KR101825972B1 - 운동 장애 치료를 위한 세로토닌 수용체 작용제의 조합 - Google Patents

운동 장애 치료를 위한 세로토닌 수용체 작용제의 조합 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신경학적 기능 장애와 관련된 운동 장애의 치료를 위한 약학적 조성물, 화합물 및 치료 방법에서 5-HT1 작용제의 사용과 관련되고, 운동 장애의 치료를 위한 화합물 및 방법은 신경학적 기능 장애와 관련된다. 본 발명은 특히 지발성 안면 마비, 파킨슨씨병 및 이들과 연관된 장애로 고통받는 환자의 치료와 관련된다. 본 발명에 따르는 5-HT1 작용제 화합물 또는 약학적 조성물, 뿐만 아니라 본 제조 방법을 포함하는 성분 키트는 또한 본 발명에 의해 제공된다.

Description

운동 장애 치료를 위한 세로토닌 수용체 작용제의 조합{COMBINATIONS OF SEROTONIN RECEPTOR AGONISTS FOR TREATMENT OF MOVEMENT DISORDERS}
본 발명은 신경학적 기능 장애와 관련된 운동 장애의 치료를 위한 약학적 조성물, 및 방법의 화합물로서 5-HT1 작용제의 사용과 관련된다. 본 발명은 특히 손상된 신경 시냅스의 도파민 수준과 관련된 운동 장애, 예를 들어, 지발성 안면 마비 (tardive movement disorder), 파킨슨씨병 및 이들과 연관된 장애로 고통받는 환자들의 치료와 관련된다. 본 발명에 따르는 화합물 또는 약학적 조성물을 포함하는 성분 키트, 뿐만 아니라 제조 방법은 또한 본 발명에 의해 제공된다.
운동 장애는 신체 움직임을 생산하고 조절하는 능력에 영향을 미치는 질환의 그룹이고, 종종 신경학적 기능 장애와 연관된 신경학적 장애 또는 질환과 연관된다. 운동 장애는 움직임의 비정상 유창성 또는 속도, 과도하거나 무의식적인 움직임, 또는 자발적 움직임의 둔화 또는 없음에서 그것들 자체를 나타낼 수도 있다. 예를 들어, 정좌 불능 (akathisia)은 "내부" 동요, 정서 불안, 또는 환자의 가만히 앉아 있거나 움직이지 않는 무능력을 일으키는 불쾌감의 불쾌한 감각을 특징으로 하는 운동 장애이다. 환자는 전형적으로 서있을 때 발을 흔들거나 그 자리에서 걷는 것, 발을 끌며 걷거나 터벅터벅 걷는 것, 앉아있을 때 다리를 앞뒤로 흔들거나, 다리를 꼬는 것을 포함하는 불안한 움직임을 갖는다. 심각한 경우에, 환자는 동요는 아침에 일어날 때부터 밤에 잘 때까지 느껴지기 때문에, 불안한 감각을 완화하기 위한 시도로 끊임없이 서성거린다. 일부 환자는 그 느낌을 내부 긴장 및 고통 또는 화학적 고문으로서 설명하였다.
운동 장애의 또 다른 예는 다양한 무의식적 움직임을 특징으로 하며, 별개의 신체 일부에 영향을 미칠 수 있거나 전신화되거나 심각하게 비활성화될 수 있는 운동 장애이다. 지발성 안면 마비는 찡그림, 혀 돌출, 스매킹 (smacking), 퍼커링 (puckering) 및 퍼싱 (pursing), 및 빠른 눈 깜박임과 같이, 반복적, 무의식적, 목적이 없는 움직임을 특징으로 하는 운동 장애의 한 예이다. 환자가 눈에 보이지 않는 기타 또는 피아노를 연주하는 것과 같이 손가락의 무의식적 움직임이 나타날 수도 있습니다.
종종, 운동 장애를 유발하는 신경학적 장애 또는 질환은 기저핵의 기능 장애와 연관된다. 기능 장애는 특발성일 수도 있고, 특정 약물 또는 감염에 의해 유발되거나 유전적 결함에 의해 유발될 수도 있다.
파킨슨씨병 (PD)은 기저핵의 기능 장애와 연관된 신경학적 장애의 예이다. PD는 운동 장애를 일으키고 근육 경직 (muscle rigidity), 진전 (tremor), 자세 이상 (postural abnormality), 보행 이상 (gait abnormality), 육체적 움직임의 둔화 (운동완서 (bradykinesia)) 및 극단적인 경우에 육체적 움직임의 손실 (운동 불능 (akinesia))을 특징으로 한다. 질환은 흑질 (substantia nigra) 치밀부 (pars compacta)에서 도파민 (DA) 뉴런의 점진적인 죽음 및 퇴화 및 도파민 신경 전달 조절의 기능 장애에 의해 유발된다. 손실된 도파민을 대체하기 위해, PD는 현재 도파민 작용제 또는 시냅스 간극에서 도파민의 농도를 증가시킴으로써 작용하는 다른 시약과 함께, Levodopa (L-DOPA, 도파민의 전구체)로 치료된다. PD는 일반적인 질환이고 약 60살 이상의 사람 중 1%에 영향을 미친다.
불행하게도, 손상된 DA 수준의 조절을 갖는 진행형 PD 환자에서 L-DOPA로 PD의 치료는 종종 운동 장애 (감소된 자발적 움직임 및 무의식적 움직임의 존재)를 일으킨다. 이 특정 타입의 운동 장애는 L-DOPA 유발 운동 장애 (L-DOPA 유발 운동 장애; LID)로 불리고 시냅스에서 과도한 도파민 수준에 의해 유발된다 (Jenner: Nat Rev Neurosci. 2008; 9(9): 665-77; Del Sorbo and Albanese: J Neurol. 2008; 255 Suppl 4: 32-41). L-DOPA로 치료되는 환자 중 약 50%가 LID로 발전하며, 이것은 심각하게는 최적의 치료를 제한하고 삶의 질을 떨어뜨린다.
약물 요법에 의해 유발된 운동 장애는 또한 다른 신경학적 또는 정신의학적 질환의 치료와 관련된다. 이들의 예는 지발성 안면 마비 및 정좌 불능이며, 이것들은 일반적으로, 예를 들어, 정신분열증 (schizophrenia)으로 고통받는 환자들에서, 예를 들어, 신경이완제로 장기간 치료의 부작용으로서 발달된다.
지발성 안면 마비는 수 개월, 수년 동안 약물의 투여 중지 후 지속할 수도 있거나 영구적일 수 있다. 지발성 안면 마비의 주요 예방은 가장 짧은 시간 동안 가장 낮은 유효량의 신경이완제를 사용함으로써 달성된다. 지발성 안면 마비가 진단되면, 원인이 되는 약물로 치료는 중단된다. 이들 접근법 둘 다는 신경이완제의 치료적 사용에 대한 어려움을 야기한다.
1950년대에 항정신성 약물의 도입 후 곧, 정좌 불능은 가장 일반적인 및 고통스러운 조기 발병 부작용 중 하나로 인식되었다. 신경이완제-치료된 사람에서 정좌 불능의 발병률의 추정값은 20% 내지 75% 범위에 있으며, 치료의 초기 세 달에 더 자주 발생한다.
정좌 불능은 신경 이완제의 급성 투여와 관련될 뿐만 아니라, 신속한 투약량 증가에도 관련된다. 불행하게도, 정좌 불능은, 특히 사람이 외부의 힘에 의해 조절되는 측면에서 정좌 불능의 주관적인 경험을 설명하면, 정신병적 초조 또는 불안과 구별하기 어려울 수도 있다. 그러므로, 운동 장애를 유발하는 약물의 투약량은 정좌 불능의 증상 후 더 증가될 수도 있다.
운동 장애는 손상된 도파민 신경 전달의 조절에 의해 자주 유발된다. 도파민은 시냅스 도파민 수용체 D1, D2, D4 및 D5에 결합함으로써 작용하고, 결합은 도파민의 조절된 방출 및 재흡수에 의해 제어된다. 손상된 도파민 방출 또는 흡수의 조절은 시냅스에 과도한 도파민을 발생시킬 수 있으며, 이것은 운동 장애의 발달로 이어진다.
전술된 바와 같이, PD는 도파민 신경 전달의 기능 장애 조절과 연관된 운동 장애의 예이며, 이것은 도파민 작동성 뉴런의 진행형 퇴화에 의해 유발된다. 지발성 안면 마비는 도파민 신경 전달의 기능 장애 조절과 연관된 운동 장애의 또 다른 예이다. 신경이완제는 주로 도파민 시스템에서 작용하고 증가된 도파민 수준과 연관된 질환을 방지하기 위하여, D2 도파민 수용체를 차단하는 약물이다. 지발성 안면 마비는 대부분 영향을 받는 D2 도파민 수용체와 함께 주로 흑질선상체 경로에서 신경이완제-유발 도파민 초민감성으로부터 발생한다는 것이 제안되었다. 오래된 신경이완제는 D2 결합 부위에 대하여 더 큰 친화도를 가지며, 지발성 안면 마비에 걸릴 더 큰 위험과 연관된다.
도파민 방출 및 재흡수는 세로토닌 (5-HT)을 포함하는 많은 신경 전달 물질에 의해 조절된다. 도파민 신경 전달을 직접적으로 또는 간접적으로 조절하는 다른 신경 전달 물질은 억제 신경 전달 물질 감마 아미노부티르산 (GABA) 및 자극성 아미노산 글루타메이트이다.
세로토닌은 세로토닌성 수용체에 결합함으로써 작용한다. 이들은 작용제 및 길항제 둘 다가 발견되는 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 및 5-HT7을 포함한다. 세로토닌 수용체 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F는 시냅스 후부 및 시냅스 전부 둘 다에 및 세포체 상에 위치한다. 세로토닌 신경 전달은 이들 수용체들에 의해 및 재흡수 메카니즘에 의해 조절된다 (Filip et al. Pharmacol. Reports, 2009, 61, 761 -777; Ohno, Central Nervous System Agents in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 148-157).
일부 세로토닌성 수용체의 작용제 및 길항제는 일부 운동 장애의 치료에 대하여 조사되었다. 여러 세로토닌 5-HT1A 작용제는 신경이완제로 치료와 연관된 추체외로계 부작용 (extrapyramidal side effect; EPS)를 개선하고 정신분열증으로 고통받는 환자의 인식을 개선하는 것으로 나타났다 (Newman-Tancredi: Current Opinion in Investigational Drugs, 2010, 11 (7):802-812).
세로토닌 (5-HT) 신경 전달의 조절자는 LID를 개선하거나 예방하는 것으로 나타났다. 이들의 한 예는 사리조탄이며, 이것은 5-HT1A 작용제이고 도파민 수용체 길항제이다 (Gregoire et al: Parkinsonism Relat Disord. 2009; 15(6): 445-52). 단계 2A 연구에서 및 개방 연구에서 사리조탄은 LID를 감소시켰다. 하지만, 다수의 대규모 단계 2b 연구에서 플라세보와 비교하여 사리조탄의 큰 효과는 나타나지 않았다. 효과의 결핍은 약물의 효능의 결핍, 또는 화합물의 도파민 수용체 길항 효과에 의해 유발된 파킨슨 증상의 악화 때문인 것으로 제안된다.
부스피론의 파킨슨씨병에 대한 효과는 소규모 개방 연구에서 연구되었다 (Ludwig et al: Clin Neuropharmacol. 1986; 9(4):373-8). 불안으로 고통받는 환자를 치료하기 위해 정상 사용되는 투여량 (10-60 mg/일)은 파킨슨씨병 또는 운동 장애에 대하여 아무 효과가 없다는 것이 발견되었다. 더 높은 투여량 (100 mg/일)으로 부스피론이 운동 장애를 감소시켰지만 장애 등급을 크게 악화시키는 것을 관찰하였다. 이것은 높은 투여량의 부스피론이 파킨슨씨병과 연관된 운동 불능을 악화시킬 수 있다는 것을 나타내었다.
다른 5-HT1A 작용제를 사용하여 LID를 치료하는 방법은 또한 US 2007/0249621에서 제안되었다. 한 사례 연구에서 5-HT1A 작용제인 페로스피론은 헌팅턴 병으로 고통받는 환자의 무의식적 움직임을 감소시킬 수 있다는 것으로 더 나타났다 (Roppongi et al: Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31 (1):308-10).
최근 L-DOPA 유발된 운동 장애를 감소시키는 증가된 효능에 대하여 5-HT1A 및 5-HT1B 작용제의 조합은 동물 모델에서 얻을 수 있다는 것으로 나타났다 (예를 들어, Munoz et al: Brain. 2008; 131 (Pt 12): 3380-94; Munoz et al: Experimental Neurology 219 (2009) 298-307). 5-HT1B 작용제는 다수의 메카니즘을 통해 LID를 감소시킬 잠재력을 갖는다. 하지만, 5-HT1B 수용체는 심장에서 발견되고 이들 수용체의 조절자가 심장 판막증 (valvular heart disease) 및 세로토닌 수용체 및 세로토닌 재흡수의 조절자의 사용과 연관된 다른 심장 질환의 발달에 수반될 수 있다는 것이 제안되었다 (Elangbam et al: J Histochem Cytochem 53:671-677, 2005).
결합된 5-HT1A 및 5-HT1B 작용제 엘토프라진 [1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)피페라진]은 또한 현재 LID의 치료를 위한 것으로 제안되었다 (WO2009/156380). 엘토프라진은 5-HT1A 및 5-HT1B 수용체의 활성화에 관하여 등농도인 것으로 추정되고, 추가로 5-HT2C 길항 효과를 갖는다. 치료용 화합물의 사용의 장기간 효과는 알려지지 않았다.
하지만, 높은 투여량으로 제공되는 5-HT1A 작용제는 중독의 한 형태인 세로토닌 증후군 또는 세로토닌 독성의 발달로 이어질 수 있다. 증후군 또는 독성은 5-HT1A 및 5-HT2A 수용체의 증가된 활성화에 의해 유발된다. 정의에 의해, 세로토닌 증후군은 정신적 변화, 자율 신경계 기능 부전, 및 신경 근육 불평으로 제공되는 증상의 그룹이다. 환자들은 혼란, 불안, 설사, 발한, 오한, 고혈압, 발열, 증가된 백혈구 수, 불균형, 반사 신경의 현저한 증가, 근육 경련, 진전, 극단적 강도, 발작 및 혼수상태를 제공할 수도 있다. 변화의 심각도는 가벼운 것에서 치명적인 것의 범위에 있다. 그러므로 세로토닌 증후군의 심각도 때문에, 5-HT1A 작용제의 낮은 노출을 유지하는 것이 중요하다.
본 발명은 운동 장애의 치료를 위한 5-HT1 작용제의 사용과 관련된다. 결합된 다른 세로토닌성 수용체의 활성화는 시냅스에서 도파민 수준에 더 효과적으로 영향을 미치는 시너지 효과로 이어질 수 있고 여기에 설명된 운동 장애의 효과적인 치료로 이어질 수 있다.
추가적으로, 본 발명에 의해 제공된 다른 5-HT1 작용제의 조합이 알려진 치료와 비교하여 5-HT1A 작용제의 투약량의 감소를 고려할 수도 있기 때문에, 본 발명은 세로토닌 증후군 및 5-HT1A 작용제로 치료의 부작용을 예방하거나 이에 걸릴 위험을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 화합물을 포함하며, 상기 화합물은
- 5-HT1B,
- 5-HT1D, 및
- 5-HT1F
수용체의 그룹으로부터 선택된 세로토닌 수용체 중 둘 이상의 작용제, 또는 5-HT1D 수용체 중 선택적 작용제, 또는 5-HT1F 수용체의 선택적 작용제, 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체이고, 선택적으로, 운동 장애의 치료, 예방 또는 완화를 위해, 5-HT1A 작용제 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체를 추가로 포함한다.
본 발명에 따르는 약학적 조성물은 둘 이상의 화합물의 조합을 포함할 수 있으며, 적어도 하나는 a) 5-HT1A 수용체의 작용제이고, 적어도 하나의 다른 화합물은 b) 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체, 또는 선택적 5-HT1D 수용체 작용제, 또는 선택적 5-HT1F 수용체 작용제의 그룹 중 둘 이상의 작용제로부터 선택되는 것이다.
따라서, 본 발명은 세로토닌 5-HT1A 수용체의 작용제인 약물 및 5-HT1B, 5-HT1D, 및 5-HT1F 수용체, 또는 선택적 5-HT1D 수용체 작용제, 또는 5-HT1F 수용체의 선택적 작용제를 포함하는 다수의 세로토닌 수용체의 작용제인 약물을 사용함으로써 운동 장애의 효과적인 치료와 관련될 수 있다.
본 발명에 따라, 상기 화합물은 5-HT1B 수용체 및 5-HT1D 수용체의 결합 작용제, 또는 5-HT1F 수용체의 선택적 작용제, 또는 5-HT1B 수용체, 5-HT1D 수용체 및 5-HT1F 수용체의 결합 작용제, 또는 여기에 언급된 모든 작용제의 약학적으로 허용 가능한 유도체일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화합물은 5-HT1B 수용체보다 5-HT1D 수용체에 대하여 더 높은 친화도 및/또는 수용체 활성화 효능을 갖는, 또는 5-HT1B 및 5-HT1F 수용체보다 5-HT1D 수용체에 대하여 더 높은 친화도 및/또는 수용체 활성화 효능을 갖는, 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 결합 작용제이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 약학적 조성물은 수마트립탄, 졸미트립탄, 리자트립탄, 나라트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄 및 엘레트립탄 또는 이들의 유도체의 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 COL-144 (LY573144), LY334370, LY344864, 또는 이들의 유도체의 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 구체예에서, 약학적 조성물은 알네스피론, 비노스피론, 부스피론, 게피론, 입사피론, 페로스피론, 탄도스피론, 베피라돌, 레피노탄 피클로조탄, 오세모조탄, 플레시녹산, 필반세린 및 사리조탄 또는 이들의 유도체의 그룹으로부터 선택된 5-HT1A 작용제를 포함하며, 5-HT1A 작용제 부스피론 및 탄도스피론 또는 이들의 유도체가 특히 바람직하다.
한 구체예에서, 화합물은 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 결합 작용제, 또는 선택적 5-HT1D 작용제, 또는 선택적 5-HT1F 작용제이고 0.05-200 mg/일, 바람직하게 0.5 내지 60 mg/일의 범위의 투여량으로 투여되고 0.5 내지 10 mg/일의 범위가 더 바람직하다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 5-HT1A 작용제는 0.5 mg/일 내지 100 mg/일의 투여량으로 투여되고 화합물은 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 결합 작용제, 또는 선택적 5-HT1D 작용제, 또는 선택적 5-HT1F 작용제이고 0.1 mg/일 내지 60 mg/일의 투여량으로 투여되며, 더 바람직하게 여기에서 5-HT1A 작용제는 0.5 mg/일 내지 30 mg/일의 투여량으로 투여되고 화합물은 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 결합 작용제, 또는 선택적 5-HT1D 작용제, 또는 선택적 5-HT1F 작용제이고 0.5 mg/일 내지 10 mg/일의 투여량으로 투여된다.
본 발명에 따르는 약학적 조성물은 하나 이상의 2차 활성 성분을 추가로 포함할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 시냅스 간격에서 도파민 농도를 증가시키는 약제, 도파민, L-DOPA 또는 도파민 수용체 작용제 또는 이들의 유도체의 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 약제를 추가로 포함할 수도 있다.
본 발명에 따르는 운동 장애는 변화된 시냅스 도파민 수준, 예를 들어, 정좌불능, 지발성 안면 마비 및 파킨슨씨병, 및 특히 L-DOPA 유발 운동 장애와 연관된 운동장애의 그룹으로부터 선택되는 장애와 연관된다.
본 발명의 약학적 조성물은 비경구 투여, 또는 장내 투여, 예를 들어, 구강 투여를 위해 조제될 수도 있다. 그것들은 혈액-뇌 관문 (blood-brain barrier)을 통과하기 위해 추가로 조제될 수도 있다.
본 발명은 운동 장애의 치료, 예방 또는 완화를 위해 치료용 결합 5-HT1B, 5-HT1D 및/또는 5-HT1F 작용제인 화합물을 추가로 제공한다.
여기에 정의된 바와 같은 약학적 조성물 또는 화합물의 유효량의 투여의 하나 이상의 단계를 포함하는 운동 장애의 치료, 예방 또는 완화 방법은 또한 본 발명의 양태이다.
바람직한 구체예에서, 이러한 방법은 하나 이상의 2차 활성 성분, 예를 들어, 5-HT1A 작용제의 유효량의 동시, 순차적 또는 별도 투여 단계를 추가로 포함할 수도 있다.
본 발명의 방법에 사용된 5-HT1A 작용제는 알네스피론, 비노스피론, 부스피론, 게피론, 입사피론, 페로스피론, 탄도스피론, 베피라돌, 레피노탄, 피클로조탄, 오세모조탄, 플레시녹산, 필반세린 및 사리조탄 또는 이들의 유도체의 그룹으로부터 선택될 수도 있으며, 부스피론 및 탄도스피론이 바람직하다.
본 발명의 치료 방법의 한 구체예에서, 5-HT1A 작용제는 0.05 mg/일 내지 500 mg/일의 투여량으로 투여되며, 0.5 mg/일 내지 100 mg/일의 투여량이 바람직하고, 0.5 mg/일 내지 30 mg/일의 투여량이 더 바람직하다.
본 발명에 따르는 방법은 시냅스 간극에서 도파민 농도를 증가시키는 약제, 도파민, L-DOPA 또는 도파민 수용체 작용제 또는 이들의 유도체의 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 약제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수도 있다.
본 발명은 동시, 순차적 또는 별도 투여에 의해 운동 장애의 치료, 예방 또는 완화를 위한, 여기에 정의된 바와 같은 약학적 조성물 또는화합물을 포함하는 성분 키트를 추가로 제공한다.
이러한 키트는 알네스피론, 비노스피론, 부스피론, 게피론, 입사피론, 페로스피론, 탄도스피론, 베피라돌, 레피노탄 피클로조탄, 오세모조탄, 플레시녹산, 필반세린 및 사리조탄 또는 이들의 유도체 (여기에서 부스피론 및 탄도스피론 또는 이들의 유도체가 바람직하다), 또는 시냅스 간극에서 도파민 농도를 증가시키는 약제, 도파민, L-DOPA, 도파민 수용체 작용제 또는 이들의 유도체의 그룹으로부터 선택된 5-HT1A 작용제와 같은, 하나 이상의 2차 활성 성분을 추가로 포함할 수도 있다.
본 발명은 여기에 정의된 바와 같이 약학적 조성물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
정의
여기에 나타난 바와 같이, "자가수용체"는 시냅스 전부 신경 세포 상에 위치한 수용체이고 신호 전달시 피드백 루프 (feedback loop)의 일부의 역할을 한다. 그것은 막에 자가수용체가 자리하는 뉴런에 의해 방출되고, 시냅스에서 신경 전달 물질의 방출을 하향 조절하는 기능을 하는 그들 신경 전달 물질 또는 호르몬에 민감하다.
용어 "혈액-뇌 관문"은 뇌척수액 (CSF) 내로 용질의 통로를 제한하는, CNS 모세혈관에서 내피 세포 사이의 선택적 밀착 결합 (tight junction)을 나타낸다.
본 맥락에서 용어 "작용제"는 수용체에 결합하고 이를 활성화할 수 있는 물질을 나타낸다. 따라서 5-HT1A 수용체 작용제 (5-HT1A 작용제)는 5-HT1A 수용체에 결합하고 이를 활성화할 수 있다. 5-HT1B 수용체 작용제 (5-HT1B 작용제)는 5-HT1B 수용체에 결합하고 이를 활성화할 수 있다. 5-HT1D 수용체 작용제 (5-HT1D 작용제)는 5-HT1D 수용체에 결합하고 이를 활성화할 수 있다. 5-HT1F 수용체 작용제 (5-HT1F 작용제)는 5-HT1F 수용체에 결합하고 이를 활성화할 수 있다. 상기 작용제 화합물은 여러 다른 타입의 수용체의 작용제일 수도 있고, 따라서 여러 다른 타입의 수용체와 결합하고 이를 활성화할 수 있다. 상기 작용제 화합물은 또한 한 타입의 수용체에만 결합하고 활성화하는 선택적 작용제일 수 있다.
본 맥락에서 용어 "길항제"는 수용체 작용제의 효과를 억제할 수 있는 물질을 나타낸다.
용어 "도파민", "DA" 및 "4-(2-아미노에틸)벤젠-1,2-디올"은 카테콜아민 신경 전달 물질 및 호르몬을 나타낸다. 도파민은 아드레날린 (에피네프린) 및 노르아드레날린 (노르에피네프린)의 전구체이고 다섯 타입의 도파민 수용체-D1, D2, D3, D4, 및 D5-및 그들의 변이를 활성화한다.
여기에 나타난 바와 같이 "헤테로 수용체 (heteroreceptor)"는 그것들 자체의 리간드 이외의 조절자의 합성 및 방출을 조절하는 수용체이다. 헤테로 수용체는 인접한 뉴런 또는 세포에서 방출된 신경 전달 물질, 신경 조절자, 또는 신경 호르몬에 반응하는 시냅스 전부 수용체이다.
여기에 나타난 바와 같이 어려움에 처한 "개체"는 본 발명에 따르는 화합물 또는 약학적 조성물의 투여로부터 유익할 수도 있는 개체가다. 이러한 개체는 운동 장애로 고통받을 수도 있거나 운동 장애로 고통받을 위험에 있을 수도 있다. 개체는 어떤 사람, 남성 또는 여성, 유아, 중년 또는 노인일 수도 있다. 개체에서 치료되거나 예방되는 운동 장애는 개체의 나이, 개체의 일반적인 건강, 개체를 치료하는데 사용된 약제 및 개체가 개체의 운동 장애에 걸리거나 유발할 수도 있는 질환 또는 장애로 고통받은 이력을 갖는지 아닌지에 관련될 수도 있다.
"L-DOPA" 또는 "3,4-디히드록시페닐알라닌"은 신경 전달 물질 도파민, 노르에피네프린 (노르아드레날린), 에피네프린 (아드레날린)에 대한 전구체이다. L-DOPA는 혈액-뇌 관문을 통과할 수 있고, DOPA 데카르복실라제 (DDC)로도 알려진 효소 방향족 L-아미노산 데카르복실라제 (AADC)에 의해 도파민으로 전환된다. L-DOPA는 파킨슨씨병의 치료에 사용된다.
여기에 나타난 바와 같이 "신경 전달 물질"은 신경 시냅스를 통해 뉴런에서 표적 세포로 신경을 전달하는 물질이다.
용어 "파킨슨씨병", "파킨슨씨" 및 "PD"는 도파민 결핍을 특징으로 하는 신경학적 증후군을 나타내며, 흑질 기저핵에서 퇴화, 혈관, 또는 염증 변화로부터 발생한다. 이 용어는 또한 파킨슨씨병과 유사한 증후군을 나타내지만, 특정 항정신성 약물에 의해 유발된 파킨슨씨병-유사 부작용과 같이, 파킨슨씨병에 의해 유발되거나 아닐 수도 있는 증후군을 나타낸다. 파킨슨씨병은 또한 진전 마비 (paralysis agitans) 및 진전 마비 (shaking palsy)로서 나타날 수도 있다.
본 맥락에서 "부분적 작용제"는 특정 수용체와 결합하고 이를 활성화할 수 있지만, 전체 작용제에 관하여 수용체에서 부분적 효능만 갖는 화합물이다. 부분적 작용제는 수용체 사용에 대하여 전체 작용체와 경쟁할 때 및 전체 작용제 단독으로 관찰된 효과 또는 활성화에 비하여 수용체 활성화의 네트 (net) 감소를 생산할 때, 길항제로서 작용할 수 있다.
본 맥락에서 "선택적 작용제"는 선택적이고 그러므로 한 타입의 수용체에만 결합하고 이를 활성화하는 화합물이다. 따라서 선택적 5-HT1D 수용체 작용제는 5-HT1D 수용체에 대해서만 선택적이고, 선택적 5-HT1F 수용체 작용제는 5-HT1F 수용체에 대하여 선택적이다.
용어 "시냅스"는 상기 뉴런이 전기적 또는 화학적 신호를 또 다른 세포로 통과시키는 뉴런의 영역을 나타낸다. 시냅스에서, 신호-통과 뉴런 (시냅스 전부 뉴런)의 원형질막은 표적 (시냅스 후부) 세포의 막과 거의 동격의 상태가 된다.
본 맥락에서 용어 "약학적으로 허용 가능한 유도체"는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, 이것은 환자에게 해롭지 않은 염을 나타낸다. 이러한 염은 약학적으로 허용 가능한 염기 또는 산 추가 염, 뿐만 아니라 약학적으로 허용 가능한 금속 염, 암모늄 염 및 알킬화된 암모늄 염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 유도체는 에스테르 및 프로드러그 (prodrug), 또는 생물학적으로 활성 화합물, 또는 화합물의 결정형으로 대사될 수도 있는 화합물의 다른 전구체를 더 포함한다.
용어 "세로토닌", "5-히드록시트립타민" 및 "5-HT"는 중추 신경계의 세로토닌성 뉴런 및 위장관의 크롬 친화성 장내 세포에서 히드록실화 및 데카르복실화에 의해 트립토판으로부터 생산된 페놀 아민 신경 전달 물질을 나타낸다. 세로토닌은 멜라토닌의 전구체이다.
본 맥락에서 용어 "말단"은 신경 말단을 나타낸다.
여기에 사용된 바와 같이 화합물의 용어 "치료적 유효량"은 특정 질환 또는 장애 및 그것의 합병증의 임상적 징후를 치료하고, 완화하고, 예방하고, 이에 걸릴 위험을 감소시키거나 부분적으로 막기 위해 충분한 양을 나타낸다. 이것을 달성하기 위해 충분한 양은 "치료적 유효량"으로서 정의된다.
여기에 사용된 바와 같이 용어 "치료" 및 "치료하다"는 질병, 질환 또는 장애를 방지할 목적을 위한 환자의 관리 및 케어를 나타낸다. 용어는 증상 또는 합병증을 완화하거나 줄이고; 질병, 질환 또는 장애의 진행을 지연시키고; 질병, 질환 또는 장애를 치료하거나 제거하고; 및/또는 질병, 질환 또는 장애를 예방할 목적으로 환자가 고통받고 있는 특정 질병에 대한 전 범위의 치료, 예를 들어, 활성 화합물의 투여를 포함하려는 것이며, 여기에서 "예방하다" 또는 "예방"은 질병, 질환 또는 장애의 발달을 저해할 목적으로 환자의 관리 및 케어를 나타내는 것으로 생각되고, 증상 또는 합병증의 발병의 위험을 예방하거나 감소시키는 합성 화합물의 투여를 포함한다. 치료되는 환자는 바람직하게 포유동물, 특히 사람이다. 하지만, 마우스, 래트, 개, 고양이, 소, 양 및 돼지와 같은 동물의 치료는 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명에 따라 치료되는 환자는 다양한 나이일 수 있다.
본 맥락에서 "트리판"은 편두통 및 군발성 두통의 치료시 부전성 약제로서 사용된 트립타민-기반 약물의 패밀리의 일부 화합물이다. 트립탄은 세로토닌 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E 및/또는 5-HT1F 수용체의 작용제이고, 세로토닌 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E 및/또는 5-HT1F 수용체 중 하나 이상의 선택적 작용제이거나 아닐 수도 있다.
도 1: 래트에서 L-DOPA 유발 비정상 무의식적 움직임 (AIM)에 대한 부스피론 및 졸미트립탄의 조합의 효과 (총 AIM = 이동성 (LO) 또는 축 (AX), 사지 (LI), 및 입혀 (OL) AIM 점수의 합계). 별표 (**)는 비히클과 비교하여 P<0.01의 효과를 나타내며, 각 시점에서 일원성 ANOVA 테스트 및 Tukey 사후 테스트의 사용에 의해 계산된다. 다이아몬드는 비히클만 투여된 래트를 나타내고, 채워진 사각형은 1 mg/kg/일 부스피론이 투여된 래트를 나타내고, 삼각형은 10 mg/kg/일 졸미트립탄이 투여된 래트를 나타내고, 채워진 원은 1 mg/kg/일 부스피론과 조합된 3 mg/kg/일 졸미트립탄이 투여된 래트를 나타내고, 개방형 사각형은 1 mg/kg/일 부스피론과 조합된 10 mg/kg/일 졸미트립탄이 투여된 래트를 나타낸다. 결과는 결합된 부스피론 (5-HT1A 작용제) 및 졸미트립탄 (5-HT1B 수용체에 비해 5-HT1D 수용체의 더 높은 친화도 및/또는 수용체 활성화 효능을 갖는 결합 5-HT1B/5-HT1D 수용체 작용제)의 사용은 부스피론 또는 졸미트립탄 단독의 투여에 비해 AIM을 크게 감소시키는 효능을 갖는다.
도 2: 로타로드 테스트에서 Sprague-Dawley (SE) 래트의 조정에 대한 졸미트립탄(3 mg/kg) 및 부스피론 (1 mg/kg)의 효과. 별표 (**)는 비히클과 비교하여 P<0.01의 효과를 나타내며, 각 시점에서 일원성 ANOVA 테스트 및 Tukey 사후 테스트의 사용에 의해 계산된다. 왼쪽에서 첫 번째 컬럼은 비히클만 투여된 래트를 나타내고, 중간 컬럼은 펜토바비탈이 투여된 래트를 나타내고, 왼쪽에서 마지막 컬럼은 졸미트립탄 (3 mg/kg) 및 부스피론 (1 mg/kg)의 조합이 투여된 래트를 나타낸다. 결과는 졸미트립탄 (3 mg/kg) 및 부스피론 (1 mg/kg)의 조합은 진정 작용을 크게 유발하지 않는다는 것을 입증한다.
도 3: 오픈 필드 테스트에서 나이브 (naive) 래트의 총 이동 거리에 대한 졸미트립탄 (3 mg/kg) + 부스피론 (1 mg/kg)의 효과. 별표 (**)는 비히클과 비교하여 P<0.01의 효과를 나타내며, 각 시점에서 일원성 ANOVA 테스트 및 Tukey 사후 테스트의 사용에 의해 계산된다. 왼쪽에서 첫 번째 컬럼은 비히클만 투여된 래트를 나타내고, 중간 컬럼은 펜토바비탈이 투여된 래트를 나타내고, 왼쪽에서 마지막 컬럼은 졸미트립탄 (3 mg/kg) 및 부스피론 (1 mg/kg)의 조합이 투여된 래트를 나타낸다. 결과는 졸미트립탄 (3 mg/kg) 및 부스피론 (1 mg/kg)의 조합은 진정 작용을 크게 유발하지 않는다는 것을 입증한다.
도 4: 래트에서 L-DOPA 유발 비정상 무의식적 움직임 (AIM)에 대한 부스피론 및 졸미트립탄의 조합의 효과 (총 AIM = 이동성 (LO) 또는 축 (AX), 사지 (LI), 및 입혀 (OL) AIM 점수의 합계). 별표 (**)는 비히클과 비교하여 P<0.01의 효과를 나타내며, 각 시점에서 일원성 ANOVA 테스트 및 Tukey 사후 테스트의 사용에 의해 계산된다. 부스피론이 L-DOPA 30분 전에 제공되는 한편, 졸미트립탄은 L-DOPA 35분 전에 제공되었다.
다이아몬드는 비히클만 투여된 래트를 나타내고, 채워진 사각형은 0.5 mg/kg 부스피론이 투여된 래트를 나타내고, 삼각형은 0.5 mg/kg 부스피론과 조합된 3 mg/kg 졸미트립탄이 투여된 래트를 나타내고, 채워진 원은 0.5 mg/kg 부스피론과 조합된 10 mg/kg 졸미트립탄이 투여된 래트를 나타내고, 개방형 사각형은 1 mg/kg 부스피론과 조합된 10 mg/kg 졸미트립탄이 투여된 래트를 나타낸다. 곡선은 다른 처리를 나타낸다: 부스피론 (0.5 mg/kg); 부스피론 (0.5 mg/kg) + 졸미트립탄 (3 mg/kg); 부스피론 (0.5 mg/kg) + 졸미트립탄 (10 mg/kg) 및 부스피론 (1 mg/kg) + 졸미트립탄 (10 mg/kg).
본 발명은 세로토닌 수용체의 활성화를 통해 도파민 신경 전달을 조절할 수 있는 화합물의 조합의 사용에 관련된다. 더 특이적으로 본 발명은 세로토닌 5-HT1A 수용체의 작용제로서 작용하는 화합물 및 5-HT1B, 5-HT1D, 및 5-HT1F 수용체를 포함하는 다수의 세로토닌 수용체의 작용제인 화합물의 조합에 관련된다.
5- HT1 수용체
세로토닌, 또는 5-히드록시트립타민 (5-HT)은 사람 및 동물의 중추 신경계에서 중요한 기능을 갖는 신경 전달 물질이다. 세로토닌은 기분, 식욕, 잠, 근육 수축, 및 기억 및 학습을 포함하는 일부 인지 기능을 조절하는 것으로 발견되었다. 세로토닌은 5-HT 수용체로도 알려진, 다른 세로토닌성 수용체에 결합함으로써 작용한다. 이것들은 중추 및 말초 신경계에서 발견된 G 단백질-커플링된 수용체 (GPCR) 및 리간드-개폐형 이온 채널 (LGIC)의 그룹이다. 5-HT 수용체는 작용제 및 길항제 둘 다가 발견된 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 및 5-HT7 수용체를 포함한다.
5-HT1 수용체는 5-HT 수용체의 서브패밀리이고 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E, 및 5-HT1F 수용체를 포함하며, 이것은 억제 신경 전달을 조절하는 G 단백질-커플링된 수용체 (GPCR)이다. 이것들은 시냅스 후부에, 시냅스 전부에 및 대뇌 피질, 해마 (hippocampus), 중격 (septum), 편도 (amygdale), 솔기 핵 (raphe nuclei), 기저핵 및 시상에서 뉴런의 세포체 상에 위치한다. 신경 전달시 그것들의 억제 역할로 인해, 5-HT1 수용체는 도파민 방출의 조절에서 중요한 역할을 한다.
5-HT1A 수용체는 CNS에 널리 분포되어 있다. 그것들은 주로 해마, 대상 및 후내 피질 (cingulated and enthorhinal cortice), 측면 중격 및 중뇌 (mesencephalic) 솔기 핵에 위치한다. 5-HT1A 수용체는 운동 행동 (motor behavior), 교합 행동 (copulatory behavior), 통증 지각 (통증 지각), 정서 행동 (emotional behavior), 및 인지 과정 (cognitive process)에 수반된다. 5-HT1A 수용체는 5-HT 뉴런의 세포체 또는 수상 돌기 상에 위치하는 솔기 핵의 자가수용체이거나, 그것들은 시냅스 후부 수용체이다. 일반적으로, 5-HT1A 수용체의 활성화는 5-HT, 및 자극성 아미노산 글루타메이트와 같은 신경 전달 물질의 방출을 감소시키며, 이것은 또한 도파민 방출의 변화로 이어진다.
5-HT1B 수용체는 기저핵 및 전두 피질에서 높게 발현된다. 그것들은 5-HT 방출을 억제하는 5-HT 뉴런의 말단에 대한 자가수용체로서, 또는 신경 전달 물질의 방출을 조절하는, 감마-아미노 부티르산 (GABA), 아세틸콜린 (Ach) 및 글루타메이트 뉴런에 대한 말단 헤테로 수용체로서 기능을 한다.
5-HT1D 수용체는 CNS에서 및 말초에서 시냅스 전부 및 시냅스 후부에 존재한다. 래트 뇌에서는 5-HT1D 수용체의 가장 높은 발현이 기저핵 (특히 흑질, 담창구 (globus pallidus) 및 미상 피각 (caudate putamen)), 해마 및 피질에서 발견된 한편, 사람 뇌에서는 기저핵 (흑질, 담창구), 중뇌 (수도관 주위 회색질) 및 척수에서 발견되었다. 5-HT1D 수용체는 5-HT 뉴런 (그것들이 5-HT 방출을 억제한다)의 말단에 대한 자가 수용체 또는 감마 아미노 부티르산 (GABA), 아세틸콜린 (Ach) 및 글루타메이트 뉴런 (그것들이 이들 신경 전달 물질의 방출을 조절한다)에 대한 말단 헤테로 수용체이다. 5-HT1D 수용체는 통증 지각에 수반되는 것으로 설명되었고 5-HT1D 작용제는 편두통의 치료로 개발되었다.
5-HT1F 수용체는 다수의 CNS 영역 (등쪽 솔기 핵, 해마, 대상 및 후내 피질, 전장 (claustrum), 미상핵 (caudate nucleus), 뇌 줄기 (brainstem))에서 발견되었고-위치에 기초하여-자가수용체로서 기능을 한다는 것을 제안하였다.
기저핵은 뇌에서 대뇌 피질, 시상 및 다른 뇌 영역에 연결된 핵의 그룹이다. 기저핵은 운동 조절을 포함하는, 여러 기능과 연관된다. 선조체 (striatum)는 기저핵의 가장 큰 부분이고, 뇌의 많은 부분으로부터 입력을 받지만, 기저핵의 다른 부분으로만 출력을 보낸다. 담창구는 선조체로부터 가장 중요한 입력을 받고, 피질의 다수의 운동-관련 영역에 억제 출력을 보낸다. 흑질은 기저핵의 중요한 부분이고 두 부분으로 나누어진다. 흑질 그물부 (pars reticulate)는 뇌의 다른 영역으로부터 입력을 받는 한편, 흑색 치밀부는 선조체로 도파민을 제공한다. 따라서, 흑질 치밀부는 도파민 신경 전달에서 중요한 역할을 하고 그것의 가장 중요한 기능은 운동 조절이다.
5-HT1 수용체는 PD 및 연관된 운동 장애의 조절에 특히 중요하다. 진행형 PD에서 흑질의 DA 뉴런의 광범위한 퇴행성 손실이 있다. L-DOPA의 도파민으로 형질 전환은 도파민 뉴런의 유지에서 및 5-HT (세로토닌) 뉴런에서 일어나며, 이것은 L-DOPA를 도파민으로 대사 작용할 수 있고 도파민을 저장하고 이를 방출할 수 있는 것으로 나타났다.
하지만, 세로토닌 뉴런은 도파민 수송체 및 D2 자가수용체와 같이, 도파민의 방출을 위한 시냅스 전구 피드백 조절 메카니즘이 없고 그러므로 정상적인 방법으로 도파민의 방출을 조절할 수 없다. 이것은 시냅스에서 손상된 DA의 수준 및 운동 장애로 이어진다.
5-HT1 작용제
본 발명은 운동 장애, 예를 들어, 변화된 또는 손상된 DA 조절과 연관된 운동 장애의 치료를 위한 5-HT1 작용제의 조합에 관련된다.
5-HT1A 작용제 및 a) 5-HT1B, 5-HT1D, 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제 또는 b) 선택적 5-HT1D 수용체 작용제, 또는 c) 5-HT1F 수용체의 선택적 장용제의 결합 효과는 운동 장애, 예를 들어, LID를 개선하거나 치료하는, 과도한 DA 신경 전달의 효과적인 억제로 이어진다.
본 발명은 a) 세로토닌
- 5-HT1B,
- 5-HT1D,
- 5-HT1F
수용체 (결합 작용제)의 그룹 중 둘 이상의 작용제, 또는 b) 선택적 5-HT1D 작용제 또는 c) 5-HT1F 수용체의 선택적 작용제, 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체인 화합물에 관련된다. 이러한 작용제는 5-HT1B 수용체 및 5-HT1D 수용체와 결합하고 이를 활성화하는 화합물, 따라서 결합 5-HT1B 수용체 및 5-HT1D 수용체 작용제일 수도 있다. 이러한 작용제는 또한 5-HT1F 수용체와 결합하고 이를 활성화하는 화합물, 따라서 5-HT1F 수용체의 작용제일 수도 있거나, 작용제는 5-HT1D 수용체와 결합하고 이를 활성화하는 화합물, 예를 들어, 선택적 5-HT1D 수용체 작용제일 수도 있다. 이러한 작용제는 추가적으로 5-HT1B 수용체, 5-HT1D 수용체 및 5-HT1F 수용체와 결합하고 이를 활성화하는 화합물, 따라서 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체의 결합 작용제일 수도 있다. 결합 5-HT1B 및 5-HT1D 작용제의 약학적으로 허용 가능한 유도체는 또한 본 발명의 일부이다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 5-HT1 작용제는 세로토닌 수용체
- 5-HT1A,
- 5-HT1B,
- 5-HT1D
- 5-HT1F
중 둘 이상의 결합 작용제인 화합물이다. 이러한 작용제는 5-HT1A 수용체 및 5-HT1B 수용체와 결합하고 이를 활성화하는 화합물일 수도 있거나, 5-HT1A 수용체 및 5-HT1D 수용체와 결합하고 이를 활성화하는 화합물일 수도 있거나, 5-HT1A 수용체 및 5-HT1F 수용체와 결합하고 이를 활성화하는 화합물일 수도 있거나, 5-HT1A 수용체 및 5-HT1B 수용체 및 5-HT1D 수용체와 결합하고 이를 활성화하는 화합물일 수도 있거나, 5-HT1A 수용체 및 5-HT1B 수용체 및 5-HT1F 수용체와 결합하고 이를 활성화하는 화합물일 수도 있거나, 5-HT1A 수용체 및 5-HT1D 수용체 및 5-HT1F 수용체와 결합하고 이를 활성화하는 화합물일 수도 있거나, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체와 결합하고 이를 활성화하는 화합물일 수도 있다.
특정 혼합된 5-HT1B/5-HT1D 수용체 작용제가 개발되었고, 5-HT1B/5-HT1D 수용체 작용제의 서브그룹은 일괄적으로 "트립탄"으로 불린다. 트립탄은 편두통의 치료를 위한 약제로서 개발되었고 10년 이상 동안 치료를 위해 사용되었다. 이들 화합물은 수마트립탄, 졸미트립탄, 리자트립탄, 나라트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄 및 엘레트립탄을 포함한다. 5-HT1B 및 5-HT1D 수용체에 대한 그것들의 효과에 더하여, 일부 "트립탄"은 5-HT1F 수용체 및 다른 5-HT 수용체에 결합하고 이를 활성화한다.
본 발명에 따라 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 결합 작용제는 수마트립탄 (1-[3-(2-디메틸아미노에틸)-1H-인돌-5-일]-N-메틸-메탄술폰아미드), 졸미트립탄 ((S)-4-({3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일}메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-오네), 리자트립탄(N,N-디메틸-2-[5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]에탄아민), 나라트립탄 (N-메틸-2-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일]에탄술폰아미드), 알모트립탄 (N,N-디메틸-2-[5-(피롤리딘-1-일술포닐메틸)-1H-인돌-3-일]-에탄아민), 프로바트립탄 ((+)-(R)-3-메틸아미노-6-카르복스아미도-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸) 및 엘레트립탄 ((R)-3-[(-1-메틸피롤리딘-2-일)메틸]-5-(2-페닐술포닐에틸)-1H-인돌) 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체로부터 선택될 수도 있다.
바람직한 구체예에서 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 결합 작용제는 리자트립탄, 나라트립탄, 졸미트립탄 및 프로바트립탄 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 결합 작용제는 졸미트립탄 및 프로바트립탄 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체로부터 선택된다.
다수의 5-HT 수용체와 결합하고 이를 활성화할 수 있는, 본 발명에 따르는 화합물은 다른 5-HT1 수용체에 대하여 다른 친화도 및/또는 다른 수용체 활성화 효능을 가질 수 있으며, 친화도는 리간드 및 그것의 수용체 사이에서 분자 간 힘의 수 및 크기, 및 그것의 수용체 결합 부위에서 리간드의 잔류 시간을 나타내고, 수용체 활성화 효능은 표적 수용체에 결합에 대한 생물학적 반응을 생산하는 화합물의 능력 및 이 반응의 양적 규모를 나타낸다.
친화도 및 수용체 활성화 효능에서 이러한 차이는 업계에 통상적인 수용체 결합/활성화 연구에 의해, 예를 들어, 여기에 언급된 바와 같이 하나 또는 다수의 타입의 5-HT1 수용체를 발현하는 세포에서, 또는 다른 타입의 5-HT 수용체를 발현하는 조직상에 [35S]-GTPγS 결합의 자극에 대한 EC50 및 Emax 값의 발생에 의해 결정될 수 있다. 높은 친화도는 낮은 친화도를 갖는 화합물과 비교하여 수용체의 50%의 결합을 얻기 위해 더 낮은 농도의 화합물이 필요하다는 것을 의미한다. 높은 수용체 활성화 효능은 더 낮은 친화도 및/또는 수용체 활성 효능 (더 높은 EC50 값)을 갖는 화합물과 비교하여, 50% 수용체 활성화 반응을 얻기 위해 (낮은 EC50 값) 더 낮은 농도의 화합물이 필요하다는 것을 의미한다. 5-HT1 수용체에 대한 다른 친화도 및/또는 수용체 활성화 효능의 특성은 화합물의 투여된 량이 다양할 때 다른 수용체의 반응이 변형되기 때문에, 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 결합 작용제인 화합물은 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 세로토닌 수용체로부터 선택된 수용체 중 둘 이상에 대하여 다른 친화도 및/또는 수용체 활성화 효능을 갖는다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 결합 작용제인 화합물은 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 세로토닌 수용체로부터 선택된 수용체 중 둘 이상에 대하여 다른 친화도 및/또는 수용체 활성화 효능을 갖는다. 따라서, 본 발명의 한 구체예에서, 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체의 결합 작용제인 화합물은 5-HT1B 및 5-HT1F 수용체에 비해 5-HT1D 수용체에 대하여 더 높은 친화도 및/또는 수용체 활성화 효능을 갖거나, 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체의 결합 작용제인 화합물은 5-HT1B 및 5-HT1D 수용체에 비해 5-HT1F 수용체에 대하여 더 높은 친화도 및/또는 수용체 활성화 효능을 갖는다.
본 발명의 한 구체예에서, 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체의 결합작용제인 화합물은 5-HT1B 수용체에 대한 EC50 값보다 적은, 5-HT1B 수용체에 대하여 0-99%의 EC50 값, 예를 들어, 5-HT1B 수용체에 대한 EC50 값의 99% 이하, 예를 들어, 85% 이하, 예를 들어, 70% 이하, 예를 들어, 60% 이하, 예를 들어, 50% 이하, 예를 들어, 40% 이하, 예를 들어, 30% 이하, 예를 들어, 20% 이하, 예를 들어, 1% 이하, 예를 들어, 0.01% 이하의 범위에서, 5-HT1D 수용체에 대한 EC50 값을 갖는다.
본 발명의 5-HT1 수용체 작용제인 화합물의 수용체 활성화 효능은 또한 작용제의 수용체 활성화 효능을 결정하는 통상적인 방법인 p(A50) 값으로 측정될 수 있다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 5-HT1B, 5-HT1D 및/또는 5-HT1F 수용체 화합물의 결합 작용제인 화합물은 다른 수용체에 대한 p(A50) 값에서 차이를 가질 수 있다. 예를 들어, 이러한 차이는 1 내지 5, 예를 들어, 1 내지 2, 또는 예를 들어, 2 내지 3 또는 예를 들어, 3 내지 4, 또는 예를 들어, 4 내지 5 이상의 범위에 있을 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 5-HT1D 수용체의 p(A50) 및 5-HT1B의 p(A50) 사이의 차이는 1 내지 5의 범위에 있다.
5-HT1B 수용체 또는 5-HT1F 수용체보다 5-HT1D 수용체에 대하여 더 높은 수용체 활성화 효능을 갖는 화합물은 본 발명에 따라 바람직하다. 따라서 발명의 바람직한 구체예에서, 화합물은 졸미트립탄, 엘레트립탄 및 리자트립탄 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체이다.
여기에 정의된 바와 같이 약학적 조성물은 선택적 5-HT1D 수용체 작용제 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체를 포함할 수 있고 선택적으로 5-HT1A 수용체 작용제를 더 포함할 수도 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 5-HT1F 수용체 작용제는 COL-144 (라스미디탄), LY573144: 2,4,6-트리플루오로-N-[6-[(1-메틸피페리딘-4-일)카르보닐]피리딘-2일]벤자미드)), LY334370 (4-플루오로-N-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일]벤자미드) 및 LY344864 (N-(6-디메틸아미노-6,7,8,9-테트라히드로-5H-카르바졸-3-일)-4-플루오로벤자미드) 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체의 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 세로토닌 5-HT1A 수용체의 작용제 (5-HT1A 작용제)와 더 관련된다. 이러한 5-HT1A 작용제는 5-HT1A 수용체의 부분적 작용제이거나 아닐 수도 있다. 5-HT1A 작용제는 알네스피론 ((+)-4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-프로필아미노]부틸]-8-아자스피로[4.5]데칸-7,9-디오네), 비노스피론 (8-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메틸아미노)에틸]-8-아자스피로[4.5]데칸-7,9-디오네), 부스피론 (8-[4-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)부틸]-8-아자스피로[4.5]데칸-7,9-디오네), 게피론 (4,4-디메틸-1-[4-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)부틸]피페리딘-2,6-디오네), 입사피론 (9,9-디옥소-8-[4-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)부틸]-9Aλ6-티아-8-아자비시클로[4.3.0]노나-1,3,5-트리엔-7-오네), 페로스피론 {3aR,7aS)-2-{4-[4-(1,2-벤지소티아졸-3-일)피페라진-1-일]부틸}헥사히드로-1-H-이소인돌-1,3(2H)-디오네, 탄도스피론 ((1R,2R,6S,7S)-4-{4-[4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일]부틸}-4-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데칸-3,5-디오네), 베피라돌 (F-13,640) (3-클로로-4-플루오로페닐-[4-플루오로-4-([(5-메틸피리딘-2-일)메틸아미노]메틸)피페리딘-1-일]메타논, 레피노탄 ((R)-(-)-2-[4-[(크로만-2-일메틸)-아미노]-부틸]-1,1-디옥소-벤조[d] 이소티아졸론), 피클로조탄 (3-클로로-4-[4-[4-(2-피리딘일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]부틸]-1,4-벤족사제핀-5(4H)-오네), 오세모조탄 (5-(3-[((2S)-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)아미노]프로폭시)-1,3-벤조디옥솔), 플레시녹산 (4-플루오로-N-[2-[4-[(3S)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-8-일]피페라진-1-일]에틸]벤자미드), 필반세린 (1-(2-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}에틸)-1,3-디히드로-2H-벤지미다졸-2-오네), 사리조탄 (EMD-128,130) (1-[(2R)-3,4-디히드로-2H-크로멘-2-일]-N-([5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일]메틸)메탄아민) 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체로 구성된 그룹으로부터 선택될 수도 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 5-HT1A 작용제는 5-HT1A 수용체의 부분적 작용제이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 5-HT1A 작용제는 부스피론, 탄도스피론 또는 게피론 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체이다.
본 발명의 더 바람직한 구체예에서, 5-HT1A 작용제는 부스피론 또는 탄도스피론 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체이다.
본 발명에 따라, 결합 5-HT1B 및 5-HT1D 수용체 작용제 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체는 5-HT1A 수용체 작용제 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체와 조합으로 사용될 수도 있다. 따라서 본 발명에 따라, 수마트립탄은 알네스피론과 조합으로 사용되거나, 수마트립탄은 비노스피론과 조합으로 사용되거나, 수마트립탄은 부스피론과 조합으로 사용되거나, 수마트립탄은 게피론과 조합으로 사용되거나, 수마트립탄은 입사피론과 조합으로 사용되거나, 수마트립탄은 페로스피론과 조합으로 사용되거나, 수마트립탄은 탄도스피론과 조합으로 사용되거나, 수마트립탄은 베피라돌과 조합으로 사용되거나, 수마트립탄은 레피노탄과 조합으로 사용되거나, 수마트립탄은 피클로조탄과 조합으로 사용되거나, 수마트립탄은 오세모조탄과 조합으로 사용되거나, 수마트립탄은 플레시녹산과 조합으로 사용되거나, 수마트립탄은 필반세린과 조합으로 사용되거나, 수마트립탄은 사리조탄과 조합으로 사용되거나, 졸미트립탄은 알네스피론과 조합으로 사용되거나, 졸미트립탄은 비노스피론과 조합으로 사용되거나, 졸미트립탄은 부스피론과 조합으로 사용되거나, 졸미트립탄은 게피론과 조합으로 사용되거나, 졸미트립탄은 입사피론과 조합으로 사용되거나, 졸미트립탄은 페로스피론과 조합으로 사용되거나, 졸미트립탄은 탄도스피론과 조합으로 사용되거나, 졸미트립탄은 베피라돌과 조합으로 사용되거나, 졸미트립탄은 레피노탄과 조합으로 사용되거나, 졸미트립탄은 피클로조탄과 조합으로 사용되거나, 졸미트립탄은 오세모조탄과 조합으로 사용되거나, 졸미트립탄은 플레시녹산과 조합으로 사용되거나, 졸미트립탄은 필반세린과 조합으로 사용되거나, 졸미트립탄은 사리조탄과 조합으로 사용되거나, 리자트립탄은 알네스피론과 조합으로 사용되거나, 리자트립탄은 비노스피론과 조합으로 사용되거나, 리자트립탄은 부스피론과 조합으로 사용되거나, 리자트립탄은 게피론과 조합으로 사용되거나, 리자트립탄은 입사피론과 조합으로 사용되거나, 리자트립탄은 페로스피론과 조합으로 사용되거나, 리자트립탄은 탄도스피론과 조합으로 사용되거나, 리자트립탄은 베피라돌과 조합으로 사용되거나, 리자트립탄은 레피노탄과 조합으로 사용되거나, 리자트립탄은 피클로조탄과 조합으로 사용되거나, 리자트립탄은 오세모조탄과 조합으로 사용되거나, 리자트립탄은 플레시녹산과 조합으로 사용되거나, 리자트립탄은 필반세린과 조합으로 사용되거나, 리자트립탄은 사리조탄과 조합으로 사용되거나, 나라트립탄은 알네스피론과 조합으로 사용되거나, 나라트립탄은 비노스피론과 조합으로 사용되거나, 나라트립탄은 부스피론과 조합으로 사용되거나, 나라트립탄은 게피론과 조합으로 사용되거나, 나라트립탄은 입사피론과 조합으로 사용되거나, 나라트립탄은 페로스피론과 조합으로 사용되거나, 나라트립탄은 탄도스피론과 조합으로 사용되거나, 나라트립탄은 베피라돌과 조합으로 사용되거나, 나라트립탄은 레피노탄과 조합으로 사용되거나, 나라트립탄은 피클로조탄과 조합으로 사용되거나, 나라트립 탄은 오세모조탄과 조합으로 사용되거나, 나라트립탄은 플레시녹산과 조합으로 사용되거나, 나라트립탄은 필반세린과 조합으로 사용되거나, 나라트립탄은 사리조탄과 조합으로 사용되거나, 알모트립탄은 알네스피론과 조합으로 사용되거나, 알모트립탄은 비노스피론과 조합으로 사용되거나, 알모트립탄은 부스피론과 조합으로 사용되거나, 알모트립탄은 게피론과 조합으로 사용되거나, 알모트립탄은 입사피론과 조합으로 사용되거나, 알모트립탄은 페로스피론과 조합으로 사용되거나, 알모트립탄은 탄도스피론과 조합으로 사용되거나, 알모트립탄은 베피라돌과 조합으로 사용되거나, 알모트립탄은 레피노탄과 조합으로 사용되거나, 알모트립탄은 피클로조탄과 조합으로 사용되거나, 알모트립탄은 오세모조탄과 조합으로 사용되거나, 알모트립탄은 플레시녹산과 조합으로 사용되거나, 알모트립탄은 필반세린과 조합으로 사용되거나, 알모트립탄은 사리조탄과 조합으로 사용되거나, 프로바트립탄은 알네스피론과 조합으로 사용되거나, 프로바트립탄은 비노스피론과 조합으로 사용되거나, 프로바트립탄은 부스피론과 조합으로 사용되거나, 프로바트립탄은 게피론과 조합으로 사용되거나, 프로바트립탄은 입사피론과 조합으로 사용되거나, 프로바트립탄은 페로스피론과 조합으로 사용되거나, 프로바트립탄은 탄도스피론과 조합으로 사용되거나, 프로바트립탄은 베피라돌과 조합으로 사용되거나, 프로바트립탄은 레피노탄과 조합으로 사용되거나, 프로바트립탄은 피클로조탄과 조합으로 사용되거나, 프로바트립탄은 오세모조탄과 조합으로 사용되거나, 프로바트립탄은 플레시녹산과 조합으로 사용되거나, 프로바트립탄은 필반세린과 조합으로 사용되거나, 프로바트립탄은 사리조탄과 조합으로 사용되거나, 엘레트립탄은 알네스피론과 조합으로 사용되거나, 엘레트립탄은 비노스피론과 조합으로 사용되거나, 엘레트립탄은 부스피론과 조합으로 사용되거나, 엘레트립탄은 게피론과 조합으로 사용되거나, 엘레트립탄은 입사피론과 조합으로 사용되거나, 엘레트립탄은 페로스피론과 조합으로 사용되거나, 엘레트립탄은 탄도스피론과 조합으로 사용되거나, 엘레트립탄은 베피라돌과 조합으로 사용되거나, 엘레트립탄은 레피노탄과 조합으로 사용되거나, 엘레트립탄은 피클로조탄과 조합으로 사용되거나, 엘레트립탄은 오세모조탄과 조합으로 사용되거나, 엘레트립탄은 플레시녹산과 조합으로 사용되거나, 엘레트립탄은 필반세린과 조합으로 사용되거나, 엘레트립탄은 사리조탄과 조합으로 사용된다.
본 발명의 더 바람직한 구체예에서, 결합 5-HT1B 및 5-HT1D 수용체 작용제는 졸미트립탄 및 프로바트립탄, 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체의 그룹으로부터 선택되고 5-HT1A 수용체 작용제는 부스피론, 탄도스피론 또는 게피론 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체의 그룹으로부터 선택된다. 더 바람직하게 결합 5-HT1B 및 5-HT1D 수용체 작용제 화합물은 졸미트립탄 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체이고 5-HT1A 수용체 작용제는 부스피론 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체이다.
본 발명에 따라, 5-HT1F 수용체 작용제 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체는 5-HT1A 수용체 작용제와 조합으로 사용될 수도 있다. 이러한 5-HT1F 수용체 작용제는 COL-144 (LY573144 또는 라스미디탄으로도 불림), LY334370, 또는 LY344864의 그룹으로부터 선택될 수도 있다.
본 발명에 따라, 5-HT1F 수용체 작용제 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체는 5-HT1A 수용체 작용제 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체와 조합으로 사용될 수도 있다. 따라서 본 발명에 따라, COL-144는 알네스피론과 조합으로 사용되거나, COL-144 (라스미디탄)는 알네스피론과 조합으로 사용되거나, COL-144 (라스미디탄)는 비노스피론과 조합으로 사용되거나, COL-144는 부스피론과 조합으로 사용되거나, COL-144는 게피론과 조합으로 사용되거나, COL-144는 입사피론과 조합으로 사용되거나, COL-144는 페로스피론과 조합으로 사용되거나, COL-144는 탄도스피론과 조합으로 사용되거나, COL-144는 베피라돌과 조합으로 사용되거나, COL-144는 레피노탄과 조합으로 사용되거나, COL-144는 피클로조탄과 조합으로 사용되거나, COL-144는 오세모조탄과 조합으로 사용되거나, COL-144는 플레시녹산과 조합으로 사용되거나, COL-144는 필반세린과 조합으로 사용되거나, COL-144는 사리조탄과 조합으로 사용되거나, LY573144는 알네스피론과 조합으로 사용되거나, LY573144는 비노스피론과 조합으로 사용되거나, LY573144는 부스피론과 조합으로 사용되거나, LY573144는 게피론과 조합으로 사용되거나, COL-144는 입사피론과 조합으로 사용되거나, LY573144는 페로스피론과 조합으로 사용되거나, LY573144는 탄도스피론과 조합으로 사용되거나, LY573144는 베피라돌과 조합으로 사용되거나, LY573144는 레피노탄과 조합으로 사용되거나, LY573144는 피클로조탄과 조합으로 사용되거나, LY573144는 오세모조탄과 조합으로 사용되거나, LY573144는 플레시녹산과 조합으로 사용되거나, LY573144는 필반세린과 조합으로 사용되거나, LY573144는 사리조탄과 조합으로 사용되거나, LY334370는 알네스피론과 조합으로 사용되거나, LY334370는 비노스피론과 조합으로 사용되거나, LY334370는 부스피론과 조합으로 사용되거나, LY334370는 게피론과 조합으로 사용되거나, LY334370는 입사피론과 조합으로 사용되거나, LY334370는 페로스피론과 조합으로 사용되거나, LY334370는 탄도스피론과 조합으로 사용되거나, LY334370는 베피라돌과 조합으로 사용되거나, LY334370는 레피노탄과 조합으로 사용되거나, LY334370는 피클로조탄과 조합으로 사용되거나, LY334370는 오세모조탄과 조합으로 사용되거나, LY334370는 플레시녹산과 조합으로 사용되거나, LY334370는 필반세린과 조합으로 사용되거나, LY334370는 사리조탄과 조합으로 사용되거나, LY344864는 알네스피론과 조합으로 사용되거나, LY344864는 비노스피론과 조합으로 사용되거나, LY344864는 부스피론과 조합으로 사용되거나, LY344864는 게피론과 조합으로 사용되거나, LY344864는 입사피론과 조합으로 사용되거나, LY344864는 페로스피론과 조합으로 사용되거나, LY344864는 탄도스피론과 조합으로 사용되거나, LY344864는 베피라돌과 조합으로 사용되거나, LY344864는 레피노탄과 조합으로 사용되거나, LY344864는 피클로조탄과 조합으로 사용되거나, LY344864는 오세모조탄과 조합으로 사용되거나, LY344864는 플레시녹산과 조합으로 사용되거나, LY344864는 필반세린과 조합으로 사용되거나, LY344864는 사리조탄 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체와 조합으로 사용된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, COL-144는 부스피론 또는 게피론과 조합으로 사용된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, COL-144는 탄도스피론과 조합으로 사용된다.
운동 장애
본 발명은 운동 장애, 예를 들어, 변화된 또는 손상된 시냅스 도파민 수준과 연관된 장애의 치료와 관련된다. 본 발명에 따르는 운동 장애는 운동 실조 (ataxia), 정좌 불능, 근육 긴장 이상 (dystonia), 본태성 진전, 헌팅턴 병, 간대성 근 경련 (myoclonus), 파킨슨씨병, 래트 증후군 (Rett syndrome), 지발성 안면 마비, 투렛 증후군 (Tourette syndrome), 윌슨 병 (Wilson's disease), 운동 장애, 무도증 (chorea), 마카도-조셉 병 (Machado-Joseph disease), 하지 불안 증후군 (restless leg syndrome), 연축성 사경 (spasmodic torticollis), 턱끝근의 이동 장애 (geniospasm), 또는 그것과 연관된 운동 장애를 포함하는 장애의 그룹으로부터 선택될 수도 있다.
본 발명에 따르는 운동 장애는 또한 신경이완제 약물의 사용, 특발성 질환, 유전적 기능 장애, 감염 또는 기저핵의 기능 장애로 이어지는 및/또는 변화된 시냅스 DA 수준으로 이어지는 다른 질병과 연관될 수도 있다.
본 발명의 한 바람직한 구체예에서, 치료는 정좌 불능, 지발성 안면 마비, 파킨슨씨병, 파킨슨씨병과 연관된 운동 장애, 예를 들어, 운동완서, 운동불능 및 운동 장애, 예를 들어, L-DOPA 유발 운동 장애의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 운동 장애의 것이다.
파킨슨씨병은 근육 경직, 진전, 자세 이상, 보행 이상, 육체적 움직임의 둔화 (운동완서), 및 극단적인 경우에 육체적 움직임의 손실 (운동불능)과 연관된다. PD는 흑질 치밀부에서 도파민 작동성 뉴런의 퇴화 및 사망에 의해 유발되고, 도파민 신경 전달의 기능 장애 조절로 이어진다.
본 발명의 특히 바람직한 한 구체예에서, 운동 장애는 파킨슨씨병 또는 연관된 운동 장애 운동불능, 운동 장애 및 운동완서이다. 본 발명의 특히 바람직한 또 다른 구체예는 L-DOPA 유발 운동 장애와 같이, 파킨슨씨병과 연관된 운동 장애의 치료이다. 본 발명의 특히 바람직한 세 번째 구체예는 운동불능과 같이, 파킨슨씨병과 연관된 운동 장애의 치료이다.
본 발명의 바람직한 한 구체예에서, 운동 장애는 지발성 안면 마비이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 운동 장애는 할로페리돌, 드로페리돌, 피모지드, 트리플루오페라진, 아미술프리드, 리스페리돈, 아리피프라졸, 아세나핀, 및 주클로펜틱솔과 같은, 항정신성 약물, 플루옥세틴, 파록세틴, 벤라팍신, 및 트라조돈과 같은, 항우울제, 도파민 차단제, 예를 들어, 메토글로프라미드 (reglan) 및 프로클로르페라진 (compazine)과 같은, 구토 방지제에 의해 유발되거나 이와 연관된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 운동 장애는 오피오이드, 바비투레이트, 코카인, 벤조디아제핀, 알콜, 또는 암페타민의 중단에 의해 유발되거나 이와 연관된다.
투약
본 발명의 화합물 및 약학적 조성물의 조합은 결합 또는 상승 효과를 유발하며, 이것은 운동 장애의 치료시 낮아진 투약량의 5-HT1 작용제로 가능하다. 낮아진 투약량 계획은 5-HT1 작용제로 치료의 부작용의 감소된 위험, 예를 들어, 세로토닌 증후군에 걸릴 위험의 감소를 추가로 발생시킨다.
본 발명에 따라, 5-HT1 작용제는 약학적으로 유효한 투여량으로 치료가 필요한 개체에게 투여된다. 본 발명에 따라 화합물의 치료적 유효량은 특정 질환 또는 운동 장애 및 그것의 합병증의 임상적 징후를 치료하고, 예방하고, 걸릴 위험을 감소시키고, 완화하거나 부분적으로 중단시키기 위해 충분한 양이다. 특정 치료적 목적을 위해 유효한 양은 운동 장애의 심각도 및 종류뿐만 아니라 대상체의 중량 및 일반적인 상태에 의존할 것이다. 본 발명의 5-HT1 작용제는 하루에 한 번 또는 여러 번, 예를 들어, 하루에 1 내지 4번, 예를 들어, 하루에 1 내지 3번, 예를 들어, 하루에 1 내지 두 번 투여될 수도 있으며, 하루에 1 내지 3번 투여가 바람직하다.
본 발명의 한 구체예에서, 화합물은 a) 결합 5-HT1B, 5-HT1D 작용제 및/또는 5-HT1F 작용제, 또는 b) 선택적 5-HT1D 수용체 작용제, 또는 c) 선택적 5-HT1F 수용체 작용제이고, 0.5 mg/일 내지 100 mg/일, 예를 들어, 0.5 mg/일 내지 1 mg/일, 예를 들어, 1 mg/일 내지 2 mg/일, 예를 들어, 2 mg/일 내지 5 mg/일, 또는 예를 들어, 5 mg/일 내지 10 mg/일, 또는 예를 들어, 5 mg/일 내지 10 mg/일, 또는 예를 들어, 10 mg/일 내지 20 mg/일, 또는 예를 들어, 20 mg/일 내지 30 mg/일, 또는 예를 들어, 30 mg/일 내지 40 mg/일, 또는 예를 들어, 40 mg/일 내지 50 mg/일, 또는 예를 들어, 40 mg/일 내지 60 mg/일, 또는 예를 들어, 60 mg/일 내지 70 mg/일, 또는 예를 들어, 70 mg/일 내지 80 mg/일, 또는 예를 들어, 80 mg/일 내지 90 mg/일, 또는 예를 들어, 90 mg/일 내지 95 mg/일, 또는 예를 들어, 95 mg/일 내지 98 mg/일, 또는 예를 들어, 98 mg/일 내지 100 mg/일의 투여량으로 투여된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화합물은 a) 결합 5-HT1B, 5-HT1D 작용제 및/또는 5-HT1F 작용제, 또는 b) 선택적 5-HT1D 수용체 작용제, 또는 c) 선택적 5-HT1F 수용체 작용제이고 0.5 mg/일 내지 200 mg/일, 예를 들어, 0.5 mg/일 내지 60 mg/일의 범위, 예를 들어, 0.05 mg/일 내지 0.1 mg/일, 또는 예를 들어, 0.1 내지 0.5 mg/일, 또는 예를 들어, 0.5 mg/일 내지 60 mg/일의 범위, 예를 들어, 0.5 내지 30 mg/일의 범위, 예를 들어, 0.5 내지 5 mg/일, 또는 예를 들어, 5 mg/일 내지 10 mg/일, 또는 예를 들어, 10 mg/일 내지 15 mg/일, 또는 예를 들어, 15 mg/일 내지 30 mg/일의 투여량으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 화합물은 a) 결합 5-HT1B, 5-HT1D 수용체 작용제 및/또는 5-HT1F 수용체 작용제, 또는 b) 선택적 5-HT1D 수용체 작용제, 또는 c) 선택적 5-HT1F 수용체 작용제이고 0.5 mg/일 내지 200 mg/일의 투여량으로, 바람직하게 0.5 mg/일 내지 60 mg/일의 투여량으로 및 더 바람직하게 0.5 mg/일 내지 10 mg/일의 투여량으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 졸미트립탄은 0.5 mg/일 내지 30 mg/일의 투여량으로 및 바람직하게 0.5 mg/일 내지 10 mg/일의 투여량으로 투여된다.
본 발명의 한 구체예에서, a) 결합 5-HT1B, 5-HT1D 수용체 작용제 및/또는 5-HT1F 수용체 작용제, 또는 b) 선택적 5-HT1D 수용체 작용제, 또는 c) 선택적 5-HT1F 수용체 작용제인 화합물의 일 회 투여량이 투여되고 0.05 mg/kg 체중 내지 100 mg/kg 체중, 예를 들어, 0.05 mg/kg 체중 내지 20 mg/kg 체중의 범위, 예를 들어, 0.05 mg/kg 체중 내지 0.1 mg/kg 체중, 또는 예를 들어, 0.1 내지 0.5 mg/kg 체중, 또는 예를 들어, 0.5 mg/kg 체중 내지 10 mg/kg 체중의 범위, 예를 들어, 0.5 mg/kg 체중 내지 1 mg/kg 체중, 예를 들어, 1 mg/kg 체중 내지 2 mg/kg 체중, 예를 들어, 2 mg/kg 체중 내지 5 mg/kg 체중, 또는 예를 들어, 5 mg/kg 체중 내지 10 mg/kg 체중으로 구성될 수도 있다.
바람직한 구체예에서 a) 결합 5-HT1B, 5-HT1D 수용체 작용제 및/또는 5-HT1F 수용체 작용제, 또는 b) 선택적 5-HT1D 수용체 작용제, 또는 c) 선택적 5-HT1F 수용체 작용제인 화합물의 일 회 투여량은 0.05 mg/kg 체중 내지 10 mg/kg 체중의 범위에 있다.
본 발명에 따라, 결합 5-HT1B, 5-HT1D 작용제 및/또는 5-HT1F 작용제인 화합물은 다른 5-HT1 수용체에 대하여 다른 친화도 및/또는 수용체 활성화 효능을 가질 수 있다. 따라서, 이러한 화합물의 특정 투여량을 사용할 때, 5-HT1 수용체를 자극하는 것이 가능할 수도 있다.
따라서, 또 다른 타입의 5-HT1 수용체보다 한 타입의 5-HT1 수용체의 더 효과적인 활성화로 인해, 이러한 화합물의 특정 투여량을 사용할 때, 다르게 연장되는 5-HT1 수용체를 자극하는 것이 가능할 수도 있다.
예를 들어, 화합물의 어떤 투여량은 하나의 5-HT1 수용체만으로부터 반응을 일으킬 수도 있거나, 화합물의 어떤 투여량은 하나의 5-HT1 수용체로부터 가벼운 반응을 일으킬 수도 있는 한편, 또 다른 타입의 5-HT1 수용체는 전체 반응, 또는 최소 반응을 일으키기 위해 촉발된다. 수용체 활성화의 범위를 측정하는 한 방법은 전체 반응 (Emax)에 관하여 특정 투여량에서 반응을 측정하는 것이다.
본 발명의 한 구체예에서, 화합물은 5-HT1B 수용체의 활성화보다 더 높은 5-HT1D 수용체의 활성화를 조절하는 투여량으로 사용된다. 따라서, 5-HT1D 수용체와 비교하여 5-HT1B 수용체의 측정된 반응은 5-HT1D 수용체의 반응의 1% 내지 99%, 예를 들어, 1% 내지 15%의 범위, 예를 들어, 1% 내지 10%의 범위, 또는 예를 들어, 10% 내지 15%, 또는 예를 들어, 15% 내지 35%의 범위, 예를 들어, 15% 내지 25%, 또는 예를 들어, 25% 내지 35%, 또는 예를 들어, 35% 내지 55%의 범위, 예를 들어, 35% 내지 45%, 또는 예를 들어, 45% 내지 55%, 또는 예를 들어, 55% 내지 75%의 범위, 예를 들어, 55% 내지 65%, 또는 예를 들어, 65% 내지 75%, 또는 예를 들어, 95% 내지 99%의 범위, 예를 들어, 95% 내지 97%, 또는 예를 들어, 97% 내지 98%, 또는 예를 들어, 98% 내지 99%의 범위에 있을 수 있다.
본 발명은 5-HT1A 작용제의 투약량과 관련되며, 이것은 0.5 mg/일 내지 100 mg/일, 예를 들어, 0.5 mg/일 내지 1 mg/일, 예를 들어, 1 mg/일 내지 2 mg/일, 예를 들어, 2 mg/일 내지 5 mg/일, 또는 예를 들어, 5 mg/일 내지 10 mg/일, 또는 예를 들어, 5 mg/일 내지 10 mg/일, 또는 예를 들어, 10 mg/일 내지 20 mg/일, 또는 예를 들어, 20 mg/일 내지 30 mg/일, 또는 예를 들어, 30 mg/일 내지 40 mg/일, 또는 예를 들어, 40 mg/일 내지 50 mg/일, 또는 예를 들어, 40 mg/일 내지 60 mg/일, 또는 예를 들어, 60 mg/일 내지 70 mg/일, 또는 예를 들어, 70 mg/일 내지 80 mg/일, 또는 예를 들어, 80 mg/일 내지 90 mg/일, 또는 예를 들어, 90 mg/일 내지 95 mg/일, 또는 예를 들어, 95 mg/일 내지 98 mg/일, 또는 예를 들어, 98 mg/일 내지 100 mg/일의 투여량으로 투여된다.
5-HT1A 수용체 작용제는 본 발명에 따라 0.05 mg/일 내지 500 mg/일의 범위, 예를 들어, 0.05 mg/일 내지 0.1 mg/일, 예를 들어, 0.1 mg/일 내지 0.5 mg/일, 바람직하게 0.5 mg/일 내지 100 mg/일의 범위, 및 더 바람직하게 0.5 mg/일 내지 30 mg/일의 범위, 예를 들어, 0.5 mg/일 내지 1 mg/일, 또는 예를 들어, 1 mg/일 내지 2 mg/일, 또는 예를 들어, 2 mg/일 내지 5 mg/일, 또는 예를 들어, 5 mg/일 내지 10 mg/일, 또는 예를 들어, 10 mg/일 내지 15 mg/일, 또는 예를 들어, 15 mg/일 내지 20 mg/일, 또는 예를 들어, 20 mg/일 내지 30 mg/일의 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 5-HT1A 작용제의 일 회 투여량은 0.5 내지 100 mg/일의 범위에 있고 0.5 내지 30 mg/일의 투여량인 것이 더 바람직하다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 5-HT1A 작용제는 0.5 mg/일 내지 100 mg/일의 투여량으로 투여되고 화합물은 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 결합 작용제, 또는 선택적 5-HT1D 작용제, 또는 선택적 5-HT1F 작용제이고 0.1 mg/일 내지 60 mg/일의 투여량으로 투여되고, 더 바람직하게 5-HT1A 작용제는 0.5 mg/일 내지 30 mg/일의 투여량으로 투여되고 화합물은 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 결합 작용제, 또는 선택적 5-HT1D 작용제, 또는 선택적 5-HT1F 작용제이고 0.1 mg/일 내지 10 mg/일의 투여량으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 부스피론은 0.5 mg/일 내지 100 mg/일의 투여량으로 투여되고 졸미트립탄은 0.5 mg/일 내지 60 mg/일의 투여량으로 투여되고, 더 바람직하게 부스피론은 0.5 내지 30 mg/일의 투여량으로 투여되고 졸미트립탄은 0.5 내지 10 mg/일의 투여량으로 투여된다.
본 발명의 한 구체예에서, 5-HT1A 수용체 작용제의 단일 투여량은 0.05 mg/kg 체중 내지 100 mg/kg 체중의 범위, 예를 들어, 0.05 mg/kg 체중 내지 20 mg/kg 체중의 범위, 예를 들어, 0.05 mg/kg 체중 내지 0.1 mg/kg 체중, 또는 예를 들어, 0.1 내지 0.5 mg/kg 체중, 또는 예를 들어, 0.5 mg/kg 체중 내지 10 mg/kg 체중의 범위, 예를 들어, 0.5 mg/kg 체중 내지 1 mg/kg 체중, 예를 들어, 1 mg/kg 체중 내지 2 mg/kg 체중, 예를 들어, 2 mg/kg 체중 내지 5 mg/kg 체중, 또는 예를 들어, 5 mg/kg 체중 내지 10 mg/kg 체중의 범위에 있을 수 있다.
바람직한 구체예에서, 5-HT1A 작용제의 일 회 투여량은 0.05 mg/kg 체중 내지 10 mg/kg 체중의 범위에 있다.
2차 활성 성분
본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물은 다른 치료적 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 유도체로서 생각되는 하나 이상의 2차 활성 성분과 결합되거나 이들을 포함할 수도 있다. 본 발명의 특히 바람직한 하나의 구체예에서, 5-HT1A 작용제는 여기에 언급된 바와 같이 활성 성분으로 간주된다.
본 발명에 따르는 2차 활성 성분은 또한 시냅스 간극에서 도파민 농도를 증가시키는 약제, 도파민, L-DOPA 또는 도파민 수용체 작용제 또는 이들의 유도체의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 약제일 수도 있다. 따라서, 본 발명에 따라, 2차 활성 성분은 DA 수용체 작용제, 예를 들어, 브로모크립틴, 페르골리드, 프라미펙솔, 로피니롤, 피리베딜, 카베르골린, 아포모르핀, 리수리드, 및 이들의 유도체를 포함한다.
2차 활성 성분은 PD 증상을 개선하거나 PD의 치료에 사용되는 화합물, 예를 들어, L-DOPA (또는 다른 도파민 프로드러그)의 형질 전환의 말초 억제제, 예를 들어, 카르비도파 또는 벤세라지드와 같은 데카르복실라제 억제제, 또는 NMDA 길항제, 예를 들어, 아마티딘 (St mmetrel), 예를 들어, 톨카폰 및 엔타카폰과 같은 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 (COMT) 억제제, 예를 들어, 셀레길린 및 라사길린과 같은 MAO-B 억제제, 세로토닌 수용체 조절자, TRK-820 ((E)-N-[17-시클로프로필메틸)-4,5a-에폭시-3,14-디히드록시포르피난-6β-일]-3-(퓨란-3-일)-N-메틸프로프-2-에나미드 모노히드로클로라이드)와 같은 카파 오피오이드 수용체 작용제, GABA 조절자, 플루피르틴 및 레티가빈과 같은 뉴런 칼륨 채널의 조절자, 및 글루타메이트 수용체 조절자의 그룹으로부터 추가로 선택될 수도 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 2차 활성 성분은 L-DOPA 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체와 같은 프로드러그이다. 따라서 한 바람직한 구체예에서, L-DOPA는 졸미트립탄 및 프로바트립탄 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체의 그룹으로부터 선택된 결합 5-HT1B 및 5-HT1D 수용체 작용제 및 부스피론, 탄도스피론 또는 게피론 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체로부터 선택된 5-HT1A 수용체 작용제와 조합으로 사용되고, 더 바람직하게 L-DOPA는 졸미트립탄 및 부스피론 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체와 조합으로 사용된다.
본 발명의 한 구체예에서, 화합물 또는 약학적 조성물은 둘 이상의 2차 활성 성분과 결합될 수도 있다. 이러한 두 개의 2차 활성 성분은 데카르복실라제 억제제와 결합된 L-DOPA일 수도 있다. 따라서, 본 발명의 구체예에서, 둘 이상의 2차 활성 성분은 L-DOPA 및 카르비도파, 또는 L-DOPA 및 벤세라지드를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 이러한 두 개의 2차 활성 성분은 COMT 억제제와 결합된 L-DOPA이며, COMT 억제제는 톨카폰, 또는 엔타카폰일 수 있다.
본 발명에 따르는 2차 활성 성분은 또한 예를 들어, L-DOPA/벤세라지드 제형 시네메트, 파르코파, 마도파와 같이, 같은 제형 또는 예를 들어, 스탈레보와 같은 L-DOPA/COMT 억제제 제형에 포함될 수 있다.
치료 방법
본 발명은 여기에 언급된 바와 같이 운동 장애의 치료 예방 또는 완화를 위한 방법을 제공한다. 본 발명에 따르는 이러한 방법은 본 발명에 따르는 약학적 조성물 또는 화합물의 유효량을 이것들이 필요한 개체에게 하나 이상의 투여 단계를 포함한다. 이러한 투여 단계는 동시, 순차적 또는 별도일 수도 있다.
본 발명에 따라 치료의 바람직한 방법에서, 화합물 또는 약학적 조성물은 졸미트립탄, 프로바트립탄, 엘레트립탄 또는 COL144 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체를 포함하며, 더 바람직하게 화합물 또는 약학적 조성물은 졸미트립탄 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체를 포함한다.
본 발명에 따르는 치료 방법은 여기에 정의된 바와 같이 하나 이상의 2차 활성 성분의 하나 이상의 투여 단계를 추가로 포함할 수도 있다.
본 발명의 한 특정 구체예에서, 여기에 정의된 바와 같은 약학적 조성물 또는 화합물은 5-HT1A 작용제의 유효량과 조합으로 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 여기에 정의된 바와 같은 약학적 조성물 또는 화합물은 알네스피론, 비노스피론, 부스피론, 게피론, 입사피론, 페로스피론, 탄도스피론, 베피라돌, 레피노탄, 피클로조탄, 오세모조탄, 플레시녹산, 필반세린 및 사리조탄 또는 이들의 유도체의 그룹으로부터 선택된 5-HT1A 작용제의 유효량과 조합으로 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여된다.
본 발명의 더 바람직한 구체예에서, 부스피론, 탄도스피론 또는 게피론 또는 이들의 유도체는 치료 방법에 사용된다.
본 발명의 가장 바람직한 구체예에서, 화합물 또는 약학적 조성물은 졸미트립탄 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체를 포함하고 5-HT1A 작용제는 부스피론 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체이다.
본 발명의 방법에서, 본 발명에 따르는 화합물 또는 약학적 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 2차 활성 성분과 조합으로, 부수적으로 또는 순차적으로, 및 어떤 적합한 비율로도 투여될 수도 있다. 이러한 2차 활성 성분은 예를 들어, 파킨슨씨병 또는 증상 및 파킨슨씨병과 연관된 합병증을 치료하거나 예방하기 위해 사용된 화합물로부터 선택될 수도 있다.
본 발명에 따르는 치료 방법은 단계를 포함할 수도 있다.
여기에 정의된 바와 같은 약학적 조성물 또는 화합물이 여기에 정의된 바와 같이 하나 이상의 2차 활성 성분과 조합으로 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여되는 단계를 포함할 수도 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 의해 제공되는 방법에 사용된 두 번째 활성 성분은 L-DOPA와 같은 도파민 프로드러그이다.
따라서 한 바람직한 구체예에서, 2차 활성 성분 L-DOPA는 졸미트립탄 및 프로바트립탄 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체의 그룹으로부터 선택된 결합 5-HT1B 및 5-HT1D 수용체 작용제, 및 부스피론, 탄도스피론 또는 게피론 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체로부터 선택된 5-HT1A 수용체 작용제와 조합으로 사용되고, 더 바람직하게 L-DOPA는 졸미트립탄 및 부스피론 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체와 조합으로 사용된다.
본 발명에 따르는 치료 방법에서, 여기에 정의된 바와 같이 화합물 또는 약학적 조성물은 여기에 나타난 투여량으로 투여된다.
게다가, 본 발명에 따르는 치료 방법에서, 5-HT1A 작용제는 여기에 나타난 투여량으로 투여된다.
본 발명에 따르는 화합물, 약학적 조성물 및 2차 활성 성분의 투여는 개체에게 치료의 다양한 시점에 투여될 수도 있다. 치료는 하나의 지속 기간 동안, 또는 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합물, 약학적 조성물 및 2차 활성 성분의 투여가 중단되거나, 감소되거나 변화되는 기간의 간격으로 수행될 수도 있다. 이러한 일 회 또는 비-일 회는 길이가 다를 수도 있고, 1일 내지 60일, 예를 들어, 1 내지 3일, 3 내지 6일, 6 내지 8일, 8 내지 14일, 14 내지 21일, 21 내지 30일, 30 내지 42일, 42 내지 49일 또는 49 내지 60일일 수 있다.
성분 키트
본 발명은 여기에 정의된 바와 같이 운동 장애의 치료에 유용할 수 있는 성분 키트를 제공한다.
본 발명에 따르는 성분 키트는 여기에 정의된 바와 같이 운동 장애의 치료, 예방 또는 완화하는 약학적 조성물 또는 화합물 중 하나 이상을 포함한다. 본 발명에 따르는 키트는 여기에 설명된 약학적 조성물, 화합물 또는 2차 활성성분의 동시, 순차적 또는 별도의 투여를 허용한다.
본 발명의 한 구체예에서, 성분 키트는 여기에 설명된 바와 같이 하나 이상의 2차 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 성분 키트는 5-HT1A 작용제, 예를 들어, 알네스피론, 비노스피론, 부스피론, 게피론, 입사피론, 페로스피론, 탄도스피론, 베피라돌, 레피노탄 피클로조탄, 오세모조탄, 플레시녹산, 필반세린 및 사리조탄 또는 이들의 유도체를 포함한다.
본 발명의 매우 바람직한 구체예에서, 성분 키트는 부스피론, 탄도스피론 또는 게피론 또는 이들의 유도체를 포함한다.
본 발명의 가장 바람직한 구체예에서, 화합물 또는 약학적 조성물은 졸미트립탄 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체를 포함하고, 5-HT1A 작용제는 부스피론 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 의해 제공된 키트에 포함된 2차 활성 성분은 L-DOPA와 같은 도파민 프로드러그이다.
따라서 한 바람직한 구체예에서, 성분 키트는 졸미트립탄 및 프로바트립탄 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체의 그룹으로부터 선택된 결합 5-HT1B 및 5-HT1D 수용체 작용제를 포함하고, 부스피론, 탄도스피론 또는 게피론 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체로부터 선택된 5-HT1A 수용체 작용제 및 L-DOPA 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체로부터 선택된 2차 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다.
제조 방법
본 발명은 여기에 정의된 바와 같이 약학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따르는 제조 방법은 c) 선택적 5-HT1A 작용제 중 하나 이상을 포함하는 조성물을 생산하기 위해 a) 결합 5-HT1B, 5-HT1D 작용제 및/또는 5-HT1F 수용체 작용제, 또는 선택적 5-HT1D 수용체 작용제 또는 선택적 5-HT1F 수용체 작용제, 및 d) 결합 5-HT1B, 5-HT1D 작용제 및/또는 5-HT1F 작용제, 또는 선택적 5-HT1F 수용체 작용제 또는 선택적 5-HT1F 수용체 작용제가 b) 5-HT1A 작용제와 혼합되는, 적어도 하나의 단계를 포함할 수 있다.
제조 방법은 조제용 화합물이 여기에 설명된 바와 같이 a) 선택적 5-HT1A 작용제 중 하나 이상, 및 b) 결합 5-HT1B, 5-HT1D 작용제 및/또는 5-HT1F 작용제, 또는 선택적 5-HT1D 수용체 작용제, 또는 선택적 5-HT1F 작용제인 화합물 중 하나 이상의 혼합물에 추가되는 단계를 추가로 포함할 수도 있다.
본 발명에 따르는 제조 방법은 c) 부분적 또는 선택적 5-HT1A 작용제, 및 d) 결합 5-HT1B, 5-HT1D 작용제 및/또는 5-HT1F 작용제, 또는 선택적 5-HT1F 수용체 작용제 또는 선택적 5-HT1F 수용체 작용제 중 하나 이상을 포함하는 조성물을 생산하기 위해 a) 결합 5-HT1B, 5-HT1D 작용제 및/또는 5-HT1F 수용체 작용제, 또는 선택적 5-HT1D 수용체 작용제 또는 선택적 5-HT1F 수용체 작용제가 b) 5-HT1A 작용제와 혼합되는 적어도 하나의 단계를 포함할 수도 있다.
제조 방법은 조제용 화합물이 여기에 언급된 바와 같이 a) 부분적 또는 선택적 5-HT1A 작용제 중 하나 이상, 및 b) 결합 5-HT1B, 5-HT1D 작용제 및/또는 5-HT1F 작용제, 또는 선택적 5-HT1D 수용체 작용제, 또는 선택적 5-HT1F 작용제인 화합물 중 하나 이상의 혼합물에 추가되는 단계를 추가로 포함할 수도 있다.
본 발명의 한 바람직한 구체예에서 본 발명에 따르는 제조 방법은 결합 5-HT1B, 5-HT1D 작용제 및/또는 5-HT1F 수용체 작용제 및 하나 이상의 5-HT1A 작용제를 포함하는 하나 이상을 포함하는 조성물을 생산하기 위해 a) 졸미트립탄, 리자트립탄, 나라트립탄 및 프로바트립탄의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 결합 5-HT1B, 5-HT1D 작용제 및/또는 5-HT1F 수용체 작용제가 b) 부스피론, 탄도스피론 또는 게피론의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 5-HT1A 작용제와 혼합되는 적어도 하나의 단계를 포함할 수도 있다.
본 발명의 더 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따르는 제조 방법은 졸미트립탄 및 부스피론 둘 다를 포함하는 조성물을 생산하기 위해 a) 졸미트립탄이 b) 부스피론을 포함하는 조성물과 혼합되는 적어도 하나의 단계를 포함할 수도 있다.
투여 경로
바람직한 투여 경로는 치료되는 대상체의 일반적인 상태 및 나이, 치료되는 질병의 성질, 신체에서 치료되는 조직의 위치 및 선택된 활성 성분에 의존하는 것으로 인식될 것이다.
본 발명의 한 구체예에서, 투여 경로는 혈액-뇌 관문을 통과하는 약제를 허용한다.
전신 치료
본 발명에 따르는 전신 치료시 투여 경로는 궁극적으로 원하는 작용의 부위를 표적화하기 위해 약제를 혈류 내로 도입할 수 있다.
이러한 투여 경로는 장 내 경로, 구강, 직장, 코, 폐, 볼, 혀 밑, 경피, 낭 내, 복강 내, 및 비경구 (피하, 근육 내, 척추강 내, 정맥 내 및 피 내를 포함) 경로와 같은, 어떤 적합한 경로도 되며, 구강 경로가 바람직하다.
이러한 투여에 대하여 적절한 투약 형태는 통상적인 기술에 의해 제조될 수도 있다.
구강 투여
구강 투여는 정상적으로 장 내 약물 전달을 위한 것이며, 약제는 장내 점막을 통해 전달된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 화합물 및 약학적 조성물은 여기에 정의된 바와 같이 경구 투여된다.
비경구 투여
비경구 투여는 약제가 간에서 1차-통과 분해를 방지하는 구강/장내 경로가 아닌 어떤 투여 경로도 된다. 따라서, 비경구 투여는 어떤 주사 및 주입, 예를 들어, 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여와 같은 볼루스 (bolus) 주사 또는 연속 주입도 포함한다. 게다가, 비경구 투여는 흡입 및 국부적 투여를 포함한다.
따라서, 약제는 생물학적 활성 물질이 제공되는 동물의 어떤 점막, 예를 들어, 코, 질, 눈, 입, 생식기, 폐, 위장관, 또는 직장, 바람직하게 코, 또는 입의 점막을 통과하기 위해 국부적으로 투여될 수도 있고, 따라서, 비경구 투여는 또는 볼, 혀 밑, 코, 직장, 질 및 복강 내 투여뿐만 아니라 흡입 또는 설치 (installation)에 의한 폐 및 기관지 투여를 포함할 수도 있다. 또한 약제는 피부를 통과하기 위해 국부적으로 투여될 수도 있다.
비경구 투여의 피하 및 근육 내 형태가 일반적으로 바람직하다.
국부적 치료
본 발명의 약제는 국부적 치료로서 사용될 수도 있다, 즉, 하기 설명되는 바와 같이 작용의 부위(들)에 직접 도입될 수도 있다.
따라서, 약제는 피부 또는 점막에 직접적으로 적용될 수도 있거나, 약제는 작용 부위 내로, 예를 들어, 병에 걸린 조직 내로 또는 병에 걸린 조직에 직접적으로 이어진 끝동맥 (end artery)에 주사될 수도 있다.
약학적 제형
본 발명의 5-HT1 작용제 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체는 단독으로 또는 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제와 조합으로, 일 회 또는 다 회수 투여로 사용될 수도 있다. 본 발명에 따르는 약학적 조성물 또는 화합물은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2000.에 개시된 것들과 같은 통상적인 기술에 따라 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제 뿐만 아니라 어떤 다른 알려진 보조제 및 첨가제로 조제될 수도 있다.
약학적 조성물은 특이적으로 장 내 경로, 구강, 직장, 코, 폐, 볼, 혀 밑, 경피, 낭 내, 복강 내, 및 비경구 (피하, 근육 내, 척추강 내, 정맥 내 및 피 내 포함) 경로와 같이, 어떤 적합한 경로에 의한 투여를 위해 조제될 수도 있으며, 구강 경로가 바람직하다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 약학적 조성물 또는 화합물은 혈액-뇌 관문의 통과를 위해 조제된다.
구강 투여용 약학적 조성물은 경질 또는 연질 캡슐, 타블렛, 트로치 (troche), 드라지 (dragee), 알약, 로젠지 (lozenge), 분말 및 과립과 같은 고체 투약 형태를 포함한다. 적절한 경우, 그것들은 장 내 코팅과 같은 코팅으로 조제될 수 있거나, 업계에 잘 알려진 방법에 따라, 그것들은 지속되는 또는 연장된 또는 장기적인 방출과 같이, 조절된 활성 성분의 방출을 제공하기 위해 조제될 수 있다.
구강 투여를 위한 액체 투약 형태는 용액, 에멀젼, 수성 또는 유성 에멀젼, 수성 또는 유성 현탁액, 시럽 및 영약을 포함한다.
비경구 투여를 위한 약학적 조성물은 멸균 수성 및 비수성 주사 가능한 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 뿐만 아니라 사용 전에 멸균 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 재구성되는 멸균 분말을 포함한다. 데포 (depot) 주사 가능한 제형은 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.
다른 적합한 투여 형태는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 겔, 흡입제, 피부 패치, 임플란트, 등을 포함한다.
본 발명에 따라 사용되는 화합물 또는 5-HT1 작용제는 일반적으로 자유 물질로서 또는 약학적 유도체, 예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 에스테르 또는 예를 들어, 이들의 염으로서 활용된다. 후자의 예는 자유 염기 기능성을 갖는 화합물의 산 부가염, 및 자유 산 기능성을 갖는 화합물의 염기 부가염이다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명에 따라 사용되는 화합물의 비독성 염을 나타내며, 이 염은 일반적으로 자유 염기와 적합한 유기 또는 무기산을 반응시킴으로써, 또는 산과 적합한 유기 또는 무기 염기를 반응시킴으로써 제조된다. 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 자유 염기 기능성을 함유하고, 이러한 염은 약학적으로 허용 가능한 산의 화학적 등가물을 갖는 화합물의 용액 또는 현탁액을 처리함으로써 통상적인 방법으로 제조된다. 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 자유 산 기능성을 함유하고, 이러한 염은 약학적으로 허용 가능한 염기의 화학적 등가물을 갖는 화합물의 용액 또는 현탁액을 처리함으로써 통상적인 방법으로 제조된다. 히드록시기를 갖는 화합물의 생리학적으로 허용 가능한 염은 나트륨 또는 암모늄 이온과 같은 적합한 양이온과 조합된 화합물의 음이온성 형태를 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 다른 염은 본 발명의 화합물의 제조시 유용할 수도 있고, 이들은 본 발명의 추가의 양태를 형성한다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로이오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산성 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 염산 및 브롬화수소산, 및, 특히, 염산과 같은 미네랄 산으로 형성된 산 부가염으로서 사용된다. 이러한 염의 예는 예를 들어, 부스피론 히드로클로라이드이다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 5-HT1 작용제는 결정 형태, 예를 들어, 공동 결정 형태 또는 결정 형태의 수화물 상에 있다.
용어 "프로드러그"는 예를 들어, 혈액의 가수분해에 의해 또는, 예를 들어, 기저핵의 세포와 같은 세포의 대사 작용에 의해 상기 화학식의 모체 화합물을 수득하기 위해 생체 내에서 신속하게 형질 전환되는 화합물을 나타낸다. 세부적 논의는 T. Higuchi and V Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S의 Vol. 14. Symposium Series, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에 제공되며, 이것들 둘 다는 본원에 참고로 포함된다.
프로드러그의 예는 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한, 비독성 에스테르를 포함한다. 본 발명의 화합물의 에스테르는 통상적인 방법 "March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition". M. B. Smith & J. March, John Wiley & Sons, 2001에 따라 제조될 수도 있다.
비경구 투여를 위해, 본 발명에 따라 사용되는, 멸균 수용액 중의, 수성 프로필렌 글리콜 중의 또는 참기름 또는 땅콩 기름 중의 화합물의 용액이 활용될 수도 있다. 적절한 경우 수용액은 적합하게 완충되어야 하고, 액체 희석제는, 예를 들어, 충분한 식염수 또는 글루코스를 가지고 등장성으로 만들었다. 수용액은 정맥 내, 근육 내, 피하 및 복강 내 투여에 특히 적합하다. 활용되는 멸균 수성 배지는 당업자에게 알려진 표준 기술로 모두 쉽게 이용 가능하다.
적합한 약학적 담체는 비활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 고체 담체의 예는 락토스, 테라 알바 (terra alba), 수크로스, 시클로덱스트린, 활석 (talc), 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 셀룰로스의 저급 알킬 에테르이다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 및 물이다. 게다가, 희석제의 담체는 단독으로 또는 왁스와 혼합된, 업계에 알려진, 어떤 지속적인 방출 물질, 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트을 포함할 수도 있다.
본 발명에 따라 사용되는 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 결합함으로써 형성된 약학적 조성물은 개시된 투여 경로에 적합한 다양한 투약 형태로 쉽게 투여된다. 제형은 편의상 약학적 업계에 알려진 방법에 의해 단위 투약 형태로 존재할 수도 있다.
구강 투여에 적합한 본 명의 제형은 캡슐 또는 타블렛과 같이 별도의 단위로 존재할 수도 있으며, 이것은 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하고, 이것은 적합한 첨가제를 더 포함할 수도 있다.
게다가, 경구로 이용 가능한 제형은 분말 또는 과립, 수성 또는 비-수성 액체, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼 중의 용액 또는 현탁액의 형태일 수도 있다.
구강 사용을 위한 조성물은 어떤 알려진 방법에 따라 제조될 수도 있고, 이러한 조성물은 약학적으로 우아하고 맛있는 조제물을 제공하기 위해 감미제, 방향제, 착색제 및 보존제로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 약제를 함유할 수도 있다. 타블렛은 타블렛의 제조에 적합한 비-독성 약학적으로 허용 가능한 첨가제와 혼합물 중에 활성 성분(들)을 함유할 수도 있다. 이들 첨가제는, 예를 들어, 칼슘 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 락토스, 칼슘 포스페이트 또는 나트륨 포스페이트와 같은 비활성 희석제; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수도 있다. 타블렛은 코팅되지 않을 수도 있거나 그것들은 위장관에서 분해 및 흡수를 지연하기 위해 알려진 기술로 코팅될 수도 있고 그로 인해 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 활용될 수도 있다. 그것들은 또한 조절된 방출을 위한 삼투성 치료 타블렛을 형성하기 위해 미국 특허 번호 4,356,108, 4,166,452, 및 4,265,874에 설명된 기술로 코팅될 수도 있으며, 이것의 함량은 본원에 참고로 포함된다.
활성 성분이 비활성 고체 희석제, 예를 들어, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린, 또는 연질 젤라틴 캡슐과 혼합되는 경우 구강 사용을 위한 제형은 또한 경질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수도 있으며, 활성 성분은 물 또는 오일 배지, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된다. 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 첨가제와 혼합물에 본 발명에 따라 사용되는 화합물을 함유할 수도 있다. 이러한 첨가제는 현탁화제, 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트, 및 검 아카시아이고, 분산제 또는 습윤제는 레시틴과 같이 자연 발생한 포스파티드일 수도 있다.
, 또는 지방산과 알킬렌 옥시드의 축합체, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 장쇄 (long chain) 지방족 알콜과 에틸렌 옥시드의 축합체, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트와 같이, 지방산으로부터 유도된 부분적 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합체 및 헥시톨, 또는 지방산으로부터 유도된 부분적 에스테르 및 헥시톨 무수물과 에틸렌 옥시드의 축합체, 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수도 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 방향제, 및 수크로스 또는 사카린과 같은, 하나 이상의 감미제를 함유할 수도 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어, 땅콩 (arachis) 오일, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일에서, 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일에서 활성 성분을 현탁시킴으로써 조제될 수도 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어, 비즈왁스, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수도 있다. 맛있는 구강 조제물을 제공하기 위해 상기 설명된 것들과 같은 감미제, 및 방향제가 추가될 수도 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 추가에 의해 보존될 수도 있다.
물의 추가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산 가능한 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 방부제와 혼합물에 활성 화합물을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기 이미 언급된 것들로 예시된다. 추가적 첨가제, 예를 들어, 감미제, 방향제, 및 착색제가 또한 존재할 수도 있다.
본 발명에 따라 사용되는 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수도 있다. 유상 (oily phase)은 식물성 오일, 예를 들어, 올리브 오일 또는 땅콩 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어, 액체 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수도 있다. 적합한 에멀젼화제는 자연 발생한 검, 예를 들어, 검 아카시아 또는 검 트라가칸트, 자연 발생한 포스파티드, 예를 들어, 대두, 레시틴, 및 지방산으로부터 유도된 에스테르 또는 부분적 에스테르 및 헥시톨 무수물, 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트, 및 에틸렌 옥시드와 상기 부분적 에스테르의 축합체, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수도 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 방향제를 함유할 수도 있다.
시럽 및 영약은 감미제, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스로 조제될 수도 있다. 이러한 제형은 완화제, 보존제 및 방향제 및 착색제를 함유할 수도 있다. 약학적 조성물은 멸균 주사 가능한 수성 또는 유지성 현탁액의 형태일 수도 있다. 이 현탁액은 상기 설명된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하는 알려진 방법에 따라 조제될 수도 있다. 멸균 주사 가능한 조제물은 또한 비-독성 비경구-허용 가능한 희석제 또는 용매, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액일 수도 있다. 허용 가능한 것들 중에 활용될 수도 있는 비히클 및 용매는 물, 링거 액, 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액이다. 게다가, 멸균, 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 배지로서 활용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 사용하는 어떤 블랜드 고정 오일도 활용될 수도 있다. 게다가, 올레산과 같은 지방산은 주사 가능하게 조제시 사용을 발견한다.
조성물은 또한 본 발명의 화합물의 직장 투여를 위해 좌약의 형태일 수도 있다. 이들 조성물은 약물과 상온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체인, 적합한 비-자극성 첨가제와 혼합함으로써 제조될 수 있고 따라서 약물을 방출하기 위해 직장에서 녹을 것이다. 이러한 물질은, 예를 들어, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 화합물을 함유하는, 볼 및 혀 밑 사용, 크림, 연고, 젤리, 현탁 용액, 등이 활용될 수도 있다. 본 발명의 맥락에서, 볼 및 혀 밑 적용을 위한 제형은 입 세척 및 가글을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 작은 단층 소포, 큰 단층 소포, 및 다중층 소포와 같이, 리포솜 전달 시스템의 형태로 전달될 수도 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민, 또는 포스파티딜콜린과 같은, 다양한 인지질로부터 형성될 수도 있다.
게다가, 본 발명의 일부 화합물은 물 또는 일반 유기 용매로 용매화합물을 형성할 수도 있다. 이러한 용매화합물은 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
따라서, 추가의 구체예는 본 발명에 따라 사용되는 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화합물, 또는 이들의 프로드러그, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 첨가제, 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
고체 담체가 구강 투여에 사용되면, 조제물은 타블렛화, 분말 또는 펠렛 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 배치될 수도 있거나, 트로치 또는 로젠지의 형태일 수도 있다. 고체 담체의 양은 광범위하게 다양하지만, 보통 약 25 mg 내지 약 1 g일 것이다. 액체 담체가 사용되면, 조제물은 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐 또는 수성 또는 멸균 주사 가능한 액체, 예를 들어, 비-수성 액체 현탁액 또는 용액일 수도 있다.
통상적인 타블렛화 기술로 제조될 수도 있는 전형적인 타블렛은 다음을 함유할 수도 있다:
코어:
활성 화합물 (자유 화합물 또는 이들의 염으로서) 5.0 mg
Lactosum Ph. Eur. 67.8 mg
셀룰로스, 미세 결정 (Avicel) 31.4 mg
Amberlite® IRP88* 1.0 mg
마그네시이 스테아라스 Ph. Eur. q.s.
코팅:
히드록시프로필 메틸셀룰로스 대략 9 mg
Mywacett 9-40 T** 대략 0.9 mg
* 폴라크릴린 칼륨 NF, 타블렛 붕괴제, Rohm 및 Haas.
** 필름 코팅을 위해 가소제로서 사용된 아크릴화된 모노글리세리드.
원하는 경우, 본 발명에 따르는 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 상기 설명된 것들과 같이, 추가의 활성 물질과 조합된 본 발명에 따르는 화합물을 포함할 수도 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따라 사용되는 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
실시예
본 발명의 효력 및 효능은 다른 약학적 과정을 사용하여 결정될 수 있다. 본 발명은 다음 실시예를 참고하여 설명되며, 이것은 청구된 바와 같이 본 발명의 범위를 어떤 방법으로도 제한하기 위한 것이 아니다.
실시예 I
세로토닌 5- HT1A , 5- HT1B , 5- HT1D 및 5- HT1F 수용체의 활성화의 결정
[35S]-GTPγS 검정을 세로토닌 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 결정하기 위해 사용한다.
막 제조
검정을 클로닝된 사람 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E 또는 5-HT1F 수용체를 발현하는 세포를 가지고 수행한다. 검정 날에, 세포의 앨리쿼트 (-70 ℃에서 저장)를 녹이고 50 mM Tris-HCl, pH 7.4에 재현탁하고 39,800 g로 4 ℃에서 10분 동안 원심분리한다. 결과의 펠렛을 50 mM Tris-HCl, pH 7.4에 재현탁하고, 37 ℃에서 10분 동안 배양하고, 39,800 g로 4 ℃에서 10분 동안 원심분리한다. 펠렛을 재현탁하고 한 번 더 원심분리하고, 최종 펠렛을 [35S]-GTPgS 결합 검정을 위해 4 mM MgCl2, 160 mM NaCl, 0.267 mM EGTA, 67 mM Tris-HCl, pH 7.4에 재현탁한다.
결합 검정
5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E 또는 5-HT1F 수용체 [35S]-GTPgS 결합 검정 방법은 SPA (섬광 근접 분석법) 포맷에 적용한다. 96-웰 검정시 200 ml의 총량으로 배양을 수행한다. [35S]-GTPγS 및 구아노신-50-디포스페이트 (GDP)를 물에 희석된 50 ml의 테스트 화합물에 추가한다. 검정 완충액 중의 SPA에 대한 WGA (밀 배아 응집소) 비드 (Amersham Pharmacia Biotech Inc., Piscataway, NJ, USA)를 추가한다. 검정 완충액 중의 클로닝된 사람 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E 또는 5-HT1F 수용체를 발현하는 세포의 막 균질현탁액 (50 ml)을 추가하고, 플레이트를 밀봉 테이프로 덮고 (PerkinElmer Wallac, Inc., Gaithersburg, MD, USA) 상온에서 2시간 동안 배양하는 것을 허용한다.
MgCl2, NaCl, EGTA, GDP, [35S]-GTPγS, 및 Tris의 최종 농도는 각각 3 mM, 120 mM, 0.2 mM, 10 mM, 대략 0.3 nM, 및 50 mM이다. 플레이트를 대략 200 g으로 상온에서 10분 동안 원심분리한다. 막에 결합된, 즉, WGA SPA 비드에 가까운 [35S]-GTPγS의 양을 Wallac MicroBeta® Trilux Scintillation Counter (PerkinElmer Wallac, Inc.)를 사용하여 결정한다.
데이터 분석
GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여, 4-파라미터 로지스틱 방정식을 사용하는 농도-반응 곡선 ([35S]-GTPγS 결합의 자극에 대하여 EC50 및 Emax 값을 발생)에 대하여 비선형 회귀분석을 수행한다.
비선형 회귀분석에 의해 결정된, 선택된 화합물에 대한 효력 (Emax) 값은 각각의 농도-반응 곡선의 표준으로서 수행되는 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1E 또는 5-HT1F 수용체에 대한 10 mM의 작용제 또는 5-HT1D 수용체에 대한 1 mM 5-HT 작용제에 의해 생산된 반응에 관하여 [35S]-GTPγS 결합의 퍼센트로서 표현된다.
실시예 II
파킨슨씨병 및 LID 와 연관된 운동 장애의 치료에 대한 5- HT1 작용제의 평가.
6- OHDA 래트 모델
6-OHDA (6-히드록시도파민)은 선택적으로 도파민 작동성 및 노르아드레날린 뉴런을 죽이는 신경독소이고 뇌에서 도파민 수준의 감소를 유발한다. 일방적 6-OHDA-상처입은 래트에 L-DOPA의 투여는 비정상 무의식적 움직임 (AIM)을 유발한다. 이것들은 병변에 동측성 (ipsilateral)인 몸의 측면에만 발생하는 축, 사지 및 구강 움직임이다. AIM 래트 모델은 그것들이 사람에서 운동 장애 (PD를 포함)를 억제하는 것으로 나타난 많은 약물에 반응하기 때문에 유용하다는 것을 나타낸다.
6-OHDA 래트 모델은 또한 운동불능 및 감소된 운동 능력 및 조정과 같이 파킨슨씨병에 연관된 다른 운동 장애에 대하여 유용하다.
테스트 과정:
동물: 행동 테스트 적어도 1주일 전에 90마리의 Shanghai SLAC Co. Ltd.의 200 내지 250 g의 체중의 실험적-나이브, 수컷, Sprague-Dawley 래트가 실험실에 도착한다. 래트를 n=2/케이지의 그룹으로 사육한다. 동물은 표준 쥐 음식 및 물에 임의로 접근할 수 있다. 동물 사육실 및 테스트실은 통제된 환경 조건 하에 유지되고 서로 가까운 거리에 있다. 동물 사육실은 12시간 명-암 주기에 있으며 조명은 6:00 AM에 켜지고 20-40%의 습도 범위와 70 °F/21 ℃ (범위: 68-72 °F/20-22 ℃)로 유지된다. 테스트실은 20-40%의 습도 범위와 68-72 °F로 유지된다.
6-OHDA 병변 수술:
DA-신경 제거 병변을 상행 흑질선상체 경로에 6-OHDA의 일방적 주사로 수행한다. 래트를 펜토바비탈 나트륨 40 mg/kg으로 마취하였고 (복강 내) 주축성 프레임에 배치하였다. 6-OHDA를 브레그마 (bregma) 및 경막 표면에 관하여 다음 좌표 (mm로)에서 오른쪽 상행 DA 번들로 주사한다: (1) 투쓰 바 (toothbar) 위치 -2.3, A =-4.4, L = 1.2, V = 7.8, (7.5 μg 6-OHDA), (2) 투쓰 바 위치 +3.4, A =-4.0, L = 0.8, V = 8.0 mM (6 μg 6-OHDA). 신경 독소 주사를 1 μl/분의 속도로 수행하고, 그 후에 주사 캐뉼라 (cannula)를 추가적 2-3분 동안 남겨두었다. 수술 2주 후 거의 완벽한 (90%) 병변을 갖는 래트를 암페타민-유발 회전 테스트의 방법으로 선택한다. 동물들을 플라스틱 퍼스펙스 그릇 (직경 30 cm)에 넣고 회전 행동 (360°회전)을 2.5 mg/kg d-암페타민 술페이트의 복강 내 주사 후 90분 동안 자동화된 로토미터 (rotometer)로 기록한다. DA 결핍의 측면에 대하여 56번의 전신 회전/분을 나타내는 동물을 본 연구에 포함한다. 이후 동물은 두 개의 잘 맞춰진 서브-그룹으로 할당되고 (암페타민 회전에 따라) 하기 설명된 바와 같이 매일 치료를 받는다,
약물 및 치료 요법
약물 치료:
L-DOPA 메틸 에스테르 (Sigma-Aldrich, Germany)는 6 mg/kg/일의 투여량으로 제공되며, 15 mg/kg/일의 벤세라지드 HCl (Sigma-Aldrich, Germany)와 결합된다. L-DOPA 및 벤세라지드의 이 투여량으로 만성 치료를 운동 장애-유사 움직임의 점진적 발달을 유발하기 위해 양호한 병변을 갖는 모든 래트에게 3주 동안 제공한다. 그 후에, 운동 장애에 걸리지 않은 래트를 연구에서 제외하고, 5번의 테스트 세션을 통해 28 포인트 이상의 누적 AIM 점수 (각각의 축, 사지 및 입혀 점수에 대하여 등급 2 이상의 운동 장애 심각도)를 갖는 래트를 안정적인 AIM 점수를 유지하기 위해 일주일 당 적어도 두 번의 L-DOPA/벤세라지드의 주사의 약물 치료 요법을 유지한다. 선택된 래트는 각각 9-12마리의 동물이 할당된 그룹이며, 이것은 AIM 심각도에 대하여 균형 잡혀있다. 하기 설명된 바와 같이 동물들을 약물 및 약물 조합으로 치료한다.
예방:
예방 연구에서 래트를 3주 동안, L-DOPA와 동시에 제공된 부스피론 (0.5-1O mg/kg/일) 및 졸미트립탄 (0.5 mg/kg/일-20 mg/kg/일 복강 내)와 조합된 L-DOPA 메틸 에스테르 (6 mg/kg 플러스 벤세라지드 15 mg/kg 복강 내)로 치료한다. 이 치료 (일 회 1)의 끝에, 동물들은 DA 수용체의 민감화 상태를 조사하기 위하여 낮은 투여량의 아포몰핀 (0.02 mg/kg, 피하)을 받고 아포몰핀-유발 AIM에 대하여 테스트된다. 이후 동물이 추가적 2주 동안 L-DOPA로만 치료되도록 치료를 계속한다 (일 회 2). 실험기간 1 및 2 동안 동물을 매일 주사하고 격일마다 L-DOPA-유발 운동 장애에 대하여 테스트하고 DA, 세로토닌 및 대사산물의 HPLC 분석을 위해 희생시킨다.
L- DOPA 유발 AIM 및 약물 선별 테스트
AIM 평가를 각각의 래트에 투여되는 약학적 치료를 모르고 있었던 조사자에 의해 수행한다 (실험적으로 맹검). AIM의 심각도를 수량화하기 위해, 래트들을 L-DOPA의 주사 후 20-180분에 20분 간격으로 그들의 표준 케이지에서 개별적으로 관찰한다. AIM은 네 개의 서브타입으로 분류된다:
(A) 축의 AIM, 즉, 근육 긴장 이상 또는 몸통 및 목의 병변의 반대쪽 측면으로, 무도병의 비틀림. 가벼운 경우: 목의 측면으로 구부림 또는 상반신을 병변의 반대쪽 측면으로 비트는 움직임. L-DOPA의 반복된 주사로, 이 움직임은 확고하고 지속적인 근육 긴장 이상-유사 축 비틀림으로 발달할 수도 있다.
(B) 사지의 AIM, 즉, 떨림 및/또는 근육 긴장 이상 움직임. 가벼운 경우: 병변의 반대쪽 앞다리의 운동 과다, 떨림 단계별 움직임, 또는 앞다리의 코에서 코로 작은 원운동. 운동 장애의 심각도가 증가 (이것은 보통 L-DOPA의 반복된 투여와 함께 발생한다)와 같이, 비정상적인 움직임은 진폭을 증가시키고, 혼합 근육 긴장 이상 및 운동 과다 특징을 추정한다. 근육 긴장 이상 움직임은 작용근/길항근의 지속적인 동시수축에 의해 유발된다; 그것들은 느리고 신체 세그먼트를 부자연스러운 위치로 강요한다. 운동 과다 움직임은 빠르고 속도 및 방향이 불규칙하다. 가끔 앞다리는 떨림 움직임을 나타내지 않지만 지속적인 근육 긴장 이상에 관여하며, 이것은 또한 그것이 발현되는 시간에 따라 채점된다.
(C) 입혀 AIM, 즉, 병변의 반대쪽 측면으로 혀의 돌출과 함께 구강 안면 근육의 연축, 및 빈 저작 운동 (masticatory movement)의 파열. 운동 장애의 이 형태는 안면, 혀, 및 저작 근육에 영향을 미친다. 그것은 빈 저작 운동의 파열로서 인식 가능하며, 턱의 측면 위치 변화, 안면 근육의 연축, 및 병변의 반대쪽 측면으로 혀의 돌출에 의해 다양한 정도로 동반된다. 그것의 극도의 심각도에서, 운동 장애의 이 서브타입은 큰 강도를 갖는 상기 모든 근육 그룹에 관여하고, 또한 병변의 반대쪽 앞다리의 피부를 자기 절단 (self-mutilative) 물기에 의해 복잡해질 수도 있다 (피부의 원형 반점은 털이 없어진다는 사실에 의해 쉽게 인식 가능함).
(D) 이동성 AIM, 즉, 반대쪽 측면 바이어스 (bias)를 갖는 증가된 이동성. 이동성 AIM이 운동 장애의 특정 측정값을 제공하지 않지만, 일방적 6-OHDA 병변을 갖는 쥐의 반대쪽 회전 동작의 연관성을 제공한다는 것이 입증되었지만, 후자 AIM 서브타입을 래트 AIM 정도의 원래의 설명에 따라 기록하였다. 네 개의 서브타입 각각은 0 내지 4의 심각도 정도에 대하여 채점된다. 0 = 없음, 1 = 관찰 시간의 절반보다 더 짧은 기간 동안 존재, 2 = 관찰 시간의 절반보다 더 긴 기간 동안 존재, 3 = 항상 존재하지만 외부 자극에 의해 억제 가능, 및 4 = 항상 존재하고 외부 자극에 의해 억제 불가능. 축, 사지 및 입혀 AIM은 테스트된 모든 물질에 의한 유사한 방법으로 조절되는 것으로 발견된다. 그러므로, 이들 세 가지 AIM 서브타입의 점수가 합계된다. 로코모티브 축, 사지, 및 입혀 또는 테스트 세션 당 축, 사지, 및 입혀 AIM 점수를 통계적 분석에 사용한다.
약물 선별 테스트의 결과는 졸미트립탄 (1 mg/kg/일 복강 내 또는 5 mg/kg/일)과 조합된 부스피론 (1 mg/kg/일 복강 내)은 L-DOPA-유발 운동 장애를 크게 감소시킨다는 것을 나타낸다.
하기는 감소된 운동 능력과 같은, 부작용에 대하여 화합물을 테스트할 목적을 갖는 많은 테스트이다:
상기 언급된 바와 같이 6-OHDA-상처입은 래트는 또한 이 래트의 운동완서, 운동불능 및 감소된 운동 능력 및 조정과 같이, 파킨슨씨병과 연관된 다른 운동 장애에 대한 모델로서 사용될 수 있다. L-DOPA로 치료는, 예를 들어, 운동불능을 예방하거나 감소시킴으로써 6-OHDA-상처입은 래트에서 유발된 이 운동장애에 대한 이로운 효과를 갖는다. 본 발명의 화합물의 조합이 부정적인 효과를 갖거나 운동불능, 감소된 운동 능력 및 조정을 향상시키는 L-DOPA의 능력을 손상시키는지 테스트하는 것이 흥미롭다.
로타로드 테스트
AIM 평가 세션에 적용되는 같은 크로스오버 (crossover) 디자인을 사용하는 조사 하에 로타로드 테스트를 L-DOPA의 투여 플러스 부스피론 및 졸미트립탄, 또는 L-DOPA 플러스 비히클의 투여 후 수행한다. 로타로드 테스트는 래트의 운동 능력 및 조정에 대하여 연구된 화합물의 잠재적 해로운 효과를 검출할 목적을 제안한다. 로타로드 테스트를 이전에 설명된 프로토콜 (예를 들어, Dekundy et al: Behavioural Brain Research 179 (2007) 76-89)을 사용하여 수행한다. 간단히 말해서, 동물은 분 당 4회전 (rpm)의 처음 속도인 가속화 로드 (rod) 장치에 배치되고, 속도는 점진적 및 자동적으로 300초 동안 40 rpm으로 증가한다. 동물을 약물 선별 연구를 개시하기 전에 이 테스트에서 안정적 능력에 도달하도록 미리 훈련시킨다. 훈련은 연속 3일에 세 개의 세션으로 구성되고, 각각의 세션은 두 개의 별도의 검정 시험을 포함한다. 테스트 세션 사이에서, 동물은 로드 속도가 25초 만에 4 내지 14 rpm으로 증가하는 경우 더 짧은 "동기 부여 세션"을 제공한다. 동물은 이 저속 세션에서 전체 25초 동안 로드에 남을 수 있으며, 이것은 이 테스트를 수행하기 위한 동물의 의지에 대하여 긍정적 효과를 갖는 것으로 나타났다. 모든 테스트 세션 동안 동물의 경계 유지하기 위해, 동물은 실험자에 의해 그것들의 꼬리에 여러 번 탭된다 (tap). 약물-선별 실험에서, 동물은 L-DOPA 투여 후 45-60분 간격으로 (즉, L-DOPA의 중간 수준이 그것들의 피크에 도달할 때) 로드에 배치된다. 로타로드 능력은 가속화된 로드에서 소비된 총 초로 표현된다. 졸미트립탄 (1 mg/kg/일 복강 내 또는 5 mg/kg/일 복강 내)과 조합된 부스피론 (1 mg/kg/일 복강 내)은 L-DOPA만 처리된 래트와 비교할 때, 단지 로타로드 모델의 능력에 대하여 제한된 효과를 가지며 (즉, 능력이 유사하였다), 운동 능력 및 조정은 화합물의 투여 후, 래트에서 크게 감소하지 않고, 로타로드 테스트에서 부스피론 (1 mg/kg/일 복강 내)과 졸미트립탄 (1 mg/kg/일 복강 내 또는 5 mg/kg/일 복강 내)의 조합은 운동 기능을 개선하는 L-DOPA의 능력을 손상시키지 않는다는 것을 나타낸다.
활성 테스트
이동성 테스트는 개방 챔버에서 평가되고 (치료기간의 제 3일에), 각각 Flex-Field Software 시스템 (San Diego Instruments, San Diego, CA)을 사용하여 16x16 적외선 포토빔 시스템 (크기 40.6 cm x 40.6 cm x 38.1 cm)이 장착된다. 동물은 투여량이 조사된 약물에서 부스피론 및 졸미트립탄이 주사되기 전에 1시간 동안 순치되고 측정을 시작한다.
파킨슨씨병의 효과
단계별 테스트:
단계별 테스트 (Schallert et al., 1992)를 거의 변형시키지 않고 Kirik et al., 2001에 의해 설명된 바와 같이 수행한다. 간단히 말하면, 래트를 한 손으로는 그것의 뒷다리를 고정하는 실험자가 붙잡고 다른 것과 함께 앞다리를 관찰하지 않는 한편, 억제되지 않은 앞발은 테이블에 닿아있다. 조정 단계의 수를 계산하는 한편, 래트는 두 앞다리를 들어, 정방향 및 후방향으로, 테이블 표면을 따라 옆으로 이동되고 (5초에 90 cm), 두 방향의 단계의 평균을 고려한다. 단계별 테스트에서 동물의 능력을 각각 L-DOPA, 부스피론 및 졸미트립탄 플러스 또는 L-DOPA만 투여 후, L-DOPA, 부스피론 및 졸미트립탄-처리된 그룹 및 나이브 래트의 그룹에서 치료 단계 1 (훈련 세션 및 안정한 능력의 도달 후) 중에 평가한다. 테스트 날에 (일 회 1의 제 5일) L-DOPA, 부스피론 및 졸미트립탄-처리된 및 나이브 래트를 베이스라인 조건에서 두 번 및 약물의 투여 60분 후 두 번 이상 테스트한다. 값은 약물 유무의 두 세션의 평균으로서 보고된다. 결과는 졸미트립탄 (1 mg/kg/일 복강 내 또는 5 mg/kg/일)과 조합된 부스피론 (1 mg/kg/일 복강 내) (이것은 L-DOPA-유발 운동 장애를 크게 감소시킨다)은 L-DOPA 단독으로 처리된 래트를 L-DOPA 및 부스피론 및 졸미트립탄의 조합이 처리된 래트와 비교할 때, 이 모델에서 L-DOPA로 치료에 대하여 크게 부정적인 효과를 갖지 않는다는 것을 나타낸다. 따라서, 졸미트립탄 (1 mg/kg/일 복강 내 또는 5 mg/kg/일 복강 내)과 조합된 부스피론 (1 mg/kg/일 복강 내)은 운동 기능을 개선하는 L-DOPA의 능력을 손상시키지 않는다.
래트의 타크린 -유발 떨리는 턱 움직임 ( tremulous jaw movement )은 파킨슨 병의 진전의 실험 모델로서 사용될 수 있다
래트의 떨리는 턱 움직임의 관찰은 와이어 메시 (wire mesh) 바닥을 갖는 27 x 17.5 x 17 cm 투명한 플렉시글라스 (plexiglass) 챔버에서 이루어진다. 떨리는 턱 움직임은 씹는 것과 유사하지만 어떤 특정 자극을 향하지 않는 아래턱의 신속한 세로 편향 (vertical deflection)으로서 정의된다. 각 개체의 턱의 편향은 기계적 계수기를 사용하여 기록된다. 턱 움직임은 실험적 처리 조건을 모르는 관찰자에 의해 기록되고, 관찰자는 많은 예비 시험 세션을 통해 두 번째 관찰자와 관찰자 간의 신뢰도를 입증하기 위해 훈련한다 (r=0.92; P<0.05). 떨리는 턱 움직임을 유발하기 위해, 각각의 래트는 테스트 10분 전에 5.0 mg/kg의 항콜린에스테라제 타크린의 복강 내 주사를 받는다. 래트를 타크린 주사 후 즉시 10분 습관화 기간 동안 관찰 챔버에 배치한다. 래트를 다음에 5분 세션 동안 떨리는 턱 움직임에 대하여 관찰한다. 타크린 20분 전, 타크린-유발 떨리는 턱 움직임에 대하여 졸미트립탄과 조합된 부스피론의 효과 (n = 11)를 평가한다. 래트를 5주 동안 일주일에 한 번, 명/암 주기의 명 단계 중에, 테스트한다. 실험의 과정을 통해, 각각의 래트는 임의의 다양한 순서로 모든 치료를 받는다. 떨리는 턱 움직임 활성의 비히클 수준은 연구의 반복되는 주에 걸쳐 일정하다. 연구는 졸미트립탄 (1 mg/kg/일 복강 내 또는 5 mg/kg/일)과 조합된 부스피론 (1 mg/kg/일 복강 내) (이것은 L-DOPA-유발 운동장애를 크게 감소시킨다)은 L-DOPA 단독으로 치료된 래트와 L-DOPA 및 부스피론 및 졸미트립탄의 조합으로 치료된 래트를 비교할 때, 이 모델에서 L-DOPA로 치료에 대한 부정적인 효과를 갖지 않는다.
결론적으로, 부스피론 (1 mg/kg/일 복강 내)과 졸미트립탄 (1 mg/kg/일 복강 내 또는 5 mg/kg/일)의 조합은 상기 언급된 로타로드, 단계별, 또는 떨리는 턱 테스트에서 래트의 운동 능력 및 조정의 큰 감소를 제공하지 않는다. 게다가, 부스피론 (1 mg/kg/일 복강 내)과 졸미트립탄 (1 mg/kg/일 복강 내 또는 5 mg/kg/일 복강 내)의 조합은 파킨슨씨병의 모델에서 운동 능력에 대한 L-DOPA의 이로운 효과를 손상시키지 않는다. 동시에, 이것은 LID (L-DOPA 유발 운동 장애)를 감소시키는 투여량의 부스피론 및 졸미트립탄의 조합이 운동불능과 같이, 파킨슨씨병의 증상을 감소시키는 L-DOPA의 능력을 손상시키지 않을 것이라는 것을 입증한다.
생체 내 미세 투석법 ( microdialysis ) 및 행동
일방적으로 6-OHDA-상처입은 래트에 L-DOPA의 투여는 비정상 무의식적 움직임 (AIM)을 유발하고 뇌의 신경 전달 물질의 농도를 변화시킨다. 특정 방법론을 사용하여 이전에 6-OHDA로 치료되었던, 자유롭게 이동하는 래트의 다른 뇌 영역에서 이러한 신경 전달 물질 (예를 들어, 도파민, 감마 아미노 부티르산 (GABA), 노르아드레날린, 세로토닌)의 수준을 측정하는 것이 가능하다. 이 가정은 중추 신경 전달 물질 및 행동 사이의 직접적인 비교를 허용하고 본 발명의 화합물의 작용의 메카니즘 및 효능을 결정하기 위해 사용되는 방법이다.
졸미트립탄 (1 mg/kg/일 복강 내 또는 5 mg/kg/일)과 조합된 부스피론 (1 mg/kg/일 복강 내)은 이 방법에 의해 결정된 바와 같이 중추 도파민 수준을 크게 감소시키는 것으로 나타난다.
PET 스캐닝
동물 및 사람의 뇌의 다른 영역에서 신경 전달 물질의 수준 및 이러한 신경 전달 물질에 대한 수용체는 PET 스캐닝을 사용하여 결정될 수 있다. 이러한 과정은 건강하고 질병 동물 및 사람에서 도파민 및 도파민 수용체의 수준을 연구하기 위해 유용하고 이로 인해 파킨슨씨병의 약물 치료의 효과를 연구한다. 게다가 이 과정은 동물 연구로부터 사람에서의 효과를 예측하기 위해 사용될 수 있고 본 발명의 약물 조합의 효능을 예측하는데 유용하다. 사람 지원자, 파킨슨씨병으로 고통받는 환자에서 및 파킨슨씨병의 동물 모델의 도파민 수준을 연구하기 위해 일반적으로 사용되는 PET 트레이서 (tracer)는 [11C]라클로프리드이다. 라클로프리드는 도파민 D2 및 D3 수용체에 대한 리간드이다. PET 스캐닝을 사용하여, 이 트레이서는 약물 및 약물 조합으로 치료에 의해 유발된 세포 외 도파민 수준의 변화의 결정을 허용한다.
다양한 투여량의 졸미트립탄 (졸미트립탄 (0.5-20 mg/일 복강 내)과 조합된 다양한 투여량의 부스피론 (0.5-20 mg/일 복강 내)을 테스트하는 실험적 설정은 졸미트립탄 (1 mg/kg/일 복강 내 또는 5 mg/kg/일)과 조합된 부스피론 (1 mg/kg/일 복강 내)은 이 방법에 의해 결정된 바와 같이 중추 도파민 수준을 크게 감소시킨다.
실시예 III
운동 장애로 고통받는 개체의 치료
다음은 LID로 고통받는 환자의 치료를 위해 본 발명의 화합물의 사용의 예를 설명한다:
69살 여성은 6년 전에 PD로 진단되었고 그 이후로 L-DOPA/카르비도파 (3회 분할 투여로 제공되는 300/75 mg)로 치료되었다. 그녀는 무의식적 움직임을 경험하기 시작했고 L-DOPA 유발 운동 장애로 진단된다. 환자는 부스피론 (20 mg) 및 졸미트립탄 (2.5 mg)의 조합으로 치료되고 하루에 두 번 경구 투여된다. 치료의 8일 후, Lang-Fagn의 일상 생활 운동 장애의 활성 척도, 임상 전반적 인상 척도 (Clinical Global Impression), 통합 파킨슨씨병 평가 척도 (Unified Parkinson's Disease Rating Scale) 뿐만 아니라 비정상 무의식적 움직임 척도 (AIMS)에 의해 운동 장애의 증상이 평가된다. 환자에게 계속해서 상기 언급된 투여량으로 부스피론 및 졸미트립탄을 투여한다.
다음은 신경이완제 유발 정좌 불능으로 고통받는 환자의 치료를 위해 본 발명의 화합물의 치료의 예를 설명한다:
정신분열형 장애를 가진 28살 남성은 10 mg/일의 할로페리돌로 치료의 4일 후 정좌 불능에 걸렸다. 정좌 불능을 4 (표시됨)로 평가한다. BAS는 약물-유발 정좌 불능의 심각도를 평가하기 위해 사용하는 검증된, 임상의-투여된 척도이다. 환자를 하루에 두 번 경구 투여되는 부스피론 (20 mg) 및 졸미트립탄 (2.5 mg)의 조합으로 치료한다. 치료의 14일 후, BAS 점수를 정좌 불능 관련 증상의 변화를 검출하기 위해 관찰한다.
다음은 신경이완제 유발 지발성 안면 마비로 고통받는 환자의 치료를 위해 본 발명의 화합물의 사용의 예를 설명한다.
정신분열증의 12달 기록을 가진 19살 여성은 리스페리돈 6 mg을 받은 후 협설의 저작의 지발성 안면 마비 (비정상 무의식적 움직임 척도 (AIMS)로 평가됨)에 걸렸다. 환자를 하루에 두 번 경구 투여되는 부스피론 (20 mg) 및 프로바트립탄 (1 mg)의 조합으로 치료한다. 치료의 3주 후 지발성 안면 마비의 개선을 평가한다.
실시예 IV
파킨슨씨병 및 LID 와 연관된 운동 장애의 치료에 대한 5- HT1 작용제 부스피론 및 졸미트립탄의 평가
본 연구는 실시예 II에서 설명된 바와 같이 6-OHDA 래트 모델에서 졸미트립탄 및 부스피론의 평가를 설명한다.
테스트 과정:
동물: 행동 테스트 적어도 1주일 전에 98 마리의 Shanghai SLAC Co. Ltd.의 200 내지 250 g의 체중의 9주령의 Sprague-Dawley 수컷 래트 (집에서 사육되었고, 원래는 SLAC Laboratory Animal Co. Ltd의 것이다)가 실험실에 도착한다. 래트를 n=2/케이지의 그룹으로 사육한다. 동물은 표준 쥐 음식 및 물에 임의로 접근할 수 있다. 동물 사육실 및 테스트실은 통제된 환경 조건 하에 유지되고 서로 가까운 거리에 있다. 동물 사육실은 12시간 명-암 주기에 있으며 조명은 6:00 AM에 켜지고 20-40%의 습도 범위와 70 °F/21 ℃ (범위: 68-72 °F/20-22 ℃)로 유지된다. 테스트실은 20-40%의 습도 범위와 68-72 °F로 유지된다.
6-OHDA 병변 수술:
도파민 (DA)-신경 제거 병변을 상행 흑질선상체 경로에 6-OHDA의 일방적 주사로 수행하였다. 래트를 펜토바비탈 나트륨 40 mg/kg으로 마취하였고 (복강 내) 주축성 프레임에 배치하였다. 6-OHDA를 브레그마 (bregma) 및 경막 표면에 관하여 다음 좌표 (mm)에서 오른쪽 상행 DA 번들로 주사한다: (1) 투쓰 바 (toothbar) 위치 -2.3, A =-4.4, L = 1.2, V = 7.8, (7.5 μg 6-OHDA), (2) 투쓰 바 위치 +3.4, A =-4.0, L = 0.8, V = 8.0 mM (6 μg 6-OHDA).
대안으로는 하나의 주사만이 다음 조정으로 이루어졌다: 투쓰 바: -3.3 mM, AP: -1.8 mM, ML: -2.0 mM, DV: -8.6 mM (18 μg/6 μl 6-OHDA). 신경 독소 주사를 1 μl/분의 속도로 수행하였고, 그 후에 주사 캐뉼라를 추가적 2-3분 동안 남겨두었다.
수술로부터 회복 후, 거의 완벽한 (90%) 병변을 갖는 래트를 아포몰핀-유발 회전 테스트의 방법으로 선택하였다. 식염수 중의 0.5 mg/kg 아포몰핀-HCl (Sigma)의 복강 내 주사는 반대쪽으로 회전을 유발했으며, 이것은 병변 측면의 DA 수용체의 신경 제거된 과민증의 결과인 것으로 생각된다. DA 작용제에 대한 반응시 회전 행동은 병변의 심각도와 크게 연관된다. 래트에서 회전 반응의 정량화를 30분 동안 회전을 계산함으로써 성취하였다. 6 회전/분 이상의 회전 점수를 갖는 래트를 다음 테스트를 위해 선택하였다. 이후 동물을 두 개의 잘 맞춰진 서브-그룹으로 할당하였고 (암페타민 회전에 따라) 하기 설명된 바와 같이 매일 치료를 받았다.
약물 및 치료 요법
L-DOPA 메틸 에스테르 (Sigma, 카탈로그 번호 D9628 로트 번호 030M1604V)를 6 mg/kg/일의 투여량으로 제공하며, 15 mg/kg/일의 벤세라지드 HCl과 조합하였다. L-DOPA 및 벤세라지드의 이 투여량으로 만성 치료를 운동 장애-유사 움직임의 점진적 발달을 유발하기 위해 양호한 병변을 갖는 모든 래트에게 3주 이상 동안 제공하였다. 그 후에, 운동 장애에 걸리지 않은 래트를 연구에서 제외하였고, 5번의 테스트 세션을 통해 28 포인트 이상의 누적 AIM 점수 (각각의 축, 사지 및 입혀 점수에 대하여 등급 2 이상의 운동 장애 심각도)를 갖는 래트는 안정적인 AIM 점수를 유지하기 위해 일주일 당 적어도 두 번의 L-DOPA/벤세라지드의 주사의 약물 치료 요법을 유지하였다. 선택된 래트는 각각 9-12마리의 동물이 할당된 그룹이며, 이것은 AIM 심각도에 대하여 균형 잡혀있다. 하기 설명된 바와 같이 동물들을 약물 및 약물 조합으로 치료하였다.
L- DOPA 유발 AIM 및 약물 선별 테스트
래트를 실시예 II에서 테스트 세션 당 이동성 (LO) 또는 축 (AX), 사지 (LI), 및 입혀 (OL) AIM 점수의 합계를 통계적 분석에 사용하였다는 것을 제외하고 상기 설명된 바와 같이 AIM에 대하여 테스트하였다.
특정 투여량의 부스피론 및 졸미트립탄의 조합의 효과를 결정하기 위해 다음 그룹 설정을 사용하였다:
비히클: (식염수, 복강 내, L-DOPA 전 30분, n=6)
부스피론 (1 mg/kg, 복강 내, n=6)
졸미트립탄 (Damas-beta, 카탈로그 번호 TSP76106 로트 번호 T4903TSP76106, 10 mg/kg, 복강 내 n=6)
졸미트립탄 (3 mg/kg, 복강 내) + 부스피론 (1 mg/kg, 복강 내, n=6)
졸미트립탄 (10 mg/kg, 복강 내) + 부스피론 (1 mg/kg, 복강 내, n=6)
졸미트립탄은 L-DOPA 35분 전에 제공되는 한편, 부스피론은 L-DOPA 30분 전에 제공된다.
약물 선별 테스트의 결과는 도 1에 제공되고 졸미트립탄 (3 mg/kg/일 복강 내 또는 10 mg/kg/일)과 조합된 부스피론 (1 mg/kg/일 복강 내)이 L-DOPA-유발 운동 장애를 크게 감소시키는 것을 나타냈다. 단독으로 제공될 때 졸미트립탄 (1O mg/kg/일)은 AIM을 감소시키지 않은 한편, 부스피론 (1 mg/kg/일 복강 내)은 부분적으로만 AIM을 감소시켰다.
실시예 V
본 발명은 로타로드 테스트를 사용하여 연구에서 6-OHDA 래트 모델의 졸미트립탄 및 부스피론의 평가를 설명한다. 본 연구를 사용하여, 본 발명에 따르는 화합물의 조합으로 치료는 그것들의 진정 효과, 및/또는 진정된 래트 및 식염수 주사만 받은 래트와 비교하여 운동 능력에 대한 그것들의 효과에 대하여 평가될 수 있다.
로타로드 테스트
로타로드 테스트는 래트의 운동 능력 및 조정에 대하여 연구된 화합물의 잠재적 해로운 효과를 검출할 목적을 제안한다. 간단히 말해서, 동물 (9주령, 180-220 g, 30 마리 SD 수컷 래트, 집에서 사육하었고, 원래 SLAC Laboratory Animal Co. Ltd의 것이다)을 3일 기간 동안 하루에 두 번 훈련시켰다. 래트는 분 당 4회전 (rpm)의 처음 속도인 가속화 로드 장치 (Shanghai Jiliang, China)에 배치되고, 속도는 점진적 및 자동적으로 300초 동안 40 rpm으로 증가한다. 각각의 검정 시험은 동물이 떨어지거나 장치를 잡으면 종료되었고 두 번의 연속적인 회전을 위해 빠르게 회전하였다. 래트가 로타로드 상에 체류했던 시간을 기록하였다. 마지막 검정 시험에서 기록된 체류기간을 베이스라인으로 사용하였다. 래트를 베이스라인의 임의의 분포에 따라 분류하였다.
네 번째 날에 테스트 세션을 위하여, 래트를 투여 30분 후에 상기와 같은 설정으로 로타로드에서 평가하였다. 래트는 하기 설명된 바와 같이 약물이 투여되었다. 투여 및 로타로드 측정을 두 번의 과학자에 의해 별도로 수행하였다. 펜토바비탈 (15 mg/kg. 복강 내)을 양성 대조군으로서 사용하였다.
화합물 테스트를 위한 그룹 설정:
비히클: 식염수, 복강 내, 테스트 30분 전, n=10
양성 대조군: 펜토바비탈 15 mg/kg, 복강 내, 테스트 30분 전, n=10
조합:
졸미트립탄 3 mg/kg, 복강 내, 부스피론 5분 전
부스피론 1 mg/kg, 복강 내, 테스트 30분 전, n=10
통계 분석: 로타로드 능력은 가속화 로드에 소비된 총 수로서 표현된다. 데이터를 일원성 ANOVA 테스트 및 Tukey 사후 테스트를 사용하여 분석하였다.
결과:
도 2 참조.
졸미트립탄 (3 mg/kg/일 복강 내)과 조합된 부스피론 (1 mg/kg/일 복강 내)은 비히클만 주사된 래트에 비교하여 로타로드 모델의 능력에 대하여 통계적으로 유의한 효과가 없었으며, 래트의 운동 능력 및 조정은 화합물의 투여 후 크게 감소되지 않았다. 반대로, 펜토바비탈과 비교하여 로타로드에 소비된 시간이 크게 감소되었다.
실시예 VI
본 연구는 6-OHDA 래트 모델에서 졸미트립탄 및 부스피론의 평가를 설명한다. 본 연구를 사용하여, 본 발명에 따르는 화합물의 조합으로 치료는 그것들의 진정 효과, 및/또는 진정된 래트 및 식염수 주사만 받은 래트와 비교하여 운동 능력에 대한 그것들의 효과에 대하여 평가될 수 있다.
개방 테스트
이동물 활성에 대한 약물의 효과를 결정하기 위해 개방 테스트를 사용하였다. 래트를 투여 30분 후 개방 챔버 (크기 40 cm x 40 cm x 40 cm)에 넣었다. 15분 습관화 후, 60분 동안 이동을 기록하였고 Enthovision Video Tracking Software (Noldus Information Technology, Netherlands)로 분석하였다. 모든 이동물 활성은 암 단계 중에 수행되었고 후각적 단서를 제거하기 위해, 각각의 테스트 사이에 70 부피% 에탄올로 철처하게 세척하였다.
화합물 테스트를 위한 그룹 설정:
비히클: 식염수, 복강 내, 테스트 30분 전, n=10
양성 대조군: 펜토바비탈 15 mg/kg, 복강 내 테스트 30분 전, n=10
조합:
졸미트립탄 3 mg/kg, 복강 내, 부스피론 5분 전
부스피론 1 mg/kg, 복강 내, 테스트 30분 전, n=10
통계 분석: 총 이동물 활성은 60초 동안 총 이동 거리 (cm) 및 평균 속도 (cm/s)로 표현된다. 데이터를 일원성 ANOVA 테스트 및 Tukey 사후 테스트를 사용하여 분석하였다. 6개의 시점에서 이동물 활성은 10분 마다 이동 거리 (cm) 및 평균 속도 (cm/s)로 표현된다. 데이터를 각각의 시점에서 일원성 ANOVA 테스트 및 Tukey 사후 테스트를 사용하여 분석하였다.
결과:
도 3 참조.
졸미트립탄 (3 mg/kg/일 복강 내)과 조합으로 부스피론 (1 mg/kg/일 복강 내)으로 치료는 30분 관찰 기간 동안 측정된 바와 같이 비히클만 주사된 래트와 비교하여 개방 테스트의 능력에 대한 통계적으로 큰 효과가 없었다. 펜토바비탈은 총 관찰 기간 동안 이동 능력을 크게 감소시켰다.
실시예 VII
L-DOPA 유발 AIM 및 약물 선별 테스트:
래트를 테스트 세션 당 이동성 (LO) 또는 축 (AX), 사지 (LI), 및 입혀 (OL) AIM 점수의 합계가 통계 분석을 위해 사용하였다는 것을 제외하고 실시예 II에 상기 설명된 바와 같이 AIM에 대하여 테스트하였다. 특정 투여량의 부스피론 및 졸미트립탄의 조합의 효과를 결정하기 위해 다음 그룹 설정을 사용하였다:
비히클: (식염수, 복강 내, L-DOPA 30분 전, n=6)
부스피론 (0.5 mg/kg, 복강 내 (복강 내), n=6)
부스피론 (0.5 mg/kg 복강 내) + 졸미트립탄 (Damas-beta, 카탈로그 번호 TSP76106 로트 번호 T4903TSP76106, 3 mg/kg 복강 내)
부스피론 (0.5 mg/kg 복강 내) + 졸미트립탄 (10 mg/kg 복강 내)
부스피론 (1 mg/kg 복강 내) + 졸미트립탄 (10 mg/kg 복강 내)
졸미트립탄을 L-DOPA 35분 전에 제공되는 한편, 부스피론을 L-DOPA 30분 전에 제공하였다.
약물 선별 테스트의 결과는 도 4에 나타나고 졸미트립탄 (3 mg/kg 복강 내 또는 10 mg/kg 복강 내)과 조합된 부스피론 (0.5 mg/kg 복강 내) 또는 졸미트립탄 (10 mg/kg 복강 내)과 조합된 부스피론 (1.0 mg/kg 복강 내)은 L-DOPA-유발 운동 장애를 크게 감소시켰다. 단독으로 제공될 때, 부스피론 (0.5 mg/kg 복강 내)만 AIM을 부분적으로 감소시켰다.
실시예 VIII
앞발 조절 단계 ( FAS )
FAS 테스트 (Schallert et al., 1992, Olsson et al., J Neurosci; 15:3863-75, 1995)를 앞다리 운동불능의 측정으로서 널리 활용하였으며, DA 대체 요법으로 DA 손실에 대한 민감도 및 결함의 전환을 입증하였다.
테스트 과정:
동물: 60마리의 Sprague-Dawley 수컷 래트 (8-10주령, 290 g-340 g, SLAC Laboratory Animal Co. Ltd에서 구입). 래트를 n=2/케이지의 그룹으로 사육한다. 동물은 표준 쥐 음식 및 물에 임의로 접근할 수 있다. 동물 사육실 및 테스트실은 통제된 환경 조건 하에 유지되고 서로 가까운 거리에 있다. 동물 사육실을 12시간 명-암 주기에 있으며 조명은 6:00 AM에 켜지고 20-40%의 습도 범위와 70 °F/21 ℃ (범위: 68-72 °F/20-22 ℃)로 유지한다. 테스트실은 20-40%의 습도 범위와 68-72 °F로 유지된다.
6-OHDA 병변 수술:
도파민 (DA)-신경 제거 병변을 상행 흑질선상체 경로를 함유하는 정중 전뇌 관속에 6-OHDA의 일방적 주사로 수행하였다. 래트를 펜토바비탈 나트륨 40 mg/kg으로 마취하였고 (복강 내) 주축성 프레임에 배치하였다. 6-OHDA는 브레그마 (bregma) 및 경막 표면에 관하여 다음 좌표 (mm)에서 오른쪽 상행 DA 번들로 주사된다: 투쓰 바: -3.3 mM, AP: -1.8 mM, ML: -2.0 mM, DV: -8.6 mM (18 μg/6 μl 6-OHDA). 신경 독소 주사를 0.5 μl/분의 속도로 수행하였고, 그 후에 주사 캐뉼라를 추가적 2-3분 동안 남겨두었다.
수술로부터 회복 후, 거의 완벽한 (90%) 병변을 갖는 래트를 아포몰핀-유발 회전 테스트의 방법으로 선택하였다. 식염수 중의 0.5 mg/kg 아포몰핀-HCl (Sigma)의 복강 내 주사는 반대쪽으로 회전을 유발했으며, 이것은 병변 측면의 DA 수용체의 신경 제거된 과민증의 결과인 것으로 생각된다. DA 작용제에 대한 반응시 회전 행동은 병변의 심각도와 크게 연관된다. 래트에서 회전 반응의 정량화를 30분 동안 회전을 계산함으로써 성취하였다. 30분에 180 회전 이상의 회전수를 갖는 래트를 다음 테스트를 위해 선택하였다. 이후 동물을 두 개의 잘 맞춰진 서브-그룹으로 할당하였고 (아포몰핀 회전에 따라) L-DOPA로 매일 치료를 받았다.
약물 및 치료 요법
6-OHDA 일방적 병변 모델 래트 (25주령, 600 g-630 g, 집에서 사육됨)를 본 연구에 사용하였다. 초기에 베이스라인을 다음 과정으로 확립하였다. 모든 테스트 동물은 실험자에 의해 잡을 수 있도록 길들여졌다. 래트를 자발적으로 그것의 잡히지 않은 발로 홈 케이지에 램프를 실행시키도록 훈련시켰다. 각각의 래트의 조절 단계는 두 방향 (정방향 및 후방향) 이동으로 구성되었다. 각각의 베이스라인 조절 단계 테스트는 두 개의 서브테스트로 구성되었고 하루에 두 개의 서브테스트의 평균을 베이스라인으로 계산하였다. 모델에서 베이스라인 테스트를 했던 40마리의 동물을, 졸미트립탄 (Damas-beta, 카탈로그 번호 TSP76106, 로트 번호 T4903TSP76106), 부스피론 (Sigma, 카탈로그 번호 B7148, 로트 번호 042K1763Z) 및 L-DOPA (Sigma, 카탈로그 번호 D9628, 로트 번호 030M1604V)와 함께 조합 연구에 사용하였다. L-DOPA 및 벤세라지드는 식염수 (비히클 1)에 용해되는 한편, 부스피론 및 졸미트립탄은 10% Tween-80 (비히클 2)에 용해되었다.
화합물 테스트를 위한 그룹 설정:
1) 15 mg/kg 벤세라지드 HCl이 들어있는 비히클 1 (식염수) (피하 60분 예비 테스트) + 비히클 2 (10% tween-80, 복강 내, 30분 예비 테스트) + 비히클 2 (10% tween-80, 복강 내, 30분 예비 테스트, n=14).
2) 15 mg/kg 벤세라지드 HCl이 들어있는 L-DOPA 3 mg/kg (피하 60분 예비 테스트) + 비히클 2 (10% tween-80, 복강 내, 30분 예비 테스트) + 비히클 2 (10% tween-80, 복강 내, 30분 예비 테스트, n=14).
3) 15 mg/kg 벤세라지드가 들어있는 L-DOPA 3 mg/kg (피하 60분 예비 테스트) + 0.5 mg/kg 부스피론 (복강 내, 30분 예비 테스트) + 10 mg/kg 졸미트립탄 (복강 내, 30분 예비 테스트, n=14).
테스트 래트를 3개의 그룹으로 임의로 할당하였으며, 이것은 베이스라인 테스트에 관하여 균형 잡혀있다.
모든 테스트 동물은 실험자에 의해 잡을 수 있도록 길들여졌다. 래트를 자발적으로 그것의 잡히지 않은 발로 홈 케이지에 램프를 실행시키도록 훈련시켰다. 각각의 래트의 조절 단계는 두 방향 (정방향 및 후방향) 이동으로 구성되었다. 각각의 베이스라인 조절 단계 테스트는 두 개의 서브테스트로 구성되었고 하루에 두 개의 서브테스트의 평균을 베이스라인으로 계산하였다.
데이터를 온전한 발에 대한 손상된 발의 조절 단계의 퍼센트로 나타냈다. 이 계산은 앞발 장애의 정도를 나타낸다. 3 mg/kg L-DOPA (15 mg/kg 벤세라지드와 함께)의 급성 치료가 앞다리 사용을 증가시킴으로써 6-OHDA 유발 운동불능을 완화한다는 것이 발견되었다. 부스피론 (0.5 mg/kg) + 졸미트립탄 (10 mg/kg)의 급성 동시 투여는 6-OHDA 유발 운동불능에 대한 L-DOPA의 효과를 변화시키지 않는다.
각각의 그룹의 조절 단계의 평균 퍼센트를 다음과 같이 계산하였다:
비히클: 64.4%
L-DOPA (3 mg/kg, 15 mg/kg 벤세라지드가 들어있음): 77.8%
L-DOPA (3 mg/kg, 15 mg/kg 벤세라지드가 들어있음) 플러스 부스피론 (0.5 mg/kg) + 졸미트립탄 (10 mg/kg): 77.9%
L-DOPA의 동시 투여 없이 부스피론 (0.5 mg/kg) + 졸미트립탄 (10 mg/kg)의 조합의 효과를 연구하기 위하여 다음 그룹을 검사하였다:
1) 15 mg/kg 벤세라지드 HCl이 들어있는 비히클 1 (피하, 60분 예비 테스트) + 비히클 2, (복강 내, 30분 예비 테스트) + 비히클 2 (복강 내, 30분 예비 테스트, n=10).
2) 15 mg/kg 벤세라지드 HCl이 들어있는 3 mg/kg L-DOPA (피하, 60분 예비 테스트) + 비히클 2 (복강 내, 30분 예비 테스트) + 비히클 2 (30분 예비 테스트, n=10).
3) 15 mg/kg 벤세라지드가 들어있는 비히클 1 (피하, 60분 예비 테스트) + 0.5 mg/kg 부스피론 (복강 내, 30분 예비 테스트) + 10 mg/kg 졸미트립탄 (복강 내, 30분 예비 테스트, n=10).
15 mg/kg 벤세라지드 HCl이 들어있는 3 mg/kg L-DOPA가 앞다리 사용을 크게 증가시킨다는 것이 발견되었다. 앞다리 사용에 대한 부스피론 (0.5 mg/kg) + 졸미트립탄 (10 mg/kg)의 효과는 L-DOPA와 크게 다르지 않았다. 각각의 그룹의 조절 단계의 평균 퍼센트를 다음과 같이 계산하였다:
비히클: 69.5%
L-DOPA (3 mg/kg, 15 mg/kg 벤세라지드가 들어있음): 77.7%
부스피론 (0.5 mg/kg) + 졸미트립탄 (10 mg/kg): 82.0%
결과는 L-DOPA 유발 운동 장애의 래트 모델에서 비정상 무의식적 움직임을 감소시킬 수 있는 투여량의 부스피론 및 졸미트립탄의 조합이 운동불능에 대한 L-DOPA의 효과를 손상시키지 않는다는 것을 나타낸다. 이것은 추가로 부스피론 및 졸미트립탄의 조합이 파킨슨씨병으로 고통받는 환자에서 L-DOPA의 이로운 효과에 영향을 미치지 않고 L-DOPA 유발 운동 장애를 감소시킬 수 있다는 것을 입증한다. 게다가, 그 데이터는 부스피론 및 졸미트립탄의 조합 단독이 파킨슨씨병의 증상에 대한 이로운 효과를 갖는다는 것을 입증한다.
실시예 IX
지발성 안면 마비의 래트 모델에서 화합물의 효과
마우스에서 부스피론과 조합으로 제공되는 졸미트립탄을 레서핀-유발 지발성 안면 마비에 대한 가능한 활성에 대하여 평가하였다. 1 mg/kg의 레서핀을 지발성 안면 마비를 유발하기 위해 제 1일 및 제 3일에 피하로 주사하였다. 2차 레서핀 주사 24시간 후에 졸미트립탄과 부스피론의 조합을 복강 내로 (복강 내) 제공하였다. 제 4일에 테스트 화합물의 2차 주사 1시간 후 10분 동안 VCM (불수의적 저작 움직임)을 측정하였다. 20% Tween 20/0.9% NaCl에 용해/현탁된 부스피론 및 졸미트립탄을 10 mL/kg의 투여량으로 복강 내로 투여하였다. 모든 테스트 물질은 사용 전에 신선하게 제조하였다.
36 ± 2 g 중량의 수컷 ICR 마우스를 BioLasco Taiwan, Charles River Laboratories Technology Licensee로부터 얻었다. 동물을 5마리의 마우스에 대하여 29 x 18 x 13 cm의 공간 할당된 동물 케이지에서 사육하였다. 모든 마우스는 Ricerca Taiwan, Ltd. 실험실에서 사용 전에 적어도 3일 동안 12시간 명/암 주기를 갖고, 통제된 온도 (20℃-24℃), 습도 (50-80%) 하에 위생적인 환경에서 유지되었다. 표준 실험실 음식 [MF-18 (Oriental Yeast Co., Ltd., Japan)]에 자유로운 접근 및 수돗물을 허용하였다. 동물의 사육, 실험 및 폐기를 포함하는, 이 작업의 모든 양태를 일반적으로 Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (National Academy Press, Washington, D. C, 1996)에 따라 수행하였다.
36 ± 2 g 중량 (도착시)의 10마리의 수컷 ICR 마우스의 그룹을 사용하였다. 모든 동물은 지발성 안면 마비를 유발하기 위해 제 1일에 레서핀의 1차 투여 (1 mg/kg 피하) 후, 제 3일에 48시간으로 구분되는 레서핀의 2차 투여를 시도하였다. 제 4일에 레서핀의 2차 시도 24시간 후 비히클 및 테스트 물질을 복강 내로 주사하였다. 2차 물질의 투여 1시간 후, 불수의적 저작 움직임에 대한 행동 관찰을 수행하였다.
행동 평가를 위해, 동물을 플렉시글라스 케이지 (13 cm x 23 cm x 13 cm)에 개별적으로 배치하였다. 동물이 관찰자로부터 멀리 쳐다볼 때, 구강 움직임의 관찰을 허용하기 위해 케이지의 바닥 아래에 거울을 배치하였다. 습관화의 5분 기간 후, 불수의적 저작 움직임 (VCM)의 발생을 추가의 10분 기간 동안 계산하였다. VCM은 물리적인 물질을 향하지 않는 수직면으로 일 회 입 열기로서 나타났다. VCM이 털 손질 기간 중에 발생하는 경우, 그것들은 계산에 넣지 않았다.
VCM 각 그룹의 총 수를 기록하였고 각 그룹에 대한 평균 ± SEM을 결정하였다. 일원성 ANOVA 후 이어서 던네트 테스트 (Dunnett's test)를 비히클 대조군 및 치료된 그룹 사이의 비교에 적용하였다. 차이는 P<0.05 (*)에서 유의한 것으로 생각된다.
다른 테스트 그룹에 대한 VCM의 수는 다음과 같았다 (평균 ± SEM):
비히클 (36.7 ± 6.7);
부스피론 (3 mg/kg 복강 내) 플러스 졸미트립탄 (30 mg/kg 복강 내): (7.3 ± 4.6)*.
결론적으로 졸미트립탄과 조합된 부스피론은 마우스의 레서핀 유발 지발성 안면 마비를 크게 감소시킨다는 것을 발견하였다.
아이템
본 발명을 설명하기 위해 다음 아이템을 추가적으로 제공한다:
1. 운동 장애의 치료, 예방 또는 완화를 위해,
- 5-HT1B
- 5-HT1D
- 5-HT1F
수용체의 그룹으로부터 선택되는 세로토닌 수용체 중 둘 이상의 작용제, 또는 5-HT1D 수용체의 선택적 작용제, 또는 5-HT1F 수용체의 선택적 작용제, 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체인 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 조성물은 5-HT1A 작용제 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
2. 아이템 1에 있어서, 화합물은 5-HT1B 수용체 및 5-HT1D 수용체의 작용제 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체인 약학적 조성물.
3. 아이템 1 또는 아이템 2에 있어서, 화합물은 5-HT1D 수용체의 선택적 작용제, 또는 5-HT1F 수용체의 선택적 작용제, 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체인 약학적 조성물.
4. 아이템 1 내지 아이템 3 중 한 아이템에 있어서, 화합물은 5-HT1B 수용체, 5-HT1D 수용체 및 5-HT1F 수용체의 작용제, 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체인 약학적 조성물.
5. 아이템 1 내지 아이템 4 중 한 아이템에 있어서, 화합물은 5-HT1B 수용체에 비교하여 5-HT1D 수용체의 더 높은 친화도 및/또는 수용체 활성화 효능을 갖는 약학적 조성물.
6. 아이템 1 내지 아이템 5 중 한 아이템에 있어서, 화합물은 5-HT1B 및 5-HT1F 수용체에 비교하여 5-HT1D 수용체의 더 높은 친화도 및/또는 수용체 활성화 효능을 갖는 약학적 조성물.
7. 아이템 1 내지 아이템 6 중 한 아이템에 있어서, 화합물은 수마트립탄, 졸미트립탄, 리자트립탄, 나라트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄 및 엘레트립탄 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체의 그룹으로부터 선택되는 약학적 조성물
8. 아이템 1 내지 아이템 7 중 한 아이템에 있어서, 화합물은 COL-144, LY334370, LY344864, 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체인 약학적 조성물.
9. 아이템 1 내지 아이템 8 중 한 아이템에 있어서, 화합물은 0.05-200 mg/일의 투여량으로 투여되는 약학적 조성물.
10. 아이템 1 내지 아이템 9 중 한 아이템에 있어서, 화합물은 0.5-60 mg/일의 투여량으로, 예를 들어, 0.5 - 10 mg/일의 투여량으로 투여되는 약학적 조성물.
11. 아이템 1 내지 아이템 10 중 한 아이템에 있어서, 화합물은 0.05-100 mg/kg 체중의 일 회 투여량으로 투여되는 약학적 조성물.
12. 아이템 1 내지 아이템 11 중 한 아이템에 있어서, 5-HT1A 작용제는 알네스피론, 비노스피론, 부스피론, 게피론, 입사피론, 페로스피론, 탄도스피론, 베피라돌, 레피노탄 피클로조탄, 오세모조탄, 플레시녹산, 필반세린 및 사리조탄 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체의 그룹으로부터 선택되는 약학적 조성물.
13. 아이템 1 내지 아이템 12 중 한 아이템에 있어서, 5-HT1A 작용제는 탄도스피론, 게피론 또는 부스피론 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체인 약학적 조성물.
14. 아이템 1 내지 아이템 13 중 한 아이템에 있어서, 화합물은 졸미트립탄 및 프로바트립탄 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체의 그룹으로부터 선택되고 5-HT1A 수용체 작용제는 부스피론, 탄도스피론 또는 게피론 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체로부터 선택되는 약학적 조성물.
15. 아이템 1 내지 아이템 14 중 한 아이템에 있어서, 화합물은 졸미트립탄 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체이고 5-HT1A 작용제는 부스피론 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체인 약학적 조성물.
16. 아이템 1 내지 아이템 15 중 한 아이템에 있어서, 5-HT1A 작용제는 0.05-500 mg/일의 투여량으로 투여되는 약학적 조성물.
17. 아이템 1 내지 아이템 16 중 한 아이템에 있어서, 5-HT1A 작용제는 0.5-100 mg/일의 투여량으로, 예를 들어, 0.5 -30 mg/일의 투여량으로 투여되는 약학적 조성물.
18. 아이템 1 내지 아이템 17 중 한 아이템에 있어서, 5-HT1A 작용제는 0.5-100 mg/일의 투여량으로 투여되고 화합물은 0.5-60 mg/일의 투여량으로 투여되고, 예를 들어, 5-HT1A 작용제는 0.5-30 mg/일의 투여량으로 투여되고 화합물은 0.5-10 mg/일의 투여량으로 투여되는 약학적 조성물.
19. 아이템 1 내지 아이템 18 중 한 아이템에 있어서, 5-HT1A 작용제는 0.05-100 mg/kg 체중의 일 회 투여량으로 투여되는 약학적 조성물.
20. 아이템 1 내지 아이템 19 중 한 아이템에 있어서, 하나 이상의 2차 활성 성분을 추가로 포함하는 약학적 조성물.
21. 아이템 1 내지 아이템 20 중 한 아이템에 있어서, 시냅스 간극에서 도파민 농도를 증가시키는 약제, 도파민, L-DOPA 또는 도파민 수용체 작용제 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체의 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 2차 활성 성분을 추가로 포함하는 약학적 조성물.
22. 아이템 1 내지 아이템 21 중 한 아이템에 있어서, 파킨슨씨병의 증상을 완화하거나 파킨슨씨병의 치료에 사용되는 약제의 그룹으로부터 선택되는, 하나 이상의 2차 활성 성분을 추가로 포함하는 약학적 조성물.
23. 아이템 1 내지 아이템 22 중 한 아이템에 있어서, 화합물은 졸미트립탄 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체이고 5-HT1A 작용제는 부스피론 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체이고 L-DOPA 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
24. 아이템 1 내지 아이템 23 중 한 아이템에 있어서, 둘 이상의 2차 활성 성분을 추가로 포함하며, 하나는 L-DOPA이고 다른 것은 카르비도파 또는 벤세라지드와 같은, 데카르복실라제 억제제인 약학적 조성물.
25. 아이템 24에 있어서, 데카르복실라제 억제제는 카르비도파 또는 벤세라지드인 약학적 조성물.
26. 아이템 1 내지 아이템 25 중 한 아이템에 있어서, 추가로 둘 이상의 2차 활성 성분을 포함하며, 하나는 L-DOPA이고 다른 것은 COMT 억제제인 약학적 조성물.
27. 아이템 26에 있어서, COMT 억제제는 톨카폰, 또는 엔타카폰인 약학적 조성물.
28. 아이템 1 내지 아이템 27 중 한 아이템에 있어서, 운동 장애는 변화된 시냅스 도파민 수준과 연관된 운동 장애인 약학적 조성물.
29. 아이템 1 내지 아이템 28 중 한 아이템에 있어서, 운동 장애는 지발성 운동 장애, 정좌 불능, 파킨슨씨병, 파킨슨씨병과 연관된 운동 장애, 예를 들어, 운동완서, 운동불능 및 운동 장애, 예를 들어, L-DOPA 유발 운동 장애의 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 장애인 약학적 조성물.
30. 아이템 1 내지 아이템 29 중 한 아이템에 있어서, 운동 장애는 파킨슨씨병, 파킨슨씨병과 연관된 운동 장애, 예를 들어, 운동불능, 및 운동완서 및 운동 장애, 예를 들어, L-DOPA 유발 운동 장애의 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 장애인 약학적 조성물.
31. 아이템 1 내지 아이템 30 중 한 아이템에 있어서, 운동 장애는 파킨슨씨병, 예를 들어, L-DOPA 유발 운동 장애와 연관된 운동 장애인 약학적 조성물.
32. 아이템 1 내지 아이템 31 중 한 아이템에 있어서, 운동 장애는 지발성 안면 마비인 약학적 조성물.
33. 아이템 1 내지 아이템 32 중 한 아이템에 있어서, 비경구 투여를 위해 조제되는 약학적 조성물.
34. 아이템 1 내지 아이템 33 중 한 아이템에 있어서, 구강 투여와 같이 장내 투여를 위해 조제되는 약학적 조성물.
35. 아이템 1 내지 아이템 34 중 한 아이템에 있어서, 혈액-뇌 관문의 통과를 위해 조제되는 약학적 조성물.
36. 상기 화합물은 아이템 1 내지 아이템 35 중 한 아이템에 정의되는 바와 같이 운동 장애의 치료, 예방 또는 완화를 위한 화합물.
37. 약학적 조성물 또는 아이템 1 내지 아이템 35 중 한 아이템에서 정의된 바와 같이 화합물의 유효량을 이들이 필요한 개체에게 하나 이상의 투여 단계를 포함하는 운동 장애의 치료, 예방 또는 완화를 위한 방법.
38. 아이템 37에 있어서, 아이템 1 내지 아이템 35 중 한 아이템에서 정의된 바와 같이 화합물은 0.05 mg/일 내지 200 mg/일의 투여량으로 투여되는 방법.
39. 아이템 37 또는 아이템 38에 있어서, 아이템 1 내지 아이템 35 중 한 아이템에 정의된 바와 같이 화합물은 0.5 mg/일 내지 60 mg/일의 투여량으로, 예를 들어, 0.5 mg/일 내지 10 mg/일의 투여량으로 투여되는 방법.
40. 아이템 37 내지 아이템 39 중 한 아이템에 있어서, 하나 이상의 2차 활성 성분의 유효량의 동시, 순차적 또는 별도의 투여 단계를 추가로 포함하는 방법.
41. 아이템 37 내지 아이템 39 중 한 아이템에 있어서, 아이템 1 내지 아이템 35 중 한 아이템에서 정의된 바와 같이 화합물은 5-HT1A 작용제의 유효량과 조합으로 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여되는 방법.
42. 아이템 37 내지 아이템 41 중 한 아이템에 있어서, 아이템 1 내지 아이템 35 중 한 아이템에서 정의된 바와 같이 화합물은 알네스피론, 비노스피론, 부스피론, 게피론, 입사피론, 페로스피론, 탄도스피론, 베피라돌, 레피노탄, 피클로조탄, 오세모조탄, 플레시녹산, 필반세린 및 사리조탄 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체의 그룹으로부터 선택되는 5-HT1A 작용제의 유효량과 조합으로 동시에, 순차적으로, 또는 별도로 투여되는 방법.
43. 아이템 40 내지 아이템 42 중 한 아이템에 있어서, 5-HT1A 작용제는 부스피론, 게피론 또는 탄도스피론 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체로부터 선택되는 방법.
44. 아이템 40 내지 아이템 43 중 한 아이템에 있어서, 5-HT1A 작용제는 0.05 mg/일 내지 500 mg/일의 투여량으로 투여되는 방법.
45. 아이템 40 내지 아이템 44 중 한 아이템에 있어서, 5-HT1A 작용제는 0.5 mg/일 내지 100 mg/일의 투여량으로, 예를 들어, 0.5 mg/일 내지 30 mg/일의 투여량으로 투여되는 방법.
46. 아이템 35 내지 아이템 45 중 한 아이템에 있어서, 아이템 1 내지 아이템 35에 정의된 바와 같은 약학적 조성물 또는 화합물은 시냅스 간극에서 도파민 농도를 증가시키는 약제, 도파민, L-DOPA 또는 도파민 수용체 작용제 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체의 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 2차 활성 성분과 조합으로 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여되는 방법.
47. 운동 장애의 치료, 예방 또는 완화를 위해 아이템 1 내지 아이템 35 중 한 아이템에 정의된 바와 같은 약학적 조성물 또는 화합물을 포함하는 성분 키트.
48. 아이템 47에 있어서, 동시, 순차적 또는 별도의 투여를 위해 하나 이상의 2차 활성 성분을 추가로 포함하는 성분 키트.
49. 아이템 47 또는 아이템 48에 있어서, 5-HT1A 작용제를 추가로 포함하는 성분 키트.
50. 아이템 49에 있어서, 알네스피론, 비노스피론, 부스피론, 게피론, 입사피론, 페로스피론, 탄도스피론, 베피라돌, 레피노탄 피클로조탄, 오세모조탄, 플레시녹산, 필반세린 및 사리조탄 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체의 그룹으로부터 선택되는 5-HT1A 작용제를 추가로 포함하는 성분 키트.
51. 아이템 49 또는 아이템 50에 있어서, 5-HT1A 작용제는 게피론, 탄도스피론 또는 부스피론 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체인 성분 키트.
52. 아이템 48 내지 아이템 51 중 한 아이템에 있어서, 시냅스 간극에서 도파민 농도를 증가시키는 약제, 도파민, L-DOPA, 도파민 수용체 작용제 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 유도체를 추가로 포함하는 성분 키트.
53. 아이템 1 내지 아이템 35 중 한 아이템의 약학적 조성물의 제조 방법.
참고문헌
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Claims (53)

  1. 트립탄 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염인 화합물을 적어도 하나 포함하며, 부스피론, 알네스피론, 비노스피론, 게피론, 입사피론, 페로스피론 및 탄도스피론으로부터 선택되는 5-HT1A 수용체 작용제 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염을 추가로 포함하는, 운동 장애의 치료, 예방 또는 완화용 약학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 화합물은 졸미트립탄, 수마트립탄, 리자트립탄, 나라트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄, 엘레트립탄, 및 약학적으로 허용 가능한 이들의 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사용되는 약학적 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 화합물은 0.05-200 mg/일의 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 사용되는 약학적 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 화합물은 0.5-60 mg/일의 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 사용되는 약학적 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 화합물은 0.05-100 mg/kg 체중의 일 회 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 사용되는 약학적 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 5-HT1A 작용제는 부스피론, 탄도스피론 또는 게피론, 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염인 것을 특징으로 하는 사용되는 약학적 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 화합물은 졸미트립탄 및 프로바트립탄, 및 약학적으로 허용 가능한 이들의 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 5-HT1A 수용체 작용제는 부스피론, 탄도스피론, 게피론, 및 약학적으로 허용 가능한 이들의 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사용되는 약학적 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 화합물은 졸미트립탄 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염이고, 5-HT1A 수용체 작용제는 부스피론 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염인 것을 특징으로 하는 사용되는 약학적 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 5-HT1A 수용체 작용제는 0.05-500 mg/일의 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 사용되는 약학적 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, 5-HT1A 수용체 작용제는 0.5-100 mg/일의 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 사용되는 약학적 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, 5-HT1A 수용체 작용제는 0.5-100 mg/일의 투여량으로 투여되고 화합물은 0.5-60 mg/일의 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 사용되는 약학적 조성물.
  12. 제 1항에 있어서, 5-HT1A 수용체 작용제는 0.05-100 mg/kg 체중의 일 회 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 사용되는 약학적 조성물.
  13. 제 1항에 있어서, 운동 장애의 치료, 예방 또는 완화용인 하나 이상의 2차 활성 성분을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 사용되는 약학적 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 하나 이상의 2차 활성 성분은 시냅스 간극에서 도파민 농도를 증가시키는 약제, 도파민, L-DOPA 또는 도파민 수용체 작용제 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사용되는 약학적 조성물.
  15. 제 13항에 있어서, 상기 하나 이상의 2차 활성 성분은 데카르복실라제 억제제, COMT 억제제, NMDA 길항제, MAO-B 억제제, 세로토닌 수용체 조절자, 카파 오피오이드 수용체 작용제, GABA 조절자, 뉴런 칼륨 채널의 조절자 및 글루타메이트 수용체 조절자로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사용되는 약학적 조성물.
  16. 제 13항에 있어서, 상기 하나 이상의 2차 활성 성분은 파킨슨씨 병의 증상을 완화하는 약제 및 파킨슨씨 병의 치료에 사용되는 약제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사용되는 약학적 조성물.
  17. 제 13항에 있어서, 화합물은 졸미트립탄 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염이고, 5-HT1A 수용체 작용제는 부스피론 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염이고, 하나 이상의 2차 활성 성분은 L-DOPA 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 사용되는 약학적 조성물.
  18. 제 1항에 있어서, 운동 장애의 치료, 예방 또는 완화용인 둘 이상의 2차 활성 성분을 추가로 포함하며, 하나는 L-DOPA이고 다른 것은 데카르복실라제 억제제인 것을 특징으로 하는 사용되는 약학적 조성물.
  19. 제 15항에 있어서, 데카르복실라제 억제제는 카르비도파 또는 벤세라지드인 것을 특징으로 하는 사용되는 약학적 조성물.
  20. 제 1항에 있어서, 운동 장애의 치료, 예방 또는 완화용인 둘 이상의 2차 활성 성분을 추가로 포함하며, 하나는 L-DOPA이고 다른 것은 COMT 억제제인 것을 특징으로 하는 사용되는 약학적 조성물.
  21. 제 15항에 있어서, COMT 억제제는 톨카폰 또는 엔타카폰인 것을 특징으로 하는 사용되는 약학적 조성물.
  22. 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 운동 장애는 변화된 시냅스 도파민 수준과 연관된 운동 장애인 것을 특징으로 하는 사용되는 약학적 조성물.
  23. 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 운동 장애는 지발성 운동 장애, 정좌 불능, 파킨슨씨병 및 파킨슨씨병과 연관된 운동 장애로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 장애인 것을 특징으로 하는 사용되는 약학적 조성물.
  24. 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 운동 장애는 파킨슨씨병 및 파킨슨씨병과 연관된 운동 장애로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 장애인 것을 특징으로 하는 사용되는 약학적 조성물.
  25. 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 운동 장애는 파킨슨씨 병과 연관된 운동 장애인 것을 특징으로 하는 사용되는 약학적 조성물.
  26. 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 운동 장애는 지발성 안면 마비인 것을 특징으로 하는 사용되는 약학적 조성물.
  27. 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 비경구 투여를 위해 조제되는 것을 특징으로 하는 사용되는 약학적 조성물.
  28. 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 장내 투여를 위해 조제되는 것을 특징으로 하는 사용되는 약학적 조성물.
  29. 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액-뇌 관문의 통과를 위해 조제되는 것을 특징으로 하는 사용되는 약학적 조성물.
  30. 제 13항에 있어서, 하나 이상의 2차 활성 성분의 유효량이 동시, 순차적 또는 별도의 투여를 위한 것인, 약학적 조성물.
  31. 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 약학적 조성물을 포함하고, 동시, 순차적 또는 별도로 투여되는 운동 장애의 치료, 예방 또는 완화용인 하나 이상의 2차 활성 성분을 추가로 포함하는, 운동 장애의 치료, 예방 또는 완화용 성분 키트.
  32. 제 31항에 있어서, 상기 하나 이상의 2차 활성 성분이 시냅스 간극에서 도파민 농도를 증가시키는 약제, 도파민, L-DOPA, 도파민 수용체 작용제 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 성분 키트.
  33. 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항의 약학적 조성물의 제조 방법.
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