上可接受的衍生物，
所述药物组合物用于治疗、预防或缓解运动障碍。
根据本发明，药物组合物可包含两种或多种化合物的组合，其中至少一种是a)5-HT1A受体的激动剂和至少一种另一种化合物b)选自由以下组中的两种或多种激动剂：5-HT1B受体激动剂、5-HT1D受体激动剂和5-HT1F受体激动剂，或选自选择性5-HT1D受体激动剂，或选自选择性5-HT1F受体激动剂。
从而，本发明通过使用药物设计运动障碍的有效治疗，其中所述药物是血清素5-HT1A受体的激动剂以及多种血清素受体的激动剂，包括5-HT1B受体激动剂、5-HT1D受体激动剂和5-HT1F受体激动剂，或选择性5-HT1D受体激动剂，或选择性5-HT1F受体激动剂。
根据本发明，所述化合物可以是5-HT1B受体激动剂和5-HT1D受体激动剂的组合，或者是选择性5-HT1F受体激动剂，或者是5-HT1B受体激动剂、5-HT1D受体激动剂和5-HT1F受体激动剂的组合，或者是本申请中提到的所有激动剂的药学上可接受的衍生物。
本发明的另一个实施例中，所述化合物是5-HT1B受体激动剂、5-HT1D受体激动剂和5-HT1F受体激动剂中的两种或多种的组合，该组合对5-HT1D受体比对5-HT1B受体具有更高的亲和力和/或受体活化效力，或者该组合对5-HT1D受体比对5-HT1B受体和5-HT1F受体具有更高的亲和力和/或受体活化效力。
本发明的一个优选实施例中，所述药物组合物包含一化合物，所述化合物选自由舒马曲坦、佐米曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲坦和依立曲坦或它们的衍生物组成的组。
本发明的另一个优选实施例中，所述药物组合物包含一化合物，所述化合物选自由COL-144(LY573144)、LY334370、LY344864或它们的衍生物组成的组。
本发明的一个实施例中，所述药物组合物包含5-HT1A激动剂，所述5-HT1A激动剂选自由阿奈螺酮、比螺酮、丁螺环酮、吉哌隆、伊沙匹隆、哌罗匹隆、坦度螺酮、贝非拉醇、瑞匹诺坦、吡氯佐坦、奥莫佐坦、氟辛克生、氟班色林和沙立佐坦或它们的衍生物组成的组，其中丁螺环酮和坦度螺酮或它们的衍生物是尤其优选的5-HT1A激动剂。
在一个实施例中，所述化合物是5-HT1B受体激动剂、5-HT1D受体激动剂和5-HT1F受体激动剂中的两种或多种的组合，或选择性5-HT1D受体激动剂，或选择性5-HT1F受体激动剂，并且所述化合物给药剂量为0.05-200mg/天，优选地，在0.5-60mg/天的范围内，甚至更优选的，在0.5-10mg/天的范围内。
本发明的优选实施例中，所述5-HT1A激动剂的给药剂量为0.5mg/天到100mg/天，而所述化合物是5-HT1B受体激动剂、5-HT1D受体激动剂和5-HT1F受体激动剂中的两种或多种的组合，或选择性5-HT1D受体激动剂，或选择性5-HT1F受体激动剂，且所述化合物的给药剂量为0.1mg/天到60mg/天，甚至更优选地，其中所述5-HT1A激动剂的给药剂量为0.5mg/天到30mg/天，而所述化合物是5-HT1B受体激动剂、5-HT1D受体激动剂和5-HT1F受体激动剂中的两种或多种的组合，或选择性5-HT1D受体激动剂，或选择性5-HT1F受体激动剂，且所述化合物给药剂量为0.5mg/天到10mg/天。
根据本发明，所述药物组合物可进一步包含一种或多种第二活性成分。
根据本发明，所述药物组合物可进一步包含一种或多种选自以下试剂组中的试剂，所述试剂组中的试剂包括增加突触间隙中多巴胺浓度的试剂、多巴胺、L-DOPA或多巴胺受体激动剂，或它们的衍生物。
根据本发明，所述运动障碍与改变的突触的多巴胺水平有关，例如，选自以下功能障碍组成的组，包括失静症、迟发性运动障碍、或与帕金森病有关的运动障碍，特别是L-DOPA诱导的运动障碍。
根据本发明，所述药物组合物可配制用于肠胃外用药，或用于肠内用药，例如口服用药。它们可进一步配制成用于穿过血脑屏障。
本发明进一步提供了用于治疗的5-HT1B、5-HT1D和/或5-HT1F激动剂，用于治疗、预防或缓解运动障碍。
本发明的又一个方面是治疗、预防或缓解运动障碍的方法，包括施用一本申请中定义的有效治疗量的药物组合物或化合物的一个或多个步骤。
在一优选实施例中，这些方法可进一步包括同时的、相继的或分开的施用有效治疗量的一种或多种第二活性成分(如5-HT1A激动剂)的步骤。
本发明的方法中使用的5-HT1A激动剂选自由阿奈螺酮、比螺酮、丁螺环酮、吉哌隆、伊沙匹隆、哌罗匹隆、坦度螺酮、贝非拉醇、瑞匹诺坦、吡氯佐坦、奥莫佐坦、氟辛克生、氟班色林和沙立佐坦或它们的衍生物组成的组，其中优选丁螺环酮和坦度螺酮。
本发明的治疗方法的一个实施例中，所述5-HT1A激动剂的给药剂量为0.05mg/天到500mg/天，其中，优选0.5mg/天到100mg/天，甚至更优选的，0.5mg/天到30mg/天。
根据本发明，所述方法可进一步包含施用一种或多种选自以下试剂组的试剂的步骤，所述试剂组的试剂包括增加突触间隙中多巴胺浓度的试剂、多巴胺、L-DOPA或多巴胺受体激动剂，或它们的衍生物。
本发明进一步提供包含本申请中所定义的药物组合物或化合物的成套用品，其通过同时的、相继的或分开的施用所述用品用于治疗、预防或缓解运动障碍。所述成套用品进一步包括一种或多种第二活性成分，例如5-HT1A激动剂，如选自由阿奈螺酮、比螺酮、丁螺环酮、吉哌隆、伊沙匹隆、哌罗匹隆、坦度螺酮、贝非拉醇、瑞匹诺坦、吡氯佐坦、奥莫佐坦、氟辛克生、氟班色林和沙立佐坦或它们的衍生物组成的组(其中优选丁螺环酮和坦度螺酮或它们的衍生物)，或增加突触间隙中多巴胺浓度的试剂、多巴胺、L-DOPA或多巴胺受体激动剂，或它们的衍生物。
本发明进一步提供制备本申请中定义的药物组合物的方法。
定义
本申请中提到的“自受体”是位于神经细胞突触前的受体，并且其充当信号传导中反射环的一部分。它对神经细胞释放的那些神经递质和荷尔蒙是敏感的，自受体位于神经细胞所在的细胞膜上，且功能为下调突触中神经递质的释放。
术语“血脑屏障”指的是在中枢神经系统(CNS)微血管中内皮细胞之间的选择性紧密连接，其限制溶质通过进入脑脊液(CSF)。
本文背景下的术语“激动剂”指的是能结合到受体并激活受体的物质。因此，5-HT1A受体激动剂(5-HT1A激动剂)能结合到5-HT1A受体并激活5-HT1A受体。5-HT1B受体激动剂(5-HT1B激动剂)能结合到5-HT1B受体并激活5-HT1A受体。5-HT1D受体激动剂(5-HT1D激动剂)能结合到5-HT1D受体并激活5-HT1D受体。5-HT1F受体激动剂(5-HT1F激动剂)能结合到5-HT1F受体并激活5-HT1F受体。所述激动剂化合物可以是多种不同类型的受体的激动剂，并且因此能结合且激活多种不同类型的受体。所述激动剂化合物也可以是仅结合且激活一种类型的选择性受体激动剂。
本文背景下的术语“拮抗剂”指的是能抑制受体激动剂作用的物质。
术语“多巴胺”、“DA”和“4-(2-乙胺基)苯-1,2-二酚”指的是一儿茶酚胺神经递质和荷尔蒙。多巴胺是肾上腺素(肾上腺激素)和去甲肾上腺素(去甲肾上腺激素)的前体，并且激活五种多巴胺受体-D1、D2、D3、D4和D5-以及它们的变体。
本申请中提到的“异身受体”是调节介质(mediator)，而不是它本身的配体的合成和/或释放。异身受体突触前的受体，其对相邻神经细胞或细胞释放的神经递质、神经调质或神经激素作出反应。
本申请中需要提到的“个体”是得益于根据本发明的化合物或药物组合物的给药的个体。这个个体可能患有运动障碍或具有患有运动障碍的风险。所述个体可以使任何人，男性或女性、孕妇、中年或老年。所述个体中需要治疗或防止运动障碍可能与所述个体的年龄、个体的健康状况、用于治疗所述个体而使用的药物以及所述个体是否具有患有运动障碍或诱导运动障碍的疾病或失调的病史有关。
“L-DOPA”或“3,4-二羟基苯丙氨酸”是神经递质、多巴胺、肾上腺素(肾上腺激素)和去甲肾上腺素(去甲肾上腺激素)的前体。L-DOPA能穿过血脑屏障，并且通过芳香族L-胺基酸脱羧酶(AADC)，也称为多巴去羧酶(DDC)转化成多巴胺。L-DOPA通常被使用于帕金森病的治疗。
本申请中提到的“神经递质”是从神经细胞传导信号通过神经元突触到目标细胞的物质。
术语“帕金森病”、“帕金森”和“PD”指的是一神经综合征，其特征在于，由于黑质的基底神经节中的退化变化、血管性变化或炎症性的变化，导致的多巴胺缺乏。这个术语还指类似于帕金森病的综合征，但可能由或可能不是由帕金森病导致的，例如有某些抗精神病药导致的类帕金森病副作用。帕金森病还指的是震颤性麻痹(paralysisagitans)和震颤麻痹(shakingpalsy)。
在本文背景下，“部分激动剂”是能够结合并激活所给受体的化合物，但相对于完全激动剂，对受体仅具有部分的效力。当与完全激动剂竞争受体的占据时，部分激动剂能充当拮抗剂，并且与仅观察完全激动剂的效力或激活相比，部分激动剂产生净减的受体激活。
在本文背景下，“选择性激动剂”是选择性的化合物，并因此仅结合且激活一种受体。因此，选择性5-HT1D受体激动剂仅选择性作用于5-HT1D受体，而选择性5-HT1F受体激动剂仅选择性作用于5-HT1F受体。
术语“突触”指的是神经细胞的一区域，该区域允许所述神经细胞传递一电信号或化学信号到另一个细胞。在突触中，传递信号的神经细胞(突触前神经细胞)的细胞质膜与目标细胞(突触后神经细胞)的细胞膜紧密并列。
在本文背景下，“药学上可接受的衍生物”包括药学上可接受的盐，表面该盐对病人无害。这类盐包括药学上可接受的碱或酸加成盐，以及药学上可接受的金属盐、铵盐和烷基铵盐。药学上可接受的衍生物进一步包括酯和前药，或其他化合物的前体，所述前体可经过生物代谢形成活性化合物或化合物的晶体形式。
术语“血清素”、“5-羟色氨酸”和“5-HT”指的是在中枢神经系统的血清胺神经元和胃肠道的肠嗜铬细胞中，通过将色氨酸羟基化和脱羧产生的酚胺神经递质。血清素是褪黑素的前体。
在本文背景下，术语“末端”指的是神经的末端。
本申请中使用的术语化合物的“治疗有效剂量”指的是给定疾病或失调及其并发症的治愈、缓解、防止、降低风险或部分地控制临床症状的足够的剂量。适当完成这些的剂量被定义为“治疗有效剂量”。
本申请中使用的“治疗”和“处理”指的是为对抗一种状况、疾病或失调而对病人的处理和照顾。该术语旨在包括对病人患有的给定状况的全局治疗，例如活性化合物的施用，为了：缓解或减轻症状或并发症；延迟状况、疾病或失调的进展；治愈或消除状况、疾病或失调；和/或防止状况、疾病或失调，其中，“防止(preventing)”、“预防(prevention)”应理解为为妨碍状况、疾病或失调的发展而对病人的处理和照顾，并包括施用活性化合物以防止症状和并发症的发作或降低其风险。优选地，待治疗的病人是哺乳动物，特别是人。但是，动物，如小鼠、大鼠、狗、猫、牛、羊和猪的治疗也落入本发明的保护范围内。根据本发明，待治疗的病人可以是不同年龄。
在本文背景下，“曲坦类”是一化合物，是基于色胺的药物家族的部分，这类药物在偏头痛和丛集性头痛的治疗中，用作失效治疗(abortivemedication)。曲坦类是血清素5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E和/或5-HT1F受体激动剂，并且可以是或可以不是一种或多种选择性5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E和/或5-HT1F受体激动剂。
附图说明
图1：丁螺环酮和佐米曲坦在L-DOPA诱导的大鼠异常不自主运动中的效果(总AIMs＝运动(LO)或轴向(AX)、肢体(LI)和口舌(OL)AIM分数的总和)。通过对每个时间点使用单因素方差分析和图基事后检验法计算，星号(**)表示与媒介相比P＜0.01的意义。钻石表示大鼠仅注射媒介，实心方块表示大鼠注射1mg/kg/天的丁螺环酮，三角形表示大鼠注射10mg/kg/天的佐米曲坦，实心圆形表示大鼠注射3mg/kg/天的佐米曲坦和1mg/kg/天的丁螺环酮组合，以及空心方块表示大鼠注射10mg/kg/天的佐米曲坦和1mg/kg/天的丁螺环酮组合.结果表示组合使用丁螺环酮(5-HT1A激动剂)和佐米曲坦(组合的5-HT1B/5-HT1D受体激动剂，其对5-HT1D受体的亲和力和/或受体激活效力比对5-HT2B更高)比单独使用丁螺环酮或佐米曲坦具有显著减少AIM的效能。
图2：在旋转测试中，佐米曲坦(3mg/kg)和丁螺环酮(1mg/kg)对Sprague-Dawley(SD)大鼠协调能力的影响。使用单因素方差分析和图基事后检验法计算，星号(**)表示当与媒介相比时P＜0.01的意义。从左边开始第一圆柱表示仅注射媒介的大鼠，中间的圆柱表示注射了戊巴比妥的大鼠，以及从左边开始最后的圆柱表示注射佐米曲坦(3mg/kg)和丁螺环酮(1mg/kg)组合的大鼠。结果表明佐米曲坦(3mg/kg)和丁螺环酮(1mg/kg)的组合没有显著地诱导镇静作用。
图3：在旷场实验中，佐米曲坦(3mg/kg)+丁螺环酮(1mg/kg)对正常组大鼠的总移动距离的影响。使用单因素方差分析和图基事后检验法计算，星号(**)表示当与媒介相比时P＜0.01的意义。从左边开始第一圆柱表示仅注射媒介的大鼠，中间的圆柱表示注射了戊巴比妥的大鼠，以及从左边开始最后的圆柱表示注射佐米曲坦(3mg/kg)和丁螺环酮(1mg/kg)组合的大鼠。结果表明佐米曲坦(3mg/kg)和丁螺环酮(1mg/kg)的组合没有显著地诱导镇静作用。
图4：丁螺环酮和佐米曲坦在L-DOPA诱导的大鼠异常不自主运动中的效果(总AIMs＝运动(LO)或轴向(AX)、肢体(LI)和口舌(OL)AIM分数的总和)。通过对每个时间点使用单因素方差分析和图基事后检验法计算，星号(**)表示与媒介相比P＜0.01的意义。注射L-DOPA前35分钟注射佐米曲坦，而注射L-DOPA前30分钟注射丁螺环酮.钻石表示大鼠仅注射媒介，实心方块表示大鼠注射0.5mg/kg的丁螺环酮，三角形表示大鼠注射3mg/kg的佐米曲坦和0.5mg/kg的丁螺环酮组合，实心圆形表示大鼠注射10mg/kg的佐米曲坦和0.5mg/kg的丁螺环酮组合，以及空心方块表示大鼠注射10mg/kg的佐米曲坦和1mg/kg的丁螺环酮组合。该曲线表示不同的处理：丁螺环酮(0.5mg/kg)；丁螺环酮(0.5mg/kg)+佐米曲坦(3mg/kg)；丁螺环酮(0.5mg/kg)+佐米曲坦(10mg/kg)以及丁螺环酮(1mg/kg)+佐米曲坦(10mg/kg)。
具体实施方式
本发明涉及能通过激活血清素受体来调节多巴胺神经传递的化合物的组合的使用。更具体地，本发明涉及充当血清素5-HT1A受体激动剂的化合物以及多种血清素受体，包括5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体激动剂的化合物的组合。
5-HT1受体
血清素或5-羟色氨酸(5-HT)是神经递质，其在人类和动物的中枢神经系统中具有重要的功能。血清素被发现可调节情绪、食欲、睡眠、肌肉收缩和一些认知功能，包括记忆和学习。血清素通过结合不同的由血清素激活的受体，也称为5-HT受体来发挥作用。它们是一组在中枢神经系统和周围神经系统中发现的G蛋白偶联受体(GPCRs)和配体门控离子通道(LGICs)。所述5-HT受体包括5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1F、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7受体，现已发现它们既是激动剂，同时也是拮抗剂。
所述5-HT1受体是5-HT受体的亚家族，其包括5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E和5-HT1F受体，它们是调节抑制神经传递的G蛋白偶联受体(GPCRs)。它们位于大脑皮层、海马、隔膜、杏仁体、中缝核、基底神经节和丘脑中神经细胞的突触后、突触前以及细胞体上。由于它们在神经传递中的抑制左右，5-HT1受体在调剂多巴胺的释放中扮演着重要的角色。
5-HT1A受体广泛分布在中枢神经系统中。它们主要位于海马、扣带皮层及内嗅皮层、侧间隔(lateralseptum)和中脑的中缝核。5-HT1A受体参与到运动行为、交配行为、疼痛感觉、情感行为和认知过程中。5-HT1A受体在中缝核中时自受体，其中，5-HT1A受体位于细胞体上或5-HT神经细胞的树突上，或它们是突触后的受体。一般来说，5-HT1A受体的激活降低神经递质如5-HT，以及兴奋性氨基酸谷氨酸的释放，这进一步导致多巴胺释放的改变。
5-HT1B受体在基底神经节和额叶皮质中高表达。它们在5-HT神经细胞的末端起自受体的功能，抑制5-HT的释放，或在γ-氨基丁酸(GABA)、乙酰胆碱(Ach)和谷氨酸神经细胞上充当异身受体，控制这些神经递质的释放。
5-HT1D受体在中枢神经系统和周围神经系统的突触前和突触后均存在。发现大鼠大脑中5-HT1D受体的最高表达发生在基底神经节(特别地，在黑质、苍白球和尾壳核)、海马和皮质中，而在人大脑中，则发生在基底神经节(黑质、苍白球)、中脑(导水管周围灰质)和脊髓中。5-HT1D受体在5-HT神经细胞的末端起自受体的功能(抑制5-HT的释放)，或在γ-氨基丁酸(GABA)、乙酰胆碱(Ach)和谷氨酸神经细胞上充当异身受体(控制这些神经递质的释放)。已经有描述5-HT1D受体涉及参与疼痛感觉中，并且已经开发出5-HT1D激动剂来治疗偏头痛。
已经在多个中枢神经系统区域(中缝背核、海马、扣带皮层及内嗅皮层、屏状核、尾状核、脑干)中发现5-HT1F受体，并且基于其位置所在，被认为是起自受体的功能。曲普坦类对5-HT1F受体有很高的亲和力。
基底神经节是大脑中的一组核心，其联系大脑皮层、丘脑以及其他大脑区域。基底神经节与多种功能有关，包括运动控制。纹状体是基底神经节的最大部分，并且接受许多大脑部分的输入，但仅发送输出到基底神经节的其他部分。苍白球接收来自纹状体的最重要输入，并发送抑制输出到皮质的一些运动相关区域。黑质是基底神经节的一重要部分，其分成多个部分。黑质网状部接收来自大脑其他区域的输入，而黑质致密部则提供多巴胺到纹状体。因此，黑质致密部在多巴胺神经传递中扮演着重要的角色，且其最突出的功能是运动控制。
5-HT1受体在PD的调控以及相关的运动障碍中是尤其重要的。在发展的帕金森病中，黑质中的多巴胺神经细胞存在广泛性的退化损失。L-DOPA在剩余的多巴胺神经细胞和5-HT(血清素)神经细胞中转换成多巴胺，这证明可以将L-DOPA代谢成多巴胺，并且储存及释放多巴胺。但是，血清素神经细胞缺乏对多巴胺(如多巴胺转运体和D2自受体)释放的突触前反馈控制机制，并因此不能以正常的方式调节多巴胺的释放。这导致突触中DA水平的受损以及出现运动障碍。
5-HT1激动剂
本发明涉及治疗运动障碍的5-HT1激动剂组合，例如与改变的或受损的DA调控有关的运动障碍。
5-HT1A激动剂和a)5-HT1B受体激动剂、5-HT1D受体激动剂和5-HT1F受体激动剂中的两种或多种激动剂，或b)选择性5-HT1D受体激动剂，或c)选择性5-HT1F受体激动剂的组合效应导致过量DA神经传递的有效抑制，从而减轻或治疗运动障碍，例如LID。
本发明涉及一化合物，其中所述化合物是选自以下组中的两种或多种血清素受体激动剂(组合的激动剂)，
-5-HT1B受体，
-5-HT1D受体，
-5-HT1F受体，
或b)选择性5-HT1D激动剂，或c)选择性5-HT1F激动剂，或它们的药学上可接受的衍生物。这些激动剂可以是能够结合并激活5-HT1B受体和5-HT1D受体的化合物，因此是结合了的5-HT1B受体激动剂和5-HT1D受体激动剂。这些激动剂可进一步是能够结合并激活5-HT1F受体的化合物，因此是5-HT1F受体激动剂，或者这些激动剂可进一步是能够结合并激活5-HT1D受体的化合物，例如选择性5-HT1D受体激动剂。此外，这些激动剂可以是能够结合并激活5-HT1B受体、5-HT1D受体和5-HT1F受体的化合物，因此是5-HT1B受体、5-HT1D受体和5-HT1F受体的组合激动剂。药学上可接受的组合的5-HT1B受体和5-HT1D受体激动剂和/或5-HT1F受体激动剂衍生物也是本发明的一部分。
在本发明的一个实施例中，本发明的5-HT1激动剂是一化合物，其中所述化合物是两种或多种以下血清素受体的组合激动剂：
-5-HT1A受体，
-5-HT1B受体，
-5-HT1D受体，
-5-HT1F受体，
这些激动剂可以是能够结合并激活5-HT1A受体和5-HT1B受体的化合物，或者是能够结合并激活5-HT1A受体和5-HT1D受体的化合物，或者是能够结合并激活5-HT1A受体和5-HT1F受体的化合物，或者是能够结合并激活5-HT1A受体和5-HT1B受体和5-HT1D受体的化合物，或者是能够结合并激活5-HT1A受体和5-HT1B受体和5-HT1F受体的化合物，或者是能够结合并激活5-HT1A受体和5-HT1D受体和5-HT1F受体的化合物，或者是能够结合并激活5-HT1A受体、5-HT1B受体、5-HT1D受体和5-HT1F受体的化合物。
已经开发出某些混合5-HT1B/5-HT1D受体激动剂，并且5-HT1B/5-HT1D受体激动剂的一亚类(subgroup)共同地被称为“曲普坦类”。已经开发出曲普坦类用作治疗偏头痛的药物治疗，并且被使用用于治疗超过一个世纪。这些化合物包括舒马曲坦、佐米曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲坦和依立曲坦。此外，对应它们在5-HT1B受体和5-HT1D受体上的效果，一些“曲普坦类”结合并激活5-HT1F受体和其他5-HT受体。
根据本发明，两种或多种5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体的组合激动剂选自由舒马曲坦(1-[3-(2-二甲胺基乙基)-1H-吲哚-5-基]-N-甲基-甲基磺酰)、佐米曲坦((S)-4-({3-[2-(二甲胺基)乙基]-1H-吲哚-5-基}甲基)-1,3-噁唑烷酮)、利扎曲坦(N,N-二甲基-2-[5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺)、那拉曲坦(N-甲基-2-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]乙磺酰胺)、阿莫曲坦(N,N-二甲基-2-[5-(吡咯烷-1-基磺酰基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺)、夫罗曲坦((+)-(R)-3-甲胺-6-甲酰胺基-1,2,3,4-四氢咔唑)和依立曲坦((R)-3-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-5-(2-苯基磺酰乙基)-1H-吲哚)或它们的药学上可接受的衍生物组成的组。
在一优选实施例中，两种或多种5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体的组合激动剂是选自利扎曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦和夫罗曲坦或它们的药学上可接受的衍生物。
在本发明的一优选实施例中，两种或多种5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体的组合激动剂是选自佐米曲坦和夫罗曲坦或它们的药学上可接受的衍生物。
根据本发明所述的化合物，其中所述化合物能结合并激活多种5-HT受体，对于不同的5-HT1受体具有不同的亲和力和/或不同的受体激活效力，其中亲和力指的是配体及其受体之间的分子间作用力的数量和大小，以及配体在其受体的结合位点上停留时间，而受体激活效力指的是所述化合物结合到目标受体时，所产生的生物反应以及这种反应的量级。这种亲和力及受体激活效力的不同可以通过本技术领域传统的受体结合/激活研究进行确定，例如，通过刺激[35S]-GTPγS结合到细胞表达的一种或多种类型的如本文所述的5-HT1受体，或结合到组织表达的不同类型的5-HT受体，以得到半最大效应浓度(EC50)或最大效应浓度(Emax)值。相对于具有较低亲和力的化合物，高亲和力表示需要较低的化合物浓度就能结合50％的受体；相对于具有较低亲和力和或受体激活效力(更高的EC50值)的化合物，高受体激活效力表示需要较低的化合物浓度就能获得50％的受体激活反应(低EC50值)。
对5-HT1受体具有不同的亲和力和/或受体激活效力的属性，可用于治疗，因为当施用不同的化合物剂量时，不同受体的反应是改变的。在本发明的一个实施例中，所述化合物是对两种或多种选自5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体的受体具有不同亲和力和/或受体激活效力的本发明的组合激动剂。在另一个实施例中，所述化合物是对两种或多种选自5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体的受体具有不同亲和力和/或受体激活效力的本发明的组合激动剂。因此，在本发明的一个实施例中，化合物是5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体的组合激动剂，其对5-HT1B受体的亲和力和/或受体激活效力比对5-HT1D和5-HT1F受体更高，或者化合物是5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体的组合激动剂，其对5-HT1D受体的亲和力和/或受体激活效力比对5-HT1B和5-HT1F受体更高，或者化合物是5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体的组合激动剂，其对5-HT1F受体的亲和力和/或受体激活效力比对5-HT1B和5-HT1D受体更高。
在本发明的一个实施例中，所述化合物是5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体的组合激动剂，其对5-HT1D受体的EC50值小于对5-HT1B受体的EC50值，例如范围在对5-HT1B受体EC50值的0-99％，如小于对5-HT1B受体EC50值的99％，如小于85％，如小于70％，如小于60％，如小于50％，如小于40％，如小于30％，如小于20％，如小于1％，如小于0.01％或更小。
本发明的5-HT1受体激动剂化合物的受体激活效力还可以p(A50)来测量，其为确定激动剂的受体激动效力的传统方法。本发明的另一个实施例中，所述化合物是5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体的组合激动剂，所述化合物对于不同的受体具有不同的p(A50)值。例如，这种不同可以在范围1-5，例如1-2，或例如2-3，或例如3-4，或例如4-5或更多。
在本发明的一优选实施例中，5-HT1D受体的p(A50)和5-HT1B受体的p(A50)之间的差值在范围1-5。
根据本发明，化合物对5-HT1D受体优选具有比5-HT1B受体或5-HT1F受体更高受体激活效力。因此，在本发明的一优选实施例中，所述化合物是佐米曲坦、依立曲坦和利扎曲坦或它们的药学上可接受的衍生物。
如本申请中所定义的，药物组合物可包含选择性5-HT1D受体激动剂或其药学上可接受的衍生物，以及可选地，进一步包括5-HT1A受体激动剂。
本发明的一个实施例中，5-HT1F受体激动剂选自由COL-144(lasmiditan)；LY573144(2,4,6-三氟-N-[6-[(1-甲基哌啶基-4-基)羰基]吡啶-2-基]苯甲酰胺))、LY334370(4-氟-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺)和LY344864(N-(6-二甲胺基-6,7,8,9-四氢-5H-咔唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺)或它们的药学上可接受的衍生物组成的组。
本发明进一步涉及到血清素5-HT1A受体的激动剂(5-HT1A激动剂)。这种5-HT1A激动剂可以是或者可以不是部分的5-HT1A受体的激动剂。所述5-HT1A激动剂可以是选自由阿奈螺酮((+)-4-二氢-2H-苯并哌喃-3-基]-丙氨基]丁基]-8-氮杂螺[4.5]癸烷-7,9-二酮)、比螺酮(8-[2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环-2-基甲胺基)乙基]-8-氮杂螺[4.5]癸烷-7,9-二酮)、丁螺环酮(8-[4-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)丁基]-8-氮杂螺[4.5]癸烷-7,9-二酮)、吉哌隆(4,4-二甲基-1-[4-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)丁基]哌啶-2,6-二酮)、伊沙匹隆(9,9-二氧-8-[4-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)丁基]9λ6-硫杂-8-氮杂双环[4.3.0]壬-1,3,5-三烯-7-酮)、哌罗匹隆((3aR,7aS)-2-{4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基}六氢-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮)、坦度螺酮((1R,2R,6S,7S)-4-{4-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]丁基}-4-氮杂双环[5.2.1.02,6]癸烷-3,5-二酮)、贝非拉醇(F-13,640)(3-氯-4-氟苯基)-[4-氟-4-([(5-甲基吡啶-2-基)甲胺基]甲基)哌啶-1-基]甲酮)、瑞匹诺坦((R)-(-)-2-[4-[(色满-2-基甲基)-氨基]-丁基]-1,1-二氧-苯并[d]异噻唑酮)、吡氯佐坦(3-氯-4-[4-[4-(2-吡啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]丁基]-1,4-苯并二氮-5(4H)-酮)、奥莫佐坦(5-(3-[((2S)-1,4-苯并二恶烷-2-基甲基)氨基]丙氧基)-1,3-苯并二恶茂)、氟辛克生(4-氟-N-[2-[4-[(3S)-3-(羟甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷-8-基]哌嗪-1-基]乙基]苯甲酰胺)、氟班色林(1-(2-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}乙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮)、沙立佐坦(EMD-128,130)(1-[(2R)-3,4-二氢-2H-苯并哌喃-2-基]-N-([5-(4-氟苯基)吡啶-3-基]甲基)甲胺)或它们的药学上可接受的衍生物组成的组。
本发明的一个实施例中，5-HT1A激动剂是5-HT1A受体的部分激动剂。
在本发明的一优选实施例中，所述5-HT1A激动剂是丁螺环酮、坦度螺酮或吉哌隆或它们的药学上可接受的衍生物。
在本发明的一更优选的实施例中，所述5-HT1A激动剂是丁螺环酮或坦度螺酮或它们的药学上可接受的衍生物。
根据本发明，5-HT1B和5-HT1D受体激动剂的组合或它们的药学上可接受的衍生物可与5-HT1A受体激动剂或其药学上可接受的衍生物联合使用。因此，根据本发明，舒马曲坦与阿奈螺酮联合使用，或者舒马曲坦与比螺酮联合使用，或者舒马曲坦与丁螺环酮联合使用，或者舒马曲坦与吉哌隆联合使用，或者舒马曲坦与伊沙匹隆联合使用，或者舒马曲坦与哌罗匹隆联合使用，或者舒马曲坦与坦度螺酮联合使用，或者舒马曲坦与贝非拉醇联合使用，或者舒马曲坦与瑞匹诺坦联合使用，或者舒马曲坦与吡氯佐坦联合使用，或者舒马曲坦与奥莫佐坦联合使用，或者舒马曲坦与氟辛克生联合使用，或者舒马曲坦与氟班色林联合使用，或者舒马曲坦与沙立佐坦联合使用，佐米曲坦与阿奈螺酮联合使用，或者佐米曲坦与比螺酮联合使用，或者佐米曲坦与丁螺环酮联合使用，或者佐米曲坦与吉哌隆联合使用，或者佐米曲坦与伊沙匹隆联合使用，或者佐米曲坦与哌罗匹隆联合使用，或者佐米曲坦与坦度螺酮联合使用，或者佐米曲坦与贝非拉醇联合使用，或者佐米曲坦与瑞匹诺坦联合使用，或者佐米曲坦与吡氯佐坦联合使用，或者佐米曲坦与奥莫佐坦联合使用，或者佐米曲坦与氟辛克生联合使用，或者佐米曲坦与氟班色林联合使用，或者佐米曲坦与沙立佐坦联合使用，利扎曲坦与阿奈螺酮联合使用，或者利扎曲坦与比螺酮联合使用，或者利扎曲坦与丁螺环酮联合使用，或者利扎曲坦与吉哌隆联合使用，或者利扎曲坦与伊沙匹隆联合使用，或者利扎曲坦与哌罗匹隆联合使用，或者利扎曲坦与坦度螺酮联合使用，或者利扎曲坦与贝非拉醇联合使用，或者利扎曲坦与瑞匹诺坦联合使用，或者利扎曲坦与吡氯佐坦联合使用，或者利扎曲坦与奥莫佐坦联合使用，或者利扎曲坦与氟辛克生联合使用，或者利扎曲坦与氟班色林联合使用，或者利扎曲坦与沙立佐坦联合使用，那拉曲坦与阿奈螺酮联合使用，或者那拉曲坦与比螺酮联合使用，或者那拉曲坦与丁螺环酮联合使用，或者那拉曲坦与吉哌隆联合使用，或者那拉曲坦与伊沙匹隆联合使用，或者那拉曲坦与哌罗匹隆联合使用，或者那拉曲坦与坦度螺酮联合使用，或者那拉曲坦与贝非拉醇联合使用，或者那拉曲坦与瑞匹诺坦联合使用，或者那拉曲坦与吡氯佐坦联合使用，或者那拉曲坦与奥莫佐坦联合使用，或者那拉曲坦与氟辛克生联合使用，或者那拉曲坦与氟班色林联合使用，或者那拉曲坦与沙立佐坦联合使用，阿莫曲坦与阿奈螺酮联合使用，或者阿莫曲坦与比螺酮联合使用，或者阿莫曲坦与丁螺环酮联合使用，或者阿莫曲坦与吉哌隆联合使用，或者阿莫曲坦与伊沙匹隆联合使用，或者阿莫曲坦与哌罗匹隆联合使用，或者阿莫曲坦与坦度螺酮联合使用，或者阿莫曲坦与贝非拉醇联合使用，或者阿莫曲坦与瑞匹诺坦联合使用，或者阿莫曲坦与吡氯佐坦联合使用，或者阿莫曲坦与奥莫佐坦联合使用，或者阿莫曲坦与氟辛克生联合使用，或者阿莫曲坦与氟班色林联合使用，或者阿莫曲坦与沙立佐坦联合使用，夫罗曲坦与阿奈螺酮联合使用，或者夫罗曲坦与比螺酮联合使用，或者夫罗曲坦与丁螺环酮联合使用，或者夫罗曲坦与吉哌隆联合使用，或者夫罗曲坦与伊沙匹隆联合使用，或者夫罗曲坦与哌罗匹隆联合使用，或者夫罗曲坦与坦度螺酮联合使用，或者夫罗曲坦与贝非拉醇联合使用，或者夫罗曲坦与瑞匹诺坦联合使用，或者夫罗曲坦与吡氯佐坦联合使用，或者夫罗曲坦与奥莫佐坦联合使用，或者夫罗曲坦与氟辛克生联合使用，或者夫罗曲坦与氟班色林联合使用，或者夫罗曲坦与沙立佐坦联合使用，依立曲坦与阿奈螺酮联合使用，或者依立曲坦与比螺酮联合使用，或者依立曲坦与丁螺环酮联合使用，或者依立曲坦与吉哌隆联合使用，或者依立曲坦与伊沙匹隆联合使用，或者依立曲坦与哌罗匹隆联合使用，或者依立曲坦与坦度螺酮联合使用，或者依立曲坦与贝非拉醇联合使用，或者依立曲坦与瑞匹诺坦联合使用，或者依立曲坦与吡氯佐坦联合使用，或者依立曲坦与奥莫佐坦联合使用，或者依立曲坦与氟辛克生联合使用，或者依立曲坦与氟班色林联合使用，或者依立曲坦与沙立佐坦联合使用。
本发明的一更优选实施例中，5-HT1B和5-HT1D受体激动剂的组合选自由佐米曲坦和夫罗曲坦或它们的药学上可接受的衍生物组成的组，而5-HT1A受体激动剂选自丁螺环酮、坦度螺酮或吉哌隆或它们的药学上可接受的衍生物。甚至更优选地，所述5-HT1B和5-HT1D受体激动剂的组合化合物是佐米曲坦或其药学上可接受的衍生物，而5-HT1A受体激动剂是丁螺环酮或其药学上可接受的衍生物。
根据本发明，5-HT1F受体激动剂或它们的药学上可接受的衍生物可与5-HT1A受体激动剂联合使用。这种5-HT1F受体激动剂选自由COL-144(也称为LY573144或lasmiditan)、LY334370或LY344864组成的组。
根据本发明，5-HT1F受体激动剂的组合或它们的药学上可接受的衍生物可与5-HT1A受体激动剂或其药学上可接受的衍生物联合使用。因此，根据本发明，COL-144与阿奈螺酮联合使用，或者COL-144与比螺酮联合使用，或者COL-144与丁螺环酮联合使用，或者COL-144与吉哌隆联合使用，或者COL-144与伊沙匹隆联合使用，或者COL-144与哌罗匹隆联合使用，或者COL-144与坦度螺酮联合使用，或者COL-144与贝非拉醇联合使用，或者COL-144与瑞匹诺坦联合使用，或者COL-144与吡氯佐坦联合使用，或者COL-144与奥莫佐坦联合使用，或者COL-144与氟辛克生联合使用，或者COL-144与氟班色林联合使用，或者COL-144与沙立佐坦联合使用，LY573144与阿奈螺酮联合使用，或者LY573144与比螺酮联合使用，或者LY573144与丁螺环酮联合使用，或者LY573144与吉哌隆联合使用，或者LY573144与伊沙匹隆联合使用，或者LY573144与哌罗匹隆联合使用，或者LY573144与坦度螺酮联合使用，或者LY573144与贝非拉醇联合使用，或者LY573144与瑞匹诺坦联合使用，或者LY573144与吡氯佐坦联合使用，或者LY573144与奥莫佐坦联合使用，或者LY573144与氟辛克生联合使用，或者LY573144与氟班色林联合使用，或者LY573144与沙立佐坦联合使用，LY334370与阿奈螺酮联合使用，或者LY334370与比螺酮联合使用，或者LY334370与丁螺环酮联合使用，或者LY334370与吉哌隆联合使用，或者LY334370与伊沙匹隆联合使用，或者LY334370与哌罗匹隆联合使用，或者LY334370与坦度螺酮联合使用，或者LY334370与贝非拉醇联合使用，或者LY334370与瑞匹诺坦联合使用，或者LY334370与吡氯佐坦联合使用，或者LY334370与奥莫佐坦联合使用，或者LY334370与氟辛克生联合使用，或者LY334370与氟班色林联合使用，或者LY334370与沙立佐坦联合使用，LY344864与阿奈螺酮联合使用，或者LY344864与比螺酮联合使用，或者LY344864与丁螺环酮联合使用，或者LY344864与吉哌隆联合使用，或者LY344864与伊沙匹隆联合使用，或者LY344864与哌罗匹隆联合使用，或者LY344864与坦度螺酮联合使用，或者LY344864与贝非拉醇联合使用，或者LY344864与瑞匹诺坦联合使用，或者LY344864与吡氯佐坦联合使用，或者LY344864与奥莫佐坦联合使用，或者LY344864与氟辛克生联合使用，或者LY344864与氟班色林联合使用，或者LY344864与沙立佐坦或它们的药学上可接受的衍生物联合使用。
本发明一优选的实施例中，COL-144与丁螺环酮或吉哌隆联合使用。
本发明又一优选的实施例中，COL-144与坦度螺酮联合使用。
运动障碍
本发明涉及运动障碍的治疗，例如与改变的或受损的突触多巴胺水平有关的运动障碍。根据本发明所述的运动障碍，其选自由以下失调(disorder)组成的组，包括共济失调(ataxia)、失静症、肌张力障碍、原发性震颤、亨廷顿氏症、肌阵挛、帕金森病、Rett综合征、迟发性运动障碍、妥瑞症、威尔逊氏病、运动障碍、舞蹈病、马查多-约瑟夫病(Machado-Josephdisease)、不宁腿综合症、痉挛性斜颈、颏痉挛(geniospasm)或与它们相关的运动障碍。
根据本发明，所述运动障碍还与神经松弛剂的使用、先天的疾病、基因功能紊乱、传染或其他导致基底神经节技能失调和/或导致突触DA水平改变的症状相关。
本发明的一个优选实施例中，治疗的是选自以下运动障碍中的一种或多种，失静症(akathisia)、迟发性运动障碍、帕金森病、与帕金森病相关的运动障碍，如运动徐缓(bradykinesia)、运动不能(akinesia)和运动障碍，例如L-DOPA诱导的运动障碍。
帕金森病与肌肉僵直、震颤、姿势异常、步态异常、身体运动的减慢(动作迟缓)以及在极端的例子中身体运动的丧失(运动不能)相关。PD是由于黑质致密部中多巴胺能的神经元的退化和死亡导致的，并且引起多巴胺神经传递的功能失调。
在本发明的一个尤其优选的实施例中，所述运动障碍是帕金森病或与帕金森病相关的运动障碍(运动不能、运动障碍和运动徐缓)。在本发明的另一个尤其优选的实施例中，治疗的是与帕金森病相关的运动障碍，例如L-DOPA诱导的运动障碍。在本发明的第三个尤其优选的实施例中，治疗的是与帕金森病相关的运动障碍，例如运动不能。
在本发明的一个优选实施例中，所述运动障碍是迟发性运动障碍。
在本发明的另一个实施例中，所述运动障碍是由以下药物治疗引起或与以下药物治疗相关的，抗精神病药如氟哌啶醇、氟哌利多、哌迷清、三氟拉嗪、阿米舒必利、利培酮、阿立哌唑、阿塞那平和珠氯噻醇，抗抑郁剂如氟西汀、帕罗西汀、文拉法辛和曲唑酮，镇吐药如多巴胺抑制剂，例如甲氧氯普胺(胃复安)和普鲁氯嗪(康帕嗪)。
本发明的又一个实施例中，所述运动障碍由于停止使用类阿片、巴比妥类、可卡因、苯二氮卓类、酒精或安非他命引起的，或与它们相关的。
剂量
本发明化合物和药物组合物的组合诱导组合的或协同的效应，其使得在治疗运动障碍中使用降低的5-HT1激动剂剂量。降低的剂量方案进一步获得降低的使用5-HT1激动剂治疗的副作用的风险，例如降低发展血清素综合征的风险。
根据本发明，在需要治疗时，给个体施用药物学上有效剂量的5-HT1激动剂。本发明化合物的治疗有效剂量指的是给定疾病或运动障碍及其并发症的治愈、缓解、防止、降低风险或部分地控制临床症状的足够的剂量。对一具体治疗目的的有效量取决于运动障碍的严重性和种类，以及患者的体重和一般状况。本发明的5-HT1激动剂可每天给药一次或多次，例如每天1-4次，例如每天1-3次，例如每天1-2次，其中优选每天给药1-3次。
本发明的一个实施例中，所述化合物是a)5-HT1B、5-HT1D激动剂和/或5-HT1F激动剂的组合，或b)一选择性5-HT1D受体激动剂，或c)一选择性5-HT1F受体激动剂，并且给药的剂量为0.5mg/天到100mg/天，例如0.5mg/天到1mg/天，例如1mg/天到2mg/天，例如2mg/天到5mg/天，或例如5mg/天到10mg/天，或例如5mg/天到10mg/天，或例如10mg/天到20mg/天，或例如20mg/天到30mg/天，或例如30mg/天到40mg/天，或例如40mg/天到50mg/天，或例如40mg/天到60mg/天，或例如60mg/天到70mg/天，或例如70mg/天到80mg/天，或例如80mg/天到90mg/天，或例如90mg/天到95mg/天，或例如95mg/天到98mg/天，或例如98mg/天到100mg/天。
本发明的另一个实施例中，所述化合物是a)5-HT1B、5-HT1D激动剂和/或5-HT1F激动剂的组合，或b)一选择性5-HT1D受体激动剂，或c)一选择性5-HT1F受体激动剂，并且给药的剂量为0.5mg/天到200mg/天，例如在0.5mg/天到60mg/天范围中，例如0.05mg/天到0.1mg/天，或例如0.1mg/天到0.5mg/天，或例如在0.5mg/天到60mg/天范围中，例如在0.5mg/天到30mg/天范围中，例如0.5mg/天到5mg/天，或例如5mg/天到10mg/天，或例如10mg/天到15mg/天，或例如15mg/天到30mg/天。
在本发明的一优选实施例中，所述化合物是a)5-HT1B、5-HT1D激动剂和/或5-HT1F激动剂的组合，或b)一选择性5-HT1D受体激动剂，或c)一选择性5-HT1F受体激动剂，并且给药的剂量为0.5mg/天到200mg/天，优选剂量为0.5mg/天到60mg/天，并且甚至更优选地，剂量为0.5mg/天到10mg/天。
在本发明的又一优选实施例中，佐米曲坦的给药剂量为0.5mg/天到30mg/天，更优选地，剂量为0.5mg/天到10mg/天。
本发明的一个实施例中，所述化合物是a)5-HT1B、5-HT1D激动剂和/或5-HT1F激动剂的组合，或b)一选择性5-HT1D受体激动剂，或c)一选择性5-HT1F受体激动剂，施用所述化合物的单次剂量，并且其包含0.05mg/kg体重到100mg/kg体重，例如在0.05mg/kg体重到20mg/kg体重范围中，例如0.05mg/kg体重到0.1mg/kg体重，或例如0.1-0.5mg/kg体重，或例如在0.5mg/kg体重到10mg/kg体重范围中，例如0.5mg/kg体重到1mg/kg体重，例如1mg/kg体重到2mg/kg体重，例如2mg/kg体重到5mg/kg体重，或例如5mg/kg体重到10mg/kg体重。
在一优选实施例中，所述化合物是a)5-HT1B、5-HT1D激动剂和/或5-HT1F激动剂的组合，或b)一选择性5-HT1D受体激动剂，或c)一选择性5-HT1F受体激动剂，所述化合物的单次量是在0.05mg/kg体重到10mg/kg体重范围中。
根据本发明，化合物是5-HT1B、5-HT1D激动剂和/或5-HT1F激动剂的组合，所述化合物对不同的5-HT1受体具有不同的亲和力和/或受体激活效力。因此，当使用该化合物的某种剂量时，由于一种类型的5-HT1受体的激活比另一种类型的5-HT1受体更有效，因此其可不同程度地刺激5-HT1受体。例如，一些剂量的化合物可触发仅一种5-HT1受体的反应，或一些剂量的化合物可触发一种5-HT1受体的调节反应，而另一种类型的5-HT1受体则被触发得到完整反应(fullresponse)或最小的反应。测量受体激活的程度的方法是测量在某一剂量时的反应相对于完整反应(Emax)。
本发明的一个实施例中，使用一剂量的化合物，其中，所述剂量介导5-HT1D受体的激活，所述剂量高于5-HT1B受体的激活剂量。因此，与测量到的5-HT1D受体的反应相比，5-HT1B受体的反应是5-HT1D受体的反应的1％-99％的范围中，例如在1％-15％的范围中，例如1％-10％，或例如10％-15％，或例如在15％-35％的范围中，例如15％-25％，或例如25％-35％，或例如在35％-55％的范围中，例如35％-45％，或例如45％-55％，或例如在55％-75％的范围中，例如55％-65％，或例如65％-75％，或例如在95％-99％的范围中，例如95％-97％，或例如97％-98％，或例如98％-99％。
本发明涉及5-HT1A激动剂的给药剂量，为0.5mg/天到100mg/天，例如0.5mg/天到1mg/天，例如1mg/天到2mg/天，例如2mg/天到5mg/天，或例如5mg/天到10mg/天，或例如5mg/天到10mg/天，或例如10mg/天到20mg/天，或例如20mg/天到30mg/天，或例如30mg/天到40mg/天，或例如40mg/天到50mg/天，或例如40mg/天到60mg/天，或例如60mg/天到70mg/天，或例如70mg/天到80mg/天，或例如80mg/天到90mg/天，或例如90mg/天到95mg/天，或例如95mg/天到98mg/天，或例如98mg/天到100mg/天。
根据本发明所述的5-HT1A受体激动剂，其给药剂量在0.05mg/天到500mg/天的范围中，例如0.05mg/天到0.1mg/天，例如0.1mg/天到0.5mg/天，优选地，在0.5mg/天到100mg/天的范围中，并且甚至更优选地，0.5mg/天到30mg/天的范围中，例如0.5mg/天到1mg/天，或例如1mg/天到2mg/天，或例如2mg/天到5mg/天，或例如5mg/天到10mg/天，或例如10mg/天到15mg/天，或例如15mg/天到20mg/天，或例如20mg/天到30mg/天。
本发明的一优选实施例中，5-HT1A激动剂的单次剂量在0.5-100mg/天的范围中，并且甚至更优选在0.5-30mg/天的范围中。
本发明的优选实施例中，所述5-HT1A激动剂给药剂量为0.5mg/天到100mg/天，而所述化合物是5-HT1B受体激动剂、5-HT1D受体激动剂和5-HT1F受体激动剂中的两种或多种的组合，或选择性5-HT1D受体激动剂，或选择性5-HT1F受体激动剂，且所述化合物给药剂量为0.1mg/天到60mg/天，甚至更优选地，所述5-HT1A激动剂给药剂量为0.5mg/天到30mg/天，而所述化合物是5-HT1B受体激动剂、5-HT1D受体激动剂和5-HT1F受体激动剂中的两种或多种的组合，或选择性5-HT1D受体激动剂，或选择性5-HT1F受体激动剂，且所述化合物给药剂量为0.1mg/天到10mg/天。
在本发明的另一优选实施例中，丁螺环酮的给药剂量在0.5mg/天到100mg/天的范围中，而佐米曲坦的给药剂量在0.5mg/天到60mg/天的范围中，并且甚至更优选地，丁螺环酮的给药剂量在0.5mg/天到30mg/天的范围中，而佐米曲坦的给药剂量在0.5mg/天到10mg/天的范围中。
本发明的一个实施例中，5-HT1A受体激动剂的单次剂量在0.05mg/kg体重到100mg/kg体重的范围中，例如在0.05mg/kg体重到20mg/kg体重范围中，例如0.05mg/kg体重到0.1mg/kg体重，或例如0.1-0.5mg/kg体重，或例如在0.5mg/kg体重到10mg/kg体重范围中，例如0.5mg/kg体重到1mg/kg体重，例如1mg/kg体重到2mg/kg体重，例如2mg/kg体重到5mg/kg体重，或例如5mg/kg体重到10mg/kg体重。
本发明的一优选实施例中，5-HT1A激动剂的单次剂量在0.05mg/kg体重到10mg/kg体重的范围中。
第二活性成分
本发明的所述化合物或药物组合物可结合或包括一种或两种第二活性成分，其被理解为其他治疗化合物或其药学上可接受的衍生物。本发明的一个尤其优选的实施例中，本申请中所涉及的5-HT1A激动剂被视为一第二活性成分。
根据本发明，所述第二活性成分可进一步包含一种或多种选自以下试剂组成的组的试剂，所述试剂包括增加突触间隙中多巴胺浓度的试剂、多巴胺、L-DOPA或多巴胺受体激动剂，或它们的衍生物。因此，根据本发明，第二活性成分包括DA受体激动剂，例如溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、卡麦角林、阿扑吗啡、麦角乙脲和它们的衍生物。
第二活性成分可进一步选择以下化合物的组，所述化合物用于缓解PD症状或用于治疗PD，例如L-DOPA转换或(其他多巴胺前药)转换成多巴胺的周围抑制剂，例如羧酶抑制剂如卡比多巴或苄丝肼，或NMDA拮抗剂如金刚烷胺(Symmetrel)，儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂如托卡朋和恩他卡朋，单胺氧化酶(BMAO-B)抑制剂如司来吉兰和雷沙吉兰，血清素受体调节剂，kappa阿片受体激动剂如TRK-820((E)-N-[17-环丙基甲基)-4,5α-环氧-3,14-二羟基吗啡-6p-基]-3-(呋喃-3-基)-N-甲基-2-丙烯酰胺单盐酸盐)，GABA调节剂，神经细胞钾离子通道的调节剂如氟吡汀和瑞替加滨，以及谷氨酸受体调节剂。
在本发明的一优选实施例中，一第二活性成分是多巴胺前药，例如L-DOPA或其药学上可接受的衍生物。因此，在一个优选的实施例中，L-DOPA与5-HT1B和5-HT1D以及5-HT1A受体激动剂的组合联合使用，所述5-HT1B和5-HT1D受体激动剂选自由佐米曲坦和夫罗曲坦或它们的药学上可接受的衍生物组成的组，所述5-HT1A受体激动剂选自丁螺环酮、坦度螺酮或吉哌隆或它们的药学上可接受的衍生物，甚至更优选地，L-DOPA与佐米曲坦和丁螺环酮或它们的药学上可接受的衍生物联合使用。
本发明的一个实施例中，所述化合物和药物组合物可与两种或更多种第二活性成分组合。该两种第二活性成分可以使L-DOPA与羧酶抑制剂组合。因此，在本发明的一实施例中，所述两种或更多种第二活性成分包括L-DOPA和卡比多巴，或L-DOPA和苄丝肼。
在另一个实施例中，给两种第二活性成分是L-DOPA与COMT抑制剂组合，其中，所述COMT抑制剂可以是托卡朋或恩他卡朋。
根据本发明所述的第二活性成分，例如，其还可包括息宁、parcopa、美多巴在L-DOPA/苄丝肼配方中，或例如包括stalevo在L-DOPA/COMT抑制剂配方中。
治疗方法
本发明提供本申请中提到的运动障碍的治疗、预防或缓解的方法。根据本发明，该方法包括一个或多个给需要的个体施用一有效量的根据本发明的药物组合物或化合物的步骤。该施用步骤可以是同时的、相继的或分开的。
根据本发明，在一优选的治疗方法中，所述化合物或药物组合物包括佐米曲坦、夫罗曲坦、依立曲坦或COL-144或它们的药学上可接受的衍生物，更优选地，所述化合物或药物组合物包括包括佐米曲坦或其药学上可接受的衍生物。
根据本发明的治疗方法，进一步包括一个或多个施用一种或多种如本申请中定义的第二活性成分的步骤。
本发明的一个具体实施例中，本申请中定义的所述药物组合物或化合物与一有效量的5-HT1A激动剂一起，同时地、相继地或分开地施用。
本发明的一优选实施例中，本申请中定义的所述药物组合物或化合物与一有效量的5-HT1A激动剂一起，同时地、相继地或分开地施用，所述5-HT1A激动剂选自由阿奈螺酮、比螺酮、丁螺环酮、吉哌隆、伊沙匹隆、哌罗匹隆、坦度螺酮、贝非拉醇、瑞匹诺坦、吡氯佐坦、奥莫佐坦、氟辛克生、氟班色林和沙立佐坦或它们的衍生物。
本发明的一更优选实施例中，治疗方法使用丁螺环酮、坦度螺酮或吉哌隆或它们的衍生物。
在本发明一最优选实施例中，所述5-HT1A激动剂是丁螺环酮或其药学上可接受的衍生物。
因此，在本发明一最优选方法中，所述化合物和药物组合物包括佐米曲坦或其药学上可接受的衍生物，而所述5-HT1A激动剂是丁螺环酮或其药学上可接受的衍生物。
本发明的方法中，化合物或药物组合物根据本发明可单独或与一种或多种其他第二活性成分或同时地，或相继地施用，并以任何合适的比例。例如，该第二活性成分选自用于治疗或预防帕金森病或帕金森综合症以及帕金森并相关的并发症的化合物。
根据本发明，治疗方法可包括一步骤，其中如本申请中定义的所述药物组合物或化合物与一种或多种如本申请中定义的其他第二活性成分一起，同时地、相继地或分开地施用。
本发明的一优选实施例中，由本发明提供的方法中使用的第二活性成分是多巴胺前药，例如L-DOPA。
因此，在一个优选的实施例中，所述第二活性成分L-DOPA与5-HT1B和5-HT1D以及5-HT1A受体激动剂的组合联合使用，所述5-HT1B和5-HT1D受体激动剂选自由佐米曲坦和夫罗曲坦或它们的药学上可接受的衍生物组成的组，所述5-HT1A受体激动剂选自丁螺环酮、坦度螺酮或吉哌隆或它们的药学上可接受的衍生物，甚至更优选地，L-DOPA与佐米曲坦和丁螺环酮或它们的药学上可接受的衍生物联合使用。
根据本发明的治疗方法中，本申请中定义的所述化合物或药物组合物以本申请中所指的剂量来施用。
进一步地，根据本发明的治疗方法中，所述5-HT1A激动剂以本申请中所指的剂量来施用。
根据本发明，化合物、药物组合物和第二活性成分的施用可以在不同是治疗时间点给个体施用。可以在一个连续的时间段内或间隔一时间段完成治疗，其间，根据本发明的一种或多种化合物、药物组合物和第二活性成分停止、减少或改变施用。这个治疗时间段或不治疗时间段长度可以不同，并可从1天到60天，例如1-3天、3-6天、6-8天、8-14天、14-21天、21-30天、30-42天、42-49天或49-60天。
成套用品(Kitofparts)
本发明提供对本申请中描述的运动障碍的治疗有用的成套用品。
根据本发明的成套用品包括一种或多种如本申请中定义的所述药物组合物或化合物，用于治疗、预防或缓解运动障碍。根据本发明的成套用品允许如本申请中描述的所述药物组合物、化合物或第二活性成分同时、相继或分开地施用。
本发明的一个实施例，所述成套用品包括一种或多种如本申请中描述的第二活性成分。
本发明的一优选实施例中，所述成套用品包括5-HT1A激动剂，例如阿奈螺酮、比螺酮、丁螺环酮、吉哌隆、伊沙匹隆、哌罗匹隆、坦度螺酮、贝非拉醇、瑞匹诺坦、吡氯佐坦、奥莫佐坦、氟辛克生、氟班色林和沙立佐坦或它们的衍生物。
在本发明的一高度优选实施例中，所述成套用品包括丁螺环酮、坦度螺酮或吉哌隆或它们的衍生物。
在本发明一最优选方法中，所述化合物和药物组合物包括佐米曲坦或其药学上可接受的衍生物，而所述5-HT1A激动剂是丁螺环酮或其药学上可接受的衍生物。
本发明的一优选实施例中，由本发明提供的成套用品中包括的第二活性成分是多巴胺前药，例如L-DOPA。
因此，在一个优选的实施例中，成套用品包括5-HT1B和5-HT1D受体激动剂，其选自由佐米曲坦和夫罗曲坦或它们的药学上可接受的衍生物组成的组，并且可进一步包括5-HT1A受体激动剂，其选自丁螺环酮、坦度螺酮或吉哌隆或它们的药学上可接受的衍生物，以及一第二活性成分，其选自L-DOPA或其药学上可接受的衍生物。
制备方法
本发明提供制备本申请中定义的药物组合物的方法。
根据本发明的制备方法包括至少一步骤，其中将a)组合的5-HT1B、5-HT1D激动剂和/或5-HT1F受体激动剂，或一选择性5-HT1D受体激动剂或一选择性5-HT1F受体激动剂与b)一5-HT1A激动剂混合，形成一组合物，所述组合物包括一种或多种c)选择性5-HT1A激动剂和d)组合的5-HT1B、5-HT1D激动剂和/或5-HT1F激动剂，或一选择性5-HT1F受体激动剂或一选择性5-HT1F受体激动剂。
所述制备方法可进一步包括一步骤，其中如本申请中所提到的配方的化合物加入到以下的混合物中，一种或多种a)选择性5-HT1A激动剂，以及一种或多种b)组合的5-HT1B、5-HT1D激动剂和/或5-HT1F激动剂，或一选择性5-HT1F受体激动剂，或一选择性5-HT1F激动剂的化合物。
根据本发明的制备方法可包括至少一步骤，其中将a)组合的5-HT1B、5-HT1D激动剂和/或5-HT1F受体激动剂，或一选择性5-HT1D受体激动剂或一选择性5-HT1F受体激动剂与b)一5-HT1A激动剂混合，形成一组合物，所述组合物包括一种或多种c)部分或选择性5-HT1A激动剂和d)组合的5-HT1B、5-HT1D激动剂和/或5-HT1F激动剂，或一选择性5-HT1F受体激动剂或一选择性5-HT1F受体激动剂。
所述制备方法可进一步包括一步骤，其中如本申请中所提到的配方的化合物加入到以下的混合物中，一种或多种a)部分或选择性5-HT1A激动剂，以及一种或多种b)组合的5-HT1B、5-HT1D激动剂和/或5-HT1F激动剂，或一选择性5-HT1D受体激动剂，或一选择性5-HT1F激动剂的化合物。
根据本发明的一个优选的实施例中，根据本发明的制备方法可包括至少一步骤，其中将a)选自由佐米曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦、和夫罗曲坦组成的组的5-HT1B、5-HT1D激动剂和/或5-HT1F受体激动剂的组合，与b)选自由丁螺环酮、坦度螺酮或吉哌隆的一种或多种5-HT1A激动剂混合，形成一组合物，所述组合物包括一种或多种组合的5-HT1B、5-HT1D激动剂和/或5-HT1F受体激动剂以及一种或多种5-HT1A激动剂。
本发明的一更优选的实施例中，根据本发明的制备方法可包括至少一步骤，其中将a)佐米曲坦与一包括b)丁螺环酮的组合物混合，形成一包括佐米曲坦和丁螺环酮的组合物。
给药方法
合适的是，优选的给药方法根据治疗对象的一般状况和年龄、治疗症状的性质、治疗的组织在身体中的位置和选择的活性成分。
本发明的一个实施例中，给药的方法允许试剂穿过血脑屏障。
系统治疗
根据本发明的系统治疗，所述给药方法可以将试剂引导进入血流，最终靶定所期望的作用的位置。
这种给药方法是任何合适的方法，例如肠内的给药方法，口服、直肠给药、鼻腔给药、肺部给药、口腔给药、舌下给药、经皮给药、脑池内给药、腹膜内给药和胃肠外(包括皮下、肌肉、鞘内、静脉和皮内)给药，其中优选口服给药。
这种给药的合适剂量形式可以通过传统的技术制备。
口服给药
口服给药通常是为肠内的药物送递，其中试剂通过肠道粘膜来送递。
本发明的一优选实施例中，本申请中定义的所述化合物和药物组合物是口服给药的。
胃肠外给药
胃肠外给药是非口服/肠内给药方法的任何给药方法，通过这种方法，药剂避免在肝脏中的首过降解。因此，胃肠外给药包括任何注射和输注，例如弹丸注射或持续输注，如静脉给药、肌肉给药、皮下给药。此外，胃肠外给药包括吸入或局部给药。
因此，试剂局部地给药以穿过任何动物的黏膜到达给予生物活性物质的位置，例如在鼻、阴道、眼、口、生殖道、肺、胃肠道或直肠中，优选鼻或口的黏膜，因此，胃肠外给药还可包括口腔、舌下、鼻腔、阴道和腹膜内给药，以及通过吸入或设置来肺部和支气管给药。同时，试剂还可局部地给药以穿过皮肤。
一般地，优选皮下和肌肉形式的胃肠外给药方式。
局部治疗
根据本发明的试剂可用于局部治疗，即如下所描述的直接地导入到作用的位置。
因此，该试剂可直接应用与皮肤或黏膜，或该试剂可注射到作用的位置，例如注射到病变组织或注射到直接通往病变组织的动脉端。
医药制剂
本发明所述的5-HT1激动剂或其药学上可接受的衍生物可单独给药，或与药学上可接受的载体或赋形剂一起单次给药或连续给药。本发明所述的药物组合物和化合物与药学上可接受的载体或稀释剂，以及根据传统技术任何其他已知的佐药和赋形剂一起按配方配制，所述传统技术例如Remington在2000年的TheScienceandPracticeofPharmacy(Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,20thEdition,Gennaro,Ed.,MackPublishingCo.,Easton,PA,2000)第20版中公开的。
特别地，所述药物组合物可配制以任何合适的方法给药，例如肠内的给药方法，口服、直肠给药、鼻腔给药、肺部给药、口腔给药、舌下给药、经皮给药、脑池内给药、腹膜内给药和胃肠外(包括皮下、肌肉、鞘内、静脉和皮内)给药，其中优选口服给药。
本发明的一优选实施例中，按配方配制本发明所述药物组合物或化合物以通过血脑屏障。
口服的药物组合物包括固体剂型，如硬的或软的胶囊、片剂、糖锭、糖衣丸、药丸、锭剂、散剂和颗粒剂。合适时，根据本领域熟知的方法，它们可使用包衣来制备，例如肠溶衣，或者它们可以按配方制备成可控制活性成分的释放，例如持续或延长释放。
用于口服液体剂型包括溶液、乳液、水性悬液或油性悬液、糖浆剂和酏剂。
胃肠外给药的药物组合物包括无菌含水或不含水的可注射溶液、胶体溶液、悬浮液或乳液，以及使用前，在无菌的可注射的溶液或胶体溶液中恢复原状的无菌散剂。药性持久的可注射的剂型野被视为本发明的范围。
其他合适的给药方式包括栓剂、喷雾剂、软膏剂、霜剂、凝胶、吸入剂、皮肤药贴、埋植剂等。
一般地，根据本发明使用的化合物或5-HT1激动剂被用游离物(freesubstance)或用作药物衍生物，如药学上可接受的酯，或如它的盐。后者的例子有：化合物的酸加成盐，其具有游离碱官能性，以及化合物的碱加成盐，其具有自由酸的官能性。术语“药学上可接受的盐”指的是根据本发明使用的无毒性盐，一般地，所述盐通过游离碱与合适的有机或无机酸反应，或通过酸与合适的有机或无机碱反应来制备。当根据本发明使用的化合物包含一游离碱官能性时，该盐通过将所述化合物的溶液或悬浮液与一药学上可接受的化学等量的酸进行反应来制备的。当根据本发明使用的化合物包含一游离酸官能性时，该盐通过将所述化合物的溶液或悬浮液与一药学上可接受的化学等量的碱进行反应来制备的。具有羟基基团的化合物的生理上可接受的盐包括盐的阴离子形式与合适的阳离子，如钠离子或铵离子组合。非药学上可接受的其他盐在制备本发明的化合物中是有用的，并且这些形成了本发明的另一个方面。药学上可接受的酸加成盐包括，但不限于，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐(isonicotinate)、醋酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、延胡索酸盐、葡糖酸盐、glucaronate、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
在一具体实施例中，本发明的化合物被用作算加成盐，其由矿物酸如盐酸、氢溴酸以及特别是盐酸形成的。此类盐的例子是，例如丁螺环酮盐酸盐。
本发明的一个实施例中，本发明所述的5-HT1为晶状体形式，例如共晶体形式或晶状体的水合物形式。
术语“前药”指的是在体内能迅速转化生成上述配方的母体化合物的化合物，例如，通过血液中的水解作用或细胞中如基底神经节的细胞的新陈代谢。T.Higuchi和VStella在A.C.S.SymposiumSeries的第14卷中的"Pro-drugsasNovelDeliverySystems"，以及1987年EdwardB.Roche编辑，AmericanPharmaceuticalAssociation和Pergamon出版的BioreversibleCarriersinDrugDesign中提供了深入的讨论，以上全文以引用的方式并入本文中。前药的例子包括本发明化合物药学上可接受的无毒的酯。本发明化合物的酯可根据传统方法2001年M.B.Smith和J.March、JohnWiley和Sons的《马奇的高等有机化学》(March'sAdvancedOrganicChemistry)第五版来制备。
对于胃肠外给药，根据本发明使用的化合物的溶液可以是无菌的水溶液、含水丙二醇溶液或芝麻油或花生油中。在适当的情况下，水溶液应当适当地用缓冲液处理，并且该液体稀释剂使用例如足够的盐分或糖分来提供等渗。水溶液尤其适合于静脉给药、肌肉给药、皮下给药以及腹膜内给药。采用的无菌水介质均能通过本领域技术人员熟知的标准技术容易地获得。
合适的药物载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和不同的有机溶剂。固体载体的例子是乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、滑石粉、白明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低烷基醚。液体载体的例子是糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙烯和水。此外，所述载体或稀释剂可单独地包括本领域熟知的任何持续释放的材料，例如单硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯，或与蜡混合。随后，根据本发明使用的通过组合化合物形成的所述药物组合物以及药学上可接受的载体能容易地以不同的、适合公开的给药方式的剂型进行给药。所述剂型可通过药剂学领域已知的方法以单位剂型存在。
本发明使用于口服的剂型可以离散单元存在，如胶囊或片剂，其中每个包含一预定量的活性成分，并且每个可包括一合适的赋形剂。
此外，可口服的剂型可以是散剂或颗粒剂、含水或不含水的溶液或悬浮液、或油包水或水包油的液体乳液。
用于口服使用的组合物可根据本发明的方法制备，而这类组合物可包含一种或多种以下试剂组成的组，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以提供精致和适口的药物。片剂可包括掺合有无毒性药学上可接受的赋形剂的活性成分，所述赋形剂适合用于片剂的制造。例如，这些赋形剂可以是，惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂或崩解剂如玉米淀粉或藻酸；粘合剂如淀粉、白明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。所述片剂可没有包衣或通过已知技术进行包衣，以延迟在胃肠道中的分解和吸收，从而在更长的时间段内提供持续的作用。例如，可以采用延时材料，如单硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯。它们也可以通过美国专利US4,356,108、US4,166,452和US4,265,874中描述的技术进行包衣，以形成控制释放目的的渗透治疗片剂。
口服使用的剂型也可以硬的明胶胶囊的形式存在，其中的活性成分与惰性固体填充剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或以软的明胶胶囊的形式存在，其中的活性成分与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。水性悬液可包括根据本发明使用的掺合了适于水性悬液制造的赋形剂的化合物。这类赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然来源的磷脂，如卵磷脂或环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物，如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐(hexitolanhydrides)的偏酯的缩合产物，如聚乙烯山梨醇酐单油酸酯。所述水性悬液还包括一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
油性悬液通过将活性成分悬浮在植物油如落花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或在矿物油如液体石蜡中。所述油性悬液可包含增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。甜味剂如前所说明的，并且可加入调味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可通过加入一抗氧化剂，如抗坏血酸来保藏。
适用于水性悬液制备的可分散性粉剂或颗粒剂通过加入水，将活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂掺合。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂通过上面所提到的来举例。例如，额外的赋形剂、甜味剂、调味剂和着色剂也可以存在。
包括根据本发明使用的化合物的所述药物组合物还可为水包油的乳液形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或落花生油，或矿物油，例如液体石蜡或它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然来源的树胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然来源的磷脂，例如大豆、卵磷脂和酯，或衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯，例如单油酸山梨醇酐酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。所述乳液还可包括甜味剂和调味剂。
糖浆剂和酏剂可与甜味剂，如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖一起按配方配制。这种剂型还可包括一缓和剂、防腐剂和调味剂和着色剂。所述药物组合物可以是无菌可注射的含水或含油的悬浮剂形式。这种悬浮剂可根据本发明的方法，采用上述合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂按配方配制。所述无菌可注射的制剂还可以是无菌可注射的溶剂或悬浮剂，其溶解在无毒的肠道外可接受的稀释剂或溶剂，例如，在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介和溶剂之中，可采用的是水、林格氏溶液和等渗的氯化钠溶液。此外，方便地，可采用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为了此目的，可采用任何无味的固定油，使用合成的单-或双甘酯。此外，可在血管注射剂的制备中使用脂肪酸，如油酸。
所述组合物还可为栓剂的形式，用于本发明化合物的直肠给药。这些组合物可通过将药物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，其中，所述非刺激性赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，并且因此在直肠中融化以释放药物。例如，这类材料包括，可可油和聚乙二醇。
对于口腔和舌下使用，可使用包括本发明化合物的乳膏、软膏剂、果胶、悬浮液等。在本发明的背景下，用于口腔和舌下应用的剂型包括漱口药和漱口剂。
本发明的化合物还可以脂质体运送系统的形式给药，例如，小单室脂质体、大单室脂质体和多室脂质体。脂质体可从不同的磷脂形成，例如胆固醇、十八胺或卵磷脂。
此外，本发明的一些化合物可与水或一般的有机溶剂形成溶剂化物。这类溶剂化物也包含在本发明的范围中。
因此，另一实施例提供了一药物组合物，其包括根据本发明使用的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
如果使用固体载体用作口服给药，其剂型可制成小片，以散剂或片剂，或以糖锭或锭剂放入硬的明胶胶囊中。固体载体的量可变化很大，但是通常从大约25mg到大约1g。如果使用液体载体，该制剂可为糖浆、乳液、软的明胶胶囊或无菌可注射的液体，如含水或不含水的液体悬浮剂或溶液。
通过传统的压片技术制备的典型的片剂可包括：
核心：
包衣：
羟丙基甲基纤维素大约9mg
Mywacett9-40T**大约0.9mg
*波拉克林钾(美国国家处方集)，药片崩解剂，罗门哈斯公司。
**用于薄膜包衣塑化剂的乙酰单酸甘油乙酯。
如果需要，包括本发明化合物的所述药物组合物可包括，根据本发明的化合物与另外的如前面描述的那些活性物质的组合。
本发明还提供根据本发明使用的化合物的制备方法。
实施例
可以使用不同的药理过程来确定本发明的效力和功效。本发明根据以下实例进一步阐述，其不用于以任何方式限制本发明要求保护的范围。
实施例I
测定血清素5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体的激活
采用[35S]-GTPγS试验测定本发明化合物作用在血清素5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体的效果。
膜制备
试验通过细胞表达克隆的人5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E或5-HT1F受体来进行。在试验当天，解冻一份细胞(储存在-70℃)并在pH＝7.4的50mMTris-HCl中重悬，在4℃，39,800g离心力下离心10分钟。得到的沉淀物在pH＝7.4的50mMTris-HCl中重悬，在37℃下孵育10分钟，并在4℃，39,800g离心力下离心10分钟。再一次重悬并离心所得的沉淀物，使最后的沉淀物在pH＝7.4的4mMMgCl2、160mMNaCl、0.267mMEGTA和67mMTris-HCl中悬浮，用于[35S]-GTPgS结合试验。
结合试验
5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E或5-HT1F受体的[35S]-GTPgS结合试验方法适于SPA(闪烁亲近测定法)格式。总体积200ml在96-孔试验板上进行培养。试验缓冲液(MgCl2、NaCl、EGTA溶解在Tris-HCl中，pH＝7.4；50ml)中的[35S]-GTPγS和鸟苷-50-二磷酸(guanosine-50-diphosphate，GDP)加入到50ml稀释在水中的测试化合物。随后加入为SPA结合的在试验缓冲液中的WGA(麦胚凝集素)小球(安发玛西亚生物技术公司，皮斯卡塔韦，新泽西州，美国)(50ml)。加入在试验缓冲液中的膜匀浆(Membranehomogenate)，该膜匀浆来自表达克隆的人5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E或5-HT1F受体的细胞，并且该板用密封带(PerkinElmerWallac,Inc.，盖瑟斯堡，马里兰州，美国)覆盖，并在室温下培养2小时。
MgCl2、NaCl、EGTA、GDP、[35S]-GTPγS和Tris的最终浓度分别是3mM、120mM、0.2mM、10mM、大约0.3nM和50mM。然后，该板在200g离心力下，室温离心10分钟。然后，使用WallacTrilux闪烁计数器(PerkinElmerWallac,Inc.)测定[35S]-GTPγS结合到膜，即靠近WGASPA小球的数量。
数据分析
使用GraphPadPrism软件，在浓度-反应曲线(为[35S]-GTPγS结合的刺激生成EC50和Emax值)上用四参数对数方程进行非线性回归分析。选定化合物的效力(Emax)值通过非线性回归分析测定，其表示为[35S]-GTPγS结合百分数，相当于对于5-HT1A、5-HT1B、5-HT1E或5-HT1F受体10mM激动剂，或对于5-HT1D1mM5-HT激动剂所产生的反应，其作为一标准在每条浓度-反应曲线上运行。
实施例II
评价5-HT1激动剂治疗帕金森病相关的运动障碍和LID。
6-OHDA大鼠模型
6-OHDA(6-羟基多巴胺)是一种神经毒素，其选择性地杀死多巴胺能的神经细胞和去甲肾上腺素激活的神经细胞，并诱导大脑中多巴胺水平的降低。注射L-DOPA到6-OHDA单侧损毁大鼠诱导异常的不随意运动(AIMs)。这些是轴向的，肢体和口腔的异常的不随意运动，仅发生在损毁同侧的身体侧上。AIM大鼠模型被证明是有用的，因为它们对许多被证明能抑制人的运动障碍(包括PD)的药物有反应。
6-OHDA大鼠模型对研究其他与帕金森病相关运动障碍也是有用的，例如运动不能和运动操作降低以及协调降低。
测试过程：
动物：90只正常的、雄性Sprague-Dawley大鼠，体重200-250g，来自上海SLAC公司，在行为测试前至少1周到达实验室。大鼠被分组放置，n＝2只/笼。动物可以自由采食啮齿动物类食物和水。动物的放置室和试验室保持在控制地环境条件，并彼此极为贴近。动物的放置室是12个小时的光暗周期，早上6点开灯，并保持在70℉/21℃(范围：68-72℉/20-22℃)，湿度范围20-40％。试验室保持在68-72℉，湿度范围20-40％。
6-OHDA损毁手术：
通过在升黑质纹状体通路中单侧注射6-OHDA来进行多巴胺去神经支配损毁(DA-denervatinglesions)。使用40mg/kg(腹腔注射)戊巴比妥钠麻醉大鼠，并放置在立体框架中。在以下相对于前囱和硬脑膜表面的坐标系(mm为单位)中，6-OHDA注射到右边的上升多巴胺束中。(1)门齿板(toothbar)位置-2.3，A＝-4.4，L＝1.2，V＝7.8(7.5μg6-OHDA)，(2)门齿板位置+3.4，A＝-4.0，L＝0.8，V＝8.0mm(6μg6-OHDA)。以1μl/min的速度进行神经毒素注射，并且注射管随后多留在位置上2-3分钟。两周后，通过安非他命诱导的旋转试验来挑选几乎完全(>90％)损毁的手术大鼠。腹腔注射2.5mg/kg硫酸苯丙胺后，将动物放在塑料的Perspex碗(直径30cm)中，通过自动旋转流量计记录90分钟的旋转行为(360°旋转)，显示向DA缺乏一侧56个全身旋转/分钟的动物都包括在本研究中。随后，动物被分配到两个相配的分组中(依据安非他命旋转)，并接受如下所述的每日治疗。
药物及治疗方案
药物治疗
给予6mg/kg/天剂量的L-DOPA甲酯(Sigma-Aldrich，德国)和15mg/kg/天的苄丝肼盐酸(Sigma-Aldrich，德国)。使用这个剂量的L-DOPA和苄丝肼进行长期治疗3周，使所有大鼠得到良好的病变，以诱导类似运动障碍的运动逐渐发展。因此，没有发展出运动障碍的大鼠被排除在本研究外，而在五个测试任务(在轴向、肢体和口舌的每个分数中，运动障碍严重性大于2级)中，累积AIM得分大于28分的大鼠继续保持至少每周两次注射L-DOPA/苄丝肼的药物治疗方案，以保持稳定的AIM得分。挑选出来的大鼠每9-12只分组，它们的AIM严重程度相对平衡。然后，这些动物使用以下所述的药物和药物组合物进行处理。
预防：
在预防研究中，使用L-DOPA甲酯(6mg/kg腹腔注射，加苄丝肼15mg/kg)与丁螺环酮(0.5-10mg/kg/天)及佐米曲坦(0.5mg/kg/天到20mg/kg/天，腹腔注射)组合处理大鼠，与L-DOPA相同的时间，处理3周。该处理结束时(处理期1)，动物接受一低剂量阿扑吗啡(0.02mg/kg，皮下注射)，并测试阿扑吗啡诱导的AIMs，以研究DA受体的敏化状态。然后继续处理，动物仅用L-DOPA额外处理两周(处理期2)。在整个实验期1和2中，每天给动物注射，并每两天测试L-DOPA诱导的运动障碍，并随后处死，用于DA、血清素和代谢物的HPLC分析。
L-DOPA诱导的AIMs和药物筛选测试
研究者进行AIMs的评级，他对每只大鼠的药物治疗完全不知道(盲法试验)。为了量化AIMs的严重程度，大鼠在注射I-DOPA后，在20-180分钟内每第20分钟单独地在它们各自的标准笼中观察。AIM的严重程度分为四个子类型：
(A)轴向AIMs，即躯干和颈部的扭转性肌张力障碍或舞蹈病样是朝向损毁的对侧。在温和型病例中：上部躯干的扭转性运动或颈部的侧向弯曲是朝向损毁的对侧。再次注射L-DOPA，这种运动可发展到显著的并持续的类似肌张力障碍的轴向扭曲。
(B)肢体AIMs，即前肢的急动性和或张力障碍性运动发生在损毁的对侧。在温和型病例中：前肢的多动性、急动性踏步运动发生在损毁的对侧，或前肢向或从口鼻部的小圆圈运动。随着运动障碍严重程度的增加(通常伴随着L-DOPA的重复注射而发生)，异常的运动的幅度增加，并且呈现肌张力障碍和多动性症状的混合。肌张力障碍运动是由于肌肉激动剂/拮抗剂的持续同步收缩引起的，它们很慢并且促使身体部分到不自然的位置。多动性运动是快速的并且速度和方向不规则的。有时，前肢不会显示急动性运动，但参与连续的异常姿势，在这些特点出现期间，也根据时间计分。
(C)口舌AIMs，即口面部的肌肉抽搐，以及爆发性的空咀嚼运动，伴随着舌头的突出，朝向损毁的对侧。这种形式的运动障碍影响到脸部、舌头以及咀嚼的肌肉。爆发性的空咀嚼运动是可辨认的，其伴随着多种程度的下颌张开、下颌横向易位、脸部肌肉抽搐以及舌头突出，均朝向损毁的对侧。在其极端严重时，这种子类型的运动障碍涉及以上所有的肌肉，且具有相当的强度，并且还可能变得复杂，自伤性的咬在损毁对侧的前肢皮肤上(通过皮肤的圆点变得全无皮发的事实很容易地辨认出来)。
(D)运动AIMs，即增加的运动向对侧偏转。后者的AIM子类型遵照大鼠AIM评分的最初描述进行记录，虽然是后来建立，AIMs没有提供运动障碍的具体测定，但是在于提供单侧6-OHDA损毁的啮齿动物对侧旋转行为的关联值。根据严重程度，四个子类型的每个按0-4分计分，其中0＝未出现，1＝出现小于观察的一半时间，2＝出现大于观察的一半时间，3＝一直存在但通过外部刺激可抑制，4＝一直存在并且外部刺激不可抑制。发现轴向、肢体和口舌AIMs通过所有测试物质以类似的方式调节。因此，这三个AIM子类型的分数求和。运动轴向、肢体及口舌AIMs或轴向、肢体及口舌AIMs每个测试部分的分数用于统计学分析。
药物筛选测试的结果显示，丁螺环酮(1mg/kg/天，腹腔注射)与佐米曲坦(1mg/kg/天或5mg/kg/天，腹腔注射)显著地减少L-DOPA诱导的运动障碍。
以下是一些目的在于测试化合物的副作用的测试，例如降低运动操作：
如上所述，6-OHDA损毁的大鼠还可用作其他与帕金森病相关的运动障碍的模型，例如这些大鼠的运动徐缓、运动不能以及运动操作降低和协调降低。使用L-DOPA治疗对6-OHDA损毁的大鼠诱导的运动障碍具有有益的效果，例如预防或减少运动不能。如果有兴趣测试本发明化合物的组合是否具有副作用或损害L-DOPA的功能以改善运动不能、运动操作降低和协调降低。
旋转试验
注射L-DOPA和研究中丁螺环酮和佐米曲坦的剂量后，或使用AIMs评级部分中使用的相同交叉设计注射L-DOPA和媒介后，进行旋转试验。旋转试验是为了检测化合物在大鼠运动操作和协调研究上存在的潜在有害影响。旋转试验按照以前描述的方案来进行(例如，Dekundy等人2007年的BehaviouralBrainResearch第179卷第76-89页)(Dekundyetal:BehaviouralBrainResearch179(2007)76-89)。简单地说，动物放在加速的杆装置上，初始速度是4个旋转每分钟(rpm)，速度在300秒内自动逐渐增加到40rpm。在开始药物筛选研究之前，动物预先训练达到稳定的表现。该训练包括在3个连续天数的三个部分，而每个部分包括两个单独的测试试验。在每个测试部分之间，给予动物一个很短的“激励部分”，其中杆的速度在25秒内从4rpm仅增加到14rpm。动物可以在整个25秒内站在这个低速部分的杆上，这说明对动物愿意进行这个测试有积极作用。为了是动物在所用测试部分期间保持警觉，实验员会多次拍打动物的尾巴。在药物筛选试验中，动物注射L-DOPA后间隔45-60分钟(即当L-DOPA的中央水平达到它们的峰值的时间)，被放在杆上。通过在加速的杆上花费的秒数总数来表示旋转试验的表现。当与仅用L-DOPA处理的大鼠对比，丁螺环酮(1mg/kg/天，腹腔注射)与佐米曲坦(1mg/kg/天或5mg/kg/天，腹腔注射)的组合对旋转模型中的表现仅具有有限的作用(即表现类似)，说明在化合物注射后，在大鼠运动操作和协调没有显著降低，并且在旋转试验中，丁螺环酮(1mg/kg/天，腹腔注射)与佐米曲坦(1mg/kg/天或5mg/kg/天，腹腔注射)的组合没有损害L-DOPA改善运动功能的能力。
活性测试
在开阔的室中对运动活性进行评估(在处理期1的第3天)，每个室装备有16×16红外光束系统(尺寸40.6cm×40.6cm×38.1cm)，使用Flex-Field软件系统(SanDiegoInstruments，圣地亚哥，加拿大)。研究药物剂量的丁螺环酮和佐米曲坦注射前，动物熟悉环境1小时，并开始测定。
对帕金森病的作用
踏步试验：
踏步试验(Schallert等人，1992年)按Kirik等人2001年的描述，经过稍微的修改来进行的。简单地说，实验者一手固定大鼠后肢，另一只手固定不进行观察的前肢，而没有限制的前爪接触桌面。当正手方向和反手方向沿桌面侧向移动(5秒内移动90cm)大鼠的两条前肢，计算调节步态(adjustingsteps)的数目，计算两个方向步数的平均数。在L-DOPA、丁螺环酮和佐米曲坦处理组和正常大鼠组处理期1期间，分别注射L-DOPA、丁螺环酮和佐米曲坦+或仅L-DOPA后，对动物的踏步试验表现进行评估(训练部分后并且达到稳定的表现)。在试验那天(处理期1的第5天)，L-DOPA、丁螺环酮和佐米曲坦处理的大鼠和正常组大鼠在基线条件测试两次，并在注射药物后60分钟，再测试两次。以注射药物前后两部分的平均值作为报告。结果显示，当仅以L-DOPA处理的大鼠组与以L-DOPA和丁螺环酮及佐米曲坦的组合处理的大鼠组对比是，在这个L-DOPA治疗模型中，丁螺环酮(1mg/kg/天，腹腔注射)与佐米曲坦(1mg/kg/天或5mg/kg/天，腹腔注射)的组合(它们显著地降低L-DOPA诱导的运动障碍)没有显著的副作用。因此，丁螺环酮(1mg/kg/天，腹腔注射)与佐米曲坦(1mg/kg/天或5mg/kg/天，腹腔注射)的组合没有损害L-DOPA改善运动功能的能力。
他克林诱导的震颤的颌运动的大鼠可用作帕金森病震颤的实验模型
通过27×17.5×17cm的具有丝网层的清晰的有机玻璃室观察大鼠震颤的颌运动。震颤的颌运动被定义为下颌类似于咀嚼，快速垂直的偏斜，但并没有针对任何具体的刺激。采用机械手动计数器记录每个个体的颌偏斜。不知道实验处理情况的实验者对颌运动进行记录，并且训练观察者通过第二观察者以多个初步实验部分来展示评分者间信度(r＝0.92；P<0.05)。为了诱导震颤的颌运动，测试前10分钟，每只大鼠接受腹腔注射5.0mg/kg的抗胆碱酯酶他克林。他克林注射后，大鼠被立刻放入观察室中经过10分钟的适应时间。随后，在5分钟的时间内观察大鼠的震颤的颌运动。评估丁螺环酮和佐米曲坦组合(他克林注射前20分钟；n＝11)作用在他克林诱导的震颤的颌运动的效果。在光/暗周期的光期，每周对大鼠测试一次，测试5周。整个实验中，每只大鼠接受不同的随机顺序的全部出来。震颤的颌运动活性的媒介水平(vehiclelevel)在研究周的重复中始终不变。研究显示，当仅以L-DOPA处理的大鼠组与以L-DOPA和丁螺环酮及佐米曲坦的组合处理的大鼠组对比是，在这个L-DOPA治疗模型中，丁螺环酮(1mg/kg/天，腹腔注射)与佐米曲坦(1mg/kg/天或5mg/kg/天，腹腔注射)的组合(它们显著地降低L-DOPA诱导的运动障碍)没有副作用。
结论是，丁螺环酮(1mg/kg/天，腹腔注射)与佐米曲坦(1mg/kg/天或5mg/kg/天，腹腔注射)的组合在上述大鼠的旋转试验、踏步试验或震颤的颌运动试验中，对运动操作和协调没有显著的降低。此外，丁螺环酮(1mg/kg/天，腹腔注射)与佐米曲坦(1mg/kg/天或5mg/kg/天，腹腔注射)的组合没有损害L-DOPA在帕金森病模型中运动操作上的有益作用。同时，这证明了在对象中减少LID(L-DOPA诱导的运动障碍)的丁螺环酮和佐米曲坦的组合的剂量不会损害L-DOPA减少帕金森病如运动不能的病症的能力。
体内微透析及行为
注射L-DOPA到6-OHDA单侧损毁的大鼠诱导异常的不随意运动(AIMs)，并改变大脑中神经递质的浓度。采用特殊的方法，可以测量自由移动的先前用6-OHDA处理的大鼠的大脑不同区域的这类神经递质(如，多巴胺、γ-氨基丁酸(GABA)、去甲肾上腺素、血清素)水平。这种方法允许中枢神经递质和行为之间的直接对照，并且是用于确定行动的机制以及本发明化合物的效力的方法。
通过这个方法确定丁螺环酮(1mg/kg/天，腹腔注射)与佐米曲坦(1mg/kg/天或5mg/kg/天，腹腔注射)的组合显著地降低了中枢多巴胺水平。
正电子发射层析扫描
可以使用正电子发射层析扫描来确定人类和动物大脑不同区域中神经递质以及这种神经递质的受体的水平。这种方法对于研究健康的和患病的动物和人类中多巴胺及多巴胺受体的水平是有用的，并且从而可以研究帕金森病的药物治疗的效果。此外，这种方法可用于从动物研究中预测在人类上的效果，并且对本发明的药物组合的效果预测很有用。一般地，使用[11C]雷氯必利PET示踪剂来研究人类志愿者、患有帕金森病的病人以及帕金森病的动物模型中多巴胺的水平。雷氯必利是多巴胺D2和D3受体的配体。使用PET扫描，这种示踪剂允许确定有药物和药物组合治疗引起的细胞外多巴胺水平的变化。
测试多种丁螺环酮(0.5-20mg/kg/天，腹腔注射)剂量与多种佐米曲坦(0.5-20mg/kg/天，腹腔注射)剂量的组合的实验步骤证明，通过这个方法确定丁螺环酮(1mg/kg/天，腹腔注射)与佐米曲坦(1mg/kg/天或5mg/kg/天，腹腔注射)的组合显著地降低中枢多巴胺水平。
实施例III
患有运动障碍的个体治疗
以下举例说明使用本发明化合物治疗患有LID的病人：
一名69岁的女人被诊断患有6年的PD，并且从那以后使用L-DOPA/卡比多巴治疗(给予3份剂量，300/75mg)。她开始经历不自主运动，并被诊断具有L-DOPA诱导的运动障碍。该病人使用丁螺环酮(20mg)和佐米曲坦(2.5mg)的组合口服给药，每天两次。8天治疗后，运动障碍的症状通过测量日常生活运动障碍的Lang-Fahn能力量表、临床疗效总评量表、帕金森病统一评分量表和不自主运动量表(AIMs)来评估。
该病人连续注射上述剂量的丁螺环酮和佐米曲坦。
以下举例说明使用本发明化合物治疗患有神经松弛剂诱导的失静症的病人：
一个28岁的男人患有精神分裂症样的失调，经过使用10mg/天氟哌啶醇治疗4天后，发展成失静症。失静症使用巴恩斯失静症评定量表(BAS)评级为4级(明显的)。BAS是被确认的、临床医师专用的表，其用于评价药物诱导的失静症的严重程度。该病人使用丁螺环酮(20mg)和佐米曲坦(2.5mg)的组合口服给药，每天两次。14天治疗后，观察BAS评分，以检测失静症相关的症状的变化。
以下举例说明使用本发明化合物治疗患有神经松弛剂诱导的迟发性运动障碍的病人：
一个19岁的女人有12个月的精神分裂症病史，接受6mg利培酮治疗后，发展成颊与舌的咀嚼迟发性运动障碍(使用不自主运动量表(AIMs)评估的)。该病人使用丁螺环酮(20mg)和夫罗曲坦(1mg)的组合口服给药，每天两次。治疗3周后，评估迟发性运动障碍的改善。
实施例IV
评价5-HT1激动剂丁螺环酮和佐米曲坦治疗帕金森病相关的运动障碍和LID。
如实施例II中描述，本研究描述佐米曲坦和丁螺环酮在6-OHDA大鼠模型中的评价。
测试过程：
动物：98只9周大的Sprague-Dawley雄性大鼠(内部喂养，最初来自SLAC实验动物有限公司)，体重200-250g来自上海SLAC有限公司，在行为测试前至少1周到达实验室。
大鼠被分组放置，n＝2只/笼。动物可以自由采食啮齿动物类食物和水。动物的放置室和试验室保持在控制地环境条件，并彼此极为贴近。动物的放置室是12个小时的光暗周期，早上6点开灯，并保持在70℉/21℃(范围：68-72℉/20-22℃)，湿度范围20-40％。试验室保持在68-72℉，湿度范围20-40％。
6-OHDA损毁手术：
通过在升黑质纹状体通路中单侧注射6-OHDA来进行多巴胺去神经支配损毁。使用40mg/kg(腹腔注射)戊巴比妥钠麻醉大鼠，并放置在立体框架中。在以下相对于前囱和硬脑膜表面的坐标系(mm为单位)中，6-OHDA注射到右边的上升多巴胺束中。(1)门齿板(toothbar)位置-2.3，A＝-4.4，L＝1.2，V＝7.8(7.5μg6-OHDA)，(2)门齿板位置+3.4，A＝-4.0，L＝0.8，V＝8.0mm(6μg6-OHDA)。或者，在以下坐标系的仅进行一次注射：门齿板：-3.3mm，AP：-1.8mm，ML：-2.0mm，DV：-8.6mm(18μg/6μl6-OHDA)。以1μl/min的速度进行神经毒素注射，并且注射管随后多留在位置上2-3分钟。
手术痊愈后，通过阿扑吗啡诱导的旋转试验来挑选几乎完全(>90％)损毁的手术大鼠。腹腔注射0.5mg/kg的阿扑吗啡-HCl(Sigma)盐水诱发对侧转动，其可认为是损毁侧中多巴胺受体的失神经过敏反应的结果。对多巴胺激动剂反应的旋转行为与损毁的严重程度极其相关。大鼠旋转反应的量化通过在30分钟内计数圈数来完成。旋转分数>6圈/分钟的大鼠被挑选出来进行下一个测试。随后，动物被分配到两个相配的分组中(依据安非他命旋转)，并接受如下所述的每日治疗。
药物及治疗方案
给予6mg/kg/天剂量的L-DOPA甲酯(Sigma，CatNo.D9628Lot.No.030M1604V)与15mg/kg/天剂量的苄丝肼盐酸盐的组合。使用这个剂量的L-DOPA和苄丝肼进行长期治疗3周或更长，使所有大鼠得到良好的病变，以诱导类似运动障碍的运动逐渐发展。因此，没有发展出运动障碍的大鼠被排除在本研究外，而在五个测试任务(在轴向、肢体和口舌的每个分数中，运动障碍严重性大于2级)中，累积AIM得分大于28分的大鼠继续保持至少每周两次注射L-DOPA/苄丝肼的药物治疗方案，以保持稳定的AIM得分。挑选出来的大鼠每9-12只分组，它们的AIM严重程度相对平衡。然后，这些动物使用以下所述的药物和药物组合物进行处理。
L-DOPA诱导的AIMs和药物筛选测试
如上述实施例II中描述测试大鼠的AIMs，除了将每个测试部分的运动(LO)或轴向(AX)、肢体(LI)和口舌(OL)AIM分数求和用于统计学分析。
为了确定丁螺环酮和佐米曲坦的组合的具体剂量效果，使用以下组别设置：媒介：(盐水，L-DOPA注射前30min，腹腔注射，n＝6)丁螺环酮(1mg/kg，腹腔注射，n＝6)
佐米曲坦(来自Damas-beta，Cat.No.TSP76106，Lot.No.T4903TSP76106，10mg/kg，腹腔注射，n＝6)
佐米曲坦(3mg/kg，腹腔注射，n＝6)+丁螺环酮(1mg/kg，腹腔注射，n＝6)佐米曲坦(10mg/kg，腹腔注射，n＝6)+丁螺环酮(1mg/kg，腹腔注射，n＝6)
注射L-DOPA前35分钟注射佐米曲坦，而注射L-DOPA前30分钟注射丁螺环酮.
附图1中示出药物筛选测试的结果，并且显示丁螺环酮(1mg/kg/天，腹腔注射)与佐米曲坦(3mg/kg/天或10mg/kg/天，腹腔注射)显著地减少L-DOPA诱导的运动障碍。当单独注射佐米曲坦(10mg/kg/天)时，没有诱导AIM，而单独注射丁螺环酮(1mg/kg/天，腹腔注射)时，部分诱导AIM。
实施例V
在使用旋转试验的研究中，本研究描述佐米曲坦和丁螺环酮在6-OHDA大鼠模型中的评价。采用这个研究，可以评价使用本发明化合物的组合的治疗的镇静效果，和/或与服用镇静剂的大鼠及仅注射盐水的大鼠比较，它们在运动操作上的效果。
旋转试验
旋转试验是为了检测化合物在大鼠运动操作和协调研究上存在的潜在有害影响。简单的说，动物(30只SD大鼠(180-220g，内部喂养，最初来自SLAC实验动物有限公司))每隔3天时间训练两次。大鼠被放在加速的杆装置(上海计量，上海)上，初始速度是4个旋转每分钟(rpm)，速度在300秒内自动逐渐增加到40rpm。如果动物跌落或抓住仪器并旋转两个连续的圈数，每个训练试验就结束。记录大鼠站立在旋转器上的时间。最后记录的训练试验站立时间用作基线。根据随机的基线分布对大鼠进行分组。
测试部分的第四天，服用剂量30分钟后，如上相同的设置对大鼠在旋转器上进行评价。大鼠服用以下描述的药物剂量。服用剂量和旋转测量有两个科学教分别进行。使用戊巴比妥(15mg/kg，腹腔注射)作为阳性对照。
化合物测试的组别设置：
媒介：盐水，测试前30min，腹腔注射，n＝10
阳性对照：戊巴比妥15mg/kg，测试前30min，腹腔注射，n＝10
组合：
佐米曲坦3mg/kg，注射丁螺环酮前5min，腹腔注射丁螺环酮1mg/kg，测试前30min，腹腔注射，n＝10
统计学分析：通过在加速的杆上花费的秒数总数来表示旋转试验的表现。使用单因素方差分析和图基事后检验法对数据进行分析。
结果：见图2。
与仅注射媒介的大鼠比较，注射丁螺环酮(1mg/kg/天，腹腔注射)与佐米曲坦(3mg/kg/天，腹腔注射)在旋转模型中的表现没有显著的统计学效果，说明注射所述化合物后，运动操作和协调没有显著降低。与戊巴比妥相比，站立在旋转器上的时间显著减少。
实施例VI
本研究描述佐米曲坦和丁螺环酮在6-OHDA大鼠模型中的评价。采用这个研究，可以评价使用本发明化合物的组合的治疗的镇静效果，和/或与服用镇静剂的大鼠及仅注射盐水的大鼠比较，它们在运动操作上的效果。
旷场实验
采用旷场实验来测定药物对运动活动的效果。服用剂量30分钟后，大鼠被放入开阔的室中(尺寸40cm×40cm×40cm)。15分钟适应后，通过Enthovision影像行为轨迹软件(NoldusInformationTechnology，荷兰)对运动进行分析记录60分钟。所有运动活动均在暗周期完成，并且为了消除嗅觉线索，活动场所在每次试验之间用70％v/v的乙醇彻底清洁。
化合物测试的组别设置：
媒介：盐水，测试前30min，腹腔注射，n＝10
阳性对照：戊巴比妥15mg/kg，测试前30min，腹腔注射，n＝10
组合：
佐米曲坦3mg/kg，注射丁螺环酮前5min，腹腔注射丁螺环酮1mg/kg，测试前30min，腹腔注射，n＝10
统计学分析：总的运动活动由60分钟时间内总的移动距离(cm)以及平均速度(cm/s)来表示的。使用单因素方差分析和图基事后检验法对数据进行分析。6个时间点的运动活动由每10分钟的移动距离(cm)以及平均速度(cm/s)来表示。使用单因素方差分析和图基事后检验法对每个时间点的数据进行分析。
结果：
见图3。
与仅注射媒介的大鼠比较，30分钟的观察时间内测量注射丁螺环酮(1mg/kg/天，腹腔注射)与佐米曲坦(3mg/kg/天，腹腔注射)在旷场实验中的表现没有显著的统计学效果。在总的观察时间段内，戊巴比妥显著地降低运动操作。
实施例VII
L-DOPA诱导的AIMs和药物筛选测试
如上述实施例II中描述测试大鼠的AIMs，除了将每个测试部分的运动(LO)或轴向(AX)、肢体(LI)和口舌(OL)AIM分数求和用于统计学分析。为了确定丁螺环酮和佐米曲坦的组合的具体剂量效果，使用以下组别设置：
媒介：(盐水，L-DOPA注射前30min，腹腔注射，n＝6)丁螺环酮(0.5mg/kg，腹腔注射(i.p.)，n＝6)
丁螺环酮(0.5mg/kg，腹腔注射)+佐米曲坦(来自Damas-beta，Cat.No.TSP76106，Lot.No.T4903TSP76106，3mg/kg，腹腔注射)
丁螺环酮(0.5mg/kg，腹腔注射)+佐米曲坦(10mg/kg，腹腔注射)
丁螺环酮(1mg/kg，腹腔注射)+佐米曲坦(10mg/kg，腹腔注射)
注射L-DOPA前35分钟注射佐米曲坦，而注射L-DOPA前30分钟注射丁螺环酮.
附图4中示出药物筛选测试的结果，并且显示丁螺环酮(0.5mg/kg/天，腹腔注射)与佐米曲坦(3mg/kg/天或10mg/kg/天，腹腔注射)组合或丁螺环酮(1.0mg/kg/天，腹腔注射)与佐米曲坦(10mg/kg/天，腹腔注射)组合显著地减少L-DOPA诱导的运动障碍。当单独给予丁螺环酮(0.5mg/kg/天，腹腔注射)时仅部分诱导AIM。
实施例VIII
前肢跨步法(FAS)
前肢跨部法(Schallert等人，1992年；Olsson等人1995年的JNeurosci第15卷第3863-3875页)被广泛地使用于前肢运动不能的测量，展示DA损失以及通过DA替代治疗扭转其不足的敏感性。
测试过程：
动物：60只雄性Sprague-Dawley大鼠(290g-340g，购自SLAC实验动物有限公司，8-10周大)。大鼠被分组放置，n＝2只/笼。动物可以自由采食啮齿动物类食物和水。动物的放置室和试验室保持在控制地环境条件，并彼此极为贴近。动物的放置室是12个小时的光暗周期，早上6点开灯，并保持在70℉/21℃(范围：68-72℉/20-22℃)，湿度范围20-40％。试验室保持在68-72℉，湿度范围20-40％。
6-OHDA损毁手术：
通过在包含升黑质纹状体通路的内侧前脑束中单侧注射6-OHDA来进行多巴胺去神经支配损毁。使用40mg/kg(腹腔注射)戊巴比妥钠麻醉大鼠，并放置在立体框架中。在以下相对于前囱和硬脑膜表面的坐标系(mm为单位)中注射6-OHDA：门齿板：-3.3mm，AP：-1.8mm，ML：-2.0mm，DV：8.6mm(18μg/6μl6-OHDA)。以0.5μl/min的速度进行神经毒素注射，并且注射管随后多留在位置上2-3分钟。
手术痊愈后，通过阿扑吗啡诱导的旋转试验来挑选几乎完全(>90％)损毁的手术大鼠。腹腔注射0.5mg/kg的阿扑吗啡-HCl(Sigma)盐水诱发对侧转动，其可认为是损毁侧中多巴胺受体的过敏反应的结果。对多巴胺激动剂反应的旋转行为与损毁的严重程度极其相关。大鼠旋转反应的量化通过在30分钟内计数圈数来完成。30分钟内旋转圈数＞180圈的大鼠被挑选进行下一项测试。随后，动物被分配到两个相配的分组中(依据阿扑吗啡旋转)，并接受L-DOPA的每日治疗。
药物及治疗方案
本研究使用6-OHDA单侧损毁模型大鼠(600g-630g，25周大，内部饲养)。
通过以下过程建立最初的基线。所有测试动物都习惯于实验者的抓牢。训练大鼠自然地用它们没有被抓牢的爪跑上斜坡到家笼。每只大鼠的跨步试验包括在两个方向上移动(正手和反手)。每个基线跨步测试包括每天的两个子测试，以及计算两个子测试的平均值作为基线。
模型中进行了基线测试的40只动物被用于佐米曲坦(Damas-beta，CatNo.TSP76106，Lot.No.T4903TSP76106)、丁螺环酮(Sigma，Cat.No.B7148，Lot.No.042K1763Z)和L-DOPA(Sigma，CatNo.D9628，Lot.No.030M1604V)的组合研究。L-DOPA和苄丝肼溶解在盐水(媒介1)中，而丁螺环酮和佐米曲坦溶解在10％的吐温-80(媒介2)中。
化合物测试的组别设置：
1)具有15mg/kg苄丝肼盐酸的媒介1(盐水)(试验前60分钟皮下注射)+媒介2(10％的吐温-80，试验前30分钟腹腔注射)+媒介2(10％的吐温-80，试验前30分钟腹腔注射，n＝14)。
2)具有15mg/kg苄丝肼盐酸的3mg/kgL-DOPA(试验前60分钟皮下注射)+媒介2(10％的吐温-80，试验前30分钟腹腔注射)+媒介2(10％的吐温-80，试验前30分钟腹腔注射，n＝14)。
3)具有15mg/kg苄丝肼的3mg/kgL-DOPA(试验前60分钟皮下注射)+0.5mg/kg丁螺环酮(试验前30分钟腹腔注射)+10mg/kg佐米曲坦(试验前30分钟腹腔注射，n＝14)。
测试的大鼠随机分配成3组，它们的基线测试相对平衡。
所有测试动物都习惯于实验者的抓牢。训练大鼠自然地用它们没有被抓牢的爪跑上斜坡到家笼。每只大鼠的跨步试验包括在两个方向上移动(正手和反手)。
每个基线跨步测试包括每天的两个子测试，以及计算两个子测试的平均值作为基线。
数据显示为跨步测试损害的爪和未损害的爪相比的百分数。这个计算表明前肢残疾的程度。我们发现，3mg/kgL-DOPA(具有15mg/kg苄丝肼)的急性治疗通过增加前肢的使用缓解了6-OHDA诱导的运动不能。丁螺环酮(0.5mg/kg)+佐米曲坦(10mg/kg)的急性同时给药乜有改变L-DOPA(3mg/kg，具有15mg/kg苄丝肼)在6-OHDA诱导的运动不能上的效果。
计算得到每一组跨步试验的平均百分数为：媒介：64.4％
L-DOPA(3mg/kg，具有15mg/kg苄丝肼)：77.8％
L-DOPA(3mg/kg，具有15mg/kg苄丝肼)+丁螺环酮(0.5mg/kg)+佐米曲坦(10mg/kg)：77.9％
为了研究丁螺环酮(0.5mg/kg)+佐米曲坦(10mg/kg)的组合，没有同时给药L-DOPA的效果，验证以下组：
1)具有15mg/kg苄丝肼盐酸的媒介1(试验前60分钟皮下注射)+媒介2(试验前30分钟腹腔注射)+媒介2(试验前30分钟腹腔注射，n＝10)。
2)具有15mg/kg苄丝肼盐酸的3mg/kgL-DOPA(试验前60分钟皮下注射)+媒介2(试验前30分钟腹腔注射)+媒介2(试验前30分钟腹腔注射，n＝10)。
n＝10).
3)具有15mg/kg苄丝肼的媒介1(试验前60分钟皮下注射)+0.5mg/kg丁螺环酮(试验前30分钟腹腔注射)+10mg/kg佐米曲坦(试验前30分钟腹腔注射，n＝10)。
我们发现，具有具有15mg/kg苄丝肼盐酸的3mg/kgL-DOPA现住地增加前肢使用。丁螺环酮(0.5mg/kg)+佐米曲坦(10mg/kg)作用在前肢的使用上与L-DOPA没有显著性的差异。计算得到每一组跨步试验的平均百分数为：媒介：69.5％
L-DOPA(3mg/kg，具有15mg/kg苄丝肼)：77.7％丁螺环酮(0.5mg/kg)+佐米曲坦(10mg/kg)：82.0％
结果表明，在L-DOPA诱导的运动不能的大鼠模型中，能够降低异常的不自主运动的剂量的丁螺环酮和佐米曲坦组合没有损害L-DOPA对运动不能的效果。
这进一步说明，丁螺环酮和佐米曲坦的组合可减少患有帕金森病病人的L-DOPA诱导的运动障碍，而不会影响L-DOPA的有益效果。此外，数据表明，仅丁螺环酮和佐米曲坦的组合对帕金森病的病症有有益的效果。
实施例IX
混合物在迟发性运动障碍的大鼠模型中的效果
评价佐米曲坦和丁螺环酮组合给药抵抗老鼠中利血平诱导的迟发性运动障碍的可能的活性。在第一天和第三天皮下注射(s.c.)1mg/kg的利血平以诱导迟发性运动障碍。第二次注射利血平后24小时，腹腔注射(i.p.)佐米曲坦和丁螺环酮的组合物。第四天第二次注射测试化合物后，10分钟、1小时测量VCM(无食物咀嚼运动)。腹腔注射剂量体积10ml/kg的溶解/悬浮在20％吐温20/0.9％NaCl中的丁螺环酮和佐米曲坦。所有测试物质都在使用前新鲜配制。
从CharlesRiverLaboratoriesTechnology持牌人台湾的BioLasco获得36±2g的雄性ICR老鼠。该动物放入动物笼中，动物笼的空间配置为5只老鼠，29×18×13cm。所有动物在使用前，至少三天保持在卫生环境中，控制温度(20℃-24℃)、湿度(50％-80％)，12小时光/暗周期，放置在RicercaTaiwan有限公司的实验室。赋予自由获得标准实验室食物(OrientalYeast有限公司，日本)和自来水。本研究的所有方面，包括放置、使用以及动物的处理与实验动物护理和使用指南(NationalAcademyPress，华盛顿特区，1996年)基本一致。
使用10只体重36±2g(到达时)的雄性ICR老鼠组。所有动物在第一天都需要接受第一剂的利血平(1mg/kg皮下注射)，接着相隔48小时在第三天，接受第二剂的利血平，以诱导迟发性运动障碍。在第四天，接受第二剂利血平后的24小时，腹腔注射媒介和测试组别。服用第二剂1小时后，对无食物咀嚼运动进行行为观察。
对于行为评估，动物被单独放置在有机玻璃笼(13cm×23cm×13cm)中。在笼底放置镜子，以允许动物背对观察员时，可以观察到口腔运动。5分钟适应环境后，在接下来的10分钟对无食物咀嚼运动(VCM)的发生进行计数。VCM指的是在垂直平面上嘴张开，没有直接咬到实际材料。如果在理毛行为的一段时间内出现VCM，不计入统计中。
记录下每一组VCM的总数，并确定每组的平均数±SEM。应用Dunnett检验，然后单因素方差分析对媒介对照组和处理组之间进行比较。具有显著性差异，P＜0.05(*)。
不同测试组的VCM值为(中值±SEM)：媒介(36.7±6.7)；
丁螺环酮(3mg/kg，腹腔注射)+佐米曲坦(30mg/kg，腹腔注射)：(7.3±4.6)*。
结论是，我们发现丁螺环酮与佐米曲坦的组合显著地减少老鼠中利血平诱导的迟发性运动障碍。
条款
以下条款用于补充说明本发明：
1.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种化合物，其中所述化合物是选自以下组中的两种或多种血清素受体的激动剂，
-5-HT1B受体；
-5-HT1D受体；
-5-HT1F受体；
或选择性5-HT1D受体激动剂，或选择性5-HT1F受体激动剂，或它们的药学上可接受的衍生物，以及其中所述组合物进一步包含5-HT1A激动剂或其药学上可接受的衍生物，上述药物组合物可以用于治疗、预防或缓解运动障碍。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是5-HT1B受体的激动剂以及5-HT1D受体的激动剂或它们药学上可接受的衍生物。
3.根据前述权利要求所述的药物组合物，其中所述化合物是选择性5-HT1D受体激动剂或选择性5-HT1F受体激动剂或它们药学上可接受的衍生物。
4.根据前述权利要求所述的药物组合物，其中所述化合物是5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体的激动剂或它们药学上可接受的衍生物。
5.根据前述权利要求所述的药物组合物，其中所述化合物对5-HT1D受体的亲和力和/或受体活化效力比5-HT1B受体更高。
6.根据前述权利要求所述的药物组合物，其中所述化合物对5-HT1D受体的亲和力和/或受体活化效力比5-HT1B和5-HT1F受体更高。
7.根据前述权利要求所述的药物组合物，其中所述化合物选自由舒马曲坦、佐米曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲坦和依立曲坦或它们药学上可接受的衍生物组成的组。
8.根据前述权利要求所述的药物组合物，其中所述化合物是COL-144、LY334370、LY344864或它们药学上可接受的衍生物。
9.根据前述权利要求所述的药物组合物，其中所述化合物的给药剂量为0.05-200mg/天。
10.根据前述权利要求所述的药物组合物，其中所述化合物的给药剂量为0.5-60mg/天，例如剂量为0.5-10mg/天。
11.根据前述权利要求所述的药物组合物，其中所述化合物给药的单次剂量为0.05-100mg/kg体重。
12.根据前述权利要求所述的药物组合物，其中所述5-HT1A激动剂选自由阿奈螺酮、比螺酮、丁螺环酮、吉哌隆、伊沙匹隆、哌罗匹隆、坦度螺酮、贝非拉醇、瑞匹诺坦、吡氯佐坦、奥莫佐坦、氟辛克生、氟班色林和沙立佐坦或它们药学上可接受的衍生物组成的组。
13.根据前述权利要求所述的药物组合物，其中所述5-HT1A激动剂是坦度螺酮、吉哌隆或丁螺环酮或它们药学上可接受的衍生物。
14.根据前述权利要求所述的药物组合物，其中所述化合物选自由佐米曲坦和夫罗曲坦或它们的药学上可接受的衍生物组成的组，所述5-HT1A受体激动剂选自丁螺环酮、坦度螺酮或吉哌隆或它们的药学上可接受的衍生物。
15.根据前述权利要求所述的药物组合物，其中所述化合物是佐米曲坦或其药学上可接受的衍生物，所述5-HT1A受体激动剂是丁螺环酮或其药学上可接受的衍生物。
16.根据前述权利要求所述的药物组合物，其中所述5-HT1A激动剂的给药剂量为0.05-500mg/天。
17.根据前述权利要求所述的药物组合物，其中所述5-HT1A激动剂的给药剂量为0.5-100mg/天，例如剂量为0.5-30mg/天。
18.根据前述权利要求所述的药物组合物，其中所述5-HT1A激动剂的给药剂量为0.5-100mg/天，所述化合物的给药剂量为0.5-60mg/天，例如其中所述5-HT1A激动剂的给药剂量为0.5-30mg/天，而所述化合物的给药剂量为0.5-10mg/天。
19.根据前述权利要求所述的药物组合物，其中所述5-HT1A激动剂给药的单次剂量为0.05-100mg/kg体重。
20.根据前述权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含一种或多种第二活性成分。
21.根据前述权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含一种或多种选自以下试剂组成的组的第二活性成分，所述试剂包括增加突触间隙中多巴胺浓度的试剂、多巴胺、L-DOPA或多巴胺受体激动剂，或它们药学上可接受的衍生物。
22.根据前述权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含一种或多种选自以下试剂组成的组的第二活性成分，所述试剂用于减轻帕金森病的病症，或用于治疗帕金森病。
23.根据前述权利要求所述的药物组合物，其中所述化合物是佐米曲坦或其药学上可接受的衍生物，所述5-HT1A受体激动剂是丁螺环酮或其药学上可接受的衍生物，进一步包括L-DOPA或其药学上可接受的衍生物。
24.根据前述权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含两种或多种第二活性成分，其中一种是L-DOPA，另一种是羧酶抑制剂，如卡比多巴或苄丝肼。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述羧酶抑制剂是卡比多巴或苄丝肼。
26.根据前述权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含两种或多种第二活性成分，其中一种是L-DOPA，另一种是COMT抑制剂。
27.根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述COMT抑制剂是托卡朋或恩他卡朋。
28.根据前述权利要求所述的药物组合物，其中所述运动障碍是与突触的多巴胺水平改变相关的运动障碍。
29.根据前述权利要求所述的药物组合物，其中所述运动障碍是一种或多种选自由以下失调组成的组，所述失调包括迟发性运动障碍、失静症、帕金森病、与帕金森病相关的运动障碍，如运动徐缓、运动不能或运动障碍如L-DOPA诱导的运动障碍。
30.根据前述权利要求所述的药物组合物，其中所述运动障碍是一种或多种选自由以下失调组成的组，所述失调包括帕金森病、与帕金森病相关的运动障碍，如运动不能和运动徐缓和运动障碍如L-DOPA诱导的运动障碍。
31.根据前述权利要求所述的药物组合物，其中所述运动障碍是与帕金森病相关的运动障碍，如L-DOPA诱导的运动障碍。
32.根据前述权利要求所述的药物组合物，其中所述运动障碍是迟发性运动障碍。
33.根据前述权利要求所述的药物组合物，所述的药物组合物按配方配制成用于胃肠外给药。
34.根据前述权利要求所述的药物组合物，所述的药物组合物按配方配制成用于肠内给药，如口服给药。
35.根据前述权利要求所述的药物组合物，所述的药物组合物按配方配制成用于穿过血脑屏障。
36.用于治疗、预防或缓解运动障碍的化合物，其中所述化合物如权利要求1-35中的任一项所定义的。
37.用于治疗、预防或缓解运动障碍的方法，包括给需要的个体施用一有效治疗量的药物组合物或化合物的一个或多个步骤，所述药物组合物或化合物如权利要求1-35中的任一项所定义的。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述化合物如权利要求1-35中的任一项所定义的，给药的剂量为0.05mg/天到200mg/天。
39.根据权利要求37-38所述的方法，其中所述化合物如权利要求1-35中的任一项所定义的，给药剂量为0.5mg/天到60mg/天，如剂量为0.5mg/天到10mg/天。
40.根据权利要求37-39所述的方法，进一步包括一种或多种第二活性成分的有效治疗量同时的、相继的或分开的给药的步骤。
41.根据权利要求37-39所述的方法，其中如权利要求1-35所定义的所述化合物与一有效治疗量的5-HT1A激动剂组合，同时地、相继地或分开地给药。
42.根据权利要求37-41所述的方法，其中如权利要求1-35所定义的所述化合物与一有效治疗量的5-HT1A激动剂组合，同时地、相继地或分开地给药，其中所述5-HT1A激动剂选自由阿奈螺酮、比螺酮、丁螺环酮、吉哌隆、伊沙匹隆、哌罗匹隆、坦度螺酮、贝非拉醇、瑞匹诺坦、吡氯佐坦、奥莫佐坦、氟辛克生、氟班色林和沙立佐坦或它们药学上可接受的衍生物组成的组。
43.根据权利要求40-42所述的方法，其中所述5-HT1A激动剂选自丁螺环酮、吉哌隆或坦度螺酮或它们药学上可接受的衍生物。
44.根据权利要求40-43所述的方法，其中所述5-HT1A激动剂的给药剂量为0.05mg/天到500mg/天。
45.根据权利要求40-44所述的方法，其中所述5-HT1A激动剂的给药剂量为0.5mg/天到100mg/天，如剂量为0.5mg/天到30mg/天。
46.根据权利要求35-45所述的方法，其中如权利要求1-35所定义的所述药物组合物或化合物与一种或多种第二活性成分组合，同时地、相继地或分开地给药，其中所述第二活性成分选自由增加突触间隙中多巴胺浓度的试剂、多巴胺、L-DOPA或多巴胺受体激动剂，或它们药学上可接受的衍生物组成的组。
47.包括如权利要求1-35所定义的所述药物组合物或化合物的成套用品，所述成套用品用于治疗、预防或缓解运动障碍。
48.根据权利要求47所述的成套用品，进一步包括用于同时的、相继的或分开的给药的一种或多种活性成分。
49.根据权利要求47-48所述的成套用品，进一步包括5-HT1A激动剂。
50.根据权利要求49所述的成套用品，所述成套用品进一步包括5-HT1A激动剂，所述5-HT1A激动剂选自由阿奈螺酮、比螺酮、丁螺环酮、吉哌隆、伊沙匹隆、哌罗匹隆、坦度螺酮、贝非拉醇、瑞匹诺坦、吡氯佐坦、奥莫佐坦、氟辛克生、氟班色林和沙立佐坦或它们药学上可接受的衍生物组成的组。
51.根据权利要求49-50所述的成套用品，其中所述5-HT1A激动剂选自吉哌隆、坦度螺酮或丁螺环酮或它们药学上可接受的衍生物。
52.根据权利要求48-51所述的成套用品，所述成套用品进一步包括增加突触间隙中多巴胺浓度的试剂、多巴胺、L-DOPA或多巴胺受体激动剂，或它们药学上可接受的衍生物。
53.一种制备权利要求1-35所述的药物组合物的方法。
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Claims (23)

1.一种药物组合物或成套用品在制备用于治疗、预防或缓解运动障碍的药物中的应用，所述药物组合物或成套用品包括佐米曲坦和丁螺环酮，所述运动障碍选自由迟发性运动障碍、失静症、帕金森病、运动徐缓、运动不能和运动功能障碍组成的组。
2.根据权利要求1所述的应用，其中佐米曲坦的给药剂量为0.05-200mg/天。
3.根据权利要求2所述的应用，其中佐米曲坦的给药剂量为0.5-60mg/天。
4.根据权利要求2所述的应用，其中佐米曲坦给药的单次剂量为0.05-100mg/kg体重。
5.根据权利要求1所述的应用，其中丁螺环酮的给药剂量为0.05-500mg/天。
6.根据权利要求5所述的应用，其中丁螺环酮的给药剂量为0.5-100mg/天。
7.根据权利要求1所述的应用，其中丁螺环酮的给药剂量为0.5-100mg/天，佐米曲坦的给药剂量为0.5-60mg/天。
8.根据权利要求1所述的应用，其中丁螺环酮给药的单次剂量为0.05-100mg/kg体重。
9.根据权利要求1所述的应用，其中所述药物组合物或成套用品进一步包括一种或多种另外的活性成分。
10.根据权利要求9所述的应用，其中所述一种或多种另外的活性成分选自由以下试剂组成的组，所述试剂包括多巴胺、L-DOPA和多巴胺受体激动剂；其中，所述多巴胺受体激动剂选自由溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、卡麦角林、阿扑吗啡和麦角乙脲组成的组。
11.根据权利要求9所述的应用，其中所述一种或多种另外的活性成分选自由脱羧酶抑制剂卡比多巴和苄丝肼、COMT抑制剂托卡朋和恩他卡朋、NMDA拮抗剂金刚烷胺、MAO-B抑制剂司来吉兰和雷沙吉兰，以及神经细胞钾离子通道的调节剂氟吡汀和瑞替加滨组成的组。
12.根据权利要求9所述的应用，其中所述一种或多种另外的活性成分选自由息宁、parcopa、美多巴和stalevo组成的组。
13.根据权利要求9所述的应用，其中所述一种或多种另外的活性成分是用于治疗帕金森病的试剂。
14.根据权利要求9所述的应用，其中所述药物组合物或成套用品包括佐米曲坦、丁螺环酮和L-DOPA。
15.根据权利要求1所述的应用，其中所述药物组合物或成套用品进一步包括两种或多种另外的活性成分，其中一种是L-DOPA，另一种是脱羧酶抑制剂，其选自由卡比多巴和苄丝肼组成的组。
16.根据权利要求1所述的应用，其中所述药物组合物或成套用品进一步包括两种或多种另外的活性成分，其中一种是L-DOPA，另一种是COMT抑制剂，其选自由托卡朋和恩他卡朋组成的组。
17.根据权利要求1所述的应用，其中，所述运动障碍是与帕金森病相关的运动功能障碍。
18.根据权利要求1所述的应用，其中，所述运动障碍是迟发性运动障碍。
19.根据权利要求1-16中任一项所述的应用，其中所述药物组合物或成套用品按配方配制成用于胃肠外给药。
20.根据权利要求1-16中任一项所述的应用，其中所述药物组合物或成套用品按配方配制成用于肠内给药。
21.根据权利要求20所述的应用，其中所述肠内给药是口服给药。
22.根据权利要求1-16中任一项所述的应用，其中所述药物组合物或成套用品按配方配制成用于穿过血脑屏障。
23.根据权利要求1-16中任一项所述的应用，其中，所述一种或多种另外的活性成分是用于同时、相继或分开给药的。
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