RU2322443C2 - Новое применение замещенных аминометилхроманов - Google Patents
Новое применение замещенных аминометилхроманов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2322443C2 RU2322443C2 RU2004112190/15A RU2004112190A RU2322443C2 RU 2322443 C2 RU2322443 C2 RU 2322443C2 RU 2004112190/15 A RU2004112190/15 A RU 2004112190/15A RU 2004112190 A RU2004112190 A RU 2004112190A RU 2322443 C2 RU2322443 C2 RU 2322443C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- fluorophenyl
- amino
- chroman
- ylmethyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 105
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 82
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 77
- AEWGSHCHDSLEPV-TZIWHRDSSA-N (2r,4r)-2-[[[5-(4-fluorophenyl)pyridin-3-yl]methylamino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-4-ol Chemical compound C([C@H]1C[C@H](C2=CC=CC=C2O1)O)NCC(C=1)=CN=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 AEWGSHCHDSLEPV-TZIWHRDSSA-N 0.000 claims abstract description 70
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 82
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 61
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 41
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 29
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract description 2
- -1 2 - {[5- (4-fluorophenyl) pyridin-3-ylmethyl] amino} methylchroman-4-ol Chemical compound 0.000 description 59
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 27
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 26
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 24
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 24
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 20
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 19
- BSRHATGBRQMDRF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethanamine Chemical class C1=CC=C2OC(CN)CCC2=C1 BSRHATGBRQMDRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 4-Chromanone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCOC2=C1 MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 16
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000632 dystonic effect Effects 0.000 description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 14
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 230000037230 mobility Effects 0.000 description 13
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 12
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 12
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 8
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 8
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 7
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 7
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 7
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000142 dyskinetic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- RMOQDMAPZPJPPI-GNGUGDOWSA-N (2R,4R)-2-[[[5-(4-fluorophenyl)pyridin-3-yl]methylamino]methyl]-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ol hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1C[C@H](C2=CC=CC=C2O1)O)NCC(C=1)=CN=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 RMOQDMAPZPJPPI-GNGUGDOWSA-N 0.000 description 6
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 6
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 6
- 206010044074 Torticollis Diseases 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 6
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 6
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 6
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 6
- WBLZUCOIBUDNBV-UHFFFAOYSA-N 3-nitropropanoic acid Chemical compound OC(=O)CC[N+]([O-])=O WBLZUCOIBUDNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 5
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 5
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHUZAILPZPWPET-UHFFFAOYSA-N 2-[[[5-(4-fluorophenyl)pyridin-3-yl]methylamino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-7-ol Chemical compound O1C2=CC(O)=CC=C2CCC1CNCC(C=1)=CN=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 DHUZAILPZPWPET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 4
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 4
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 4
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 4
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 4
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 description 4
- 206010005159 blepharospasm Diseases 0.000 description 4
- 230000000744 blepharospasm Effects 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- AEWGSHCHDSLEPV-UHFFFAOYSA-N 2-[[[5-(4-fluorophenyl)pyridin-3-yl]methylamino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-4-ol Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(O)CC1CNCC(C=1)=CN=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 AEWGSHCHDSLEPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMHHJWJZTNFVPE-UHFFFAOYSA-N 2-[[[5-(4-fluorophenyl)pyridin-3-yl]methylamino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-8-ol Chemical compound O1C=2C(O)=CC=CC=2CCC1CNCC(C=1)=CN=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 SMHHJWJZTNFVPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123736 Decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 3
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 3
- 201000006517 essential tremor Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEWGSHCHDSLEPV-CTNGQTDRSA-N (2r,4s)-2-[[[5-(4-fluorophenyl)pyridin-3-yl]methylamino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-4-ol Chemical compound C([C@H]1C[C@@H](C2=CC=CC=C2O1)O)NCC(C=1)=CN=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 AEWGSHCHDSLEPV-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 2
- DHUZAILPZPWPET-NRFANRHFSA-N (2s)-2-[[[5-(4-fluorophenyl)pyridin-3-yl]methylamino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-7-ol Chemical compound C([C@@H]1CCC2=CC=C(C=C2O1)O)NCC(C=1)=CN=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 DHUZAILPZPWPET-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- AEWGSHCHDSLEPV-PZJWPPBQSA-N (2s,4r)-2-[[[5-(4-fluorophenyl)pyridin-3-yl]methylamino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-4-ol Chemical compound C([C@@H]1C[C@H](C2=CC=CC=C2O1)O)NCC(C=1)=CN=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 AEWGSHCHDSLEPV-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 2
- AEWGSHCHDSLEPV-FPOVZHCZSA-N (2s,4s)-2-[[[5-(4-fluorophenyl)pyridin-3-yl]methylamino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-4-ol Chemical compound C([C@@H]1C[C@@H](C2=CC=CC=C2O1)O)NCC(C=1)=CN=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 AEWGSHCHDSLEPV-FPOVZHCZSA-N 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 2
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 102000006378 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 206010008096 Cerebral atrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150043870 Drd4 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 2
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 2
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 206010030312 On and off phenomenon Diseases 0.000 description 2
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical group O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 2
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 2
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 2
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 2
- XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N γS-GTP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=S)[C@@H](O)[C@H]1O XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- SMHHJWJZTNFVPE-HXUWFJFHSA-N (2r)-2-[[[5-(4-fluorophenyl)pyridin-3-yl]methylamino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-8-ol Chemical compound C([C@H]1CCC=2C=CC=C(C=2O1)O)NCC(C=1)=CN=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 SMHHJWJZTNFVPE-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- SMHHJWJZTNFVPE-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-[[[5-(4-fluorophenyl)pyridin-3-yl]methylamino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-8-ol Chemical compound C([C@@H]1CCC=2C=CC=C(C=2O1)O)NCC(C=1)=CN=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 SMHHJWJZTNFVPE-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- DSMFFOSDNKPHJP-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O DSMFFOSDNKPHJP-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- WRANTHLMINRHTR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-2-amine Chemical compound C1=CC=C2OC(N)CCC2=C1 WRANTHLMINRHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLVWVIIOKIWERJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-7-ol Chemical compound C1CCOC2=CC(O)=CC=C21 LLVWVIIOKIWERJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019352 Blepharospasm-oromandibular dystonia syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- LUWJTOJXVAZAHX-JTQLQIEISA-N CC(NCC[C@@H](C1)Oc(cccc2)c2C1=O)=O Chemical compound CC(NCC[C@@H](C1)Oc(cccc2)c2C1=O)=O LUWJTOJXVAZAHX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 102100029815 D(4) dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010011953 Decreased activity Diseases 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003962 Dopamine D4 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000357 Dopamine D4 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 101000865206 Homo sapiens D(4) dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005190 Meige syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000002038 Muscle Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069917 Orthostatic tremor Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 208000024453 abnormal involuntary movement Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002452 budipine Drugs 0.000 description 1
- QIHLUZAFSSMXHQ-UHFFFAOYSA-N budipine Chemical compound C1CN(C(C)(C)C)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QIHLUZAFSSMXHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 201000002866 cervical dystonia Diseases 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012380 dealkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 244000144980 herd Species 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 230000036544 posture Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004603 tolcapone Drugs 0.000 description 1
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к лекарственным средствам и касается применения (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов для производства лекарственного средства для лечения каталепсии. Также предложена фармацевтическая композиция для лечения каталепсии, включающая в качестве активного ингредиента фармацевтически эффективное количество (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. 3 н.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к новому применению замещенных аминометилхроманов для лечения двигательных расстройств и неблагоприятных эффектов, индуцированных введением лекарственных средств, которые предназначены для лечения экстрапирамидных двигательных расстройств.
Изобретение предпочтительно относится к применению замещенных аминометилхроманов формулы I
где
R представляет собой водород или защитную группу гидроксила, их оптических изомеров и фармацевтически приемлемых солей или сольватов, в частности 2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метилхроман-4-ола, 2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)хроман-7-ола, 2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-8-ола или их оптических изомеров или физиологически приемлемых солей или их сольватов, для производства лекарственного средства для лечения экстрапирамидных двигательных расстройств и/или для производства лекарственного средства для лечения неблагоприятных эффектов антипаркинсонических лекарственных средств, используемых при экстрапирамидных двигательных расстройствах и/или для производства лекарственного средства для лечения экстрапирамидных симптомов (EPS), индуцированных нейролептиками. Соединения формулы I являются особо полезными при лечении дискинезии.
Патент US №5,767,132 описывает простые производные аминометилхромана, которые являются приемлемыми для профилактики и контроля осложнений инфаркта головного мозга (апоплектического удара), таких как нарушение мозгового кровообращения, церебральная ишемия, для профилактики и контроля церебральных расстройств, например мигрени, особенно у пожилых людей, по типу, подобному определенным алкалоидам спорыньи, для лечения беспокойства, напряженности и депрессивных состояний, сексуальных дисфункций, обусловленных центральной нервной системой, для лечения нарушения сна или усвоения пищи или для лечения психоза (шизофрении).
Кроме того, они являются приемлемыми для устранения когнитивной недостаточности, для улучшения способности к запоминанию и улучшения памяти, для лечения болезни Альцгеймера. Они также могут быть использованы для лечения побочных эффектов лечения гипертензии, в эндокринологии и гинекологии, например для лечения акромегалии, гипогонадизма, вторичной аменорреи, предменструального синдрома или нежелательной родильной лактации.
Подобные соединения описаны в работе "Метаболизм лекарственных средств и их свойства", том 29, №7, 1042-1050, 2001.
В отличие от соединений, раскрытых в патенте US №5,767,132, соединения в соответствии с формулой I являются простыми агонистами рецептора 5-HT1A и антагонистами допаминового рецептора D4. Они не выявляют ингибиторного влияния на допаминовые рецепторы D2 или D3.
Неожиданное преимущество соединений формулы I и, в частности, тех, у которых R=Н и F находится в 4-положении фенильного кольца, заключается в том, что у них действительно отсутствует какое-либо антагонистическое влияние на допаминовые рецепторы D2 (и D3). В отличие от рецептора D4 их антагонистические свойства в отношении допаминового рецептора D2 и равно, хоть и менее отчетливо, в отношении рецептора D3, ассоциируются с индукцией различных экстрапирамидных двигательных нарушений, которые могут подвергаться лечению с помощью соединений формулы I.
Используемый принцип получения аминометилхроманов формулы I в соответствии с изобретением раскрыт в патенте US №5,767,132. Патент US №5,767,132 введен в данную заявку как ссылка.
Аналогично способу, описанному в Патенте US № US 5,767,132, соединения формулы I в соответствии с пунктом 1 и их оптические изомеры и/или их фармацевтически приемлемые соли и сольваты могут быть получены таким образом, что
(а) соединение формулы II
где G представляет собой Cl, Br, l, алкилсульфонилокси, содержащую от 1 до 6 атомов углерода или арилсульфонилокси, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, и R представляет собой защитную группу гидроксила,
подвергают реакции с амином формулы III
и, необязательно, отщепляют защитную группу гидроксила для получения соединений формулы I, где R=Н; или
(b) соединение формулы IV, полученное, как описано в патенте US №5,767,132
где алкил представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, подвергают дезалкилированию при использовании дезалкилирующего агента для получения соединений формулы I, где R=Н.
Особо предпочтительным является способ (с) для получения соединений формулы IA
имеющих четкую стереохимию, в которых хроманамин формулы V
подвергают реакции с альдегидом формулы VI
и обрабатывают донором гидрида, предпочтительно комплексным гидридом, таким как борогидрид натрия.
Новое соединение формулы IA также является предметом данного изобретения.
Исходное соединение формулы V для способа (с) предпочтительно получают при использовании соединения формулы VII (получаемого с помощью энантиоселективной каталитической гидрогенизации и кристаллизации в соответствии с WO 02/20507),
которое подвергают гидрогенизации для получения после необязательной кристаллизации энантиомерно и диастереомерно чистого соединения формулы VIII.
Соединение формулы VIII гидролизуют до соединения формулы V с помощью традиционных методов, предпочтительно путем обработки раствором гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия.
В предпочтительном способе получения соединения формулы VIII соединение формулы VII
является диастереоселективно гидрогенизированным с помощью комплексного гидрида, предпочтительно борогидрида щелочного металла, такого как борогидрид натрия в спирте, таком как метанол или этанол, что ведет к получению после необязательной кристаллизации энантиомерно и диастереомерно чистого соединения формулы VIII.
Этот способ гидрогенизации соединения формулы VII имеет то преимущество, что обеспечивает получение соединение VIII, не содержащего или содержащего только незначительные количества нежелательного диастереомера Vllla:
Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы IA
имеющих четкую стереохимию, где хроманамин формулы V
подвергают реакции с альдегидом формулы VI
и обрабатывают донором гидрида.
Изобретение также относится к способу получения соединений формулы IB, который включает следующие этапы:
а) гидрогенизацию соединения формулы VII
до соединения VIII
которое необязательно кристаллизуют для очистки,
b) гидролиз соединения VIII, полученного на этапе а), до соединения формулы V
с) реакцию соединения формулы V, полученного на этапе b), с соединением формулы VI и обработку донором гидрида
Предпочтительным является описанный выше способ получения соединения формулы IA, где гидрогенизацию соединения формулы VII до соединения VIII на этапе а) проводят диастереоселективно с помощью комплексного гидрида, предпочтительно борогидрида щелочного металла, такого как борогидрид натрия в спирте, таком как метанол или этанол.
Особенно предпочтительной является описанная выше процедура для получения (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола при использовании соединения формулы VIA вместо VI
Алкильная группа в формуле IV предпочтительно является неразветвленной и имеет 1, 2, 3, или 4 атома углерода, предпочтительно является метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, изобутилом, втор. бутилом или трет. бутилом. Особо предпочтительным является метил.
В алкилсульфонилоксильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкильный остаток может быть метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, пентилом или гексилом. Особенно предпочтительной группой для алкилсульфонилокси является метансульфонилокси.
В арилсульфонилокси группе, содержащей от 6 до 10 атомов углерода, арильный остаток может быть фенилом, о-, м- или п-толилом, о-, м-, п-этилфенилом, о-, м- или п-пропилфенилом или нафтилом. Особенно предпочтительными для арилсульфонилокси являются бензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, нафталин-1- или нафталин-2-сульфонилокси.
Выражение "защитная группа гидроксила" является общеизвестным и относится к группам, приемлемым для защиты гидроксильной группы от химических реакций, однако эти группы легко удаляются после прохождения желаемых химических реакций по другим положениям в молекуле.
Традиционными группами этого типа являются незамещенные или замещенные арил, аралкил, ароил или ацил, а также алкильные группы, алкил-, арил- или аралкилсилильные группы или О, О- или О, S-ацетали. Природа и размер защитных групп гидроксила не являются критическими, поскольку они удаляются после прохождения желаемых химических реакций или последовательности реакций; при этом группы, содержащие 1-20, в частности 1-10, атомов углерода, являются предпочтительными. Примерами защитных групп гидроксила являются, среди прочих, бензил, 4-метоксибензил или 2,4-диметоксибензил или ароильные группы, такие как бензоил или п-нитробензоил, ацильные группы, такие как ацетил или пивалоил, п-толуолсульфонил, алкильные группы, такие как метил или трет. бутил, а также аллильные, алкилсилильные группы, такие как триметилсилил (TMS), триизопропилсилил (TIPS), трет. бутилдиметилсилил (TBS) или триэтилсилил, триметилсилилэтил, аралалкилсилильные группы, такие как трет. бутилдифенилсилил (TBDPS), циклические ацетали, такие как изопропилиден-, циклопентилиден-, циклогексилиден, бензилиден-, п-метоксибензилиден- или о-, п-диметоксибензилиденацеталь, ациклические ацетали, такие как тетрагидропиранил (Thp), метоксиметил (MOM), метоксиэтоксиметил (MEM), бензилоксиметил (ВОМ) или метилтиометил (МТМ). Ацильные группы, содержащие от 2 до 5 С атомов углерода, такие как ацетил, пропионил, бутирил и пивалоил, являются наиболее предпочтительными в качестве защитной группы гидрокисла в соединениях формулы I в соответствии с изобретением.
Соединения формулы I могут быть иным образом получены с помощью способов, которые известны сами по себе, такими как те, что описаны в литературе (например, в общеизвестных работах, таких как Хубен-Вэйль, "Методы органической химии", Жорж-Тим-Ферлаг, Штуттгарт), в частности при таких условиях реакции, как те, что не упомянуты подробно в данной заявке.
Соединения формул II и III являются известными; соединения формулы II или III могут быть легко получены аналогично известным соединениям, например аналогично тем, что описаны в патенте US №5,767,132.
Реакцию соединений формул II и III проводят в соответствии со способами, известными в литературе для алкилирования аминов. Компоненты могут быть расплавлены вместе при отсутствии растворителя в закрытой емкости или автоклаве, в случае необходимости. Также возможно, однако, проводить реакцию соединений в присутствии инертного растворителя. Примерами приемлемых растворителей являются углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилен; кетоны, такие как ацетон или бутанон; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; амиды, такие как диметилформамид или н-метилпирролидон; или нитрилы, такие как ацетонитрил, или, если это является желательным, смеси этих указанных растворителей или их смеси с водой. Желательно добавлять агент для связывания кислоты, например гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочно-земельного металла, карбонат или бикарбонат или другую соль щелочного металла или щелочно-земельного металла со слабой кислотой, предпочтительно соль калия, натрия или кальция, или добавлять органическую основу, такую как триэтиламин, диметиламин, пиридин или хинолин, или избыток аминного соединения. Время реакции составляет от нескольких минут до 14 дней, в зависимости от используемых условий, а температура реакции составляет приблизительно от 0 до 150°C, в норме от 20 до 130°С.
Предпочтительными соединениями в контексте данного изобретения являются те, которые характеризуются общей формулой I
где
OR находится в 4-, 7- или 8-положении в системе хромана, и F находится в 4-положении фенильного кольца.
Таким образом, предпочтительными соединениями являются 2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол, 2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-7-ол, 2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-8-ол, или их оптические изомеры или их физиологически приемлемые соли или сольваты, такие как
a) (2R/S,4R/S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол,
b) (2S,4R/S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол,
c) (2S,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол,
d) (2S,4S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол,
e) (2R,4R/S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол,
f) (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол,
g) (2R,4S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол,
h) (2R/S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-7-ол,
i) (2S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман 7-ол,
j) (2S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-7-ол,
k) (2R/S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-8-ол,
I) (2R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-8-ол,
m) (2S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-8-ол,
или их физиологически приемлемая соль, или их сольват.
Особо предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, выбранные из группы, состоящей из
a) (2R/S,4R/S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола,
b) (2S,4R/S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола,
c) (2S,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)хроман-4-ола,
d) (2S,4S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол,
e) (2R,4R/S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола,
f) (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола,
g) (2R,4S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола,
или их физиологически приемлемых солей или сольватов.
Наиболее предпочтительным соединением формулы I является (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол, или его физиологически приемлемая соль, или его сольват.
В контексте данного изобретения соединение аминометилхромана формулы I может быть представлено в различных стереоизомерных формах, т.е. в форме или их (+) или (-) энантиомеров или как смесь этих энантиомеров (рацемат). В отношении разделения рацематов на энантиомерные формы следует сделать ссылку на релевантные, известные специалисту источники информации.
В контексте данного изобретения могут также использоваться физиологически приемлемые соли. Физиологически приемлемые соли замещенных 2-аминометилхроманов формулы I могут быть солями в соответствии с изобретением с приемлемыми органическими или неорганическими кислотами, в частности минеральными кислотами, карбоновыми кислотами или сульфоновыми кислотами. Особо предпочтительными солями являются, например, таковые с соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, толуолсульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, нафталиндисульфоновой кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, молочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, бензойной кислотой.
Предпочтительная соль 2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его оптических изомеров представляет собой моногидрохлорид или гемигидрат моногидрохлорида.
Предпочтительная соль 2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-7-ола или его оптических изомеров представляет собой гидробромид или малеат.
Предпочтительная соль 2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-8-ола или его оптических изомеров представляет собой гидробромид или малеат.
Объектом изобретения является также новое применение замещенных аминометилхроманов формулы I, их оптических изомеров и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов.
Было обнаружено, что замещенные аминометилхроманы формулы I
где
R представляет собой водород или защитную группу гидроксила,
и их оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли и сольваты, в частности 2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метилхроман-4-ол, 2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метилхроман-7-ол, 2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-8-ол, или их оптический изомер, или их физиологически приемлемая соль, или их сольват имеют терапевтическую активность в отношении эстрапирамидных двигательных расстройств, таких как идиопатическая болезнь Паркинсона, синдромы Паркинсона, дискинетические, хореатические или дистонические синдромы, тремор, синдром Жилля де ля Туретте, баллизм, миоклонус, синдром неугомонных ног или болезнь Вилсона, а также экстрапирамидных двигательных нарушений [синоним экстрапирамидных симптомов (EPS)], индуцированных нейролептиками.
Кроме того, было обнаружено, что замещенные аминометилхроманы формулы I
где
R представляет собой водород или защитную группу гидроксила,
и их оптические изомеры и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, в частности 2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино)-метил)-хроман-4-ол, 2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-7-ол, 2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-8-ол, или их оптический изомер, или их физиологически приемлемая соль, или их сольват имеют терапевтическую активность в отношении неблагоприятных эффектов антипаркинсонических лекарственных средств при экстрапирамидных двигательных расстройствах, в частности в отношении допаминомиметических неблагоприятных эффектов антипаркинсонических лекарственных средств при идиопатической болезни Паркинсона или синдромах Паркинсона.
Было обнаружено, что замещенные аминометилхроманы формулы I
где
R представляет собой водород или защитную группу гидроксила,
и их оптические изомеры, их фармацевтически приемлемые соли, в частности 2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино)-метил)-хроман-4-ол, или его оптический изомер, или его физиологически приемлемая соль или сольват, обладают исключительной эффективностью в устранении каталепсии.
Экстрапирамидные двигательные побочные эффекты, например, у грызунов определяются способностью лекарственного средства индуцировать каталепсию. Каталепсия определяется как состояние, при котором животное продолжает оставаться в ненормальной (нефизиологической "некомфортной") позе в течение длительного периода времени (например, М.Е.Stanley и S.D.Glick, Neuropharmacology, 1996; 15: 393-394; С.J.E.Niemegeers и Р.Janssen, Life Sci., 1979, 201-2216). Например, если задняя лапа крысы находится в поднятом состоянии, в частности на площадке, размещенной на 3 см выше поверхности земли, при этом нормальная крыса немедленно опускает лапу до уровня земли. Каталептическая крыса остается в такой неестественной позе даже в течение нескольких минут.
Благоприятное воздействие на экстрапирамидную двигательную систему ранее было описано для других лекарственных средств, имеющих 5-HT1A агонистическую активность. Буспирон, например, который является анксиолитическим лекарственным средством, демонстрирует умеренные антидискинетические свойства у пациентов с прогрессивной болезнью Паркинсона (В.Kleedorfer и др., J.Neurol Neurosurg. Psychiatry, 1991, 54: 376-377; V.Bonifati и др., Clin. Neuropharmacol., 1994, 17: 73-82). Основной механизм действия становится очевидным при стимуляции рецепторов 5-HT1A черных и полосатых проводящих путей.
Кроме того, антипсихотическое лекарственное средство клозапин, которое имеет чрезвычайно высокое сродство к допаминовому рецептору D4, а также к разнообразным другим рецепторам демонстрирует благотворное антидискинетическое влияние у пациентов с болезнью Паркинсона (например, Durif F. и др.. Neurology 1997; 48: 658-662). Недавно для экспериментального соединения 8-метил-6-(4-метил-1-пиперазинеил)-11Н-пиридо-[2,3-b][1,4]-бензодиазепина, структурного аналога клозапина со значительно повышенной по сравнению с самим клозапином селективностью для допаминового рецептора D4 (Liegeois JF и др., Eur. J. Pharmacol. 1995; 273: R1-R3), было показано благоприятное влияние на обезьян с признаками болезни Паркинсона (Tahar АН и др., Eur. J. Pharmacol. 2000; 399: 183-186).
У крыс при подкожном введении значение ED50 (т.е. подсчитанная доза для устранения каталепсии на 50%) для (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола составляет приблизительно 2 мг/кг, что является сравнимым или даже более эффективным по сравнению с другими агонистами 5-HT1A, такими как ипсапирон (ED50 10 мг/кг) или буспирон (ED50 6 мг/кг) и D4 антагонистом 8-метил-6(4-метил-1-пиперазинеил)-11Н-пиридо[2,3-b] [1,4,] бензодиазепином (ED50 3 мг/кг).
Таким образом, настоящее изобретение относится к использованию замещенных аминометилхроманов формулы I и их оптических изомеров и фармацевтически приемлемых солей и сольватов для производства лекарственного средства для лечения экстрапирамидных двигательных расстройств.
Таким образом, изобретение, в частности, относится к применению (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола его или фармакологически приемлемой соли или сольвата для производства лекарственного средства лечения экстрапирамидных двигательных расстройств.
Предпочтительная соль (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола представляет собой гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола.
Таким образом, изобретение, в частности, относится к использованию для производства лекарственного средства для лечения экстрапирамидных двигательных расстройств, при этом фармакологически приемлемая соль представляет собой гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола.
Кроме того, изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей, по крайней мере, (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол или одну из его биосовместимых солей или сольватов для лечения экстрапирамидных двигательных расстройств.
Соединение формулы I в соответствии с пунктом 1, или его физиологически приемлемая соль, или его сольват, полезное для экстрапирамидных двигательных расстройств, в частности лечения идиопатической болезни Паркинсона, синдромов Паркинсона, дискинетических, хореатических или дистонических синдромов, экстрапирамидных неблагоприятных побочных эффектов на моторику, вызванных нейролептиками, тремора, синдрома Жилля де ля Туретте, баллизма, миоклонуса, синдрома неугомонных ног или болезни Вилсона, и/или полезное для лечения неблагоприятных эффектов при идиопатической болезни Паркинсона или синдромах Паркинсона, при этом лекарственные композиции, как определено выше, предпочтительно вводятся в дозах от 0,1 до 100 мг, предпочтительно приблизительно от 1 до 20 мг. Композиция может вводится один или более раз в день, например 2, 3 или 4 раза в день. Специфическая доза для каждого пациента зависит от всякого рода факторов, например от активности специфического используемого соединения, от возраста, от веса тела, от общего состояния здоровья, от пола, от времени и способа введения, от скорости выведения, от комбинации фармацевтических веществ и от степени тяжести частного расстройства, к которому применяют указанную терапию. Пероральный способ введения является предпочтительным, но также могут использоваться парентеральные способы введения (например, внутривенный или чрескожный).
Антипаркинсонические лекарственные средства представляют собой традиционные лекарственные средства, такие как 1-допа (леводопа) или 1-допа в комбинации с ингибитором декарбоксилазы, таким как бензеразид или карбидопа, допаминовыми агонистами, такими как бромокриптин, апоморфин, каберголин, прамипексол, ропинирол, перголид, дигидро-α-эргокриптин или лизурид плюс все лекарственные средства, действующие посредством стимуляции допаминовых рецепторов, ингибиторов катехол-O-метил трансферазы (СОМТ), таких как энтакапон или толкапон, ингибиторов моноаминоксидазы (МАО), таких как селегилин, и антагонистов N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов, таких как амантадин или будипин.
Неблагоприятными эффектами антипаркинсонических лекарственных средств являются все типы дискинезии, такие как хореатические, дистонические, баллистические и миоклониальные дискинезии, а также двигательные (ответные) колебания или психотические состояния, такие как оптические или акустические галлюцинации.
Таким образом, настоящее изобретение относится к применению замещенных аминометилхроманов формулы I и их оптических изомеров, их фармацевтически приемлемых солей и сольватов для производства лекарственного средства для лечения неблагоприятных эффектов антипаркинсонических лекарственных средств при идиопатической болезни Паркинсона.
Таким образом, изобретение, в частности, относится к применению (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его фармакологически приемлемой соли или сольвата для производства лекарственного средства для лечения неблагоприятных эффектов антипаркинсонических лекарственных средств при идиопатической болезни Паркинсона.
Лечение неблагоприятных эффектов традиционных антипаркинсонических лекарственных средств, как указано выше, определяется при использовании модификации животной модели обезьян циномолгус с дрожательным параличом в соответствии с Р.J.Blanchet и др., Exp. Neurology 1998; 153: 214-222. Обезьян приводили в состояние дрожательного паралича путем инъекции 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МРТР). Обезьян с дрожательным параличом постоянно подвергали лечению с помощью традиционной 1-допа терапии в соответствии с Р.J.Blanchet и др., Mov. Disord., 1998; 13: 798-802. Долгосрочное лечение с помощью 1-допа индуцирует экстрапирамидные двигательные побочные эффекты и психотические состояния, которые как качественно, так и количественно оценивали с помощью оценочной шкалы для ненормальных непроизвольных движений (Р.J.Blanchet и др., Mov. Disord. 1998; 13: 798-802) для различных частей тела (лица, шеи, туловища, каждой конечности) и путем оценки психотических состояний при наблюдении за вниманием обезьян, их реактивностью и подвижностью. (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол уменьшает как общую хорееформную дискинезию и дистоническую дискинезию, так и психотические состояния.
Типичное изучение эффективности соединений в соответствии с изобретением в отношении неблагоприятных эффектов болезни Паркинсона описано далее. 40 пациентов обоих полов с развитой идиопатической болезнью Паркинсона, осложненной дискинезией «пиковой дозы», принимали участие в двойном слепом исследовании. Основным критерием включения была степень Hoehn и Yahr >2.5 (литературный источник: Hoehn Н.М. и др., Neurology 1967; 17: 427-442), возраст 40-75 лет, продолжительность симптомов, по крайней мере, 5 лет и лечение 1-допа в течение периода, по крайней мере, 3 лет. Гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или плацебо вводили путем дополнения к традиционному лечению болезни Паркинсона, которое поддерживали без изменений в течение всего периода исследования. Дозу лекарственного средства при слепом исследовании определяли в течение периода 3 недель в интервале от 2,5 до 10 мг два раза в день. Потом лечение поддерживали без изменения в течение 3 недель. Перед началом определения и в конце периода лечения пациенты заполняли учетную карточку через 30-минутные интервалы в течение 48 часов. Учетная карточка разграничивала 5 различных состояний: (1) фаза подвижности без дискинезии, (2) фаза подвижности с дискинезией, причиняющей беспокойство, (3) фаза подвижности с дискинезией, не причиняющей беспокойства, (4) фаза, когда отсутствует подвижность, и (5) время сна (Hauser RA и др., Clin. Neuropharmacol., 2000, 23, 75-81). Первичный изменяющийся результат протокола состоял в определении изменений в отношении дискинезии, причиняющей беспокойства, в фазе подвижности. Статистический анализ данных карточек учета продемонстрировал значительное уменьшение дискинезии во время фазы подвижности, причиняющей беспокойство при лечении гемигидратом монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола, в то время как существенно увеличивался показатель отсутствия дискенезии в период исследования. Остальные параметры не изменялись.
Предпочтительная соль (2R,4R)-2-(([5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола представляла собой гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола.
Таким образом, изобретение, в частности, относится к использованию для производства лекарственного средства для лечения неблагоприятных эффектов антипаркинсонических лекарственных средств при идиопатической болезни Паркинсона, при этом фармакологически приемлемая соль представляет собой гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола.
Кроме того, изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей, по крайней мере, одно соединение (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или одну из его биосовместимых солей или сольватов для лечения неблагоприятных эффектов антипаркинсонических лекарственных средств при идиопатической болезни Паркинсона.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению замещенных аминометилхроманов формулы I, их оптических изомеров и фармацевтически приемлемых солей или сольватов для производства лекарственного средства для лечения идиопатической болезни Паркинсона.
Таким образом изобретение, в частности, относится к применению (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его фармакологически приемлемой соли или сольвата для производства лекарственного средства для лечения идиопатической болезни Паркинсона.
Типичная животная модель для идиопатической болезни Паркинсона представляет собой обезьян циномолгус в соответствии с Р.J.Blanchel и др., Exp. Neurology 1998; 153: 214-222. Обезьян приводили в состояние дрожательного паралича путем повторяемой инъекции 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МРТР). Паркинсонические симптомы качественно оценивали при использовании шкалы дееспособности Лавальского университета (В.Gomez-Mancilla и др., 1993; Mov. Disord. 8: 144-150), определяя следующие симптомы: осанку, подвижность, лазание, походку, манеру держать пищу, издание звуков, почесывание, взаимодействие со стадом. (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол уменьшает все паркинсонические симптомы и повышает общую активность.
Типичное исследование эффективности соединений в соответствии с изобретением при лечении идиопатической болезни Паркинсона описано ниже. 180 пациентов обоих полов с идиопатической болезнью Паркинсона подвергали двойному слепому исследованию. Основным критерием включения была стадия Hoehn и Yahr >2.0 (Hoehn Н.М. и др., Neurology 1967; 17: 427-442), возраст 50-80 лет, длительность симптомов, по крайней мере, 5 лет. Гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или плацебо вводили путем добавления к традиционному лечению болезни Паркинсона, которое поддерживали без изменений в течение всего периода исследования. Дозу лекарственного средства определяли в течение периода времени 4 недели в интервале от 2,5 до 10 мг два раза в день. Потом лечение поддерживали без изменения в течение 1 недели. Перед началом определения и в конце периода лечения пациенты заполняли учетную карточку через 30-минутные интервалы в течение 48 часов. Учетная карточка разграничивала 5 различных состояний: (1) фаза подвижности без дискинезии, (2) фаза подвижности с дискинезией, причиняющей беспокойство, (3) фаза подвижности с дискинезией, не причиняющей беспокойства, (4) фаза, когда отсутствует подвижность, и (5) время сна (Hauser RA и др., Clin. NeuropharmacoL, 2000, 23, 75-81). Это позволяло определять одновременно благоприятный эффект (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его физиологически приемлемой соли или сольвата, в частности гемигидрата монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола, на общую двигательную функцию, дистонию, двигательные флуктуации и на психоз. Кроме того, была показана эффективность для лечения тремора. Анализ показал значительное клиническое улучшение при лечении с помощью гемигидрата монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола.
Предпочтительная соль (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола представляла собой гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола.
Таким образом, изобретение, в частности, относится к применению для производства лекарственного средства для лечения идиопатической болезни Паркинсона, при этом физиологически приемлемая соль представляет собой гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола.
Кроме того, изобретение относится к использованию фармацевтической композиции, содержащей, по крайней мере, одно соединение (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или одну из его биосовместимых солей или сольватов в сочетании с, по крайней мере, одним твердым, жидким или полужидким наполнителем или добавкой для лечения идиопатической болезни Паркинсона.
Лимитирующий фактор при лечении болезни Паркинсона с помощью 1-допа и/или допаминовых агонистов представляет собой возникновение психоза или дискинезии или других двигательных флуктуации.
Было обнаружено, что соединения формулы I в соответствии с пунктом 1, или их физиологически приемлемые соли, или их сольваты улучшают антипаркинсонический эффект антипаркинсонических лекарственных средств, как определено выше, без индукции экстрапирамидных побочных эффектов.
Таким образом, дополнительная терапия, в частности, с помощью (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в частности гемигидрата монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола, в настоящее время открывает возможность увеличения доз 1-допа, и/или допаминовых агонистов, и/или всех других антипаркинсонических лекарственных средств, как определено выше, для того, чтобы противодействовать периодам недостаточной подвижности («off» фазы) без провокации указанных выше побочных эффектов. Это представляет собой совершенно новый поход к лечению болезни Паркинсона, что ведет к существенным преимуществам для пациентов
Таким образом, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активных ингредиентов, (i) соединение в соответствии с пунктом 11 или 12, и (ii) по крайней мере, одно антипаркинсоническое лекарственное средство в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемых наполнителей.
В частности, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активных ингредиентов, (i) (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и (ii) 1-допа.
Таким образом, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активных ингредиентов (i) соединение в соответствии с пунктом 11 или 12, (ii) по крайней мере, одно антипаркинсоническое лекарственное средство и, по крайней мере, (iii) один ингибитор декарбоксилазы, в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемых наполнителей.
В частности, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активных ингредиентов (i) (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, (ii) 1-допа и (iii) бензеразид или карбидопа, в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемых наполнителей.
Соотношения соответствующих количеств соединения в соответствии с пунктом 11 или 12 и традиционного антипаркисонического лекарственного средства, необязательно вместе ингибитором декарбоксилазы, таким образом, можно варьировать. Предпочтительно, когда массовые соотношения (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или одной из его физиологически приемлемых солей или сольватов к традиционным антипаркинсоническим лекарственным средствам лежит в пределах от 1:1 до 1:100, предпочтительно от 1:10 до 1:90 и даже лучше от 1:40 до 1:60.
Другим объектом настоящего изобретения дополнительно является применение соединения формулы I в соответствии с пунктом 1, в частности (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или одной из его физиологически приемлемых солей или его сольватов в комбинации с, по крайней мере, одним антипаркинсоническим лекарственным средством для приготовления лекарственной композиции, предназначенной для усиления антипаркинсонического эффекта указанных антипаркинсонических лекарственных средств.
В соответствии с изобретение термин «лекарственная композиция» предназначен для обозначения или фармацевтической композиции, как определено выше, в которой два активных начала или соединения являются существенными компонентами одной композиции, или набора, содержащего две отдельные композиции, первая из которых содержит, например, (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол или одну из его физиологически приемлемых солей или сольватов в качестве единственного активного начала, а вторая содержит, по крайней мере, одно антипаркинсоническое лекарственное средство в качестве активного соединения.
Когда лекарственная композиция находится в форме набора, введение двух композиций, составляющих этот набор, несмотря на то, что они выполнены отдельно, является одновременным для сочетанной терапии. Предпочтительно использовать (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол в форме гемигидрата монохлорида.
Неблагоприятные эффекты антипаркинсонических лекарственных средств, как определено выше, являются известными, в частности, для синдромов Паркинсона.
Синдромы Паркинсона представляют собой множественную системную атрофию (MSA), синдром Стила-Ричардсона-Ольжевски (=прогрессивный супрануклеарный паралич), кортико-базальную дегенерацию, оливопонто-церебральную атрофию или синдром Ши Драгера.
Таким образом, изобретение относится к применению замещенных аминометилхроманов формулы I и их оптических изомеров и фармацевтически приемлемых солей или сольватов для производства лекарственного средства лечения синдромов Паркинсона и/или лечения неблагоприятных эффектов антипаркинсонических лекарственных средств при синдромах Паркинсона.
Таким образом, изобретение, в частности, относится к использованию (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для производства лекарственного средства для лечения синдромов Паркинсона и/или лечения неблагоприятных эффектов антипаркинсонических лекарственных средств, используемых для лечения синдромов Паркинсона.
Типичная животная модель представляет собой крысу или мышь, которых подвергают действию резерпина (например, М.S.Starr и В.S.Starr, J. Neural Transm. - Park. Dis. Dement. Sect, 1994; 7: 133-142; M.Gossel и др., J. Neural Transm. - Park. Dis. Dement. Sect., 1995; 10: 27-39; N.R.Hughes и др.., Mov. Disord., 1998; 13: 228-233). Резерпин является мощным агентом для истощения моноаминов и вызывает почти полную акинезию у обоих видов.
В первые 24 часа после применения пройденное расстояние и время активности были приблизительно равны нулю, что было измерено с помощью счетчиков активности. (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-и-метил]-амино}-метил)-хроман-4-ол или его фармацевтически приемлемая соль или сольват в зависимости от дозы уменьшали акинезию, то есть восстанавливали пройденное расстояние и время активности до приблизительного такого же уровня, который имели нормальные животные.
Другая более поздняя животная модель представляет собой подход при использовании процесса дегенерации полосатых тел у крысы в соответствии с G.К.Wenning и др., J. Neural Transm. Suppl., 1999; 55: 103-113. Крысы получали одностороннюю инъекцию 6-гидроксидопамина в левое среднее переднее скопление, с последующей инъекцией гвиноленовой кислоты в стриатум, который находится с той же стороны, что индуцировало дегенерацию полосатых тел. Дегенерация приводила к изменению поведения в ответ на введение допаминовых миметиков, таких как апоморфин или амфетамин. Изменение поведения измеряли с помощью автоматического самопишущего прибора. Изменение поведения, индуцированное апоморфином или амфетамином, в зависимости от дозы антагонизируется (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-олом или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом.
Множественная системная атрофия (MSA) достигается благодаря обширной нейродегенерации в экстрапирамидной и автономной нервной системе, что ведет к акинетическому синдрому Паркинсона с вегетативными нарушениями. В отличие от идиопатической болезни Паркинсона распределение допаминовых рецепторов центральной нервной системы значительно уменьшается, и, таким образом, пациенты с MSA слабо отвечают на допаминергические лекарственные средства. Поскольку (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол или его фармацевтически приемлемая соль или сольват действуют прежде всего через серотониновые рецепторы экстрапирамидной системы, при этом они способны к улучшению двигательного поведения у пациентов, которых подвергали лечению другими средствами, главным образом, у не подвергавшихся лечению пациентов.
Типичное изучение эффективности соединений в соответствии с изобретением у пациентов с MSA охватывает 30 пациентов обоих полов с симптомом, который имеет длительность, по крайней мере, 5 лет, и со значительным уменьшением количества допаминовых рецепторов центральной нервной системы при позитронном эмиссионном томографическом (PET) сканировании. Модель исследования подобна той, которая была описана для болезни Паркинсона.
Гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или плацебо титровали в качестве дополнения к традиционному лечению (интервал дозы от 2,5 до 20 мг два раза в день). После двойной слепой фазы определения доз длительностью 3 недели, во время которой идентифицировали индивидуальные дозы для каждого пациента на основе переносимости и эффективности, дозы поддерживали без изменения на протяжении 3 дополнительных недель. Перед началом определения и в конце периода лечения для каждого пациента проводили полную оценку UPDRS (первичное измерение результатов). Статистический анализ UPDRS продемонстрировал значительное клиническое улучшение симптомов болезни Паркинсона при лечении с помощью гемигидрата монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола.
Предпочтительная соль (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола представляет собой гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола.
Таким образом, изобретение, в частности, относится к применению для производства лекарственного средства для лечения синдромов Паркинсона и/или лечения неблагоприятных эффектов антипаркинсонических лекарственных средств при синдромах, при этом фармакологически приемлемая соль представляет собой гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-и-метил]-амино}-метил)-хроман-4-ола.
Кроме того, изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей, по крайней мере, одно соединение (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола, или одной из его биосовместимых солей или сольватов для лечения синдромов и/или лечения неблагоприятных эффектов антипаркинсонических лекарственных средств при синдромах Паркинсона.
Настоящее изобретение относится также к применению замещенных аминометилхроманов формулы I, а также их оптических изомеров и фармацевтически приемлемых солей и сольватов для производства лекарственного средства для лечения дискинетических и/или хореатических синдромов.
Таким образом, изобретение, в частности, относится к применению (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его фармакологически приемлемой соли или сольвата для производства лекарственного средства для лечения дискинетических и/или хореатических синдромов.
Дискинетические и/или хореатические синдромы представляют собой, например, болезнь Хантингтона, легкую хорею или хорею беременных. (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол или его физиологически приемлемая соль или сольват являются, в частности, полезными для лечения болезни Хантингтона.
Типична животная модель представляет собой системную модель 3-нитропропионовой кислоты (3-NP) у крыс в соответствии с С.V.Borlongan и др., Brain Res., 1995; 697: 254-257. Крыс подвергали лечению с помощью инъекций селективного нейротоксина для стриатума 3-NP, который вводили интраперитонеально каждый четвертый день (С.V.Borlongan и др. Brain Res. Protocols, 1997; 1: 253-257). После двух инъекций 3-NP крысы демонстрировали ночную гиперактивность, что отражает симптомы ранней болезни Хантингтона, в то время как крысы, которые получали четыре инъекции 3-NP, демонстрировали ночную акинезию (гипоактивность), что отражает симптомы поздней болезни Хантингтона. Ночную активность автоматически измеряли в обычных клетках для исследования активности с помощью инфракрасного коромысла. (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол или его фармацевтически приемлемая соль или сольват при этом уменьшал как ночную гиперактивность, так и акинезию.
Типичный опыт для установления влияния соединения в соответствии с изобретением на хорею, произвольное двигательное поведение, функциональную недееспособность у пациентов с болезнью Хантингтона охватывал 32 генетически диагностированных пациента. Гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или плацебо вводили как дополнение к традиционному лечению, которое поддерживалось без изменений в течение всего периода изучения. Дозу при слепом способе обработки лекарственным средством определяли в течение периода 3 недель в пределах от 2,5 до 20 мг два раза в день. Потом обработку лекарственным средством поддерживали без изменений в течение периода одной недели. Оценку проводили за неделю и в последний день проведения исследования. Хорею оценивали при использовании шкалы ненормальных непроизвольных движений (AIMS, W. Guy, в: ECDEU assessment manual. Rockville MD: US dept. of health, education и welfare, 1976: 534-537), унифицированной оценочной шкалы для заболевания Хантингтона (UHDRS, Huntington study group, 1996, Movement Disord, 11: 136-42) и заключения на основании видеозаписи.
Непроизвольные двигательные проявления оценивали при использовании двигательной шкалы UHDRS. Пациенты и их партнеры заполняли вопросник, касающийся функциональной недееспособности. Статистический анализ продемонстрировал значительное улучшение произвольных и непроизвольных двигательных проявлений у пациентов с болезнью Хантингтона при лечении с помощью (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его физиологически приемлемой соли.
Предпочтительная соль (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола представляет собой гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола.
Таким образом, изобретение, в частности, относится к применению для производства лекарственного средства для лечения дискинетических и/или хореатических синдромов, в частности для лечения болезни Хантингтона, при этом фармакологически приемлемая соль представляет собой гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола.
Кроме того, изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей, по крайней мере, одно соединение (2R,4R)-2-({5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол или одну из его биосовместимых солей или сольватов для лечения дискинитеческих и хореатических синдромов.
Настоящее изобретение относится к применению замещенных аминометилхроманов формулы I и их оптических изомеров и фармацевтически приемлемых солей и сольватов для производства лекарственного средства для лечения дистонических синдромов.
Таким образом, изобретение, в частности, относится к применению (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его фармакологически приемлемой соли или сольвата для производства лекарственного средства для лечения дистонических синдромов.
Дистонические синдромы представляют собой, например, спазматическую кривошею, судороги при письме, блефароспазм, синдром Мейге или допасенситивную дистонию. (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол или его физиологически приемлемая соль или сольват, в частности, являются полезным для лечения спазматической кривошеи и/или блефароспазма.
Типичная животная модель представляет собой мутантных дистонических хомяков в соответствии с A.Richter и W.Loscher, Prog. Neurobiol. 1998; 54: 633-677. У этих генетически дистонических хомяков приступы дистонии провоцируются с помощью изъятия животного из клетки для обитания и помещения его на балансирующие весы. Дистонический синдром состоит в последовательности анормальных движений, при этом тяжесть одного симптома оценивают с помощью оценочной шкалы. (2R,4R)-2({[5(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол или его фармацевтически приемлемая соль или сольват в зависимости от дозы уменьшают тяжесть дистонических симптомов.
Для демонстрации эффективности соединений в соответствии с изобретением в отношении дистонических синдромов проводили двойное слепое, контролируемое с помощью плацебо, изучение у пациентов с шейной дистонией (спазматическая кривошея), которые не переносили инъекции ботулинического токсина. Гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола титровали так, как описано выше в пределах интервала доз от 2,5 до 20 мг. Для первичной оценки результатов использовали шкалу для определения значения спазматической кривошеи Toronto western (TWSTRS, С.L. Cornelia и др., 1997, Movement Disord, 12: 570-575). Значительное улучшение в значениях TWSTRS отмечали для пациентов, которых подвергали лечению с помощью (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или одной из его фармацевтически приемлемых солей и сольватов.
Предпочтительная соль (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола представляет собой гемигидрат монохлорила (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола. Таким образом, изобретение, в частности, относится к применению для производства лекарственного средства для лечения дистонических синдромов, в частности спазматической кривошеи и/или блефароспазма, при этом фармакологически приемлемая соль указанного соединения представляет собой гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола.
Кроме того, изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей, по крайней мере, одно соединение (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или одну из его биосовместимых солей или сольватов для лечения дистонических синдромов.
Настоящее изобретение относится к применению замещенных аминометилхроманов формулы I и их оптических изомеров и фармацевтически приемлемых солей или сольватов для производства лекарственного средства для лечения экстрапирамидных симптомов, индуцированных нейролептиками.
Экстрапирамидные двигательные нарушения, индуцированные нейролептиками, представляют собой, например, раннюю дискинезию, дистонию, акатизию, паркинсоноид, в частности брадикинезию или позднюю дискинезию.
(2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино)-метил)-хроман-4-ол или его физиологически приемлемая соль или сольват являются полезными для лечения акатизии, и/или поздней дискинезии, и/или паркинсоноида.
Типичная животная модель представляет собой мышечную ригидность у крыс, индуцированную нейролептиками, в соответствии с S.Wolfarth и др., Arch. Pharmacol. 1992; 345: 209-212. Крысам вводили традиционное нейролептическое лекарственное средство - галоперидол, который усиливает мышечный тонус. Мышечный тонус электромеханически измеряется как сопротивление к пассивному сгибанию и разгибанию задней лапы. (2R,4R)-2({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол или его фармацевтически приемлемая соль или сольват уменьшают мышечный тонус, повышенный с помощью галоперидола.
Другая типичная модель животных представляет собой сенсибилизированных нейролептиками обезьян в соответствии с D.Е.Casey, Psychopharmacology, 1996; 124: 134-140. Обезьяны, подвергшиеся повторяющейся обработке традиционными нейролептиками, являются высоко чувствительными к последующему введению провокационной дозы нейролептического лекарственного средства. После введения обезьяны сразу же демонстрируют экстрапирамидные двигательные побочные эффекты, такие как дистония, дискинезия, акатизия и брадикинезия, которые оценивают в соответствии с оценочной системой. Традиционное нейролептическое лекарственное средство галоперидол вводится как провокационное средство. После того как возникают указанные выше побочные эффекты, вводят (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; при этом (2R, 4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол в зависимости от дозы уменьшает экстрапирамидные двигательные побочные эффекты.
Поздняя дискинезия представляет собой неблагоприятный эффект долгосрочного лечения с помощью нейролептиков. Типичное изучение эффективности соединений в соответствии с изобретением в отношении влияния на позднюю дискинезию описано далее. Проводили исследование на 32 стационарных больных, страдающих шизофренией (DSM-III-R), в возрасте 25-60 лет, которые подвергались постоянному долгосрочному антипсихотическому лечению. Гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или плацебо вводили как дополнение к антипсихотическому лечению, которое оставалось без изменений в течение всего периода изучения. Дозу для слепой обработки лекарственным средством определяли в течение периода 3 недель в интервале от 2,5 до 20 мг два раза в день. После этого лечение с помощью лекарственного средства поддерживали в условиях двойного слепого метода в течение 2 недель. После двухнедельного периода вымывания меняли лекарственное средство. Оценку поздней дискинезии с помощью шкалы ненормальных непроизвольных движений (AIMS, см. выше) и паркинсонических экстрапирамидных побочных эффектов (UPDRS, см.выше) проводили перед лечением и после периода лечения. Значения AIMS во время лечения с помощью гемигидрата монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола были существенно ниже, чем таковые для плацебо.
Предпочтительная соль (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола представляет собой гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола. Таким образом, изобретение, в частности, относится к применению для производства лекарственного средства для лечения экстрапирамидных симптомов, индуцированных нейролептиками, в частности акатизии и/или поздней дискинезии, при этом фармакологически приемлемая соль представляет собой гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола.
Кроме того, изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей, по крайней мере, одно соединение (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или одну из его биосовместимых солей или сольватов для лечения экстрапирамидных симптомов, индуцированных нейролептиками.
Настоящее изобретение относится к применению замещенных аминометилхроманов формулы I и их оптических изомеров и фармацевтически приемлемых солей или сольватов для производства лекарственного средства для лечения тремора.
Таким образом, изобретение, в частности, относится к применению (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его фармакологически приемлемой соли или сольвата для производства лекарственного средства для лечения тремора.
Тремор включает все типы дрожания, такие как эссенциальный тремор, активированный физиологический тремор, мозжечковый тремор, ортостатический тремор или тремор, индуцированный лекарственными средствами.
(2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол или его физиологически приемлемая соль или сольват являются полезными для лечения эссенциального тремора и/или индуцированного лекарственными средствами тремора.
Типичные животные модели используют либо генетических мутантных животных или модели, в которых дрожание индуцируется с помощью фармакологического агента (для обзора смотри: Н.Wilms и др., Mov. Disord., 1999; 14: 557-571).
Типичные генетические модели у мутантных животных представляют собой синдром Кампуса у пиетраенских свиней в соответствии A. Richter и др. (Ехр. Neurology, 1995; 134: 205213) или виаверских мутантных мышей в соответствии с J.R.Simon и В.Ghetti (Mol. NeurobioL, 1994; 9: 183-189). В модели синдрома Кампуса такие мутантные свиньи демонстрируют дрожание высокой частоты, при стоянии и во время передвижения, но не во время отдыха. Оценку тремора проводили путем акселерометрической регистрации. У виаверских мутантных мышей дегенеративная атрофия мозжечка сочетается с дрожанием, нестабильностью походки и опрокидыванием на сторону после нескольких шагов. Нестабильность походки и опрокидывание приводят к значительно сниженной двигательной активности, которая измеряется пройденным расстоянием и временем, затраченным на вставание в обычных клетках для измерения активности.
(2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол или одна из его фармацевтически приемлемых солей или сольватов облегчает синдром Кампуса у пиетраенских свиней, то есть уменьшает дрожание, которое делает животных недееспособными и улучшает двигательную активность у мутантных виаверских мышей при стоянии и передвижении, улучшая двигательную активность у мутантных мышей.
Типичная животная модель для тремора, индуцированного лекарственными средствами, представляет собой тремор, индуцированный оксотреморином (например, Н.Hallberg и О.Almgren, Acta Physio. Scand., 1987; 129: 407-13; J.G.Clement и W.R.Dyck, J. Pharmacol. Meth., 1989; 22: 25-36). Оксотреморин индуцирует дрожание, которое оценивают с помощью шкалы значений. (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол или одна из его фармацевтически приемлемых солей и сольватов ингибирует тремор, индуцированный окситреморином.
Предпочтительная соль (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола представляет собой гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола. Таким образом, изобретение, в частности, относится к применению для производства лекарственного средства для лечения тремора, в частности эссенциальных треморов и/или треморов, индуцированных лекарственными средствами, при этом фармакологически приемлемая соль представляет собой гемигидрат моногидрохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола.
Кроме того, изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей, по крайней мере, одно соединение (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола, или одну из его биосовместимых солей, или сольват, для лечения тремора.
Настоящее изобретение относится к применению замещенных аминометилхроманов формулы I и их оптических изомеров и фармацевтически приемлемых солей или сольватов для производства лекарственного средства для лечения экстрапирамидных двигательных расстройств, выбранных из группы, состоящей из синдрома Жилля де ля Туретте, баллизма, миоклонуса, синдрома неугомонных ног и болезни Вилсона.
Таким образом, изобретение, в частности, относится к применению (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его фармакологически приемлемой соли или сольвата для производства лекарственного средства для лечения экстрапирамидных двигательных расстройств, выбранных из группы, состоящей синдрома Жилля де ля Туретте, баллизма, миоклонуса, синдрома неугомонных ног и болезни Вилсона.
Типичная животная модель для миоклонуса представляет собой миоклонус, индуцированный острой гипоксией в соответствии с D.D.Truong и др., Mov. Dsiord., 1994; 9: 201-206). В этой постгипоксической модели миоклонуса крыс подвергают кардиальной задержке в течение 8 минут, после чего приводят в сознание. Миоклониальные судорожные подергивания возникают спонтанно, но могут быть спровоцированы также слуховой стимуляцией, с ухудшением через несколько дней после кардиальной задержки. (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол или одна из его фармакологически приемлемых солей или сольватов в зависимости от дозы уменьшают количество спонтанных и спровоцированных исследователем миоклониальных судорожных подергиваний.
Предпочтительная соль (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола представляет собой гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола.
Таким образом, изобретение, в частности, относится к применению для производства лекарственного средства для лечения экстрапирамидных двигательных расстройств, выбранных из группы, состоящей из синдрома Жиля де ля Туретте, баллизма, миоклонуса, синдрома неугомонных ног, болезни Вилсона, при этом фармакологически приемлемая соль представляет собой гемигидрат монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола.
Кроме того, изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей, по крайней мере, одно соединение (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или одну из его биосовместимых солей или сольватов для лечения экстрапирамидных двигательных расстройств, выбранных из группы, состоящей из синдрома Жилля де ля Туретте, баллизма, миоклонуса, синдрома неугомонных ног, болезни Вилсона.
Экстрапирамидные двигательные расстройства, такие как синдром Стила-Ричардсона-Ольжевски (=прогрессивный супрануклеарный паралич), кортико-базальная дегенерация, оливопонто-мозжечковая атрофия, синдром Ши Драгера, легкая хорея, хорея беременных, судороги при письме, блефароспазм, синдром Мейге, допа-сенситивная дистония, синдром Жилля де ля Туретте, баллизм, миоклонус, синдром неугомонных ног и болезнь Вилсона, являются не настолько распространенными, чтобы проводить регулярные исследования двойным слепым методом. Однако необходимость разработки медицинского воздействия в этой области является настоятельной, поскольку до сих пор не существует обоснованных доступных методов терапии. Таким образом, открытые категоризированные наблюдения на нескольких выбранных пациентах представляют собой адекватный способ для демонстрации эффективности (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его физиологически приемлемой соли или сольвата.
Все фармацевтические препараты, которые используются для лечения экстрапирамидных двигательных расстройств и/или лечения неблагоприятных побочных эффектов антипаркинсонических лекарственных средств при экстрапирамидных двигательных расстройствах, включая лекарственные комбинации, могут использоваться в качестве фармацевтических препаратов при лечении человека или в ветеринарной медицине.
Композиции по изобретению предпочтительно вводятся парентерально или еще лучше перорально, несмотря на то, что другие способы введения, например, такие как ректальное введение, не исключаются.
Приемлемые наполнители представляют собой органические или неорганические вещества, которые являются приемлемыми для энтерального (например, перорального), парентерального или местного введения и которые не реагируют с соединением формулы I в соответствии с пунктом 1, таким как (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино)-метил)-хроман-4-ол и/или одна из его биосовместимых солей или сольватов, и включают, например, воду, растительные масла, бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, глицеринтриацетат, желатин, углеводороды, такие как лактоза или крахмал, стерат магния, тальк, вазелин. Формы, которые используются для перорального введения, в частности представляют собой таблетки, пилюли, таблетки, покрытые сахаром, капсулы, порошки, гранулы, сиропы, микстуры или капли, формы для ректального введения представляют собой, в частности, суппозитории, формы для парентерального введения являются, в частности, растворителями, предпочтительно жировыми или водными растворами, а также суспензиями, эмульсиями или имплантатами, а формы для местного введения представляют собой трансдермальные пластыри, мази, кремы или порошки. Соединения формулы I в соответствии с пунктом 1 и/или их фармацевтически приемлемые соли и сольваты могут быть лиофилизированы, что приводит к получению лиофилизатов, используемых, например, для получения инъецируемых продуктов. Упомянутые выше препараты могут быть в стерилизованной форме и/или могут включать вспомогательные вещества, такие как агенты, способствующие проскальзыванию таблеток, консерванты, стабилизаторы и/или смачивающие агенты, эмульгаторы, соли для модификации осмотического давления, буферные вещества, агенты, придающие окраску, вкусовые добавки и/или другие активно ингредиенты, например один или более витаминов.
Препараты могут, если это является желательным, быть предназначены для обеспечения медленного высвобождения (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино)-метил)-хроман-4-ола или его биосовместимой соли или сольвата.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: (2R,4R/S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол
Подогретую суспензию 3,5 г (2R,4R/S)-2-хлорметил-4-гидроксихромана в 200 мл ацетонитрила обрабатывали с помощью 4,5 г триэтиламина для получения желтого раствора. К этому раствору прибавляли 4 г бикарбоната натрия и 4 г гидрохлорида 3-(4-фторфенил)-пиридил-5-метиламмония в 100 мл ацетонитрила. Реакционную смесь подвергали нагреванию с обратным холодильником в течение ночи для получения красного раствора. Смесь подвергали выпариванию, полученный остаток переносили в этилацетат, промывали водой и высушивали с помощью сульфата натрия. Органический раствор выпаривали до сухого остатка. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии. Очищенное соединение превращали в гидрохлорид (2R,4R/S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола в этаноле. Точка замерзания - 165°С. Выход составлял 800 мг. Кроме N-моноалкилированного соединения получали N-диалкилированное соединение и исходный материал.
Пример 2:(2R/S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-7-ол
1. 300 мг (2R/S)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-7-метоксихромана обрабатывали с помощью 25 мл бромистоводородной кислоты (48% в воде) при температуре 130°С. Полученный красный раствор нейтрализовали и подвергали обработке так, как описано в Примере 1. Получали 130 мг гидробромида (2R/S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-7-ол;
Rf=0,27 в смеси этилацетат/метанол 8/2.
Подобно этому, соединение получали как малеат 2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил) хроман-7-ол.
2. Аналогично Примеру 2.1, (2R/S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-8-метоксихроман подвергали обработке гидробромидом для получения гидробромида (2R/S)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-8-ола.
Пример 3:
В течение 2 часов небольшими порциями прибавляли борогидрид натрия в количестве 26,0 г к перемешанной смеси 20,0 г соединения формулы VII в 250 мл метанола. После перемешивания смеси в течение 1 часа при комнатной температуре прибавляли 500 мл воды и 800 мл этилацетата. Органический слой отделяли и удаляли растворитель, а остаток подвергали традиционной обработке. После кристаллизации из толуола получали энантиомерно и диастереоизомерно чистое соединение формулы VIII.
Пример 4:
Раствор 3,7 г альдегида VIA и 3,3 г амина V (получаемого в соответствии с WO 02/20507, Пример 3 (2), из соединения формулы VIII) и каталитического количества п-толуолсульфоновой кислоты в 280 мл толуола подвергали кипячению с обратным холодильником в течение трех часов при использовании водного сепаратора. Смесь оставляли для остывания при комнатной температуре перед добавлением 100 мл метанола. В течение 30 минут к перемешанной смеси прибавляли 4,0 г борогидрида натрия маленькими порциями. После перемешивания смесь в течение одного часа при комнатной температуре прибавляли 100 мл воды и 200 мл этилацетата. Отделяли органический слой, удаляли растворитель и остаток подвергали традиционным способам обработки. Таким образом, получали свободную основу (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола.
Для того чтобы приготовить соответствующий гидрохлорид, растворяли продукт в 100 мл этанола и обрабатывали с помощью 14,27 мл IN раствора соляной кислоты в воде. Удаляли растворители и остаток перекристаллизовывали из 50 мл этанола. Таким образом, получали соединение (2R,4R)-2({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол как гемигидрат монохлорида в энантиомерно чистой форме.
Пример 5:
Аффинность рецептора 5-HT1A может быть определена in vitro с помощью экспериментов по радиолигандному связыванию в соответствии с Cossery JM и др. (Eur. J. Pharmacol. 1987; 140: 143-155). Функциональные агонистические свойства на рецепторе 5HT1A могут быть определены in vitro в GTP-гамма-S-анализе (Newman-Tancredi А и др., Eur. J. Pharmacol. 1996; 307: 107-111). Стандартная животная модель для определения 5-HT1A агонистических свойств представляет собой тест ультразвуковой обработки на крысах (например, de Fry J и др., Eur. J. Pharmacol. 1993; 249: 331-339; Sanchez C, Behav. Pharmacol. 1993; 4: 269-277). Аффинность для допаминовых рецепторов D4 может быть определена in vitro с помощью экспериментов по радиолигандному связыванию в соответствии с Klokow M и др. (Drug Res. 1986; 36: 197-200). Соединение (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}метил)-хроман-4-ол связывается с 5-HT1А рецепторами со значением IC50, которое составляет 10 нМ, и с D4 рецепторами со значением IC50 12 нМ. Кроме того, не существует вообще или существует очень слабое связывание с рецепторами D2. Его агонистические свойства по отношению к 5-HT1A подтверждаются in vitro в GTP-гамма-S-тесте, который дает значение ED50 33 нМ и в экспериментах in vivo при использовании ультразвука со значением ED50 2 мг/кг.
Следующие примеры относятся к фармацевтическим продуктам.
Пример А: Флаконы
Раствор 100 г (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его физиологически приемлемой соли или сольвата и 5 г гидрофосфата динатрия в 3 л бидистиллированной воды доводили до значения рН 6,5 с помощью 2N соляной кислоты, стерилизовали через фильтр, наполняли флаконы, подвергали лиофилизации в стерильных условиях и запечатывали в стерильной форме. Каждый флакон содержал 5 мг активного ингредиента.
Пример В: Суппозитории
Смесь 20 г (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его физиологически приемлемой соли или сольвата расплавляли вместе с 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, смесь разливали в формы и оставляли для охлаждения. Каждый суппозиторий содержал 20 мг активного ингредиента.
Пример С: Раствор
Раствор готовили из 1 г (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его физиологически приемлемой соли или сольвата, 9,38 г NaH2PO4•2H2O, 28,48 г of Na2HPO4•12H2O и 0,1 г хлорида бензалкония в 940 мл бидистиллированной воды. Значение рН устанавливали на уровне 6,8, раствор доводили до 1 л и стерилизовали с помощью излучения. Этот раствор может использоваться в форме глазных капель.
Пример D: Мазь
500 мг (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]амино}-метил)-хроман-4-ола или его физиологически приемлемой соли или сольвата перемешивали с 99,5 г вазелина в стерильных условиях.
Пример Е-1: Таблетки
Смесь 1 кг (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его физиологически приемлемой соли или сольвата, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния подвергали таблетированию обычным способом так, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного ингредиента.
Пример Е-2: Таблетки
Смесь 20 г гемигидрата монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола, 1 кг 1-допа, 250 г бензеразида, 4 кг лактозы, 1,6 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния подвергали таблетированию обычным способом так, чтобы каждая таблетка содержала 0,2 мг гемигидрата монохлорида (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола, 10 мг 1-допа и 2,5 мг бензеразида.
Пример F: Таблетки, покрытые сахаром
Смесь подвергали таблетированию аналогично Примеру Е, таблетки последовательно покрывали обычным способом с помощью покрытия из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красящего вещества.
Пример G: капсулы
2 кг (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его физиологически приемлемой соли или сольвата наполняли твердые желатиновые капсулы обычным способом так, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного ингредиента.
Пример Н: Ампулы
Раствором 1 кг (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его физиологически приемлемой солью или сольватом в 60 л бидистиллированной воды, которая была простерилизована с помощью фильтра, наполняли ампулы, подвергали лиофилизации в стерильных условиях и запечатывали в стерильной форме. Каждая ампула содержала 10 мг активного ингредиента.
Пример I: Аэрозоль для ингаляции
14 г (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино)-метил)-хроман-4-ола или его физиологически приемлемой соли или сольвата растворяли в 10 л изотонического раствора NaCl, раствором наполняли имеющиеся в распоряжении коммерческие аэрозольные контейнеры с системой накачивания. Раствор распыляется в рот или в нос. Одно накачивание (приблизительно 0,1 мл) соответствует дозе приблизительно 0,14 мг.
Claims (3)
1. Применение (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов для производства лекарственного средства для лечения каталепсии.
2. Фармацевтическая композиция для лечения каталепсии, включающая в качестве активного ингредиента фармацевтически эффективное количество (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ола в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
3. (2R,4R)-2-({[5-(4-фторфенил)-пиридин-3-илметил]-амино}-метил)-хроман-4-ол.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01122377 | 2001-09-19 | ||
| EP01122377.3 | 2001-09-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004112190A RU2004112190A (ru) | 2005-05-10 |
| RU2322443C2 true RU2322443C2 (ru) | 2008-04-20 |
Family
ID=8178662
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004112190/15A RU2322443C2 (ru) | 2001-09-19 | 2002-08-12 | Новое применение замещенных аминометилхроманов |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7618988B2 (ru) |
| EP (1) | EP1427724B1 (ru) |
| JP (1) | JP4615857B2 (ru) |
| KR (1) | KR100912911B1 (ru) |
| CN (1) | CN100338060C (ru) |
| AR (1) | AR036677A1 (ru) |
| AT (1) | ATE325120T1 (ru) |
| AU (1) | AU2002331229B2 (ru) |
| BR (1) | BR0212555A (ru) |
| CA (1) | CA2460696C (ru) |
| CY (1) | CY1105118T1 (ru) |
| DE (1) | DE60211186T2 (ru) |
| DK (1) | DK1427724T3 (ru) |
| ES (1) | ES2262840T3 (ru) |
| HU (1) | HUP0401910A3 (ru) |
| MX (1) | MXPA04002492A (ru) |
| MY (1) | MY128882A (ru) |
| PE (1) | PE20030428A1 (ru) |
| PL (1) | PL208787B1 (ru) |
| PT (1) | PT1427724E (ru) |
| RU (1) | RU2322443C2 (ru) |
| SI (1) | SI1427724T1 (ru) |
| TW (1) | TWI244391B (ru) |
| WO (1) | WO2003024960A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200402855B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2670272C2 (ru) * | 2012-04-18 | 2018-10-22 | Контера Фарма Апс | Пероральная фармацевтическая композиция, подходящая для повышения эффективности лечения двигательных нарушений |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10318690B3 (de) * | 2003-04-24 | 2004-11-11 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Nicotinaldehyden |
| FR2978916B1 (fr) | 2011-08-10 | 2013-07-26 | Servier Lab | Composition pharmaceutique solide pour administration buccale d'agomelatine |
| FR3001894A1 (fr) | 2013-02-08 | 2014-08-15 | Servier Lab | Composition pharmaceutique solide pour administration buccale d'agomelatine |
| KR102443161B1 (ko) | 2016-07-11 | 2022-09-14 | 콘테라 파르마 에이/에스 | 아침 운동 불능을 치료하기 위한 박동성 약물 전달 시스템 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5767132A (en) * | 1980-10-07 | 1982-04-23 | Nippon Steel Corp | Vertical type continuous annealing furnace having independently moving middle partition plate |
| DE4135474A1 (de) * | 1991-10-28 | 1993-04-29 | Bayer Ag | 2-aminomethyl-chromane |
| SI9300097B (en) * | 1992-02-27 | 2001-12-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines |
| DE69433401T2 (de) * | 1993-08-19 | 2004-09-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Gefässverengende dihydrobenzopyranderivate |
| SI0707007T1 (en) * | 1994-10-14 | 2002-04-30 | Merck Patent Gmbh | (R)-(-)-2-(5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl)chromane as CNS active agent |
| US5585388A (en) * | 1995-04-07 | 1996-12-17 | Sibia Neurosciences, Inc. | Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors |
| US5756521A (en) * | 1996-04-03 | 1998-05-26 | American Home Products Corporation | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
| UA73981C2 (en) * | 2000-03-10 | 2005-10-17 | Merck Patent Gmbh | (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit |
-
2002
- 2002-08-12 PT PT02767363T patent/PT1427724E/pt unknown
- 2002-08-12 AT AT02767363T patent/ATE325120T1/de active
- 2002-08-12 ES ES02767363T patent/ES2262840T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-12 EP EP02767363A patent/EP1427724B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-12 US US10/489,960 patent/US7618988B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-12 HU HU0401910A patent/HUP0401910A3/hu unknown
- 2002-08-12 PL PL369684A patent/PL208787B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-08-12 RU RU2004112190/15A patent/RU2322443C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-08-12 SI SI200230351T patent/SI1427724T1/sl unknown
- 2002-08-12 JP JP2003528807A patent/JP4615857B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-12 WO PCT/EP2002/009001 patent/WO2003024960A1/en active IP Right Grant
- 2002-08-12 DK DK02767363T patent/DK1427724T3/da active
- 2002-08-12 CN CNB028183266A patent/CN100338060C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-12 CA CA2460696A patent/CA2460696C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-12 KR KR1020047002484A patent/KR100912911B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-08-12 AU AU2002331229A patent/AU2002331229B2/en not_active Ceased
- 2002-08-12 BR BR0212555-2A patent/BR0212555A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-08-12 MX MXPA04002492A patent/MXPA04002492A/es active IP Right Grant
- 2002-08-12 DE DE60211186T patent/DE60211186T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-13 TW TW091118183A patent/TWI244391B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-09-16 MY MYPI20023438A patent/MY128882A/en unknown
- 2002-09-17 PE PE2002000915A patent/PE20030428A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-18 AR ARP020103509A patent/AR036677A1/es unknown
-
2004
- 2004-04-15 ZA ZA200402855A patent/ZA200402855B/en unknown
-
2006
- 2006-07-28 CY CY20061101061T patent/CY1105118T1/el unknown
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| SHEFRIN S.L. "Therapeutic advances in idiopathic Parcinsonism", Expert opinion on investigational drugs (1999. 10), 8 (10), 1565-1588 [найдено 26.04.2006] Найдено из Интернет: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query. * |
| ТЮКАВКИНА Н.А. и др. - Биоорганическая химия. - М.: Медицина, 1991, с.86. Химическая энциклопедия. - М.: Большая Российская энциклопедия, 1995, т.4, с.211. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2670272C2 (ru) * | 2012-04-18 | 2018-10-22 | Контера Фарма Апс | Пероральная фармацевтическая композиция, подходящая для повышения эффективности лечения двигательных нарушений |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5656658A (en) | Method for the treatment of anxiety | |
| US20140243350A1 (en) | Use of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders | |
| RU2322443C2 (ru) | Новое применение замещенных аминометилхроманов | |
| JP2002533463A (ja) | 抗うつ剤療法のための５ｈｔ１拮抗薬 | |
| JP2005511625A (ja) | 向精神薬としてのピラゾール誘導体 | |
| RU2297833C2 (ru) | Новое применение 2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана и его физиологически приемлемых солей | |
| JP4901046B2 (ja) | （ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］−クロマンおよびこの生理学的に許容し得る塩の新規な使用 | |
| US5994390A (en) | Trans-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes | |
| AU2002331229A1 (en) | Novel use of substituted aminomethyl chromans | |
| KR100713265B1 (ko) | ｍＧｌｕＲ１ 증강인자로서의 옥사졸 | |
| SK36194A3 (en) | 3-(n-isopropyl-n-n-propylamino)-5-(n-isopropyl)- -carbamoylchroman | |
| RU2320336C2 (ru) | Новое применение замещенных аминометилхроманов для лечения нарушений движений или нежелательных действий, вызываемых средствами, которые вводятся для лечения экстрапирамидных нарушений движений | |
| KR20040099342A (ko) | 아미노메틸 치환된 티아졸로벤즈이미다졸 유도체 | |
| JPWO2015087853A1 (ja) | オキサジナン化合物の結晶形及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110813 |