KR102443161B1 - 아침 운동 불능을 치료하기 위한 박동성 약물 전달 시스템 - Google Patents
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Abstract
파킨슨병 환자에서 오프-타임 에피소드를 관리하기 위한 레보도파 및 DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 박동성 방출 성분을 개별적으로 또는 함께 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다.
Description
본 발명은 소장에 카비도파를 포함하는 레보도파 및 DOPA 탈카복실라제 억제제의 지연된 파열 방출을 가능하게 하여 파킨슨병 환자의 아침 운동 불능의 개선된 관리를 제공하는 박동성 약물 전달 시스템에 관한 것이다.
운동 장애는 종종 도파민 신경전달 조절 장애로 야기된다. 파긴슨병(PD)은 도파민 뉴런의 점진적인 퇴행으로 인해 유발되는 도파민 신경전달 조절 기능 장애와 관련된 운동 장애의 예이다. 손실된 도파민 PD 운동 증상을 대체하기 위해 현재 위로부터 배출되어 근위 소장에 흡수되어야 하는 경구 레보도파(L-DOPA, 도파민의 전구체)로 치료한다. 레보도파는 뇌에서 도파민으로 전환되고, 운동을 위해 신체가 필요로 할 때까지 뉴런에 저장된다. 그것은 파킨슨병 증상의 관리에 가장 효과적인 단일 제제로 잔류한다.
레보도파로 치료된 대부분의 PD 환자는 운동 변동을 갖는다. L-DOPA 투여 후 증상의 개선은 "온(ON)"으로 정의된 반면, 증상으로의 복귀, 즉 레보도파 혈장 농도가 감소하는 경우는 "오프(OFF)"로 지칭된다. 오프 기간은 일반적으로 소정의 레보도파 투여의 이익이 조기에 사라질 때(오프 착용) 또는 다음 L-DOPA 투여가 지연된 작용 개시(지연된 온)를 생성할 때 나타난다.
PD의 운동 합병증은 레보도파로 치료한 몇 년 후에 발생하여 오랜 기간 반응이 짧은 기간의 반응으로 대체되고 오프 기간이 나타나는 것으로 보고되었다. 오프 기간이 여러 가지 보조 약물로 치료될 수 있지만, 다음 레보도파 투여의 지연된 개시는 오프 기간을 상당히 증가시킬 수 있다.
아침 운동 불능은 도파민 치료 환자의 거의 60%에서 발생하는 최초 L-DOPA 1일 투여량의 지연된 온이다. 이는 주로 운동 증상이지만, 최근에는 비운동 변동과 상관관계가 있는 것으로 인식되고 있다.
아침 운동 불능은 PD 환자의 삶의 질에 상당한 영향을 미쳐 기본적인 일상 활동을 수행하는 능력을 손상시킬 수 있다.
표준 경구 레보도파 치료는 약력학 및 약물동력학과 관련된 이유 및 짧은 반감기, 불규칙한 위장 흡수 및 혈액-뇌 장벽을 교차하는 경쟁적 수송 때문에 아침 운동 불능의 치료에 부적합하다. 제1 전략 중 하나는 장기간 작용하는 조절 방출형 레보도파 제제를 사용하여 레보도파 혈장 수준을 연장시키는데 초점을 맞추려고 시도했다. 그럼에도 불구하고, 지연된 위 배출로 인해, L-DOPA의 경구 투여량은 소장에 흡수되기 전에 오랫 동안 위에 잔류할 수 있다. 또 다른 접근법은 위 통과 시간을 감소시키고 효과의 개시를 개선시키기 위해 액체 용액으로서 레보도파를 투여하는 것이다. 이 접근법은 심한 변동을 갖는 일부 환자에게 유리할 수 있지만, 정제와 비교하여 액체 레보도파의 임상적 이점은 제어된 임상 연구에서 확인되지 않았다. 이른 아침 운동 불능 및 야행성 저운동성 에피소드를 관리하기 위해, 많은 환자들이 L-DOPA를 간헐적으로 또는 필요에 기준에 따라 사용한다. 그러나, 느리거나 예측할 수 없는 효과의 개시는 임상적 이점을 제한한다.
피하 아포모르핀 주사와 같은 비경구 경로에 의한 도파민성 요법의 대체 전달은 오프 상태에서의 PD 환자가 사용하여 시간-대-온을 감소시킨다. 그러나, 장애를 가진 고급 PD 환자에서 이른 아침 피하 자가-펜 주사가 번거로울 수 있었다. 레보도파의 비강, 폐 및 설하 제형도 또한 이용 가능하다.
레보도파는 거의 항상 뇌에 도달하여 효과를 발휘할 수 있기 전에 레보도파의 파괴를 예방하는 카비도파와 같은 DOPA 탈카복실라제 억제제와 함께 제공되고; 카비도파는 레보도파의 훨씬 더 낮은 투여량(80% 미만)을 가능하게 하고 오심 및 구토의 부작용을 감소시키는 것을 도울 수 있다. 카비도파/레보도파 정제는 즉시 방출(IR) 및 연장 방출(ER) 형태뿐만 아니라 혀 아래에 놓이는 용해가능한 정제로 이용 가능하다. 소형의 휴대용 주입 펌프는 카비도파 및 레보도파를 소장에 직접 전달한다.
ER 병용 제형은 연장된 시간 동안 치료 창에서 혈장 레보도파 농도를 유지하여 환자의 더 큰 온 타임 및 더 우수한 홈 관리 및 이동성을 제공하지만, ER 제형이 운동 이상증 또는 전체 병 영향 프로파일(SIP) 점수를 향상시킨다는 것은 확립되지 않았다.
레보도파 이전에 카비도파에 의한 전처리는 일부 경우에 동시 투여와 비교하여 레보도파 혈장 AUC를 증가시키는 것으로 제안되었다(참조: 예를 들어, Leppert et al. 1988).
아침 운동 불능은 PD 환자에서 가장 흔하고 최초 운동 합병증 중 하나이며 거의 모든 단계의 질환에 영향을 미친다. 파킨슨병 환자의 야간 수면 패턴 및 아침 운동 불능을 안전하고 비침습성이며 순응적인 방식으로 개선시키기 위한 충족되지 않은 의학적 요구가 남아 있다.
본 발명자들은 이들 화합물의 시한의 박동성 방출을 가능하게 하는 조성물을 제공함으로써 레보도파 및 DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 현재 제형의 단점을 해결하는 약제학적 조성물을 개발했다. 바람직하게는 정시에 분리되어 DOPA 탈카복실라제 억제제가 레보도파 이전에 방출되는 소정의 지체 시간 후 카비도파와 같은 DOPA 탈카복실라제 억제제의 지연된 파열 방출 및 레보도파의 지연된 파열 방출을 제공하면서 파킨슨병 환자의 아침 운동 불능을 관리하기 위한 수단을 제공한다.
개시된 박동성 약물 전달을 통해, 환자는 야간 수면 패턴을 개선하고 아침에 완전한 무력 상태를 효율적으로 완화시킬 수 있다. 또한, 이러한 조성물은 대부분의 파킨슨병 환자에게 하루 투여량을 보급하기 위해 기존의 시판되는 즉시 및 조절 방출형 레보도파 제품과 함께 복용될 수 있다.
본 발명은
a. 레보도파 및 DOPA 탈카복실라제 억제제 및
b. 상기 레보도파 및 상기 DOPA 탈카복실라제 억제제의 펄스 방출로 이어지는 소정의 지체 시간을 제공하는 박동성 방출 성분(pulsatile release component)을 포함하는 박동성 방출 약제학적 조성물을 제공하는 국면이다.
본 발명은 또한 박동성 방출 약제학적 조성물로서,
a. 레보도파를 포함하는 제1 박동성 방출 성분으로서, 상기 제1 박동성 방출 성분이 레보도파의 펄스 방출로 이어지는 소정의 지체 시간을 제공하는, 제1 박동성 방출 성분, 및
b. DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 제2 박동성 방출 성분으로서, 상기 제2 박동성 방출 성분이 상기 DOPA 탈카복실라제 억제제의 펄스 방출로 이어지는 소정을 지체 시간을 제공하는, 제2 박동성 방출 성분을 개별적으로 또는 함께 포함하고,
하나의 구현예에서, 레보도파를 포함하는 상기 제1 박동성 방출 성분의 지체 시간이 DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 상기 제2 박동성 방출 성분의 지체 시간보다 더 긴, 박동성 방출 약제학적 조성물을 제공하는 국면이다.
하나의 구현예에서, 상기 DOPA 탈카복실라제 억제제는 카비도파, 벤세라지드, 메틸도파 및 DFMD(α-디플루오로메틸-DOPA), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은 다중 입자 투여 형태이다.
하나의 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 활성 약제학적 성분을 개별적으로 또는 함께 포함한다.
하나의 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은 파킨슨병 환자의 아침 운동 불능을 치료하는데 사용하기 위한 것이다.
도 1: 레보도파 제품에 대한 약물동역학적 프로파일; A) 표준 즉시 방출형, B) 표준 조절 방출형 및 C) 제안된 지연 박동성 제품.
도 2: 모델 화합물의 방출: 에틸셀룰로스 필름(20-25% 중량 증가)으로 코팅된 30% 나트륨 전분 글리콜레이트를 갖는 미니-정제: 지체 시간은 25% 코팅으로 3 내지 5시간 50% 방출로 달성되었다. 데이터의 일부 변형(참조: 실시예 1).
도 3: 모델 화합물의 방출: 에틸셀룰로스 필름(10-25% 중량 증가)으로 코팅된 30% 나트륨 전분 글리콜레이트; 기공 형성제로서 첨가된 PVA(도 3a: 10%; 도 3b 20% PVA). 지체 시간은 10% PVA의 경우 15% 코팅을 사용하여 3 내지 5시간 65%의 방출 및 20% PVA의 경우 20% 코팅을 사용하여 3 내지 5시간 70%의 방출로 달성했다(참조: 실시예 2 및 3).
도 4: 모델 화합물의 방출: 에틸셀룰로스 필름(10-25% 중량 증가)으로 코팅된 30% 나트륨 전분 글리콜레이트; 기공 형성제로서 첨가된 HPMC(도 4a: 10%; 도 3b 20% HPMC). 지체 시간은 10% HPMC의 경우 15% 코팅을 사용하여 3 내지 5시간 50%의 방출 및 20% HPMC의 경우 20% 코팅을 사용하여 3 내지 5시간 75%의 방출로 달성했다. 증가된 필름 중량은 더 느린 방출/적은 파열과 상관 관계가 있고; 증가된 기공 형성제는 높은 파열 방출과 상관 관계가 있다. 적은 데이터 변화(참조: 실시예 4 및 5).
도 5: 레보도파 방출: 에틸셀룰로스 필름(17.5 내지 25% 중량 증가)으로 코팅된 30% 나트륨 전분 글리콜레이트를 갖는 미니-정제; 기공 형성제로서 첨가된 20% HPMC. 레보도파 미니-정제로부터의 방출은 충분히 제어된다(참조: 실시예 9).
도 6: 레보도파 방출: 에틸셀룰로스 필름(10 내지 25% 중량 증가)으로 코팅된 30% 나트륨 전분 글리콜레이트를 갖는 미니-정제; 기공 형성제로서 첨가된 20% HPMC. 레보도파 미니-정제로부터의 방출은 충분히 제어된다. 모델 화합물의 방출 데이터는 유사한 방출 패턴을 입증하기 위해 포함된다(참조: 실시예 8).
도 7: 레보도파 방출: 에틸셀룰로스 필름(10 내지 25% 중량 증가)으로 코팅된 10% 나트륨 전분 글리콜레이트를 갖는 미니-정제; 기공 형성제로서 첨가된 20% HPMC. 낮은 수준의 수퍼붕해제를 갖는 레보도파 미니-정제로부터의 방출은 충분히 제어되지 않고, 불량한 파열 방출을 나타낸다(참조: 실시예 10).
도 8: 카비도파 방출: 에틸셀룰로스 필름(17.5 내지 25% 중량 증가)으로 코팅된 40% 나트륨 전분 글리콜레이트를 갖는 미니-정제; 기공 형성제로서 첨가된 20% HPMC. 레보도파 미니-정제로부터의 방출은 충분히 제어된다(참조: 실시예 17).
도 2: 모델 화합물의 방출: 에틸셀룰로스 필름(20-25% 중량 증가)으로 코팅된 30% 나트륨 전분 글리콜레이트를 갖는 미니-정제: 지체 시간은 25% 코팅으로 3 내지 5시간 50% 방출로 달성되었다. 데이터의 일부 변형(참조: 실시예 1).
도 3: 모델 화합물의 방출: 에틸셀룰로스 필름(10-25% 중량 증가)으로 코팅된 30% 나트륨 전분 글리콜레이트; 기공 형성제로서 첨가된 PVA(도 3a: 10%; 도 3b 20% PVA). 지체 시간은 10% PVA의 경우 15% 코팅을 사용하여 3 내지 5시간 65%의 방출 및 20% PVA의 경우 20% 코팅을 사용하여 3 내지 5시간 70%의 방출로 달성했다(참조: 실시예 2 및 3).
도 4: 모델 화합물의 방출: 에틸셀룰로스 필름(10-25% 중량 증가)으로 코팅된 30% 나트륨 전분 글리콜레이트; 기공 형성제로서 첨가된 HPMC(도 4a: 10%; 도 3b 20% HPMC). 지체 시간은 10% HPMC의 경우 15% 코팅을 사용하여 3 내지 5시간 50%의 방출 및 20% HPMC의 경우 20% 코팅을 사용하여 3 내지 5시간 75%의 방출로 달성했다. 증가된 필름 중량은 더 느린 방출/적은 파열과 상관 관계가 있고; 증가된 기공 형성제는 높은 파열 방출과 상관 관계가 있다. 적은 데이터 변화(참조: 실시예 4 및 5).
도 5: 레보도파 방출: 에틸셀룰로스 필름(17.5 내지 25% 중량 증가)으로 코팅된 30% 나트륨 전분 글리콜레이트를 갖는 미니-정제; 기공 형성제로서 첨가된 20% HPMC. 레보도파 미니-정제로부터의 방출은 충분히 제어된다(참조: 실시예 9).
도 6: 레보도파 방출: 에틸셀룰로스 필름(10 내지 25% 중량 증가)으로 코팅된 30% 나트륨 전분 글리콜레이트를 갖는 미니-정제; 기공 형성제로서 첨가된 20% HPMC. 레보도파 미니-정제로부터의 방출은 충분히 제어된다. 모델 화합물의 방출 데이터는 유사한 방출 패턴을 입증하기 위해 포함된다(참조: 실시예 8).
도 7: 레보도파 방출: 에틸셀룰로스 필름(10 내지 25% 중량 증가)으로 코팅된 10% 나트륨 전분 글리콜레이트를 갖는 미니-정제; 기공 형성제로서 첨가된 20% HPMC. 낮은 수준의 수퍼붕해제를 갖는 레보도파 미니-정제로부터의 방출은 충분히 제어되지 않고, 불량한 파열 방출을 나타낸다(참조: 실시예 10).
도 8: 카비도파 방출: 에틸셀룰로스 필름(17.5 내지 25% 중량 증가)으로 코팅된 40% 나트륨 전분 글리콜레이트를 갖는 미니-정제; 기공 형성제로서 첨가된 20% HPMC. 레보도파 미니-정제로부터의 방출은 충분히 제어된다(참조: 실시예 17).
본 발명은 소장에서 레보도파 및 DOPA 탈카복실라제 억제제, 예를 들어, 카비도파의 시한의 박동성 방출을 제공하는 약제학적 조성물을 제공하는 국면이고: 바람직하게는 정시에 분리되어 DOPA 탈카복실라제 억제제, 예를 들어, 카비도파는 레보도파 이전에 펄스 방출된다. 수면에 앞서 이러한 조성물을 섭취함으로써, 예를 들어, 파킨슨병 환자에서 아침 운동 불능을 치료하기 위한 수단을 제공한다.
위 운동성은 일반적으로 파킨슨병 환자에서 다소 지연되고, 따라서 조성물이 여전히 소장에 있는 동안 최대 5 또는 6시간의 지체 시간 방출이 가능하다는 것이 인식된다. 소장의 하부에 레보도파의 전체 투여량을 파열로 전달하면 레보도파의 흡수를 개선시킬 것으로 예상된다. 이 영역에서 생체흡수는 현재 시판되는 레보도파 제품으로는 가능하지 않고, 따라서 새로운 원리는 파킨슨병 환자에게 밤중 레보도파를 보급할 독특한 새로운 기회를 제공한다.
인간에서 L-DOPA 또는 레보도파(L-3,4-디하이드록시페닐알라닌)는 아미노산 L-티로신으로부터 합성된다. L-DOPA는 신경전달제 도파민, 노르아드레날린 및 아드레날린의 전구체이고, 뇌 및 CNS에 의한 신경 영양 인자 방출을 매개한다. L-DOPA는 INN 레보도파와 함께 향정신성 약물로서 시판되고; 상표명은 Sinemet, Pharmacopa, Atamet, Stalevo, Madopar, 및 Prolopa를 포함한다. 그것은 파킨슨병 및 도파민 반응성 긴장 이상증의 임상 치료에 사용된다.
L-DOPA는 혈액-뇌 장벽을 교차하고, 방향족 L-아미노산 탈카복실라제(DOPA 탈카복실라제)에 의해 도파민으로 전환된다. L-DOPA는 또한 말초 신경계 내에서 도파민으로 전환되어 과도한 말초 도파민 신호 전달 및 부작용을 유발하기 때문에, 말초 DOPA 탈카복실라제 억제제(DOCI)를 공투여하는 것이 표준 임상 관행이다. 병용 요법은 용량 의존성을 4 내지 5배 감소시킴으로써 L-DOPA의 중심 효과를 강화시킨다.
DOPA 탈카복실라제 억제제는 카비도파, 벤세라지드, 메틸도파 및 DFMD(α-디플루오로메틸-DOPA)를 포함한다.
카비도파를 단독으로 또는 L-DOPA와 함께 함유하는 의약품은 Lodosyn (Aton Pharma), Sinemet (Merck Sharp & Dohme Limited), Pharmacopa (Jazz Pharmaceuticals), Atamet (UCB), Stalevo (Orion Corporation), parcopa로서 브랜드화되거나, 벤세라지드와 함께 브랜드화된다(병용 의약품은 Madopar 또는 Prolopa로 브랜드화된다).
벤세라지드를 단독으로 또는 L-DOPA와 함께 함유하는 의약품은 Madopar, Prolopa, Modopar, Madopark, Neodopasol, EC-Doparyl 등으로 브랜드화된다. 메틸도파를 함유하는 의약품은 Aldomet, Aldoril, Dopamet, Dopegyt 등으로 브랜드화된다.
박동성 약물 전달은 소정의 방출 부재 기간, 즉 지체 시간 직후 짧은 시간 내에 특정량의 분자의 신속하고 일시적인 방출로서 정의된다.
박동성 약물 전달 시스템(PDDS)은 약물을 적시에 적당한 작용 부위에 적량으로 전달하고, 약물은 지체 시간 후 펄프(또는 파열)로서 신속하고 완전히 방출된다. 이들 제품은 시간에 의해 특성화된 S자형 방출 프로파일에 따른다. 이러한 방출 패턴은 박동성 방출로서 공지되어 있다. 이들 시스템은 야간 투여가 필요한 크로노-약리학적 거동을 갖는 약물 및 제1 통과 효과를 나타내는 약물에 유리하다. 잠재적인 단점은 낮은 약물 부하 용량 및 다수의 제조 단계를 포함한다.
지체 시간은 투여 형태가 수성 환경에 놓이는 시간과 활성 약제학적 성분이 투여 형태로부터 방출되기 시작하는 시간 사이의 시간으로 정의된다.
박동성 약물 전달 시스템은 크게 3개의 범주로 분류될 수 있다:
1) 시간 제어된 박동성 방출 시스템(부식성 코팅층을 함유하는 전달 시스템)
a. 벌크(bulk)-부식 시스템. 벌크 부식은 물의 침투가 분해 속도보다 더 빠르다는것을 의미한다. 이 경우에, 분해는 중합체 샘플 전체에 걸쳐 일어나고, 임계 분자량에 도달할 때까지 진행된다. 이 시점에서, 분해 생성물은 가용화되기에 충분히 작아지고 구조는 상당히 더 다공성이 되고 수화되기 시작한다. 따라서, 약물이 방출될 수 있기 전에 임계 분자량에 도달하는데 필요한 시간에 상응하는 지체 시간이 존재한다.
b. 표면-부식 시스템. 이러한 유형의 시스템에서, 저장 장치는 경시적으로 용해되고 특정의 지체 시간 후 약물을 방출하는 용해성 또는 부식성 층으로 코팅된다. 이 시스템이 수성 매질과 접촉하게 되면, 피막은 지체 시간 후 유화되거나 부식된다. 그것은 위장 운동, pH, 효소 및 위 체류와는 무관하다. 지체 시간 및 작용 개시는 사용된 중합체의 두께 및 점도 등급에 의해 제어된다. 예는 파열성 코팅층을 갖는 전달 시스템 및 방출 제어 플러그를 갖는 캡슐형 시스템을 포함한다.
a. 코팅은 분무 코팅(예: 파열 필름 코팅 및 부식성 필름 코팅) 또는 압축 코팅될 수 있다.
2) 자극 유도된 박동성 방출 시스템. 자극 기반 약물 전달 시스템은 생물학적 환경, 예를 들어, 온도 변화에 의해 유도되는 자극(열반응성 박동성 방출) 및 화학적 자극, 예를 들어, pH, 효소 또는 다른 화학약품(화학적 자극 유도된 박동성 방출)에 반응하여 약물을 방출한다.
3) 외부적으로 조절된 박동성 방출 시스템. 이들은 전기 반응성 전달 시스템(전해질로부터 제조되고, 따라서 pH-반응성 뿐만 아니라 전기 반응성임); 초음파 자극되고; 자기적으로 유도된 박동성 방출을 포함한다.
레보도파 및 DOPA 탈카복실라제 억제제의 시한의 박동성 방출을 제공하는 박동성 약물 전달 시스템이 본원에 제공된다. 하나의 구현예에서, 박동성 약물 전달 시스템은 레보도파 및 DOPA 탈카복실라제 억제제의 시한의 박동성 방출을 위한 약제학적 조성물이다.
약제학적 조성물 및 박동성 방출 약제학적 조성물이 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
하나의 국면에서,
i) 레보도파 및 DOPA 탈카복실라제 억제제, 및
ii) 상기 레보도파 및 상기 DOPA 탈카복실라제 억제제의 펄스 방출로 이어지는 소정의 지체 시간을 제공하는 박동성 방출 성분을 포함하는 박동성 방출 약제학적 조성물이 제공된다.
하나의 국면에서,
i) 레보도파를 포함하는 제1 박동성 방출 성분으로서, 상기 제1 박동성 방출 성분이 레보도파의 펄스 방출로 이어지는 소정의 지체 시간을 제공하는, 제1 박동성 방출 성분, 및
ii) DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 제2 박동성 방출 성분으로서, 상기 제2 박동성 방출 성분이 상기 DOPA 탈카복실라제 억제제의 펄스 방출로 이어지는 소정의 지체 시간을 제공하는, 제2 박동성 방출 성분을 개별적으로 또는 함께 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
하나의 국면에서, 레보도파를 포함하는 상기 제1 박동성 방출 성분의 지체 시간은 DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 상기 제2 박동성 방출 성분의 지체 시간보다 더 길다.
하나의 국면에서, 약제학적 조성물로서,
i) 레보도파를 포함하는 제1 박동성 방출 성분으로서, 상기 제1 박동성 방출 성분이 레보도파의 펄스 방출로 이어지는 소정의 지체 시간을 제공하는, 제1 박동성 방출 성분, 및
ii) DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 제2 박동성 방출 성분으로서, 상기 제2 박동성 방출 성분이 상기 DOPA 탈카복실라제 억제제의 펄스 방출로 이어지는 소정의 지체 시간을 제공하는, 제2 박동성 방출 성분을 개별적으로 또는 함께 포함하고,
레보도파를 포함하는 상기 제1 박동성 방출 성분의 지체 시간이 DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 상기 제2 박동성 방출 성분의 지체 시간보다 더 긴, 약제학적 조성물이 제공된다.
하나의 구현예에서, DOPA 탈카복실라제 억제제는 카비도파, 벤세라지드, 메틸도파 및 DFMD (α-디플루오로메틸-DOPA), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, DOPA 탈카복실라제 억제제는 카비도파, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체이다.
하나의 구현예에서, 용어 레보도파는 또한 레보도파의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함한다.
하나의 구현예에서, 용어 레보도파는 레보도파 프로-드럭(pro-drug)을 포함한다. 하나의 구현예에서, 용어 레보도파는 레보도파 프로-드럭 레보도파 메틸 에스테르를 포함한다. 하나의 구현예에서, 용어 레보도파는 레보도파 프로-드럭 XP21279를 포함한다.
하나의 구현예에서, 용어 레보도파는 또한 변형된(modified) 레보도파를 포함한다. 하나의 구현예에서, 용어 레보도파는 또한 중수소화 레보도파(중수소 치환된 레보도파)를 포함한다.
본 문맥에서 용어 "약제학적으로 허용되는 유도체"는 환자에게 해롭지 않은 염을 나타내는 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 이러한 염은 약제학적으로 허용된 염기성 또는 산 부가 염 뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 금속 염, 암모늄 염 및 알킬화 암모늄 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 유도체는 활성 화합물로 생물학적으로 대사될 수 있는 화합물의 에스테르 및 프로드럭 또는 다른 전구체 또는 화합물의 결정 형태를 추가로 포함한다.
하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 벌크-부식 시스템 및 표면-부식 시스템을 포함하는 시간 제어된 박동성 방출 시스템이다.
하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 약제학적 투여 형태이다. 하나의 구현예에서, 약제학적 투여 형태는 다중 입자 투여 형태(다수의 단위 투여 형태)이다.
다중 입자 또는 다수의 단위 투여 형태는 유사한 약물 방출 패턴일 수 있거나 보유하는 약물 입자의 별개의 작은 반복 단위이다. 그들은 박동성 약물 방출에 맞출 수 있다.
하나의 구현예에서, 약제학적 투여 형태는 복수의 입자를 포함하는 다중 입자 투여 형태이고, 각각의 입자는 레보도파 및/또는 DOPA 탈카복실라제 억제제의 시한의 박동성 방출을 제공한다.
하나의 구현예에서, 약제학적 투여 형태는
i) 레보도파의 펄스 방출로 이어지는 소정의 지체 시간을 제공하는 제1 투여 형태, 및
ii) DOPA 탈카복실라제 억제제의 펄스 방출로 이어지는 소정의 지체 시간을 제공하는 제2 투여 형태인 2개의 투여 형태를 개별적으로 또는 함께 포함하는 다중 입자 투여 형태이다.
하나의 구현예에서, 약제학적 투여 형태는
i) 레보도파의 펄스 방출로 이어지는 소정의 지체 시간을 제공하는 제1 투여 형태, 및
ii) DOPA 탈카복실라제 억제제의 펄스 방출로 이어지는 소정의 지체 시간을 제공하는 제2 투여 형태인 2개의 투여 형태를 포함하고,
레보도파를 포함하는 상기 제1 투여 형태의 지체 시간이 DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 상기 제2 투여 형태의 지체 시간보다 더 긴, 다중 입자 투여 형태이다.
하나의 구현예에서, 다중 입자 투여 형태는 캡슐, 파우치, 사쉐(sachet) 또는 스틱 팩(stick pack)으로 포장된다. 하나의 구현예에서, 레보도파를 포함하는 제1 투여 형태 및 DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 제2 투여 형태는 캡슐, 파우치, 사쉐 또는 스틱 팩으로 포장된다. 하나의 구현예에서, 캡슐은 경질 쉘 캡슐, 예를 들어, 경질 캡슐 젤라틴이다.
하나의 구현예에서, 다중 입자 투여 형태는
i) 레보도파를 포함하는 제1 투여 형태를 2 내지 3, 3 내지 4, 4 내지 5, 5 내지 6, 6 내지 7, 7 내지 8, 8 내지 9, 9 내지 10, 10 내지 11, 11 내지 12, 12 내지 13, 13 내지 14, 14 내지 15, 15 내지 16, 16 내지 17, 17 내지 18, 18 내지 19, 19 내지 20, 20 내지 21, 21 내지 22, 22 내지 23, 23 내지 24, 24 내지 25, 25 내지 26, 26 내지 27, 27 내지 28, 28 내지 29, 29 내지 30, 30 내지 35, 35 내지 40, 40 내지 45, 45 내지 50, 50 내지 55, 55 내지 60, 60 내지 65, 65 내지 70, 70 내지 75, 75 내지 80, 80 내지 85, 85 내지 90, 90 내지 95, 95 내지 100, 100 내지 110, 110 내지 120, 120 내지 130, 130 내지 140, 140 내지 150, 150 내지 160, 160 내지 170, 170 내지 180, 180 내지 190, 190 내지 200개 포함하고;
ii) DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 제2 투여 형태를 2 내지 3, 3 내지 4, 4 내지 5, 5 내지 6, 6 내지 7, 7 내지 8, 8 내지 9, 9 내지 10, 10 내지 11, 11 내지 12, 12 내지 13, 13 내지 14, 14 내지 15, 15 내지 16, 16 내지 17, 17 내지 18, 18 내지 19, 19 내지 20, 20 내지 21, 21 내지 22, 22 내지 23, 23 내지 24, 24 내지 25, 25 내지 26, 26 내지 27, 27 내지 28, 28 내지 29, 29 내지 30, 30 내지 35, 35 내지 40, 40 내지 45, 45 내지 50, 50 내지 55, 55 내지 60, 60 내지 65, 65 내지 70, 70 내지 75, 75 내지 80, 80 내지 85, 85 내지 90, 90 내지 95, 95 내지 100, 100 내지 110, 110 내지 120, 120 내지 130, 130 내지 140, 140 내지 150, 150 내지 160, 160 내지 170, 170 내지 180, 180 내지 190, 190 내지 200개 포함한다.
다중 입자 투여 형태의 투여 형태의 수는 활성 약제학적 성분의 용량 및 투여 형태의 크기와 같은 인자에 의해 결정된다.
하나의 구현예에서, 약제학적 투여 형태, 예를 들어, 제1 및 제2 투여 형태는 경구용 고체 투여 형태이다. 하나의 구현예에서, 경구용 고체 투여 형태는 정제, 미니-정제, 마이크로-정제, 구, 펠릿, 과립 및 캡슐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 경구용 고체 투여 형태는 코팅을 포함한다. 하나의 구현예에서, 경구용 고체 투여 형태는 코팅을 갖는 코어를 포함한다. 하나의 구현예에서, 코어는 활성 약제학적 성분을 포함한다. 하나의 구현예에서, 코팅은 활성 약제학적 성분을 함유하지 않는다.
하나의 구현예에서, 경구용 고체 투여 형태는 코팅된 정제, 코팅된 미니-정제, 코팅된 마이크로-정제, 코팅된 구, 코팅된 펠릿, 코팅된 과립 및 코팅된 캡슐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 경구용 고체 투여 형태는 팽윤성 및 가용성 코어를 포함한다.
하나의 구현예에서, 코팅은 필름 코팅이다.
하나의 구현예에서, 코팅은 반침투성(semi-permeable) 코팅, 예를 들어, 반침투성 불용성 필름 코팅이다. 코어의 팽윤시, 활성 약제학적 성분은 반침투성 필름 코팅을 통해 방출된다.
하나의 구현예에서, 코팅은 불용성 코팅이다.
하나의 구현예에서, 코팅은 파열성 코팅이다.
하나의 구현예에서, 코팅은 파열성 불용성 코팅이다. 코어 성분의 팽윤시, 외부 코팅은 파열되고, 내용물을 파열 방출한다.
하나의 구현예에서, 코팅은 가용성 또는 부식성 코팅이다.
하나의 구현예에서, 경구용 고체 투여 형태는 불용성 필름, 예를 들어, 불용성 반침투성 필름으로 코팅된 가용성 코어를 포함한다.
하나의 구현예에서, 약제학적 투여 형태는 코팅된 미니-정제이다. 하나의 구현예에서, 약제학적 투여 형태는 정제, 예를 들어, 코팅된 정제이다. 하나의 구현예에서, 약제학적 투여 형태는 정제로 압축된 코팅된 미니-정제를 포함하는 정제이다.
하나의 구현예에서, 코팅은 분무 코팅된다. 하나의 구현예에서, 코팅은 압축 코팅된다.
하나의 구현예에서, 외부 코팅은 필름 형성 중합체를 포함한다. 하나의 구현예에서, 외부 코팅은 수불용성 중합체를 포함한다. 하나의 구현예에서, 외부 코팅은 기공 형성제(pore-former), 예를 들어, 친수성 기공 형성제를 추가로 포함한다.
미니-정제는 직경 ≤ 3mm의 정제이고, 손상된 삼킴 및 다중 약제 요법과 같은 일부 치료적 장애를 극복하고 투여 유연성 및 조합된 방출 패턴과 같은 일부 치료적 이점을 또한 제공하는 고체 투여 형태 설계의 새로운 경향을 나타낸다.
하나의 구현예에서, 미니-정제는 3mm 이하(≤), 예를 들어, ≤ 2.5mm, 예를 들어, ≤ 2mm, 예를 들어, ≤ 1.5mm, 예를 들어, ≤ 1mm의 직경을 갖는 정제이다. 하나의 구현예에서, 미니-정제는 1 내지 1.5mm, 예를 들어, 1.5 내지 2mm, 예를 들어, 2 내지 2.5mm, 예를 들어, 2.5 내지 3mm의 직경을 갖는 정제이다. 하나의 구현예에서, 미니-정제는 약 2mm의 직경을 갖는 정제이다.
하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 정시에 시프트된(shifted) 레보도파 및 DOPA 탈카복실라제 억제제의 S자형 방출 프로파일을 제공하고, 이때 레보도파의 제1 박동성 방출의 지체 시간은 DOPA 탈카복실라제 억제제의 제2 박동성 방출의 지체 시간보다 더 길다.
박동성 방출 성분의 지체 시간은 상기 레보도파 및 상기 DOPA 탈카복실라제 억제제를 소장, 예를 들어, 소장의 하부에 방출하도록 조정된다.
하나의 구현예에서, 레보도파 및 DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 박동성 방출 성분의 지체 시간은 2 내지 8시간; 예를 들어, 2 내지 3시간, 예를 들어, 3 내지 4시간, 예를 들어, 4 내지 5시간, 예를 들어, 5 내지 6시간, 예를 들어, 6 내지 7시간, 예를 들어, 7 내지 8시간이다.
레보도파를 포함하는 제1 박동성 방출 성분, 및 DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 제2 박동성 방출 성분의 지체 시간은 바람직하게는 소장, 예를 들어, 소장의 하부에 활성 약제학적 성분을 방출하도록 조정된다. 바람직하게는, DOPA 탈카복실라제 억제제는 레보도파가 소장, 예를 들어, 소장의 하부에 방출되기 전에 방출된다.
하나의 구현예에서, 레보도파를 포함하는 제1 박동성 방출 성분의 지체 시간은 2 내지 8시간; 예를 들어, 2 내지 3시간, 예를 들어, 3 내지 4시간, 예를 들어, 4 내지 5시간, 예를 들어, 5 내지 6시간, 예를 들어, 6 내지 7시간, 예를 들어, 7 내지 8시간이다.
하나의 구현예에서, 레보도파를 포함하는 제1 박동성 방출 성분의 지체 시간은 3 내지 6시간, 예를 들어, 4 내지 6시간, 예를 들어, 3 내지 5시간이다.
하나의 구현예에서, 레보도파를 포함하는 제1 박동성 방출 성분의 지체 시간은 적어도 2시간, 예를 들어, 적어도 3시간, 예를 들어, 적어도 4시간이다.
하나의 구현예에서, DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 제2 박동성 방출 성분의 지체 시간은 2 내지 8시간; 예를 들어, 2 내지 3시간, 예를 들어, 3 내지 4시간, 예를 들어, 4 내지 5시간, 예를 들어, 5 내지 6시간, 예를 들어, 6 내지 7시간, 예를 들어, 7 내지 8시간이다.
하나의 구현예에서, DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 제2 박동성 방출 성분의 지체 시간은 3 내지 6시간, 예를 들어, 4 내지 6시간, 예를 들어, 3 내지 5시간이다.
하나의 구현예에서, DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 제2 박동성 방출 성분의 지체 시간은 적어도 2시간, 예를 들어, 적어도 3시간, 예를 들어, 적어도 4시간이다.
하나의 구현예에서, 레보도파를 포함하는 제1 투여 형태 및 DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 제2 투여 형태의 지체 시간은 정시에 시프트되고, 이에 의해 레보도파를 포함하는 제1 투여 형태의 지체 시간이 가장 길다.
하나의 구현예에서, 레보도파를 포함하는 제1 투여 형태의 지체 시간은 DOPA 탈카복실라제 억제제가 레보도파가 방출되기 전에 방출되도록 DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 제2 투여 형태의 지체 시간보다 더 길다.
하나의 구현예에서, 레보도파를 포함하는 제1 투여 형태의 지체 시간은 DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 제2 투여 형태의 지체 시간보다 5분 내지 90분 더 길고; 예를 들어, DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 제2 투여 형태의 지체 시간보다 5 내지 10분, 예를 들어, 10 내지 15분, 예를 들어, 15 내지 20분, 예를 들어, 20 내지 25분, 예를 들어, 25 내지 30분, 예를 들어, 30 내지 35분, 예를 들어, 35 내지 40분, 예를 들어, 40 내지 45분, 예를 들어, 45 내지 50분, 예를 들어, 50 내지 55분, 예를 들어, 55 내지 60분, 예를 들어, 60 내지 65분, 예를 들어, 65 내지 70분, 예를 들어, 70 내지 75분, 예를 들어, 75 내지 80분, 예를 들어, 80 내지 85분, 예를 들어, 85 내지 90분 더 길다.
하나의 구현예에서, 레보도파를 포함하는 제1 투여 형태의 지체 시간은 DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 제2 투여 형태의 지체 시간보다 90분 내지 240분 더 길고; 예를 들어, DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 제2 투여 형태의 지체 시간보다 90 내지 100분, 예를 들어, 100 내지 110분, 예를 들어, 110 내지 120분, 예를 들어, 120 내지 130분, 예를 들어, 130 내지 140분, 예를 들어, 140 내지 150분, 예를 들어, 150 내지 160분, 예를 들어, 160 내지 170분, 예를 들어, 170 내지 180분, 예를 들어, 180 내지 200분, 예를 들어, 200 내지 220분, 예를 들어, 220 내지 240분 더 길다.
하나의 구현예에서, 레보도파를 포함하는 제1 투여 형태의 지체 시간은 DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 제2 투여 형태의 지체 시간보다 적어도 5분 더 길고; 예를 들어, DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 제2 투여 형태의 지체 시간보다 적어도 10분, 예를 들어, 적어도 15분, 예를 들어, 적어도 20분, 예를 들어, 적어도 25분, 예를 들어, 적어도 30분, 예를 들어, 적어도 35분, 예를 들어, 적어도 40분, 예를 들어, 적어도 45분, 예를 들어, 적어도 50분, 예를 들어, 적어도 55분, 예를 들어, 적어도 60분 더 길다.
하나의 구현예에서, 레보도파를 포함하는 제1 투여 형태의 지체 시간은 DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 제2 투여 형태의 지체 시간보다 약 10분, 예를 들어, 약 15분, 예를 들어, 약 20분, 예를 들어, 약 25분, 예를 들어, 약 30분, 예를 들어, 약 35분, 예를 들어, 약 40분, 예를 들어, 약 45분, 예를 들어, 약 50분, 예를 들어, 약 55분, 예를 들어, 약 60분 더 길다.
지체 시간 후, 활성 약제학적 성분은 약제학적 조성물 또는 투여 형태로부터 방출된다.
하나의 구현예에서, 레보도파를 포함하는 제1 투여 형태는 DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 제2 투여 형태 전에 방출된다.
하나의 구현예에서, 레보도파를 포함하는 제1 투여 형태는 DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 제2 투여 형태의 방출 5 내지 10분 전, 예를 들어, 10 내지 15분, 예를 들어, 15 내지 20분, 예를 들어, 20 내지 25분, 예를 들어, 25 내지 30분, 예를 들어, 30 내지 35분, 예를 들어, 35 내지 40분, 예를 들어, 40 내지 45분, 예를 들어, 45 내지 50분, 예를 들어, 50 내지 55분, 예를 들어, 55 내지 60분, 예를 들어, 60 내지 65분, 예를 들어, 65 내지 70분, 예를 들어, 70 내지 75분, 예를 들어, 75 내지 80분, 예를 들어, 80 내지 85분, 예를 들어, 85 내지 90분 전에 방출된다.
하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 지체 단계 후 2 내지 5시간에 측정된 약물 부하량(drug load)의 70 내지 100%를 방출한다, 즉 2 내지 5시간에 측정된 레보도파 및/또는 DOPA 탈카복실라제 억제제의 70 내지 100%를 방출한다.
하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 2 내지 5시간에 측정된 약물 부하량의 70 내지 100%, 예를 들어, 2 내지 5시간에 측정된 약물 부하량의 70 내지 75%, 예를 들어, 75 내지 80%, 예를 들어, 80 내지 85%, 예를 들어, 85 내지 90%, 예를 들어, 90 내지 95%, 예를 들어, 95 내지 100%를 방출한다.
하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 지체 단계 후 2시간 이내에 약물 부하량의 최대 100%를 방출한다. 하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 지체 단계 후 2시간 이내에 약물 부하량의 70%, 예를 들어, 80%, 예를 들어, 90%, 예를 들어, 100%를 방출한다. 하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 지체 단계 후 2 내지 5시간 이내, 예를 들어, 2시간 이내, 예를 들어, 3시간 이내, 예를 들어, 4시간 이내, 예를 들어, 5시간 이내에 약물 부하량의 70%, 예를 들어, 80%, 예를 들어, 90%, 예를 들어, 100%를 방출한다.
코팅 정제
하나의 구현예에서, 약제학적 투여 형태는 상기 레보도파 및 상기 DOPA 탈카복실라제 억제제의 펄스 방출로 이어지는 소정의 지체 시간을 제공하는 레보도파 및 DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 하나 이상의 코팅 정제를 포함한다.
하나의 구현예에서, 약제학적 투여 형태는 개별적으로 또는 함께
i) 레보도파의 펄스 방출로 이어지는 소정의 지체 시간을 제공하는 코팅 정제, 및
ii) DOPA 탈카복실라제 억제제의 펄스 방출로 이어지는 소정의 지체 시간을 제공하는 코팅 정제를 포함하는 다중 입자 투여 형태이다.
하나의 구현예에서, 레보도파를 포함하는 상기 코팅 정제의 지체 시간은 DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 상기 코팅 정제의 지체 시간보다 더 길다.
하나의 구현예에서, 코팅 정제는 활성 약제학적 성분 및 외부 코팅을 포함하는 정제 코어를 포함한다.
코팅 정제는 코팅 정제 및 코팅된 미니-정제를 모두 포함한다. 하나의 구현예에서, 코팅 정제는 코팅 정제이다. 하나의 구현예에서, 코팅 정제는 코팅된 미니-정제이다.
하나의 구현예에서, 코팅 정제는 팽윤성 및 가용성 미니-정제 코어를 포함한다.
하나의 구현예에서, 코팅 정제는 반침투성 필름 코팅을 포함한다. 코어의 팽윤시, 활성 약제학적 성분은 반침투성 필름을 통해 방출된다.
하나의 구현예에서, 코팅 정제는 반침투성 필름 코팅을 포함하는 코팅된 미니-정제이다. 미니-정제 코어의 팽윤시, 활성 약제학적 성분은 반침투성 필름을 통해 방출된다.
하나의 구현예에서, 코팅 정제는 파열성 불용성 코팅을 포함한다. 코어 성분의 팽윤시, 외부 코팅은 파열되고 내용물을 파열 방출한다.
하나의 구현예에서, 레보도파를 포함하는 코팅된 미니-정제는 레보도파 및 외부 반침투성 필름 코팅을 포함하는 팽윤성 및 가용성 미니-정제 코어를 포함한다.
하나의 구현예에서, DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 코팅된 미니-정제는 DOPA 탈카복실라제 억제제 및 외부 반침투성 필름 코팅을 포함하는 팽윤성 및 가용성 미니-정제 코어를 포함한다.
하나의 구현예에서, 레보도파를 포함하는 코팅 정제는 레보도파 및 파열성 불용성 코팅을 포함하는 팽윤성 및 가용성 정제 코어를 포함한다.
하나의 구현예에서, DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 코팅 정제는 DOPA 탈카복실라제 억제제 및 파열성 불용성 코팅을 포함하는 팽윤성 및 가용성 정제 코어를 포함한다.
하나의 구현예에서, 레보도파를 포함하는 정제 코어는
- 레보도파
- 수퍼붕해제(superdisintegrant),
- 하나 이상의 부형제, 및
- 임의로 항부착제(anti-adherent)를 포함하거나 이들로 이루어진다.
하나의 구현예에서, 정제 코어는 25 내지 75% w/w의 레보도파, 예를 들어, 25 내지 30%, 예를 들어, 30 내지 35%, 예를 들어, 35 내지 40%, 예를 들어, 40 내지 45%, 예를 들어, 45 내지 50%, 예를 들어, 50 내지 55%, 예를 들어, 60 내지 65%, 예를 들어, 65 내지 70%, 예를 들어, 70 내지 75% w/w의 레보도파를 포함한다.
하나의 구현예에서, 미니-정제는 1 내지 5mg의 레보도파, 예를 들어, 1 내지 1.25mg, 예를 들어, 1.25 내지 1.5mg, 예를 들어, 1.5 내지 1.75mg, 예를 들어, 1.75 내지 2mg, 예를 들어, 2 내지 2.25mg, 예를 들어, 2.25 내지 2.5mg, 예를 들어, 2.5 내지 2.75mg, 예를 들어, 2.75 내지 3mg, 예를 들어, 3 내지 3.25mg, 예를 들어, 3.25 내지 3.5mg, 예를 들어, 3.5 내지 3.75mg, 예를 들어, 3.75 내지 4mg, 예를 들어, 4 내지 4.25mg, 예를 들어, 4.25 내지 4.5mg, 예를 들어, 4.5 내지 4.75mg, 예를 들어, 4.75 내지 5mg의 레보도파를 포함한다. 하나의 구현예에서, 미니-정제 코어는 2.5 내지 3.5mg의 레보도파를 포함한다. 하나의 구현예에서, 미니-정제 코어는 적어도 2, 예를 들어, 적어도 2.5mg의 레보도파를 포함한다.
하나의 구현예에서, DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 정제 코어는
- DOPA 탈카복실라제 억제제,
- 수퍼붕해제,
- 하나의 이상의 부형제, 및
- 임의로 항부착제를 포함하거나 이들로 이루어진다.
하나의 구현예에서, 정제 코어는 25 내지 75% w/w의 DOPA 탈카복실라제 억제제, 예를 들어, 25 내지 30%, 예를 들어, 30 내지 35%, 예를 들어, 35 내지 40%, 예를 들어, 40 내지 45%, 예를 들어, 45 내지 50%, 예를 들어, 50 내지 55%, 예를 들어, 60 내지 65%, 예를 들어, 65 내지 70%, 예를 들어, 70 내지 75% w/w의 DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함한다.
수퍼붕해제는 정제의 약제학적 제제에 사용되는 제제로, 이는 수분과 접촉시 의약 물질을 붕해시켜 방출하도록 한다.
하나의 구현예에서, 정제 코어는 15 내지 50% w/w의 수퍼붕해제, 예를 들어, 15 내지 20%, 예를 들어, 20 내지 25%, 예를 들어, 25 내지 30%, 예를 들어, 30 내지 35%, 예를 들어, 35 내지 40%, 예를 들어, 40 내지 45%, 예를 들어, 45 내지 50% w/w의 수퍼붕해제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 정제 코어는 적어도 20% w/w의 수퍼붕해제, 예를 들어, 적어도 25%, 예를 들어, 적어도 30% w/w의 수퍼붕해제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 정제 코어는 약 30% w/w의 수퍼붕해제를 포함한다.
하나의 구현예에서, 수퍼붕해제는 가교결합된 전분, 가교결합된 셀룰로스, 가교결합된 PVP(폴리비닐피롤리돈), 가교결합된 알긴산, 콩 다당류, 규산칼슘, 젤란 검(Gellan gum) 및 크산탄 검으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 정제 코어는 나트륨 전분 글리콜레이트(나트륨 카복시메틸 전분), 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 크로스포비돈 XL, 크로스포비돈 CL 및 저치환된 하이드록시프로필셀룰로스(L-HPC)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 수퍼붕해제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 수퍼붕해제는 나트륨 전분 글리콜레이트이다.
부형제는 약물의 활성 약제학적 성분과 제형화된 약리학적 불활성 (또는 화학적 불활성) 물질이다. 부형제는 일반적으로 투여 형태를 생산할 때 약물 물질의 편리하고 정확한 분배를 가능하게 하는 활성 약제학적 성분 (따라서 종종 "벌크화제", "충전제" 또는 "희석제"로서 지칭됨)을 함유하는 제형을 벌크화하는데 사용된다.
하나의 구현예에서, 정제 코어는 10 내지 50% w/w의 부형제, 예를 들어, 10 내지 15%, 예를 들어, 15 내지 20%, 예를 들어, 20 내지 25%, 예를 들어, 25 내지 30%, 예를 들어, 30 내지 35%, 예를 들어, 35 내지 40%, 예를 들어, 40 내지 45%, 예를 들어, 45 내지 50% w/w의 부형제를 포함한다.
하나의 구현예에서, 상기 부형제는 결합제, 충전제, 고체 담체, 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 활주제, 현탁화제, 방부제, 항부착제, 습윤제, 붕해제 또는 흡착제 또는 이들의 조합으로 작용한다.
하나의 구현예에서, 정제 코어는 하나 이상의 충전제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘, 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 압축성 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 에틸셀룰로스, 프럭토스, 이소말트, 락티톨, 락토스, 만니톨, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 미세결정성 셀룰로스(MCC), 폴리덱스트로스, 나트륨 알기네이트, 소르비톨, 활석 및 크실리톨로 이루어진 그룹으로부터 선택된 충전제를 포함한다.
하나의 구현예에서, 정제 코어는 하나 이상의 결합제, 예를 들어, 아카시아, 알긴산, 카보머(carbomer), 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 카라기난, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 키토산, 코포비돈, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 구아 검, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC 또는 하이프로멜로스), 메틸셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스(MCC), 폴록사머, 폴리덱스트로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 포비돈, 나트륨 알기네이트, 수크로스, 전분, 예비젤라틴화 전분 및 말토덱스트린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 결합제를 포함한다.
하나의 구현예에서, 정제 코어는 하나 이상의 습식 결합제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 미니-정제 코어는 예비젤라틴화 전분, HPMC, 메틸셀룰로스 및 젤라틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 습식 결합제를 포함한다.
하나의 구현예에서, 정제 코어는 5 내지 25% w/w의 결합제, 예를 들어, 5 내지 7.5%, 예를 들어, 7.5 내지 10%, 예를 들어, 10 내지 12.5%, 예를 들어, 12.5 내지 15%, 예를 들어, 15 내지 17.5%, 예를 들어, 17.5 내지 20%, 예를 들어, 20 내지 22.5%, 예를 들어, 22.5 내지 25% w/w의 결합제를 포함한다.
하나의 구현예에서, 정제 코어는 1 내지 20% w/w의 습식 결합제, 예를 들어, 1 내지 2.5%, 예를 들어, 2.5 내지 5%, 예를 들어, 5 내지 7.5%, 예를 들어, 7.5 내지 10%, 예를 들어, 10 내지 12.5%, 예를 들어, 12.5 내지 15%, 예를 들어, 15 내지 17.5%, 예를 들어, 17.5 내지 20% w/w의 습식 결합제를 포함한다.
하나의 구현예에서, 미니-정제 코어는 미세결정성 셀룰로스(MCC) 및 예비젤라틴화 전분을 포함한다.
하나의 구현예에서, 정제 코어는 5 내지 25% w/w의 미세결정성 셀룰로스, 예를 들어, 5 내지 7.5%, 예를 들어, 7.5 내지 10%, 예를 들어, 10 내지 12.5%, 예를 들어, 12.5 내지 15%, 예를 들어, 15 내지 17.5%, 예를 들어, 17.5 내지 20%, 예를 들어, 20 내지 22.5%, 예를 들어, 22.5 내지 25% w/w의 미세결정성 셀룰로스를 포함한다. 하나의 구현예에서, 미니-정제 코어는 10 내지 20% w/w의 미세결정성 셀룰로스를 포함한다.
하나의 구현예에서, 정제 코어는 1 내지 20% w/w의 예비젤라틴화 전분, 예를 들어, 1 내지 2.5%, 예를 들어, 2.5 내지 5%, 예를 들어, 5 내지 7.5%, 예를 들어, 7.5 내지 10%, 예를 들어, 10 내지 12.5%, 예를 들어, 12.5 내지 15%, 예를 들어, 15 내지 17.5%, 예를 들어, 17.5 내지 20% w/w의 예비젤라틴화 전분을 포함한다. 하나의 구현예에서, 미니-정제 코어는 5 내지 15% w/w, 예를 들어, 5 내지 10% w/w의 예비젤라틴화 전분을 포함한다.
하나의 구현예에서, 정제 코어는 항부착제, 예를 들어, 0.25 내지 0.50% w/w의 항부착제, 예를 들어, 0.50 내지 0.75%, 예를 들어, 0.75 내지 1.0%, 예를 들어, 1.0 내지 1.25, 예를 들어, 1.25 내지 1.50, 예를 들어, 1.50 내지 1.75%, 예를 들어, 1.75 내지 2.0% w/w의 항부착제를 포함한다.
하나의 구현예에서, 항부착제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 수소화 피마자유, 수소화 식물성 오일, 중쇄 글리세라이드, 팔미트산, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산 및 활석으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 하나의 구현예에서, 항부착제는 마그네슘 스테아레이트이다.
하나의 구현예에서, 레보도파를 포함하는 정제 코어는 다음을 포함하거나 다음으로 이루어진다:
- 25 내지 75% w/w의 레보도파; 예를 들어, 25 내지 30%, 예를 들어, 30 내지 35%, 예를 들어, 35 내지 40%, 예를 들어, 40 내지 45%, 예를 들어, 45 내지 50%, 예를 들어, 50 내지 55%, 예를 들어, 60 내지 65%, 예를 들어, 65 내지 70%, 예를 들어, 70 내지 75% w/w의 레보도파,
- 15 내지 50% w/w의 수퍼붕해제; 예를 들어, 15 내지 20%, 예를 들어, 20 내지 25%, 예를 들어, 25 내지 30%, 예를 들어, 30 내지 35%, 예를 들어, 35 내지 40%, 예를 들어, 40 내지 45%, 예를 들어, 45 내지 50% w/w의 수퍼붕해제,
- 10 내지 50% w/w의 부형제; 예를 들어, 10 내지 15%, 예를 들어, 15 내지 20%, 예를 들어, 20 내지 25%, 예를 들어, 25 내지 30%, 예를 들어, 30 내지 35%, 예를 들어, 35 내지 40%, 예를 들어, 40 내지 45%, 예를 들어, 45 내지 50% w/w의 부형제, 및
- 0 내지 2% w/w의 항부착제; 예를 들어, 0.25 내지 0.50% w/w의 항부착제, 예를 들어, 0.50 내지 0.75%, 예를 들어, 0.75 내지 1.0%, 예를 들어, 1.0 내지 1.25, 예를 들어, 1.25 내지 1.50, 예를 들어, 1.50 내지 1.75%, 예를 들어, 1.75 내지 2.0% w/w의 항부착제.
하나의 구현예에서, 레보도파를 포함하는 정제 코어는 다음을 포함하거나 다음으로 이루어진다:
- 40 내지 60% w/w의 레보도파,
- 20 내지 40% w/w의 수퍼붕해제,
- 10 내지 30% w/w의 부형제, 및
- 0.5 내지 1.5% w/w의 항부착제.
하나의 구현예에서, 레보도파를 포함하는 정제 코어는 다음을 포함하거나 다음으로 이루어진다:
- 40 내지 60% w/w, 예를 들어, 45 내지 55% w/w의 레보도파,
- 20 내지 40% w/w, 예를 들어, 25 내지 35% w/w의 나트륨 전분 글리콜레이트,
- 5 내지 25% w/w, 예를 들어, 10 내지 20% w/w의 미세결정성 셀룰로스,
- 1 내지 20% w/w, 예를 들어, 5 내지 10% w/w의 예비젤라틴화 전분, 및
- 0.5 내지 1.5% w/w, 예를 들어, 1% w/w의 Mg 스테아레이트.
하나의 구현예에서, DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 정제 코어는 다음을 포함하거나 다음으로 이루어진다:
- 25 내지 75% w/w의 DOPA 탈카복실라제 억제제; 예를 들어, 25 내지 30%, 예를 들어, 30 내지 35%, 예를 들어, 35 내지 40%, 예를 들어, 40 내지 45%, 예를 들어, 45 내지 50%, 예를 들어, 50 내지 55%, 예를 들어, 60 내지 65%, 예를 들어, 65 내지 70%, 예를 들어, 70 내지 75% w/w의 DOPA 탈카복실라제 억제제,
- 15 내지 50% w/w의 수퍼붕해제; 예를 들어, 15 내지 20%, 예를 들어, 20 내지 25%, 예를 들어, 25 내지 30%, 예를 들어, 30 내지 35%, 예를 들어, 35 내지 40%, 예를 들어, 40 내지 45%, 예를 들어, 45 내지 50% w/w의 수퍼붕해제,
- 10 내지 50% w/w의 부형제; 예를 들어, 10 내지 15%, 예를 들어, 15 내지 20%, 예를 들어, 20 내지 25%, 예를 들어, 25 내지 30%, 예를 들어, 30 내지 35%, 예를 들어, 35 내지 40%, 예를 들어, 40 내지 45%, 예를 들어, 45 내지 50% w/w의 부형제, 및
- 0 내지 2% w/w의 항부착제; 예를 들어, 0.25 내지 0.50% w/w 항부착제, 예를 들어, 0.50 내지 0.75%, 예를 들어, 0.75 내지 1.0%, 예를 들어, 1.0 내지 1.25, 예를 들어, 1.25 내지 1.50, 예를 들어, 1.50 내지 1.75%, 예를 들어, 1.75 내지 2.0% w/w의 항부착제.
하나의 구현예에서, 정제 코어는 카비도파를 포함한다.
하나의 구현예에서, 코팅 정제는 과립화, 압축 및 후속적 필름 코팅에 의해 제조된다.
하나의 구현예에서, 코팅된 미니-정제는 압축되어 정제를 형성한다.
하나의 구현예에서, 코팅된 미니-정제는 캡슐, 파우치, 사쉐 또는 스틱 팩으로 포장된다.
코팅
외부 코팅을 적용하여 정제의 중량을 특정 정도로 증가시키고, 이에 의해 물질의 방출이 지연되는 것으로 가정된다. 본원에서 정의된 바와 같은 중량 증가 또는 중량 증가는 정제 코어 중량에 비해 증가된다.
하나의 구현예에서, 외부 코팅을 적용하여 미니-정제 코어의 중량을 10 내지 40% w/w, 예를 들어, 10 내지 12.5%, 예를 들어, 12.5 내지 15%, 예를 들어, 15 내지 17.5%, 예를 들어, 17.5 내지 20%, 예를 들어, 20 내지 22.5%, 예를 들어, 22.5 내지 25%, 예를 들어, 25 내지 27.5%, 예를 들어, 27.5 내지 30%, 예를 들어, 30 내지 32.5%, 예를 들어, 32.5 내지 35%, 예를 들어, 35 내지 37.5%, 예를 들어, 37.5 내지 40% w/w 증가시킨다. 하나의 구현예에서, 이는 레보도파를 포함하는 미니-정제 코어 및 DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 미니-정제 코어에 적용한다.
하나의 구현예에서, 외부 코팅을 적용하여 미니-정제 코어의 중량을 17.5% 내지 25% w/w, 예를 들어, 20 내지 25% w/w 증가시킨다.
하나의 구현예에서, 외부 코팅을 적용하여 미니-정제 코어의 중량을 적어도 15% w/w, 예를 들어, 적어도 17.5%, 예를 들어, 적어도 20%, 예를 들어, 적어도 22.5%, 예를 들어, 적어도 25% w/w 증가시킨다.
하나의 구현예에서, 외부 코팅을 적용하여 미니-정제 코어의 중량을 약 15% w/w, 예를 들어, 약 17.5%, 예를 들어, 약 20%, 예를 들어, 약 22.5%, 예를 들어, 약 25%, 예를 들어, 약 27.5%, 예를 들어, 약 30% w/w 증가시킨다.
하나의 구현예에서, 외부 코팅을 적용하여 정제 코어(미니-정제가 아님)의 중량을 1 내지 20% w/w, 예를 들어, 1 내지 2.5%, 예를 들어, 2.5 내지 5%, 예를 들어, 5 내지 7.5%, 예를 들어, 7.5 내지 10%, 예를 들어, 10 내지 12.5%, 예를 들어, 12.5 내지 15%, 예를 들어, 15 내지 17.5%, 예를 들어, 17.5 내지 20% w/w 증가시킨다. 하나의 구현예에서, 이는 레보도파를 포함하는 정제 코어 및 DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 정제 코어에 적용한다.
하나의 구현예에서, 외부 코팅을 레보도파를 포함하는 정제 코어에 적용하여 본원의 다른 곳에서 정의된 목적하는 지체 시간을 달성한다.
하나의 구현예에서, 외부 코팅을 DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 정제 코어에 적용하여 본원의 다른 곳에서 정의된 목적하는 지체 시간을 달성한다.
하나의 구현예에서, 레보도파를 포함하는 정제 코어의 외부 코팅의 중량 증가 및 DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 정제 코어의 외부 코팅의 중량 증가를본원에서 구체화된 바와 같이 DOPA 탈카복실라제 억제제 이전에 레보도파를 방출시키기 위해 조정한다.
하나의 구현예에서, 레보도파를 포함하는 정제 코어의 외부 코팅의 중량 증가는 DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 정제 코어의 외부 코팅의 중량 증가보다 더 크다.
하나의 구현예에서, 레보도파를 포함하는 정제 코어의 외부 코팅의 중량 증가는 DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 정제 코어의 외부 코팅의 중량 증가보다 1 내지 25퍼센트 포인트 더 높고, 예를 들어, 1 내지 2퍼센트 포인트, 예를 들어, 2 내지 3퍼센트 포인트, 예를 들어, 3 내지 4퍼센트 포인트, 예를 들어, 4 내지 5퍼센트 포인트, 예를 들어, 5 내지 6퍼센트 포인트, 예를 들어, 6 내지 7퍼센트 포인트, 예를 들어, 7 내지 8퍼센트 포인트, 예를 들어, 8 내지 9퍼센트 포인트, 예를 들어, 9 내지 10퍼센트 포인트, 예를 들어, 10 내지 11퍼센트 포인트, 예를 들어, 11 내지 12퍼센트 포인트, 예를 들어, 12 내지 13퍼센트 포인트, 예를 들어, 13 내지 14퍼센트 포인트, 예를 들어, 14 내지 15퍼센트 포인트, 예를 들어, 15 내지 16퍼센트 포인트, 예를 들어, 16 내지 17퍼센트 포인트, 예를 들어, 17 내지 18퍼센트 포인트, 예를 들어, 18 내지 19퍼센트 포인트, 예를 들어, 19 내지 20퍼센트 포인트, 예를 들어, 20 내지 21퍼센트 포인트, 예를 들어, 21 내지 22퍼센트 포인트, 예를 들어, 22 내지 23퍼센트 포인트, 예를 들어, 23 내지 24퍼센트 포인트, 예를 들어, 24 내지 25퍼센트 포인트 더 높다.
하나의 구현예에서, 코팅은 불용성 및 파열성 필름이다.
하나의 구현예에서, 코팅은 불용성 및 반침투성 필름이다.
하나의 구현예에서, 코팅은 반침투성 필름이다.
하나의 구현예에서, 코팅은 필름 형성 중합체를 포함한다.
하나의 구현예에서, 코팅은 수불용성 중합체를 포함한다.
하나의 구현예에서, 코팅은 하나 이상의 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 아크릴 중합체, 장 중합체, 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트, 셸락(shellac), 백스(vax) 및 에틸셀룰로스 분산액을 포함한다.
하나의 구현예에서, 코팅은 에틸셀룰로스를 포함한다.
하나의 구현예에서, 코팅은 기공 형성제, 예를 들어, 친수성 기공 형성제를 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 기공 형성제는 폴리비닐 알콜(PVA), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 코팅은 수불용성 중합체 및 친수성 기공 형성제를 포함한다.
하나의 구현예에서, 코팅은 에틸셀룰로스 및 기공 형성제, 예를 들어, PVA, HPMC, PVP 및 PEG로부터 선택된 기공 형성제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 외부 코팅은 에틸셀룰로스 및 PVA를 포함한다. 하나의 구현예에서, 외부 코팅은 에틸셀룰로스 및 HPMC를 포함한다.
하나의 구현예에서, 코팅은 5 내지 40% w/w의 기공 형성제, 예를 들어, 5 내지 10% w/w, 예를 들어, 10 내지 15% w/w, 예를 들어, 15 내지 20% w/w, 예를 들어, 20 내지 25% w/w, 예를 들어, 25 내지 30% w/w, 예를 들어, 30 내지 35% w/w, 예를 들어, 35 내지 40% w/w의 기공 형성제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 외부 코팅은 10 내지 30%, 예를 들어, 15 내지 25% w/w의 기공 형성제를 포함한다.
하나의 구현예에서, 필름 형성 중합체 (또는 수불용성 중합체) 및 친수성 기공 형성제의 코팅에서의 비는 약 10/90, 15/85, 20/80, 25/75 또는 30/70이다.
하나의 구현예에서, 코팅은 약 80% w/w 에틸셀룰로스 및 약 20% w/w HPMC를 포함한다. 하나의 구현예에서, 외부 코팅은 약 80% w/w 에틸셀룰로스 및 약 20% w/w PVA를 포함한다.
투여 및 투여량
본원에 개시된 약제학적 조성물은 바람직하게는 치료를 필요로 하는 개체에게 약제학적 유효량으로 투여된다. 치료적 유효량의 화합물 또는 활성 약제학적 성분은 소정의 질환 또는 운동 장애 및 이의 합병증의 임상 징후를 치료하거나, 예방하거나, 이의 위험을 감소시키거나 완화시키거나 또는 부분적으로 저지하는 양이다. 특정 치료 목적에 효과적인 양은 운동 장애의 중증도 및 종류뿐만 아니라 대상체의 체중 및 일반적인 상태에 의존할 것이다.
본 개시에 따르는 약제학적 조성물은 1일 1회 또는 수회, 예를 들어, 1일 1 내지 4회, 예를 들어, 1일 1 내지 3회, 예를 들어, 1일 1 내지 2회, 예를 들어, 1일 2 내지 4회, 예를 들어, 1일 2 내지 3회 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 조성물은 1일 1회, 예를 들어, 1일 2회, 예를 들어, 1일 3회, 예를 들어, 1일 4회 투여된다.
투여는 제한된 시간 동안 일어날 수 있거나, 투여는 만성적, 예를 들어, 개인의 일생 동안 또는 개체가 유익한 한, 즉 운동 장애가 존재할 때 또는 운동 장애를 발달시킬 위험이 증가되는 경우 진단 개시로부터 만성적일 수 있다.
하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 운동 장애가 존재하는 한 또는 운동 장애를 발달시킬 위험이 증가하는 한 투여될 것이다.
본 약제학적 조성물에서 활성 약제학적 성분 각각; 즉 i) 레보도파 및 ii) DOPA 탈카복실라제 억제제의 농도를 최적화하여 각각의 활성 약제학적 성분의 적합한 투여량을 달성한다.
하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 레보도파를 투여량당 1mg 내지 1000mg의 양으로; 예를 들어, 투여량당 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 또는 1000mg의 레보도파를 포함하고, 이때 상기 투여량은 상기한 양의 레보도파를 포함하는 하나 또는 다수의 투여 형태로 구성될 수 있다.
마찬가지로, 약제학적 조성물은 하나의 구현예에서, DOPA 탈카복실라제 억제제를 투여량당 1 내지 250mg의 양으로; 예를 들어, 투여량당 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200 또는 250mg의 DOPA 탈카복실라제 억제제를 추가로 포함하고, 이때 상기 투여량은 상기한 양의 DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 하나 또는 다수의 투여 형태로 구성될 수 있다.
특별한 구현예에서, 약제학적 조성물에서 레보도파의 양은 약 100mg이고, DOPA 탈카복실라제 억제제, 예를 들어, 카비도파의 양은 약 25mg이다.
하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은
i) 10 내지 50개의 미니-정제, 예를 들어, 20 내지 40개의 미니-정제, 예를 들어, 약 33개의 미니-정제에 약 100mg의 레보도파를 포함하는 제1 투여 형태, 및
ii) 5 내지 15개의 미니-정제, 예를 들어, 약 10개의 미니-정제에 약 25mg의 DOPA 탈카복실라제 억제제, 예를 들어, 카비도파를 포함하는 제2 투여 형태를 포함하는 다중 입자 투여 형태이다.
아침 운동 불능의 치료
경구 레보도파는 전형적으로 증상이 처음 시작할 때 강력하고 믿을 수 있는 완화를 제공한다. 그러나, 수개월 또는 수년간 약을 복용한 후, 대부분의 파킨슨 병 환자는 레보도파에 대한 변동 반응을 발달시키기 시작한다.
변동 반응은 약물이 잘 작동하고 파킨슨병 증상을 조절하는 경우 "온" 타임, 약물이 실패하거나 작동이 지연되어 파킨슨병 증상이 불량하게 조절되는 경우 "오프" 타임으로 분류된다. 아침 운동 불능은 "오프" 에피소드 중 한 형태이다. 아침 운동 불능의 증상은 떨림, 둔화, 근육 경직, 결빙 및 낙상, 및 아침 운동 및 보행의 어려움을 포함한다.
본 발명은 파킨슨병 환자의 아침 운동 불능을 치료하는데 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 박동성 방출 약제학적 조성물을 제공하는 국면이다.
본 발명은 파킨슨병 환자의 아침 운동 불능을 치료하는데 사용하기 위한,
i) 레보도파 및 DOPA 탈카복실라제 억제제, 및
ii) 상기 레보도파 및 상기 DOPA 탈카복실라제 억제제의 펄스 방출로 이어지는 소정의 지체 시간을 제공하는 박동성 방출 성분을 포함하는 박동성 방출 약제학적 조성물을 제공하는 국면이다.
본 발명은 파킨슨병 환자의 아침 운동 불능을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 개별적으로 또는 함께
i) 레보도파를 포함하는 제1 박동성 방출 성분으로서, 상기 제1 박동성 방출 성분이 레보도파의 펄스 방출로 이어지는 소정의 지체 시간을 제공하는, 제1 박동성 방출 성분, 및
ii) DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 제2 박동성 방출 성분으로서, 상기 제2 박동성 방출 성분이 상기 DOPA 탈카복실라제 억제제의 펄스 방출로 이어지는 소정의 지체 시간을 제공하는, 제2 박동성 방출 성분을 포함하고,
임의로 레보도파를 포함하는 상기 제1 박동성 방출 성분의 지체 시간이 DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 상기 제2 박동성 방출 성분의 지체 시간보다 더 긴, 약제학적 조성물을 제공하는 국면이다.
본 발명은 파킨슨병 환자의 아침 운동 불능을 치료하기 위한 약물을 제조하기 위한 약제학적 조성물의 용도로서, 개별적으로 또는 함께
i) 레보도파를 포함하는 제1 박동성 방출 성분으로서, 상기 제1 박동성 방출 성분이 레보도파의 펄스 방출로 이어지는 소정의 지체 시간을 제공하는, 제1 박동성 방출 성분, 및
ii) DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 제2 박동성 방출 성분으로서, 상기 제2 박동성 방출 성분이 상기 DOPA 탈카복실라제 억제제의 펄스 방출로 이어지는 소정의 지체 시간을 제공하는, 제2 박동성 방출 성분을 포함하고,
임의로 레보도파를 포함하는 상기 제1 박동성 방출 성분의 지체 시간이 DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 상기 제2 박동성 방출 성분의 지체 시간보다 더 긴, 약제학적 조성물의 용도를 제공하는 국면이다.
하나의 국면에서, 파킨슨병 환자의 아침 운동 불능을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 개별적으로 또는 함께
i) 레보도파를 포함하는 제1 박동성 방출 성분으로서, 상기 제1 박동성 방출 성분이 레보도파의 펄스 방출로 이어지는 소정의 지체 시간을 제공하는, 제1 박동성 방출 성분, 및
ii) DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 제2 박동성 방출 성분으로서, 상기 제2 박동성 방출 성분이 상기 DOPA 탈카복실라제 억제제의 펄스 방출로 이어지는 소정의 지체 시간을 제공하는, 제2 박동성 방출 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하고,
임의로 레보도파를 포함하는 상기 제1 박동성 방출 성분의 지체 시간이 DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 상기 제2 박동성 방출 성분의 지체 시간보다 더 긴, 치료 방법이 제공된다.
또한, a) 파킨슨병 환자의 야간 수면 패턴을 개선시키고; b) 이른 아침 오프 기간을 유발하는데 관련되는 수면 장애를 감소시키고; c) 파킨슨병 환자의 밤중 레보도파 보급을 제공하고; d) 파킨슨병 환자에서 오프-시간을 감소시키고; e) 도파민성 야행성 쇠퇴를 감소시키고/시키거나 f) 파킨슨병 환자에서 온-타임을 증가시키는 방법에 사용하기 위한 본원에서 정의된 바와 같은 약제학적 조성물이 제공된다.
또한, 파킨슨병 환자의 아침 운동 불능과 관련된 운동 증상 및 비운동 증상을 감소시키는 방법에 사용하기 위한 본원에서 정의된 바와 같은 약제학적 조성물이 제공된다.
아침 운동 불능과 관련된 우세한 비운동 증상은 배뇨의 긴박감, 불안, 타액의 지림, 통증, 기분 저하, 사지 감각 이상 및 현기증이다
최근 아침 운동 불능과 관련된 다른 증상은 식후 팽만감, 복부 불편함, 조기 포만감, 오심, 구토, 체중 감소 및 영양실조를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료" 및 "치료하는"은 상태, 질환 또는 장애를 퇴치할 목적으로 환자의 관리 및 보살핌을 의미한다. 상기 용어는 증상 또는 합병증의 완화 또는 경감; 및/또는 상태, 질환 또는 장애의 예방 목적으로 조성물의 투여와 같은 환자가 고통 받고 있는 소정의 상태에 대한 치료의 전체 스펙트럼을 포함하는 것으로 의도되고, 여기서 "예방하는"은 상태, 질환 또는 장애의 발달을 방해하기 위한 환자의 관리 및 보살핌을 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 증상 또는 합병증의 발병 위험을 예방하거나 감소시키기 위한 조성물의 투여를 포함한다. 치료될 환자는 바람직하게는 포유동물, 특히 인간이다.
용어 "파킨슨병", "파킨슨병" 및 "PD"는 흑색질의 기저핵에서 퇴행성, 혈관성 또는 염증성 변화로 인한 도파민 결핍을 특징으로 하는 신경학적 증상을 의미한다. 이 용어는 또한 파킨슨병과 유사하지만 파킨슨병에 의해 유발될 수 있거나 유발되지 않을 수 있는 증후군, 예를 들어, 특정 항정신병 약물로 인한 파킨슨형 부작용을 의미한다.
하나의 구현예에서, 상기 조성물은 치료적 유효량으로 투여된다. 본원에 사용된 치료적 유효량은 소정의 질환 또는 장애 및 이의 합병증, 구체적으로 파킨슨병 환자의 아침 운동 불능의 임상적 증상을 치료하거나, 완화하거나, 예방하거나, 위험을 감소시키거나, 부분적으로 저지하기에 충분한 양을 의미한다.
하나의 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은 수면에 앞서 투여된다.
하나의 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은 수면 전에 1일 1회 투여된다.
하나의 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은 취침 전에 투여된다.
하나의 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은 취침 전에 1일 1회 투여된다.
하나의 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은 수면 4 내지 0시간 전, 예를 들어, 수면 4시간 내지 3½시간 전, 예를 들어, 3½시간 내지 3시간 전, 예를 들어, 3시간 내지 2½시간 전, 예를 들어, 2½시간 내지 2시간 전, 예를 들어, 2시간 내지 1½시간 전, 예를 들어, 1½시간 내지 1시간 전, 예를 들어, 1시간 내지 45분 전, 예를 들어, 45분 내지 30분 전, 예를 들어, 30분 내지 20분 전, 예를 들어, 20분 내지 15분 전, 예를 들어, 15분 내지 10분 전, 예를 들어, 10분 내지 5분 전, 예를 들어, 5분 내지 1분 전, 예를 들어, 1분 내지 0분 전에 투여된다.
하나의 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은 취침 4 내지 0시간 전, 예를 들어, 취침 4시간 내지 3½시간 전, 예를 들어, 3½시간 내지 3시간 전, 예를 들어, 3시간 내지 2½시간 전, 예를 들어, 2½시간 내지 2시간 전, 예를 들어, 2시간 내지 1½시간 전, 예를 들어, 1½시간 내지 1시간 전, 예를 들어, 1시간 내지 45분 전, 예를 들어, 45분 내지 30분 전, 예를 들어, 30분 내지 20분 전, 예를 들어, 20분 내지 15분 전, 예를 들어, 15분 내지 10분 전, 예를 들어, 10분 내지 5분 전, 예를 들어, 5분 내지 1분 전, 예를 들어, 1분 내지 0분 전에 투여된다.
하나의 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은 즉시 방출형 레보도파 제품 및/또는 조절 방출형 레보도파 제품과 병용 투여된다.
추가의 활성 약제학적 성분
하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 개별적으로 또는 함께 하나 이상의 추가의 활성 약제학적 성분을 추가로 포함한다. 이러한 추가의 활성 약제학적 성분은 레보도파를 포함하는 제1 투여 형태, DOPA 탈카복실라제 억제제를 포함하는 제2 투여 형태 또는 제3 투여 형태로 존재할 수 있다.
추가의 활성 약제학적 성분은, 하나의 구현예에서, 도파민; 도파민 수용체 작용제, 예를 들어, 브로모크립틴, 페르골리드, 프라미펙솔, 로피니롤, 피리베딜, 카베르골린, 아포모르핀, 리수리드 및 이들의 유도체; 예를 들어, 톨카폰 및 엔타카폰과 같은 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제(COMT) 억제제; 아포모르핀, 예를 들어, 아포모르핀 주사액; NMDA 길항제, 예를 들어, 아마티딘(Symmetrel); MAO-B 억제제, 예를 들어, 셀레길린 및 라사길린; 세로토닌 수용체 조절제; 카파 오피오이드 수용체 작용체, 예를 들어, TRK-820 ((E)-N-[17-사이클로프로필메틸)-4,5α-에폭시-3, 14-디하이드록시모르피난-6β-일]-3-(푸란-3-일)-N-메틸프로프-2-엔아미드 모노하이드로클로라이드); GABA 조절제; 뉴런 칼륨 채널 조절제, 예를 들어, 플루피르틴 및 레티가빈; 및 글루타메이트 수용체 조절제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 1 내지 8시간과 같은 연장된 시간 동안 레보도파의 약리학적 활성 수준을 달성하기 위해 즉시 방출성 및 조절 방출성을 갖는 레보도파를 포함하는 다른 약제학적 조성물과 병용 투여된다. 이는 현재 사용된 제품과 비교하여 대부분의 파킨슨병 환자에서 투여 빈도를 상당히 감소시킬 것이다.
하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 레보도파를 포함하는 즉시 방출형 제품과 병용하여 투여되고/되거나 레보도파를 포함하는 조절 방출형 제품과 병용 투여된다.
하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 Sinemet, Pharmacopa, Atamet, Stalevo, Madopar, Prolopa, Parcopa, Lodosyn, Modopar, Madopark, Neodopasol, EC-Doparyl, Aldomet, Aldoril, Dopamet 및 Dopegyt로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제품과 병용 투여된다.
하나의 구현예에서, 본원에 개시된 약제학적 조성물, 및 추가의 활성 약제학적 성분은 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여된다.
부품 키트(Kit of parts)
본 개시는 또한 본원에 기재된 바와 같은 아침 운동 불능의 치료에 유용할 수 있는 부품 키트를 제공한다.
본 개시에 따르는 부품 키트는 아침 운동 불능의 치료, 예방 또는 완화용으로 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 포함한다. 키트는 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물 및 하나 이상의 추가의 활성 약제학적 성분의 동시, 순차적 또는 개별적 투여를 허용한다.
실시예
실시예 1
락토스를 텀블 혼합기에서 5분 동안 미세결정성 셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 모델 화합물(니코틴아미드)과 혼합했다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 30초 동안 혼합했다. 혼합물을 정제로 압축시키고, 각각 정제 중량 6.6mg 및 크기 2mm를 갖는 각 정제는 0.28mg의 모델 화합물을 유지시킨다. 정제 두께는 약 1.7mm였다.
모델 화합물 미니-정제는 유동층에서 에틸 셀룰로스를 기반으로 하는 반침투성 필름으로 필름 코팅시켰다. 필름 조성은 이하 표에 제시된다. 325g의 코어 정제의 경우, 1000g의 필름 용액을 제조하여 생산 손실에 대해 10% 초과를 포함하여 최대 25.0%의 목적하는 정제 중량의 증가로 필름 코팅할 수 있었다. 분무 조건은 출구 공기 온도 28 내지 30℃로 조절하였다. 20%, 23% 및 25%의 목적하는 중량 증가에 도달하기 위해, 각각 682.0g, 784.9g 및 853.1g의 필름 용액을 적용했다.
44개의 미니-정제를 USP2 패들 장치(USP 패들 용해 시험 방법)를 사용하여 용해에 대해 시험했다. 각 용기는 600ml의 등장성 염화나트륨 용액을 함유하고, 75rpm에서 회전시켰다. 회수된 샘플을 260nm에서 분광광도계로 정량화했다. 결과는 도 2에 제시된다.
실시예 2
실시예 1의 미니-정제는 유동층에서 에틸 셀룰로스를 기반으로 하는 반침투성 필름으로 필름 코팅시켰다. 필름 조성은 이하 표에 제시된다. 325g의 코어 정제의 경우, 1000g의 필름 용액을 제조하여 생산 손실에 대해 10% 초과를 포함하여 최대 25.0%의 목적하는 정제 중량의 증가로 필름 코팅할 수 있었다. 분무 조건은 출구 공기 온도 28 내지 29℃로 조절하였다. 10%, 15%, 20% 및 25%의 목적하는 중량 증가에 도달하기 위해, 각각 341.3g, 511.9g, 682.5g 및 853.1g의 필름 용액을 적용했다.
44개의 미니-정제를 USP2 패들 장치를 사용하여 용해에 대해 시험했다. 각 용기는 600ml의 등장성 염화나트륨 용액을 함유하고, 75rpm에서 회전시켰다. 회수된 샘플을 260nm에서 분광광도계로 정량화했다. 결과는 도 3a에 제시된다.
실시예 3
실시예 1의 미니-정제는 다음 필름 조성으로 실시예 2에 기재된 바와 같이 필름 코팅시켰다:
미니-정제는 실시예 2에 기재된 바와 같이 시험하였고, 결과는 도 3b에 제시했다.
실시예 4
실시예 1의 미니-정제는 다음 필름 조성으로 실시예 2에 기재된 바와 같이 필름 코팅시켰다:
미니-정제는 실시예 2에 기재된 바와 같이 시험하였고, 결과는 도 4a에 제시했다.
실시예 5
실시예 1의 미니-정제는 다음 필름 조성으로 실시예 2에 기재된 바와 같이 필름 코팅시켰다:
미니-정제는 실시예 2에 기재된 바와 같이 시험하였고, 결과는 도 4b에 제시했다.
실시예 6
레보도파는 1L 고전단 혼합기에서 2분 동안 미세결정성 셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 예비젤라틴화 전분과 혼합했다. 정제수를 3 내지 4분 동안 서서히 첨가하면서 적절한 습도가 달성될 때까지 혼합한 다음, 2분 동안 과립화했다. 생성된 과립을 40℃에서 밤새 건조시키고, 0.6mm 스크린을 통해 체질했다.
생성된 레보도파 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합했다.
혼합물을 정제로 압축시키고, 각각 정제 중량 6.15mg 및 크기 2mm를 갖는 각 정제는 2.8mg의 레보도파를 유지시킨다. 정제 두께는 약 1.7mm였다.
레보도파 미니-정제는 유동층에서 에틸 셀룰로스를 기반으로 하는 반침투성 필름으로 필름 코팅시켰다. 필름 조성은 이하 표에 제시된다. 320g의 코어 정제의 경우, 900g의 필름 용액을 제조하여 생산 손실에 대해 10% 초과를 포함하여 최대 25.0%의 목적하는 정제 중량의 증가로 필름 코팅할 수 있었다. 분무 조건은 출구 공기 온도 27 내지 29℃로 조절하였다. 10%, 15%, 20% 및 25%의 목적하는 중량 증가에 도달하기 위해, 각각 336.0g, 504.0g, 672.0g 및 840.0g의 필름 용액을 적용했다.
100mg 레보도파는 약 35개의 미니-정제에 상응한다.
실시예 7
레보도파는 1L 고전단 혼합기에서 2분 동안 미세결정성 셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 예비젤라틴화 전분과 혼합했다. 정제수를 3 내지 4분 동안 서서히 첨가하면서 적절한 습도가 달성될 때까지 혼합한 다음, 2분 동안 과립화했다. 생성된 과립을 40℃에서 밤새 건조시키고, 0.6mm 스크린을 통해 체질했다.
생성된 레보도파 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합했다. 혼합물을 정제로 압축시키고, 각각 정제 중량 6.4mg 및 크기 2mm를 갖는 각 정제는 3.0mg의 레보도파를 유지시킨다. 정제 두께는 약 1.7mm였다.
레보도파 미니-정제는 유동층에서 에틸 셀룰로스를 기반으로 하는 반침투성 필름으로 필름 코팅시켰다. 필름 조성은 이하 표에 제시된다. 300g의 코어 정제의 경우, 900g의 필름 용액을 제조하여 생산 손실에 대해 10% 초과를 포함하여 최대 25.0%의 목적하는 정제 중량의 증가로 필름 코팅할 수 있었다. 분무 조건은 출구 공기 온도 27 내지 29℃로 조절하였다. 17.5%, 20.0%, 22.5% 및 25.0%의 목적하는 중량 증가에 도달하기 위해, 각각 551.3g, 630.0g, 708.8g 및 787.5g의 필름 용액을 적용했다.
100mg 레보도파는 약 33개의 미니-정제에 상응한다.
실시예 8
실시예 6의 미니-정제를 USP2 패들 장치를 사용하여 용해에 대해 시험했다. 100mg의 레보도파에 상응하는 미니-정제는 각 용기에서 600ml의 등장성 염화나트륨 용액 및 75rpm을 사용하여 시험했다. 회수된 샘플을 284nm에서 분광광도계로 정량화했다. 결과는 모델 화합물과 비교하여 레보도파로부터의 유사한 방출을 입증하기 위해 실시예 5의 결과(점선)과 함께 도 6(실선)에 나타낸다.
실시예 9
실시예 7의 미니-정제를 USP2 패들 장치를 사용하여 용해에 대해 시험했다. 100mg의 레보도파에 상응하는 미니-정제는 각 용기에서 600ml의 등장성 염화나트륨 용액 및 75rpm을 사용하여 시험했다. 회수된 샘플을 284nm에서 분광광도계로 정량화했다. 결과는 도 5에 나타낸다.
실시예 10
레보도파는 1L 고전단 혼합기에서 2분 동안 미세결정성 셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 예비젤라틴화 전분과 혼합했다. 정제수를 3 내지 4분 동안 서서히 첨가하면서 적절한 습도가 달성될 때까지 혼합한 다음, 2분 동안 과립화했다. 생성된 과립을 40℃에서 밤새 건조시키고, 0.6mm 스크린을 통해 체질했다.
생성된 레보도파 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합했다. 혼합물을 정제로 압축시키고, 각각 정제 중량 5.75mg 및 크기 2mm를 갖는 각 정제는 4.0mg의 레보도파를 유지시킨다. 정제 두께는 약 1.6mm였다.
레보도파 미니-정제는 유동층에서 실시예 6에서 기재된 바와 같이 반침투성 필름으로 필름 코팅시켰다. 100mg의 레보도파는 약 44개의 미니-정제에 상응한다.
미니-정제는 실시예 8에 기재된 바와 같이 용해에 대해 시험하였고, 결과는 낮은 수준의 수퍼붕해제에 의한 불량한 조절 및 불량한 파열 방출을 입증하는 도 7에 제시된다.
실시예 11
카비도파는 1L 고전단 혼합기에서 2분 동안 미세결정성 셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 예비젤라틴화 전분과 혼합했다. 정제수를 3 내지 4분 동안 서서히 첨가하면서 적절한 습도가 달성될 때까지 혼합한 다음, 2분 동안 과립화했다. 생성된 과립을 40℃에서 밤새 건조시키고, 0.6mm 스크린을 통해 체질했다.
생성된 카비도파 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합했다. 혼합물을 정제로 압축시키고, 각각 정제 중량 6.90mg 및 크기 2mm를 갖는 각 정제는 2.5mg의 카비도파를 유지시킨다. 정제 두께는 약 1.9mm였다.
카비도파 미니-정제는 유동층에서 에틸 셀룰로스를 기반으로 하는 반침투성 필름으로 필름 코팅시켰다. 필름 조성은 이하 표에 제시된다. 300g의 코어 정제의 경우, 900g의 필름 용액을 제조하여 생산 손실에 대해 10% 초과를 포함하여 최대 25.0%의 목적하는 정제 중량의 증가로 필름 코팅할 수 있었다. 분무 조건은 출구 공기 온도 27 내지 29℃로 조절하였다. 10%, 15%, 20% 및 25%의 목적하는 중량 증가에 도달하기 위해, 각각 336.0g, 504.0g, 672.0g 및 840.0g의 필름 용액을 적용했다.
25mg의 카비도파는 약 10개의 미니-정제에 상응한다.
실시예 12
실시예 11의 미니-정제를 USP2 패들 장치를 사용하여 용해에 대해 시험했다. 25mg의 카비도파에 상응하는 미니-정제는 각 용기에서 600ml의 등장성 염화나트륨 용액 및 75rpm을 사용하여 시험했다. 회수된 샘플을 284nm에서 분광광도계로 정량화했다.
실시예 13
실시예 7로부터 25% 중량 증가로 코팅된 33개의 레보도파 미니-정제 및 실시예 11의 10개의 필름 코팅된 카비도파 미니-정제를 혼합하고 경질 쉘 젤라틴 캡슐 크기 0으로 충전시켰다. 캡슐을 100mg의 레보도파 + 25mg의 카비도파의 용량을 유지시키고, 활성 성분은 지체 시간 후 방출되고, 카비도파는 레보도파에 이어 방출된다.
실시예 14
아침 운동 불능, 단계 I PK 연구
건강한 대상체에서 카비도파 및 L-DOPA를 함유하는 다수의 선택된 원형 제형의 단일 투여의 약물동력학적 특성 및 상대적인 생체 이용률을 평가하는 무작위화 개방-표지 교차 연구.
주요 종점은 카비도파 및 L-DOPA를 함유하는 다수의 선택된 원형 박동성 방출 제형의 단일 투여의 약물동력학(PK) 특성 및 상대적 생체 이용률을 평가하는 것이다.
다음과 같은 평가가 이루어질 것이다:
· 혈장의 농도-시간 데이터를 사용하여 최대 혈장 수준(Cmax 및 Tmax)을 포함하는 L-DOPA 및 카비도파의 이용가능한 PK 파라미터를 계산한다.
실시예 15
아침 운동 불능, 단계 Ib, 효능/안전성 및 PK 연구
아침 운동 불능을 앓고 있는 파킨슨병 환자에서 카비도파 및 L-DOPA를 함유하는 다수의 선택된 원형 제형의 단일 투여의 단기간 효능 및 안전성 뿐만 아니라 약물동력학적 특성을 평가하는 무작위화 이중 맹검 위약 조절된 교차 연구.
주요 종점은 카비도파 및 L-DOPA를 함유하는 다수의 선택된 원형 박동성 방출 제형의 단일 투여의 효능(단기간)을 평가하는 것이다.
다음과 같은 평가가 이루어질 것이다:
· 카비도파 및 L-DOPA를 함유하는 선택된 원형 제형으로 치료 후 아침 운동 불능이 일반적으로 존재할 경우(UPDRS 규모의 사용으로) 아침 시간에 파킨슨병 증상의 평가.
실시예 10
카비도파는 1L 고전단 혼합기에서 2분 동안 미세결정성 셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 예비젤라틴화 전분과 혼합했다. 정제수 중의 예비젤라틴화 전분의 용액을 2 내지 3분 동안 서서히 첨가하면서 적절한 습도가 달성될 때까지 혼합한 다음, 1분 동안 과립화했다. 생성된 과립을 수 활성이 20% 이하일 때까지 약 60℃에서 STREA 유동층에서 건조시키고, 1.4mm 스크린을 통해 체질했다.
생성된 카비도파 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합했다. 혼합물을 정제로 압축시키고, 각각 정제 중량 7.20mg 및 크기 2mm를 갖는 각 정제는 2.6mg의 카비도파를 유지시킨다. 정제 두께는 약 1.8mm였다.
카비도파 미니-정제는 유동층에서 에틸 셀룰로스를 기반으로 하는 반침투성 필름으로 필름 코팅시켰다. 필름 조성은 이하 표에 제시된다. 300g의 코어 정제의 경우, 900g의 필름 용액을 제조하여 생산 손실에 대해 5% 초과를 포함하여 최대 25.0%의 목적하는 정제 중량의 증가로 필름 코팅할 수 있었다. 분무 조건은 출구 공기 온도 27 내지 29℃로 조절하였다. 15%, 17.5%, 20%, 22.5% 및 25%의 목적하는 중량 증가에 도달하기 위해, 각각 441.0g, 514.5g, 588.0g, 661.5g 및 735.0g의 필름 용액을 적용했다.
25mg의 카비도파는 약 10개의 미니-정제에 상응한다.
실시예 11
실시예 16의 미니-정제를 USP2 패들 장치를 사용하여 용해에 대해 시험했다. 25mg의 카보도파에 상응하는 미니-정제는 각 용기에서 600ml의 등장성 염화나트륨 용액 및 75rpm을 사용하여 시험했다. 회수된 샘플을 284nm에서 분광광도계로 정량화했다. 결과는 도 8에 나타낸다.
Claims (53)
- 박동성 방출 경구 고체 투여 형태로서,
i) 레보도파를 포함하는 코어를 포함하는, 제1 고체 투여 형태로서, 상기 코어가 코팅을 포함하고, 상기 제1 고체 투여 형태가 레보도파의 펄스 방출로 이어지는 2 내지 8시간의 지체 시간을 제공하는, 제1 고체 투여 형태, 및
ii) 카비도파를 포함하는 코어를 포함하는, 제2 고체 투여 형태로서, 상기 코어가 코팅을 포함하고, 상기 제2 고체 투여 형태가 상기 카비도파의 펄스 방출로 이어지는 2 내지 8시간의 지체 시간을 제공하는, 제2 고체 투여 형태
를 포함하고,
임의로, 레보도파를 포함하는 상기 제1 고체 투여 형태의 지체 시간이, 카비도파를 포함하는 상기 제2 고체 투여 형태의 지체 시간보다 더 긴, 박동성 방출 경구 고체 투여 형태. - 제1항에 있어서, 상기 레보도파가 레보도파, 레보도파 메틸 에스테르, XP21279, 및 중수소화 레보도파로부터 선택되는, 경구 고체 투여 형태.
- 제1항에 있어서, 다중입자 투여 형태인, 경구 고체 투여 형태.
- 제1항에 있어서,
i) 레보도파를 포함하는 제1 고체 투여 형태의 지체 시간이 3 내지 8시간 또는 3 내지 7시간이고/이거나,
ii) 카비도파를 포함하는 제2 고체 투여 형태의 지체 시간이 2 내지 7시간 또는 2 내지 6시간인, 경구 고체 투여 형태. - 제1항에 있어서, 레보도파를 포함하는 제1 고체 투여 형태의 지체 시간이 카비도파를 포함하는 제2 고체 투여 형태의 지체 시간보다 5분 내지 90분 더 길거나, 또는 레보도파를 포함하는 제1 고체 투여 형태의 지체 시간이 카비도파를 포함하는 제2 고체 투여 형태의 지체 시간보다 5 내지 10분, 10 내지 15분, 15 내지 20분, 20 내지 25분, 25 내지 30분, 30 내지 35분, 35 내지 40분, 40 내지 45분, 45 내지 50분, 50 내지 55분, 55 내지 60분, 60 내지 65분, 65 내지 70분, 70 내지 75분, 75 내지 80분, 80 내지 85분, 또는 85 내지 90분 더 긴, 경구 고체 투여 형태.
- 제1항에 있어서, 상기 고체 투여 형태는 코팅된 정제인, 경구 고체 투여 형태.
- 제6항에 있어서, 상기 코팅이 코어의 중량을 1 내지 20% w/w만큼 증가시키는, 경구 고체 투여 형태.
- 제6항에 있어서, 상기 코팅된 정제가 코팅된 미니-정제인, 경구 고체 투여 형태.
- 제8항에 있어서, 상기 코팅이 코어의 중량을 10 내지 40% w/w만큼 증가시키는, 경구 고체 투여 형태.
- 제1항에 있어서, 고체 투여 형태가 가용성 및 팽윤성 코어, 및 불용성 코팅을 포함하는, 경구 고체 투여 형태.
- 제10항에 있어서, 상기 불용성 코팅이 반침투성 불용성 코팅 및 파열성 불용성 코팅으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 경구 고체 투여 형태.
- 제10항에 있어서, 불용성 코팅이 필름 형성 중합체 및/또는 수불용성 중합체를 포함하고, 임의로 필름 형성 중합체 및/또는 수불용성 중합체가 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 아크릴 중합체, 장 중합체, 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트, 셸락(shellac), 백스(vax) 및 에틸셀룰로스 분산액으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 경구 고체 투여 형태.
- 제9항에 있어서, 경구 고체 투여 형태가, 수불용성 중합체 및 기공 형성제(pore-former), 또는 수불용성 중합체 및 친수성 기공 형성제를 포함하는 반침투성 불용성 코팅을 포함하고, 임의로 기공 형성제가 폴리비닐 알콜(PVA), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 경구 고체 투여 형태.
- 제1항에 있어서, 고체 투여 형태가 가용성 또는 부식성(erodible) 코팅을 포함하는, 경구 고체 투여 형태.
- 제1항에 있어서,
상기 제1 고체 투여 형태가
i) 25 내지 75% w/w의 레보도파; 또는 25 내지 30%, 30 내지 35%, 35 내지 40%, 40 내지 45%, 45 내지 50%, 50 내지 55%, 60 내지 65%, 65 내지 70%, 또는 70 내지 75% w/w의 레보도파,
ii) 15 내지 50% w/w의 수퍼붕해제; 또는 15 내지 20%, 20 내지 25%, 25 내지 30%, 30 내지 35%, 35 내지 40%, 40 내지 45%, 또는 45 내지 50% w/w의 수퍼붕해제,
iii) 10 내지 50% w/w의 부형제; 또는 10 내지 15%, 15 내지 20%, 20 내지 25%, 25 내지 30%, 30 내지 35%, 35 내지 40%, 40 내지 45%, 또는 45 내지 50% w/w의 부형제, 및
iv) 0 내지 2% w/w의 항부착제; 또는 0.25 내지 0.50%, 0.50 내지 0.75%, 0.75 내지 1.0%, 1.0 내지 1.25%, 1.25 내지 1.50%, 1.50 내지 1.75%, 또는 1.75 내지 2.0% w/w의 항부착제
를 포함하거나 이들로 이루어지는 미니-정제 코어, 및 코팅을 포함하는 코팅된 미니-정제이고;
상기 제2 고체 투여 형태가
i) 25 내지 75% w/w의 카비도파; 또는 25 내지 30%, 30 내지 35%, 35 내지 40%, 40 내지 45%, 45 내지 50%, 50 내지 55%, 60 내지 65%, 65 내지 70%, 또는 70 내지 75% w/w의 카비도파,
ii) 15 내지 50% w/w의 수퍼붕해제; 또는 15 내지 20%, 20 내지 25%, 25 내지 30%, 30 내지 35%, 35 내지 40%, 40 내지 45%, 또는 45 내지 50% w/w의 수퍼붕해제,
iii) 10 내지 50% w/w의 부형제; 또는 10 내지 15%, 15 내지 20%, 20 내지 25%, 25 내지 30%, 30 내지 35%, 35 내지 40%, 40 내지 45%, 또는 45 내지 50% w/w의 부형제, 및
iv) 0 내지 2% w/w의 항부착제; 또는 0.25 내지 0.50%, 0.50 내지 0.75%, 0.75 내지 1.0%, 1.0 내지 1.25%, 1.25 내지 1.50%, 1.50 내지 1.75%, 또는 1.75 내지 2.0% w/w의 항부착제
를 포함하거나 이들로 이루어지는 미니-정제 코어, 및 코팅을 포함하는 코팅된 미니-정제인, 경구 고체 투여 형태. - 제1항에 있어서, 파킨슨병 환자의 아침 운동 불능을 치료하는 데 사용하기 위한 것이고, 임의로 상기 투여 형태가 수면 이전에 투여되는, 경구 고체 투여 형태.
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---|---|---|---|---|
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WO2020230089A1 (en) * | 2019-05-14 | 2020-11-19 | Clexio Biosciences Ltd. | Treatment of nocturnal symptoms and morning akinesia in subjects with parkinson's disease |
CN114222561A (zh) * | 2019-06-03 | 2022-03-22 | 合成生物制品有限公司 | 碱性磷酸酶制剂及其用途 |
EP3854385A1 (en) | 2020-01-27 | 2021-07-28 | ROS Therapeutics ApS | Methotrexate dosage form |
CN111084777A (zh) * | 2020-02-11 | 2020-05-01 | 山西卫生健康职业学院 | 一种吡贝地尔、左旋多巴与苄丝肼复方缓释三层片剂及其制备方法 |
KR20240080457A (ko) * | 2022-11-30 | 2024-06-07 | 주식회사한국파마 | 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 필름코팅정제 |
CN118141773A (zh) * | 2022-12-05 | 2024-06-07 | 上海汉都医药科技有限公司 | 延迟定时释放的药物组合物及其制备方法和应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080118556A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-22 | Elan Corporation, Plc | Modified Release of Compositions Containing a Combination of Carbidopa, Levodopa and Entacapone |
Family Cites Families (69)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3253023A (en) | 1963-09-27 | 1966-05-24 | Dow Chemical Co | Recovery of 3-(3, 4-dihydroxyphenyl)-l-alanine from velvet beans |
BE759371A (fr) | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
US3976776A (en) | 1972-12-06 | 1976-08-24 | Mead Johnson & Company | Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones |
US4166452A (en) | 1976-05-03 | 1979-09-04 | Generales Constantine D J Jr | Apparatus for testing human responses to stimuli |
US4182763A (en) | 1978-05-22 | 1980-01-08 | Mead Johnson & Company | Buspirone anti-anxiety method |
US4356108A (en) | 1979-12-20 | 1982-10-26 | The Mead Corporation | Encapsulation process |
US4265874A (en) | 1980-04-25 | 1981-05-05 | Alza Corporation | Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use |
US4438119A (en) | 1982-12-23 | 1984-03-20 | Mead Johnson & Company | Method for alleviation of extrapyramidal motor disorders |
US4640921A (en) | 1986-02-04 | 1987-02-03 | Bristol-Myers | Treatment of sexual dysfunction with buspirone |
US4832957A (en) | 1987-12-11 | 1989-05-23 | Merck & Co., Inc. | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
US4687772A (en) | 1986-10-07 | 1987-08-18 | Bristol-Myers Company | Method for improvement of short term memory |
US4777173A (en) | 1987-03-25 | 1988-10-11 | Bristol-Myers Company | Method for treatment of alcohol abuse |
US5185329A (en) | 1988-08-30 | 1993-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for treatment of substance addiction |
US6432956B1 (en) | 1990-02-12 | 2002-08-13 | William C. Dement | Method for treatment of sleep apneas |
SI21560B (sl) | 1990-06-07 | 2005-04-30 | Astrazeneca Ab | 3,5-disubstituirani indolni derivati kot "5-HT1-podobni" receptorski agonisti |
US5633009A (en) | 1990-11-28 | 1997-05-27 | Sano Corporation | Transdermal administration of azapirones |
US5431922A (en) | 1991-03-05 | 1995-07-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for administration of buspirone |
DE4122217C2 (de) | 1991-07-04 | 1997-02-13 | Merz & Co Gmbh & Co | Verfahren zur Herstellung mechanisch stabiler, gut zerfallender Komprimate aus kleinen wirkstoffhaltigen Formkörpern |
GB9209882D0 (en) | 1992-05-07 | 1992-06-24 | Glaxo Lab Sa | Compositions |
US5484788A (en) | 1993-03-26 | 1996-01-16 | Beth Israel Hospital Association | Buspirone as a systemic immunosuppressant |
US5637314A (en) | 1995-06-07 | 1997-06-10 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Topical and systemic application of buspirone or derivatives thereof for treating atopic dermatitis |
GB9816556D0 (en) | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pfizer Ltd | Therapy |
FI109453B (fi) * | 1999-06-30 | 2002-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Farmaseuttinen koostumus |
US6150365A (en) | 1999-08-05 | 2000-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Anxiety method |
GB9928578D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical formulations |
US6627223B2 (en) | 2000-02-11 | 2003-09-30 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Timed pulsatile drug delivery systems |
WO2002044159A2 (en) | 2000-11-29 | 2002-06-06 | Eli Lilly And Company | 1-(2-m-methanesulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl)piperazine and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof and their use in the treatment of incontinence |
AU2002241565A1 (en) | 2001-01-05 | 2002-07-16 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonist and 5-ht1f agonist combination: a method for the treatment of neurological disorders |
US20030035839A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-02-20 | Peirce Management, Llc | Pharmaceutical composition for both intraoral and oral administration |
US8329734B2 (en) | 2009-07-27 | 2012-12-11 | Afgin Pharma Llc | Topical therapy for migraine |
ATE477795T1 (de) | 2001-07-04 | 2010-09-15 | Sun Pharma Advanced Res Co Ltd | Magenretentionssystem mit kontrollierter arzneimittelfreisetzung |
RU2322443C2 (ru) | 2001-09-19 | 2008-04-20 | Мерк Патент Гмбх | Новое применение замещенных аминометилхроманов |
US20030224045A1 (en) | 2002-05-29 | 2003-12-04 | Chien-Hsuan Han | Combination immediate release sustained release levodopa/carbidopa dosage forms |
US7094427B2 (en) | 2002-05-29 | 2006-08-22 | Impax Laboratories, Inc. | Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms |
KR20050016449A (ko) * | 2002-05-29 | 2005-02-21 | 임팩스 라보라토리즈, 인코포레이티드 | 레보도파/카르비도파의 즉시 방출 및 제어 방출 조합 투여형 |
US20060068015A1 (en) | 2003-10-10 | 2006-03-30 | Per Holm | Solid dosage form comprising a fibrate and a statin |
US7470435B2 (en) | 2003-11-17 | 2008-12-30 | Andrx Pharmaceuticals, Llc | Extended release venlafaxine formulation |
DE10353657A1 (de) | 2003-11-17 | 2005-06-23 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
WO2005075467A2 (en) | 2004-02-06 | 2005-08-18 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Crystalline forms of zolmitriptan |
US20070155755A1 (en) | 2004-02-23 | 2007-07-05 | Wei Edward T | N-arylshydroxyalkylidene-carboxamide compositions and methods |
JP2008505124A (ja) | 2004-07-02 | 2008-02-21 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | パルス送達用錠剤 |
WO2006027681A1 (en) | 2004-09-07 | 2006-03-16 | Pfizer Limited | Combination of a 5-ht(1) receptor agonist and an alpha-2-delta ligand for the treatment of migraine |
US8389578B2 (en) * | 2004-11-24 | 2013-03-05 | Adamas Pharmaceuticals, Inc | Composition and method for treating neurological disease |
CN101103020B (zh) | 2005-01-18 | 2011-04-27 | 默沙东公司 | Cgrp受体拮抗剂 |
US20080166407A1 (en) | 2005-07-29 | 2008-07-10 | Shalaby Shalaby W | Solid oral formulations for combination therapy |
US9066903B2 (en) | 2006-02-28 | 2015-06-30 | The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Pharmacological treatment of Parkinson's disease |
WO2007129329A2 (en) | 2006-05-08 | 2007-11-15 | Jubilant Organosys Limited | Extended release pharmaceutical formulation comprising venlafaxine hydrochloride |
AU2007249435A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | 5 HT receptor mediated neurogenesis |
CA2654557A1 (en) | 2006-06-16 | 2007-12-21 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Combination preparations comprising bifeprunox and l-dopa |
US20080069874A1 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Auriga Laboratories, Inc. | Kits for Prevention and Treatment of Rhinitis |
WO2008047839A1 (fr) | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Agoniste du récepteur de la 5-ht1a |
AU2007338631A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Combinatorx, Incorporated | Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders |
EP1970056A1 (en) * | 2007-03-15 | 2008-09-17 | Polichem S.A. | Time-specific delayed/pulsatile release dosage forms |
US20080226715A1 (en) | 2007-03-16 | 2008-09-18 | Albert Cha | Therapeutic compositions and methods |
CN101686942B (zh) | 2007-06-27 | 2012-09-26 | 韩美药品株式会社 | 用于快速制备用于口服的崩解剂的方法及其产品 |
KR101752080B1 (ko) | 2007-12-28 | 2017-06-28 | 임팩스 라보라토리즈, 인코포레이티드 | 레보도파 방출 제어형 제제 및 이의 용도 |
PT2252284E (pt) | 2008-02-06 | 2011-08-23 | Wockhardt Research Center | COMPOSIÇÕES FARMACjUTICAS DE ENTACAPONE, LEVODOPA E CARBIDOPA COM BIODISPONIBILIDADE MELHORADA |
EP2105130A1 (de) | 2008-03-25 | 2009-09-30 | Ratiopharm GmbH | Pharmazeutische Formulierung und Verfahren zu deren Herstellung |
WO2009144558A1 (en) | 2008-04-18 | 2009-12-03 | Intec Pharma Ltd. | Carbidopa/lipodopa gastroretentive drug delivery |
WO2009156380A1 (en) | 2008-06-24 | 2009-12-30 | Bjoerklund Anders | Eltoprazine for suppression of l-dopa induced dyskinesias |
JP2012505878A (ja) | 2008-10-14 | 2012-03-08 | マクニール アーベー | 複数部分口内剤形及びその使用 |
EP2389163B1 (en) | 2009-01-23 | 2021-09-01 | AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO - A.C.R.A.F. - S.p.A. | Controlled release pharmaceutical or food formulation and process for its preparation |
IN2012DN04858A (ko) | 2009-12-23 | 2015-09-25 | Map Pharmaceuticals Inc | |
CN101987081B (zh) * | 2010-07-16 | 2012-08-08 | 钟术光 | 一种控释制剂 |
CA2813648C (en) | 2010-10-15 | 2019-06-25 | Concit Pharma Aps | Combinations of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders |
US20140017303A1 (en) | 2010-11-01 | 2014-01-16 | Intec Pharma Ltd. | Accordion pill comprising levodopa for an improved treatment of parkinson's disease symptoms |
US20140221385A1 (en) | 2011-06-01 | 2014-08-07 | Concit Pharma Aps | Combinations of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders |
US20130195973A1 (en) | 2012-01-30 | 2013-08-01 | Ranbaxy Laboratories Limited | Extended release pharmaceutical dosage forms of carbidopa and levodopa and process of preparation thereof |
CA2973701A1 (en) | 2015-01-13 | 2016-07-21 | Amarantus Bioscience Holdings, Inc. | Methods of treating motor and movement disorders and side effects thereof associated with parkinson's disease treatments |
-
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Patent Citations (1)
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