ES2262840T3

ES2262840T3 - Nuevo uso de los aminometil cromanos substituidos.

Info

Publication number: ES2262840T3
Application number: ES02767363T
Authority: ES
Inventors: Henning Bottcher; Ralf Devant; Gerd Bartoszyk; Hermann Russ; Frank Weber; Christoph Seyfried
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2001-09-19
Filing date: 2002-08-12
Publication date: 2006-12-01
Anticipated expiration: 2022-08-12
Also published as: DE60211186D1; MXPA04002492A; CA2460696C; RU2322443C2; CN100338060C; BR0212555A; CA2460696A1; JP2005527476A; HUP0401910A3; WO2003024960A1; RU2004112190A; MY128882A; AU2002331229B2; TWI244391B; CY1105118T1; SI1427724T1; AR036677A1; EP1427724B1; US20060229339A1; DE60211186T2

Abstract

Uso del (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin- 3ilmetil]-amino)-metil)-croman-4-ol o del (2R, 4R)-2-({[5- (4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino)-metil)-croman-4- ol y de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los movimientos anormales extrapiramidales .

Description

Nuevo uso de los aminometil cromanos substituidos.

La presente invención se refiere al nuevo uso del (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o del (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol para el tratamiento de los movimientos anormales y de los efectos indeseables provocados por la administración de fármacos para el tratamiento de los movimientos anormales extrapiramidales.

La invención se refiere, preferentemente, al uso del (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o del (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o de las sales o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los movimientos anormales extrapiramidales y/o para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los efectos indeseables de los fármacos anti-Parkinson in los movimientos anormales extrapiramidales y/o para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los síntomas extrapiramidales (EPS) inducidos por neurolépticos. El (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o el (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol son especialmente útiles en el tratamiento de la discinesia.

La publicación US 5,767,132 describe derivados del aminometil cromano similares, que son adecuados para la profilaxis y para el control de las secuelas de la infartación cerebral (apoplexia cerebri) tales como embolia cerebral e isquemia cerebral, para la profilaxis y para el control de trastornos cerebrales, por ejemplo migraña, especialmente en geriatría, de una manera similar a la de ciertos alcaloides del cornezuelo, para el tratamiento de la ansiedad, de los estados de tensión y de depresión, de la disfunciones sexuales provocadas por el sistema nervioso central, para las alteraciones del sueño o de la absorción de los alimentos o para el tratamiento de psicosis (esquizofrenia).

Además, son adecuados para la eliminación de las deficiencias cognitivas, para mejorar la capacidad de aprendizaje y de memorización y para el tratamiento de al enfermedad de Alzheimer. Éstos pueden ser usados, además, para el tratamiento de los efectos colaterales en el tratamiento de la hipertensión, en endocrinología y en ginecología, por ejemplo para el tratamiento de la acromegalia, del hipogonadismo, de la amenorrea secundaria, del síndrome premenstrual o de lactancia puerperal indeseada.

Se han descrito compuestos similares en la publicación Drug Metabolism and Disposition, Vol. 29, No. 7, 1042-1050, 2001.

En contraste con los compuestos descritos en la publicación US 5,767,132, el (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o el (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol son simplemente agonistas del receptor de la 5-HT_{1A} y antagonistas del receptor de la dopamina D4. Éstos no muestran efectos inhibidores sobre el receptor de la dopamina D2 o D3.

La ventaja, inesperada, del (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o del (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol consiste, realmente, en la ausencia de cualquier efecto antagonista sobre los receptores de la dopamina D2 (y D3). Muy en contra de lo que ocurre con el receptor D4, las propiedades antagonistas del receptor de la dopamina D2 y - del receptor D3, aún cuando menos pronunciadas - es-
tán asociadas con la introducción de varias alteraciones motoras extrapiramidales, que deben ser tratadas con el (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o con el (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol.

En la publicación US 5,767,132 se ha descrito el fundamento para la preparación del (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o del (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol, a ser usados según la invención. La publicación US 5,767,132 se incorpora aquí como referencia.

De manera análoga a la del procedimiento descrito en la reivindicación 1, de la publicación US 5,767,132, pueden prepararse el 1,(2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o el (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol y sus isómeros ópticos y/o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, si (a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II

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en la que G significa Cl, Br, I, alquilsulfoniloxi, que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono o arilsulfoniloxi, que tiene desde 6 hasta 10 átomos de carbono y R significa un grupo protector de hidroxi, con una amina de la fórmula III

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y, opcionalmente, se elimina el grupo protector de hidroxi para obtener el (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o el (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol

o

(b) se desalquila un compuesto de la fórmula IV, preparado como se ha descrito en la publicación US 5,767,132

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en la que alquilo es un grupo alquilo, que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono, con un agente desalquilante para obtener el (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o el (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol.

Especialmente, se prefiere un procedimiento (c) para la obtención del (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol

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que tiene una estereoquímica definida, según el cual se hace reaccionar una cromanoamina de la fórmula V

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con un aldehído de la fórmula VI

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y se trata con un hidruro donador, preferentemente con un hidruro complejo, tal como el borohidruro de sodio.

El compuesto de partida de la fórmula V para el procedimiento (c) se obtiene, preferentemente, mediante el empleo de un compuesto de la fórmula VII (obtenible por hidrogenación catalítica, enantioselectiva, y cristalización según la publicación WO 02/20507)

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que se hidrogena para proporcionar, tras cristalización opcional, un compuesto puro desde el punto de vista enantiómero y diastereómero de la fórmula VIII.

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El compuesto de la fórmula VIII se hidroliza para dar el compuesto de la fórmula V según métodos usuales, preferentemente por tratamiento con una solución de hidróxido alcalino, tal como el hidróxido de sodio.

Sorprendentemente, en un procedimiento preferido para la obtención del compuesto de la fórmula VIII, se hidrogena de manera diastereoselectiva el compuesto de la fórmula VII

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por medio de un hidruro complejo, preferentemente un borohidruro alcalino, tal como el borohidruro de sodio en un alcohol, tal como el metanol o el etanol, que conduce, tras cristalización opcional, a un compuesto puro desde el punto de vista enantiómero y diastereómero de la fórmula VIII.

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Esta vía de la hidrogenación del compuesto de la fórmula VII tiene la ventaja de proporcionar el compuesto VIII sin el diastereómero, indeseado, VIIIa, o únicamente con cantidades pequeñas del mismo:

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Así pues, la presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención del (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol de la fórmula IA

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con un aldehído de la fórmula VI

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y tratamiento con un hidruro donador.

Igualmente, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación del (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol, que comprende las etapas siguientes:

a) hidrogenación de un compuesto de la fórmula VII

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para dar un compuesto VIII,

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que, opcionalmente es cristalizado para su purificación,

b) hidrólisis del compuesto VIII, obtenido en la etapa a), para dar un compuesto de la fórmula V

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c) reacción de un compuesto de la fórmula V, obtenido en la etapa b), con un compuesto de la fórmula VI y tratamiento con un hidruro donador

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El procedimiento anteriormente indicado es preferente para la obtención del compuesto de la fórmula IA, según el cual la hidrogenación de un compuesto de la fórmula VII para dar un compuesto VIII, en la etapa a), se lleva a cabo de manera diastereoselectiva por medio de un hidruro complejo, preferentemente por medio de borohidruros alcalinos tal como el borohidruro de sodio en un alcohol, tal como el metanol o el etanol.

Preferentemente, el grupo alquilo en la fórmula IV, no está ramificado y tiene 1, 2, 3, o 4 átomos de carbono y, preferentemente, es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc.-butilo. El metilo es particularmente preferido.

En el alquilsulfoniloxi, que tiene desde 1 a 6 átomos de carbono, la parte alquilo puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo o hexilo. El alquilsulfoniloxi particularmente preferente es el metanosulfoniloxi.

En el arilsulfoniloxi, que tiene desde 6 hasta 10 átomos de carbono, la parte arilo puede ser fenilo, o-, m-, o p- tolilo, o-, m-, o p-etilfenilo, o-, m-, o p-propilfenilo o naftilo. El arilsulfoniloxi particularmente preferido es el bencenosulfoniloxi, el p-toluenosulfoniloxi, el naftaleno-1- o el naftaleno-2-sulfoniloxi.

La expresión "grupo protector de hidroxilo" es, también, conocida e general y se refiere a grupos que son capaces de proteger a un grupo hidroxilo frente a las reacciones químicas, pero que son fácilmente eliminables una vez que se ha llevado a cabo la reacción química deseada en otra posición de la molécula.

Los grupos típicos de este tipo son los grupos arilo, aralquilo, aroilo o acilo insubstituidos o substituidos, además también los grupos alquilo, los grupos alquil-, aril- o aralquilsililo o los O,O- u O,S-acetales. No son críticos ni la naturaleza ni el tamaño de los grupos protectores de hidroxilo, puesto que son eliminados de nuevo una vez realizada la reacción o la serie de reacciones químicas deseadas; son preferentes los grupos que tengan desde 1 hasta 20, en particular desde 1 hasta 10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos protectores de hidroxilo son, entre otros, bencilo, 4-metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo, los grupos aroilo tales como benzoilo o p-nitrobenzoilo, los grupos acilo tales como acetilo o pivaloilo, p-toluenolsulfonilo, los grupos alquilo tales como metilo o terc.-butilo, así como también alilo, los grupos alquilsililo tales como trimetilsililo (TMS), triisopropilsililo (TIPS), terc.-butildimetilsililo (TBS) o trietilsililo, trimetilsililetilo, los grupos aralquilsililo tal como terc.-butildifenilsililo (TBDPS), acetales cíclicos tales como isopropilideno-, ciclopentilideno-, ciclohexilideno-, bencilideno-, p-metoxibencilideno- u o,p-dimetoxibencilidenoacetal, acetales acíclicos tales como tetrahidropiranilo (Thp), metoximetilo (MOM), metoxietoximetilo (MEM), benciloximetilo (BOM) o metiltiometilo (MTM). Según la invención, son particularmente preferentes como grupos protectores de hidroxi en los compuestos de la fórmula I, los grupos acilo, que tiene desde 2 hasta 5 átomos de carbono, tales como acetilo, propionilo, butirilo y pivaloilo.

Por otra parte, el (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o el (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol pueden ser preparados según métodos conocidos per se, tales como los que han sido descritos en la literatura (por ejemplo en los manuales tales como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Métodos de la Química Orgánica), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), concretamente bajo condiciones de la reacción como las que no han sido mencionadas aquí con mayor detalle.

Los compuestos de la fórmula II y III son conocidos; los compuestos desconocidos de la fórmula II o III pueden ser fácilmente preparados de manera análoga a la de los compuestos conocidos, por ejemplo los que han sido descritos en los ejemplos de la publicación US 5,767,132.

La reacción de los compuestos de las fórmulas II y III se lleva a cabo de acuerdo con los procedimientos conocidos por la literatura para la alquilación de aminas. Los componentes pueden ser fundidos conjuntamente, en ausencia de disolvente, en un tubo sellado o en un autoclave, si fuera necesario. Del mismo modo, es posible, hacer reaccionar los compuestos en presencia de un disolvente inerte. Ejemplos de disolventes adecuados son los hidrocarburos, tales como el benceno, el tolueno o el xileno; las cetonas, tales como la acetona o la butanona, los éteres, tales como el tetrahidrofurano o el dioxano, las amidas, tales como la dimetilformamida o la n-metilpirrolidona, o los nitrilos tal como el acetonitrilo, o también, en caso deseado, mezclas de estos disolventes entre sí o mezclas con agua. Puede ser favorable añadir un agente aceptor de ácido, por ejemplo un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, u otra sal de metal alcalino o de metal alcalino térreo con un ácido débil, preferentemente una sal de potasio, de sodio o de calcio, o añadir una base orgánica, tal como la trietilamina, la dimetilanilina, la piridina o la quinolina, o un exceso del compuesto amínico. El tiempo de la reacción se encuentra comprendido entre algunos minutos y 14 días, en función de las condiciones empleadas, y la temperatura de la reacción se encuentra comprendida entre aproximadamente 0 y 150°C, normalmente entre 20 y 130°C.

En el contexto de la presente invención, pueden emplearse, también, las sales fisiológicamente aceptables. Las sales fisiológicamente aceptables del (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o del (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol pueden ser las sales de los compuestos, según la invención, con ácidos orgánicos o inorgánicos adecuados, en particular con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o sulfónicos. Las sales particularmente preferentes son, por ejemplo, aquellas con ácido clorhídrico, con ácido bromhídrico, con ácido sulfúrico, con ácido fosfórico, con ácido metanosulfónico, con ácido etanosulfónico, con ácido toluenosulfónico, con ácido bencenosulfónico, con ácido naftalenosulfónico, con ácido acético, con ácido propiónico, con ácido láctico, con ácido tartárico, con ácido cítrico, con ácido fumárico, con ácido maleico o con ácido
benzoico.

Una sal preferida del 2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o de sus isómeros ópticos es el monohidrocloruro o el semihidrato del monohidrocloruro.

Una sal preferida del 2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-7-ol o de sus isómeros ópticos es el hidrobromuro o el maleato.

Una sal preferida del 2-({[5-(4-flúorfenil))-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-8-ol o de sus isómeros ópticos es el hidrobromuro o el maleato.

La invención tiene por objeto proporcionar un nuevo uso de los aminometil cromanos substituidos de la fórmula I, de sus isómeros ópticos y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables.

Se ha encontrado, que el (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o que el (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o una sal o solvato fisiológicamente aceptables de los mismos, tienen actividad terapéutica contra los movimientos anormales extrapiramidales tales como la enfermedad de Parkinson idiopática, los síndromes de Parkinson, los síndromes discineticos, coreaticos, o distónicos, el temblor, el síndrome de Gilles de la Torette, el balismo, el mioclono, el síndrome de las piernas inquietas o la enfermedad de Wilsons, así como contra las alteraciones motoras extrapiramidales [sinónimo de síntomas extrapiramidales (EPS)] inducidos por los neurolépticos.

Además, se ha encontrado que el (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o que el (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o una sal o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos, tienen actividad terapéutica frente a los efectos indeseables de los fármacos anti-Parkinson en los movimientos anormales extrapiramidales, en particular contra los efectos dopaminomimeticos indeseables de los fármacos anti-Parkinson en la enfermedad de Parkinson idiopática o en los síndromes de Parkinson.

Se ha encontrado, que el (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o que el (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o una sal o solvato fisiológicamente aceptables de los mismos, ejercen una potencia extraordinaria en la catalepsia inversa. De manera ejemplificativa, se miden los efectos colaterales motores extrapiramidales en los roedores a través de la habilidad que tiene un fármaco para inducir catalepsia. La catalepsia se define como el estado en el que un animal permanece en una posición anormal (no fisiológicamente "incómoda") durante un período de tiempo prolongado (por ejemplo: M.E. Stanley y S.D. Glick, Neuropharmacology, 1996; 15: 393-394; C.J.E. Niemegeers y P. Janssen, Life Sci., 1979, 201-2216). Por ejemplo, si se coloca una pata posterior de una rata en un nivel elevado, por ejemplo en una plataforma elevada 3 cm por encima del nivel del suelo, una rata normal retira inmediatamente la pata de la plataforma hasta el nivel del suelo. Una rata catalépsica permanece es esta postura innatural incluso durante varios minutos.

Con anterioridad, se han descrito efectos beneficiosos sobre el sistema motor extrapiramidal con relación a otros fármacos con acción agonista de la 5-HT_{1A}. La buspirona, que es un fármaco anxiolítico por su propia naturaleza, muestra, por ejemplo, propiedades moderadas antidiscinéticas en pacientes con Parkinson avanzado (B. Kleedorfer et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1991, 54: 376-377; V. Bonifati et al., Clin Neuropharmacol, 1994, 17: 73-82). Evidentemente, el mecanismo principal de acción es a través de la estimulación del receptor de la 5-HT_{1A} de las vías del rafe nígrico y del rafe estriado.

Del mismo modo, el fármaco antipsicótico, constituido por la clozapina, que tiene una afinidad muy alta con la dopamina D4 así como, también, con una diversidad de otros receptores, ha demostrado efectos antidiscinéticos beneficiosos en los pacientes con Parkinson (por ejemplo Durif F et al., Neurology 1997; 48: 658-662). Más recientemente, se ha demostrado, que el compuesto experimental, constituido por la 8-metil-6-(4-metil-1-piperazinil)-11Hpirido[2,3-b][1,4,] benzodiazepina, que es un homólogo estructural de la clozapina, con una selectividad mucho mayor para el receptor de la dopamina D4 en comparación con la de la propia clozapina (Liegeois JF et al., Eur. J. Pharmacol. 1995; 273: R1-R3), tiene efectos beneficiosos en monos con Parkinson (Tahar AH et al., Eur. J. Pharmacol. 2000; 399: 183-186).

En el caso de las ratas, el valor ED_{50} subcutáneo (es decir, la dosis calculada para la catalepsia inversa 50%) para el (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol es, aproximadamente, de 2 mg/kg, que es comparable o incluso mas potente en comparación con otros agonistas de la 5-HT_{1A}, tal como la ipsapirona (ED_{50} 10 mg/kg) o la buspirona (ED_{50} 6 mg/kg) y el antagonista de D4, constituido por la 8-metil-6-(4-metil-1-piperazinil)-11H-pirido[2,3-b][1,4,]benzodiazepina (ED_{50} 3 mg/kg).

Por lo tanto, la presente invención se refiere al uso del (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o del (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol y de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los movimientos anormales extrapiramidales.

Por lo tanto, la invención se refiere, especialmente, al uso del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o de una sal o solvato farmacológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los movimientos anormales extrapiramidales.

Una sal preferida del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol es el semihidrato del monohidrocloruro del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol.

Por lo tanto, la invención se refiere, especialmente, al uso, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los movimientos anormales extrapiramidales, en el que la sal farmacológicamente aceptable es el semihidrato del monohidrocloruro del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol.

Además, la invención se refiere al uso de una composición farmacéutica, que contienen, al menos, el (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o una de sus sales o solvatos biocompatibles para el tratamiento de los movimientos anormales extrapiramidales.

Preferentemente se administran el (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o el (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol, según la reivindicación 1, o una sal o solvato fisiológicamente aceptables de los mismos, adecuada para el tratamiento de los movimientos anormales extrapiramidales, en particular para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson idiopática, de los síndromes de Parkinson, de los síndromes discineticos, coreaticos o distónicos, de los efectos indeseables motores extrapiramidales de los neurolépticos, del temblor, del síndrome de Gilles de la Torette, del balismo, del mioclono, del síndrome de las piernas inquietas o de la enfermedad de Wilsons, y/o adecuada para el tratamiento de los efectos indeseables en la enfermedad de Parkinson idiopática o en los síndromes de Parkinson, con inclusión de las composiciones medicinales, como las que se han descrito precedentemente, en dosis comprendidas desde 0,1 hasta 100 mg, preferentemente comprendidas entre aproximadamente 1 y 20 mg. La composición puede ser administrada una o varias veces por día, por ejemplo 2, 3, o 4 veces por día. La dosis específica para cada paciente depende de un gran número de factores, por ejemplo de la actividad del compuesto específico empleado, de la edad, del peso corporal, del estado general de salud, del sexo, del momento y de la vía de administración, de la velocidad de liberación, de la combinación de substancias farmacéuticas y de la gravedad de la enfermedad particular a la que va dirigida la terapia. Se prefiere la administración oral, pero también pueden utilizarse las vías de administración parentales (por ejemplo la intravenosa o a través de la piel).

Los fármacos anti-Parkinson son fármacos convencionales tales como el I-dopa (levodopa) y el I-dopa combinado con un inhibidor de descarboxilasa tal como la benserazida o la carbidopa, los agonistas de la dopamina tales como la bromocriptina, la apomorfina, la cabergolina, el pramipexol, el ropinirol, el pergoluro, la dihidro-\alpha-ergocriptina o la lisurida además de todos los fármacos que actúen a través de la estimulación de los receptores de la dopamina, los inhibidores de la catecol-O-metil transferasa (COMT) tales como la entacapona o la tolcapona, los inhibidores de la monoamina oxidasa (MAO) tales como la selegilina y los antagonistas de los receptores del N-metil-D-aspartato (NMDA) tales como la amantadina o la budipina.

Los efectos indeseables de tales fármacos anti-Parkinson son todos los tipos de discinesias, tales como la discinesia coreica, distónica, balística y mioclónica, así como las fluctuaciones motoras (de respuesta) o estados psicóticos, tales como las alucinaciones ópticas o acústicas.

Por lo tanto, la presente invención se refiere al uso del (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o del (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol y de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los efectos indeseables de los fármacos anti-Parkinson en la enfermedad de Parkinson idiopática.

Por lo tanto, la invención se refiere, especialmente, al uso del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o de una sal o solvato farmacológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los efectos indeseables de los fármacos anti-Parkinson en la enfermedad de Parkinson idiopática.

El tratamiento de los efectos indeseables de los fármacos convencionales anti-Parkinson, tal como se ha definido precedentemente, se determina según una modificación del modelo animal del macaco de Java con Parkinson según de publicación de P.J. Blanchet et al., Exp. Neurology 1998; 153: 214-222. Los monos adquieren el Parkinson por inyecciones repetidas de 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP). Los monos con Parkinson son tratados de manera crónica con la terapia patrón I-dopa según la publicación de P.J. Blanchet et al., Mov. Disord., 1998; 13: 798-802. El tratamiento a largo plazo con I-dopa provoca efectos motores colaterales extrapiramidales y estados psicóticos que son evaluados, tanto cualitativamente como cuantitativamente, por medio de la Abnormal Involuntary Movement Scale -escala de movimientos involuntarios anormales-(P.J. Blanchet et al., Mov. Disord. 1998; 13: 798-802) para diferentes partes del cuerpo (cara, cuello, tronco, cada una de las extremidades) y mediante clasificación de los estados psicóticos por observación de la atención, de la reactividad y de la movilidad del mono. El (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol reduce, sobre todo, las discinesias coreiformes y las discinesias distónicas así como, también, los estados psicóticos.

A continuación se describe un estudio típico para la investigación de la eficacia de los compuestos según la invención sobre los efectos indeseables en la enfermedad de Parkinson. En un estudio, doblemente anónimo, intervinieron 40 pacientes de ambos sexos con enfermedad de Parkinson idiomática avanzada, complicada con discinesia debida al efecto máximo de la dosis ("peak-dose"). Los criterios principales de inclusión fueron un periodo de Hoehn & Yahr. \geq 2,5 (lit.: Hoehn H.M. et al, Neurology 1967; 17: 427-442), con edades comprendidas entre los 40 y los 75 años, una antigüedad de los síntomas de, al menos, 5 años, y una antigüedad del tratamiento con I-dopa de, al menos, 3 años. El semihidrato del monohidrocloruro del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o el placebo se administraron como adición ("add on") al tratamiento convencional del Parkinson, que se mantuvo inalterado durante todo el estudio. La valoración de la dosis de la medicación anónima se llevó a cabo durante un período de tiempo de 3 semanas en una escala desde 2,5 hasta 10 mg dos veces al día (b.i.d.). A continuación se mantuvo constante la medicación durante 3 semanas. Como paso previo al inicio de la valoración, y al final del período de tratamiento, los pacientes rellenaron una ficha diaria a intervalos de 30 minutos durante 48 horas. La ficha diaria distinguía entre 5 estadios diferentes: (1) funciona ("on") sin discinesia, (2) funciona ("on") con discinesia molesta, (3) funciona ("on") con discinesia no molesta, (4) tiempo de ineficacia ("off" time), y (5) tiempo dormido (HaUsor RA et al., Clin. Neuropharmacol., 2000, 23, 75-81). La variable resultante primaria del protocolo consistió en le cambio del tiempo de funcionamiento ("on" time) con discinesia molesta. El análisis estadístico de los datos diarios demostró una reducción significativa en el tiempo de funcionamiento ("on" time) con discinesia molesta bajo el tratamiento con el semihidrato del monohidrocloruro del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol mientras que aumentó, significativamente, el tiempo de funcionamiento ("on" time) sin discinesia. Los otros parámetros permanecieron inalterados.

Una sal preferida del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol es el semihidrato del monohidrocloruro del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil}-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol.

Por lo tanto, la invención se refiere, especialmente, al uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los efectos indeseables de los fármacos anti-Parkinson en la enfermedad de Parkinson idiomática, en el que la sal farmacológicamente aceptable es el semihidrato del monohidrocloruro del (2R,4R)-2-({(5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol.

Además, la invención se refiere al uso de una composición farmacéutica, que contiene, al menos, un compuesto de (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o una de sus sales o solvatos biocompatibles para el tratamiento de los efectos indeseables de los fármacos anti-Parkinson en la enfermedad de Parkinson idiopática.

Además, la presente invención se refiere al uso del (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o del (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol y de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson idiopática.

Por lo tanto, la invención se refiere, especialmente, al uso del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o de una sal o solvato farmacológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson idiopática.

Un modelo animal, típico, para la enfermedad de Parkinson idiopática es el macaco de Java con Parkinson según la publicación de P.J. Blanchet et al., Exp. Neurology 1998; 153: 214-222. Los monos adquieren el Parkinson por inyecciones repetidas de 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP). Los síntomas del Parkinson son evaluados cualitativamente mediante el uso de la Escala de Incapacidad de la Universidad de Laval (Laval University Disability Scale) (B. Gomez-Mancilla et al., 1993; Mov. Disord. 8: 144-150) midiéndose los síntomas siguientes: postura, movilidad, trepa, porte, sujeción de la comida, vocalización, acicalamiento, interacción social. El (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol reduce todos los síntomas del Parkinson e incrementa la actividad total.

A continuación se describe un estudio típico para la investigación de la eficacia de los compuestos según la invención en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson idiopática. Participaron 180 pacientes de ambos sexos, con la enfermedad de Parkinson idiopática en un estudio doblemente anónimo. El criterio principal de inclusión fue el período de Hoehn & Yahr \geq2,0 (Hoehn H.M. et al, Neurology 1967; 17: 427-442), con edades comprendidas entre los 50 y los 80 años, antigüedad de los síntomas, al menos, 5 años. El semihidrato del monohidrocloruro del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o el placebo se administraron como adición ("add on") al tratamiento convencional del Parkinson, que se mantuvo inalterado durante todo el estudio. La valoración de la dosis de la medicación anónima se llevó a cabo durante un período de tiempo de 4 semanas en una escala desde 2,5 hasta 10 mg b.i.d. A continuación se mantuvo constante la medicación durante 1 semana. Como paso previo al inicio de la valoración, y al final del período de tratamiento, los pacientes rellenaron una ficha diaria a intervalos de 30 minutos durante 48 horas. La ficha diaria distinguía entre 5 estadios diferentes: (1) funciona ("on") sin discinesia, (2) funciona ("on") con discinesia molesta, (3) funciona ("on") con discinesia no molesta, (4) tiempo de ineficacia ("off" time), y (5) tiempo dormido (HaUsor RA et al., Clin. Neuropharmacol., 2000, 23, 75-81). Esto permite detectar simultáneamente un efecto beneficioso del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o de una sal o solvato fisiológicamente aceptables del mismo, en particular del semihidrato del monohidrocloruro del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol, sobre la función motora global, sobre la distonia, sobre las fluctuaciones motoras, y sobre la psicosis. Además, se muestra la eficacia para el tratamiento del temblor. El análisis demuestra una mejoría clínica significativa bajo el tratamiento con el semihidrato del monohidrocloruro del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol.

Por lo tanto, la invención se refiere, especialmente, al uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson idiomática, en el que la sal fisiológicamente aceptables es el semihidrato del monohidrocloruro del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol.

Además, la invención se refiere al uso de una composición farmacéutica, que contiene, al menos, un compuesto del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o una de sus sales o solvatos biocompatibles junto con, al menos, un excipiente o producto auxiliar líquido o semilíquido para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson idiopática.

El factor limitante del tratamiento del Parkinson con I-dopa y/o con agonistas de la dopamina consiste, frecuentemente, en la aparición de psicosis o de discinesia y de otras fluctuaciones motoras.

Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, o las sales o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos refuerzan el efecto anti-Parkinson de los fármacos anti-Parkinson, como se ha definido precedentemente, sin inducción de efectos colaterales extrapiramidales.

Por lo tanto, la terapia de adición (add-on) en particular con el (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o con una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en particular con el semihidrato del monohidrocloruro del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil)-amino}-metil)-croman-4-ol, abre ahora la posibilidad de incrementar la dosis de I-dopa y/o de los agonistas de la dopamina y/o de todos los demás fármacos anti-Parkinson como se ha definido precedentemente con el fin de evitar los periodos de motilidad insuficiente (fases sin acción- "off" phases-) sin provocar los efectos colaterales precedentemente citados. Esto representa una situación completamente nueva en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, que conduce a un beneficio significativo para los pacientes.

De este modo, la invención se refiere a una composición farmacéutica, que comprende, como principios activos, (i) un compuesto según las reivindicaciones 15 o 16, y (ii) al menos un fármaco anti-Parkinson, en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.

Particularmente, la invención se refiere a una composición farmacéutica, que comprende, como principios activos, (i) el (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables, y (ii) l-dopa.

De este modo, la invención se refiere a una composición farmacéutica, que comprende, como principios activos, (i) un compuesto según las reivindicaciones 15 o 16 (ii) al menos un fármaco anti-Parkinson y, al menos, (iii) un inhibidor de la carboxilasa, en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.

Particularmente, la invención se refiere a una composición farmacéutica, que comprende, como principios activos, (i) el (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables, (ii) I-dopa y (iii) benserazida o carbidopa, en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.

Así pues, las proporciones entre las cantidades respectivas de un compuesto según las reivindicaciones 15 o 16 y de un fármaco convencional anti-Parkinson, opcionalmente junto con un inhibidor de la descarboxilasa, varían de manera consecuente. Preferentemente, la proporción en peso entre el (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil)]-amino}-metil)-croman-4-ol o de una de sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables y el fármaco convencional anti-Parkinson varía desde 1:1 hasta 1:100, preferentemente desde 1:10 hasta 1:90 y mejor aún desde 1:40 hasta 1:60.

Además, otro objeto de la presente invención consiste en el uso del (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o del (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol según la reivindicación 1, en particular del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o de una de sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables, en combinación con, al menos, un fármaco anti-Parkinson, para la preparación de una combinación medicinal destinada a reforzar el efecto anti-Parkinson de dicho fármaco anti-Parkinson.

Según la invención, el término "combinación medicinal" es empleada para designar tanto una composición farmacéutica, tal como se ha definido precedentemente, en la que dos principios activos o compuestos son los constituyentes esenciales de dicha composición, como también una estuche que comprenda dos composiciones separadas, comprendiendo la primera, por ejemplo, el (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o una de sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables, como único principio activo, y comprendiendo la segunda, al menos, un fármaco anti-Parkinson como compuesto activo.

Cuando la combinación medicinal se encuentre en forma de un estuche, se llevará a cabo simultáneamente la administración de las dos composiciones, que constituyen el estuche, aún cuando se efectúen separadamente, para una terapia combinada. Es preferente usar el (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol en forma del semihidrato del monohidrocloruro.

Además, se conocen los efectos indeseables de los fármacos anti-Parkinson, como se han definido precedentemente, en particular en los síndromes de Parkinson.

Los síndromes de Parkinson son, por ejemplo, atrofias polisistémicas (MSA), el síndrome de Steele-Richardson-Olszewski (= parálisis supranuclear progresiva), la degeneración cortico-basal, la atrofia olivo-ponto cerebelosa o el síndrome de Shi Drager.

Por lo tanto, la invención se refiere al uso del (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o del (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol y de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del síndrome de Parkinson y/o para el tratamiento de los efectos indeseables de los fármacos anti-Parkinson en los síndromes de Parkinson.

Por lo tanto, la invención se refiere, especialmente, al uso del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o de una sal o solvato farmacológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los síndromes de Parkinson y/o para el tratamiento de los efectos indeseables de los fármacos anti-Parkinson en los síndromes de Parkinson.

Un modelo animal típico es la rata o el ratón tratados con reserpina (por ejemplo M.S. Starr y B.S. Starr, J. Neural Transm. -Park. Dis. Dement. Sect., 1994; 7: 133-142; M. Gossel et al., J. Neural Transm. - Park. Dis. Dement. Sect., 1995; 10: 27-39; N.R. Hughes et al., Mov. Disord., 1998; 13: 228-233). La reserpina es un potente agente para rebajar el nivel de las monoaminas y produce acinesia casi completa en ambas especies. Preponderantemente, al cabo de 24 horas desde la aplicación, la distancia recorrida y el tiempo activo son prácticamente nulos, cuando se miden con contadores de actividad convencional. El (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo reduce la acinesia en función de la dosis, es decir que restaura la distancia recorrida y el tiempo activo hasta aproximadamente el nivel de los animales normales.

Otro modelo animal, reciente, consiste en el procedimiento de la degeneración nigroestriática en la rata según la publicación de G.K. Wenning et al., J. Neural Transm. Suppl., 1999; 55: 103-113. Las ratas reciben una inyección unilateral de 6-hidroxidopamina en el haz prosencefálico medial izquierdo seguido de una inyección de ácido quinolínico en el cuerpo estriado ipsolateral, que induce degeneración nigroestriática. La degeneración da como resultado un cambio del comportamiento en competencia con dopaminomimeticos tales como la apomorfina o la anfetamina. El cambio del comportamiento se mide por medio de un registrador automático. El cambio del comportamiento, inducido por la apomorfina o por la anfetamina es contrarrestado, en función de la dosis, por el (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o por una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

La atrofia polisistémica (MSA) es debida a una neurodegeneración expansiva en el sistema nervioso extrapiramidal y autónomo, que conduce a un síndrome de Parkinson acinético con alteraciones vegetativas. En contraste con la enfermedad de Parkinson idiopática, la densidad de los receptores centrales de la dopamina está marcadamente disminuida y, por lo tanto, los pacientes con MSA responden mal a los fármacos dopaminérgicos. Puesto que el (2R,4R)- 2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, actúan predominantemente a través de los receptores de la serotonina en el sistema extrapiramidal, éstos son capaces de mejorar las prestaciones motoras de dichos pacientes que, no pueden ser tratados de otro modo en la mayoría de los casos.

Un estudio típico, para investigar la eficacia de los compuestos según la invención en pacientes con MSA, comprende 30 pacientes de ambos sexos con una antigüedad de los síntomas de, al menos, 5 años y con reducción significativa de los receptores centrales de la dopamina en tomografía de emisión de positrón (PET). El diseño del estudio es similar al que se ha descrito precedentemente para las enfermedades de Parkinson. El semihidrato del monohidrocloruro del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o el placebo se evalúan como adición ("add on") al tratamiento convencional (intervalo de la dosis desde 2,5 hasta 20 mg b.i.d.). Después de una fase, doblemente anónima, de 3 semanas para encontrar la dosis, durante la cual se identifica la dosis individual para cada paciente tomándose como base la tolerancia y la eficacia, se mantiene la dosis inalterada durante otras 3 semanas más. Como paso previo a la valoración y al final del período de tratamiento se lleva a cabo una evaluación completa UPDRS con cada paciente (criterio de valoración primario). El análisis estadístico de los UPDRS demuestra una mejoría clínica significativa de los síntomas de Parkinson bajo tratamiento con el semihidrato del monohidrocloruro del (2R,4R)-2-(([5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol.

Por lo tanto, la invención se refiere, especialmente, al uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los síndromes de Parkinson y/o para el tratamiento de los efectos indeseables de los fármacos anti-Parkinson en los síndromes de Parkinson en el que la sal farmacológicamente aceptable es el semihidrato del monohidrocloruro del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol.

Además, la invención se refiere a al uso de una composición farmacéutica, que contiene, al menos, el compuesto constituido por el (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o por una de sus sales o solvatos biocompatibles para el tratamiento de los síndromes de Parkinson y/o para el tratamiento de los efectos indeseables de los fármacos anti-Parkinson en los síndromes de Parkinson.

La presente invención se refiere, además, al uso del (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o del (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol y de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los síndromes discineticos y/o coreaticos.

Por lo tanto, la invención se refiere, especialmente, al uso del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o de una sal o solvato farmacológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los síndromes discinéticos y/o coreáticos.

Los síndromes discinéticos y/o coreáticos son, por ejemplo la enfermedad de Huntington, corea leve o corea del embarazo. El (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o una sal o solvato fisiológicamente aceptables del mismo son útiles, en particular, para el tratamiento de la enfermedad de Huntington.

Un modelo típico animal consiste en el modelo sistémico con el ácido 3-nitropropiónico (3-NP) en ratas según la publicación de C.V. Borlongan et al., Brain Res., 1995; 697: 254-257. Las ratas se tratan con inyecciones de la neurotoxina selectiva del estriado 3-NP i.p. cada cuatro días (C.V. Borlongan et al., Brain Res. Protocols, 1997; 1: 253-257). Después de dos inyecciones de 3-NP, las ratas muestran hiperactividad nocturna, que refleja los síntomas de la enfermedad precoz de Huntington, mientras que las ratas tratadas con cuatro inyecciones de 3-NP presentan acinesia nocturna (hipoactividad), que refleja los síntomas de la enfermedad tardía de Huntington. La actividad nocturna es medida automáticamente en jaulas convencionales de actividad con ayuda de medios infrarrojos. El (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo reduce tanto la hiperactividad nocturna, así como también la acinesia.

Un ensayo clínico típico, para establecer el efecto de los compuestos según la invención en el caso de la corea, de las prestaciones motoras voluntaria, y de la incapacidad funcional en pacientes con la enfermedad de Huntington, comprende 32 pacientes genéticamente diagnosticados. El semihidrato del monohidrocloruro del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o el placebo son administrados como adición ("add on") al tratamiento convencional, que se mantiene inalterado durante todo el estudio. La valoración de la dosis de la medicación anónima se lleva a cabo durante un período de 3 semanas 3 en un intervalo desde 2,5 hasta 20 mg b.i.d. A continuación se mantiene constante la medicación durante 1 semana. Se llevan a cabo evaluaciones durante la semana anterior y durante el último día del ensayo clínico. La corea se califica mediante el empleo de la escala correspondiente del movimiento involuntario anormal (AIMS, W. Guy, en: ECDEU assessment manual. Rockville MD: US dept. of health, education y welfare, 1976: 534-537), la escala de proporcionalidad unificada de la enfermedad de Huntington (UHDRS, Huntington study group, 1996, Movement Disord, 11: 136-42), y mediante el enjuiciamiento de grabaciones en vídeo. Se evalúan las prestaciones motoras voluntarias por medio del empleo de la escala motora UHDRS. Los pacientes y sus parejas rellenan un cuestionario relativo a la incapacidad funcional. Los análisis estadísticos demuestran una mejoría significativa de las prestaciones motoras voluntarias e involuntarias en pacientes con Huntington bajo el tratamiento con el (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o con una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

Por lo tanto, la invención se refiere, especialmente, al uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los síndromes discinéticos y/o coreáticos, en particular para el tratamiento de la enfermedad de Huntington, en el que la sal farmacológicamente aceptables es el semihidrato del monohidrocloruro del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol.

Además, la invención se refiere a al uso de una composición farmacéutica, que contiene, al menos, el compuesto constituido por el (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o una de sus sales o solvatos biocompatibles, para el tratamiento de los síndromes discinéticos y/o coreáticos.

La presente invención se refiere a al uso del (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o del (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol y de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los síndromes distónicos.

Por lo tanto, la invención se refiere, especialmente, al uso del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o de una sal o solvato farmacológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los síndromes distónicos.

Los síndromes distónicos son, por ejemplo, la tortícolis espasmódica, el calambre de los escribientes, el blefarospasmo, el síndrome de Meige o la distonia dopasensible. El (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o una sal o solvato fisiológicamente aceptables del mismo son adecuados, en particular, para el tratamiento de la tortícolis espasmódica y/o del blefarospasmo.

Un modelo animal típico consiste en el hámster diatónico mutante según la publicación de A. Richter y W. Löscher, Prog. Neurobiol. 1998; 54: 633-677. En estos hámsteres genéticamente distónicos, se provocan los ataques distónicos tomándose el animal de la jaula de mantenimiento y colocándolo en una balanza. El síndrome distónico consiste en una secuencia de movimientos anormales, y la intensidad de los síntomas individuales se relaciona con un sistema de evaluación. El (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo reduce, en función de la dosis, la intensidad de los síntomas distónicos.

Para demostrar la eficacia de los compuestos según la invención en los síndromes distónicos, se ha llevado a cabo un estudio doblemente anónimo, controlado con placebo, en pacientes con distonia cervical (tortícolis espasmódica) que no toleran la inyección de la toxina de botulina. El semihidrato del monohidrocloruro del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol es evaluado como se ha descrito precedentemente en el intervalo desde 2,5 mg hasta 20 mg b.i.d. Como criterio de evaluación primario se ha empleado la escala proporcional de la tortícolis espasmódica occidental de Toronto (TWSTRS, C.L. Comella et al., 1997, Movement Disord, 12: 570-575). Se observa una mejoría significativa en la evaluación TWSTRS en los pacientes tratados con el (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o con una de sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables.

Por lo tanto, la invención se refiere, especialmente, al uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los síndromes distónicos, en particular de la tortícolis espasmódica y/o del blefarospasmo, en el que la sal farmacológicamente aceptable es el semihidrato del monohidrocloruro del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol.

Además, la invención se refiere a al uso de una composición farmacéutica, que contiene, al menos, un compuesto del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o una de sus sales o solvatos biocompatibles para el tratamiento de los síndromes distónicos.

La presente invención se refiere a al uso del (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o del (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol y de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los síntomas extrapiramidales inducidos por los neurolépticos.

Por lo tanto, la invención se refiere, especialmente, al uso del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o de una sal o solvato farmacológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los síntomas extrapiramidales inducidos por los neurolépticos.

Las alteraciones motoras extrapiramidales, inducidas por los neurolépticos son, por ejemplo, la discinesia precoz, la distonia, la acatisia, el parkinsonoide, en particular la bradicinesia, o la discinesia tardía. El (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o una sal o solvato fisiológicamente aceptables del mismo son particularmente útiles para el tratamiento de la acatisia y/o de la discinesia tardía y/o parkinsonoide.

Un modelo animal típico consiste en la rigidez muscular en ratas, inducida por los neurolépticos según la publicación de S. Wolfarth et al., Arch. Pharmacoi. 1992; 345: 209-212. Las ratas son estimuladas con el neuroléptico convencional constituido por el haloperidol, que refuerza el tono muscular. Se mide el tono muscular electromecánicamente como la resistencia a la flexión pasiva y a la extensión de la extremidad posterior. El (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismos reduce el tono muscular, reforzado por el haloperidol.

Otro modelo animal, típico, consiste en el mono sensibilizado con neurolépticos según la publicación de D.E. Casey, Psychopharmacology, 1996; 124: 134-140. Los monos, que han sido tratados repetidas veces con los neurolépticos convencionales, son muy sensibles a la dosis estimulante del fármaco neuroléptico, administrada subsecuentemente. Cuando son estimulados, los monos muestran, inmediatamente, efectos colaterales motores, extrapiramidales colaterales tales como distonia, discinesias, acatisia, y bradiquinesia que se ordenan según un sistema de clasificación. El haloperidol, que es el fármaco neuroléptico convencional, es administrado como estímulo. Cuando se producen los efectos colaterales motores, extrapiramidales, precedentemente citados, se administra el (2R,4R)- 2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; El (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol reduce, en función de la dosis, los motor efectos colaterales motores, extrapiramidales.

La discinesia tardía es un efecto indeseable, común, debido al tratamiento durante un período de tiempo prolongado con neurolépticos. A continuación se describe un estudio típico para la investigación de la eficacia de los compuestos según la invención en discinesia tardía. En el estudio intervinieron 32 pacientes hospitalizados, esquizofrénicos (DSM-III-R) con edades comprendidas entre los 25 y los 60 años, bajo tratamiento antipsicótico estable, durante un período de tiempo prolongado (antigüedad de, al menos, 5 años). El semihidrato del monohidrocloruro del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o el placebo se administraron como adición ("add on") al tratamiento psicótico, que se mantuvo constante durante todo el estudio. Se evalúo la dosis de la medicación anónima durante un período de 3 semanas en un intervalo desde 2,5 hasta 20 mg b.i.d. Seguidamente se mantuvo la medicación bajo condiciones doblemente anónimas durante 2 semanas. Al cabo de un periodo de reposo farmacológico de 2 semanas, se cruzaron los fármacos de ensayo. Se llevaron a cabo evaluaciones de la discinesia tardía por medio de la escala del movimiento involuntario anormal (AIMS, véase más arriba) y de los efectos colaterales del Parkinson extrapiramidal (UPDRS, véase más arriba) antes del tratamiento y después del tratamiento. Las calificaciones AIMS durante el tratamiento con el semihidrato del monohidrocloruro del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol fueron significativamente más bajas que durante el período con placebo.

Una sal preferida del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol el semihidrato del monohidrocloruro del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol.

Por lo tanto, la invención se refiere, especialmente, al uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los síntomas extrapiramidales inducidos por los neurolépticos, in particular de la acatisia y/o de la discinesia tardía, en el que la sal farmacológicamente aceptable es el semihidrato del monohidrocloruro del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol.

Además, la invención se refiere a al uso de una composición farmacéutica, que contiene, el menos un compuesto del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o una de sus sales o solvatos biocompatibles para el tratamiento de los síntomas extrapiramidales inducidos por los neurolépticos.

La presente invención se refiere a al uso del (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o del (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol y de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del temblor.

Por lo tanto, la invención se refiere, especialmente, al uso del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o de una sal o solvato farmacológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del temblor.

El temblor incluye todos los tipos del temblores tales como el temblor esencial, el temblor fisiológicamente activado, el temblor cerebeloso, el temblor ortostático o el temblor inducido por los fármacos. El (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o una sal o solvato fisiológicamente aceptables del mismos son particularmente útiles para el tratamiento del temblor esencial y/o del temblor inducido por los fármacos.

Los modelos animales típicos utilizan bien animales genéticamente mutantes o son modelos en los que el temblor es inducido por un agente farmacéutico (véase la publicación: H. Wilms et al., Mov. Disord., 1999; 14: 557-571).

Los modelos genéticos típicos en animales mutantes son el síndrome de Campus en el puerco de Pietrain según la publicación de A. Richter et al. (Exp. Neurology, 1995; 134: 205-213) o el ratón mutante de Weaver según la publicación de J.R. Simon y B. Ghetti (Mol. Neurobiol., 1994; 9: 183-189). En el modelo del síndrome de Campus, estos puercos mutantes muestran un temblor de frecuencia elevada cuando se encuentran en pié y durante la locomoción, pero no cuando están recostados durante el reposo. Se ha realizado una evaluación del temblor por medio de una grabación acelerométrica. En el caso del ratón mutante de Weaver, la atrofia cerebelosa degenerativa está enmascarada en asociación con el temblor, con la inestabilidad en el porte, y con las caídas laterales al cabo de un número reducido de pasos. La incapacidad en el porte y la caída dan como resultado una actividad motora radicalmente reducida en la distancia recorrida y el tiempo empleado con ambulación en jaulas de actividad convencionales.

El (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables mejoran el síndrome de Campus en el puerco de Pietrain, es decir, que reduce el temblor incapacitante cuando se encuentra de pié y durante la locomoción, y acrecienta la actividad locomotora en el ratón mutante de Weaver.

Un modelo típico para los temblores inducido por fármacos es el temblor inducido por la oxotemblorina (por ejemplo H. Hallberg y O. Almgren, Acta Phisiol. Scand., 1987; 129: 407-13; J.G. Clement y W.R. Dyck, J. Pharmacol. Meth., 1989; 22: 25-36). La oxotemblorina induce un temblor que es medido por medio de una escala de proporcionalidad. El (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables inhiben los temblores inducido con oxotemblorina.

Una sal preferida del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino)-metil)-croman-4-ol es el semihidrato del monohidrocloruro del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil}-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol.

Por lo tanto, la invención se refiere, especialmente, al uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del temblores, in particular de los temblores esenciales y/o de los temblores inducidos por fármacos, en el que la sal farmacológicamente aceptable es el semihidrato del monohidrocloruro del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol.

Además, la invención se refiere a al uso de una composición farmacéutica, que contiene, al menos, un compuesto del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o una de sus sales o solvatos biocompatibles para el tratamiento del temblor.

La presente invención se refiere a al uso del (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o del (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol y de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los movimientos anormales extrapiramidales, elegidos entre el grupo formado por el síndrome de Gilles de la Tourette, el balismo, el mioclono, el síndrome de las piernas inquietas y la enfermedad de Wilsons.

Por lo tanto, la invención se refiere, especialmente, al uso del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o de una sal o solvato farmacológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los movimientos anormales extrapiramidales elegidos entre el grupo formado por el síndrome de Gilles de la Tourette, el balismo, el mioclono, el síndrome de las piernas inquietas y la enfermedad de Wilsons.

Un modelo animal típico para el mioclono es el mioclono inducido por un episodio hipóxico agudo según la publicación de D.D. Truong et al., Mov. Dsiord., 1994; 9: 201-206). En este modelo de miclono posthipóxico, las ratas se someten a una parada cardiaca durante 8 minutos y, seguidamente, son resucitadas. De manera espontánea se producen sacudidas mioclónicas pero también pueden ser provocadas por estimulación auditiva, que empeoran durante los días siguientes a la parada cardiaca. El (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o una de sus sales o solvatos farmacológicamente aceptables reducen, en función de la dosis, el número de sacudidas mioclónicas espontáneas y evocadas por audición.

Por lo tanto, la invención se refiere, especialmente, al uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los movimientos anormales extrapiramidales elegidos entre el grupo formado por el síndrome de Gilles de la Tourette, el balismo, el mioclono, el síndrome de las piernas inquietas y la enfermedad de Wilsons, en el que la sal farmacológicamente aceptables es el semihidrato del monohidrocloruro del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol.

Además, la invención se refiere a al uso de una composición farmacéutica, que contiene, al menos, un compuesto del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o una de sus sales o solvatos biocompatibles para el tratamiento de los movimientos anormales extrapiramidales elegidos entre el grupo formado por el síndrome de Gilles de la Tourette, el balismo, el mioclono, el síndrome de las piernas inquietas y la enfermedad de Wilsons.

Los movimientos anormales extrapiramidales tales como el síndrome de Steele-Richardson-Olszewski (= parálisis supranuclear progresiva), la degeneración cortico-basal, la atrofia olivo-ponto cerebelosa, el síndrome de Shi Drager, la corea leve, la corea del embarazo, el calambre de los escribientes, el blefarospasmo, el síndrome de Beige, la distonia dopasensible, el síndrome de Gilles de la Tourette, el balismo, el mioclono, el síndrome de las piernas inquietas y la enfermedad de Wilson no son suficientemente frecuentes como para llevar a cabo ensayos clínicos regulares doblemente anónimos. Sin embargo, las necesidades médicas en este campo son crecientes puesto que no existen, hasta ahora, terapias suficientes. Por lo tanto, constituyen un método adecuado las observaciones no anónimas en un reducido número de pacientes seleccionados para demostrar la eficacia del (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil)-amino}-metil)-croman-4-ol o de una sal o solvato fisiológicamente aceptables del mismos.

En la medicina humana o veterinaria pueden utilizarse como productos farmacéuticos todas las preparaciones farmacéuticas, empleadas para el tratamiento de los movimientos anormales extrapiramidales y/o para el tratamiento de los efectos indeseables de los fármacos anti-Parkinson in los movimientos anormales extrapiramidales con inclusión de la combinación medicinal.

Las composiciones de la invención son administradas, preferentemente, por vía parenteral, o mejor todavía por vía oral, aún cuando no queden excluidas otras vías de administración, tal como, por ejemplo, la administración
rectal.

Los excipientes adecuados son las substancias inorgánicas e inorgánicas que sean convenientes para la administración enteral (por ejemplo oral), parenteral o tópica y que no reaccionen con el (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol ni con el (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol y/o con una de sus sales o solvatos biocompatibles, por ejemplo el agua, los aceites vegetales, el alcohol bencílico, los alquilenglicoles, los polietilenglicoles, el triacetato de glicerol, las gelatinas, los hidratos de carbono tales como la lactosa, o el almidón, el estearato de magnesio, el talco, la vaselina. En particular, las formas usadas para la administración oral, son las tabletas, las píldoras, las grageas, las cápsulas, los polvos, los granulados, los jarabes, los líquidos o las gotas, las formas para la administración rectal son, en particular, los supositorios, las formas para la administración parenteral son, en particular, las soluciones, preferentemente las soluciones oleaginosas o acuosas, además las suspensiones, las emulsiones o los implantes, y las formas para la administración tópica son los emplastos a través de la piel, los ungüentos, las cremas o los polvos. El (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o el (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol según la reivindicación 1 y/o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables también pueden ser liofilizados y emplearse el liofilizado resultante, por ejemplo, para la preparación de productos inyectables. Las preparaciones precedentemente citadas pueden encontrarse en forma esterilizada y/o pueden comprender productos auxiliares tales como aglutinantes, agentes para la conservación, estabilizantes y/o agentes humectantes, agentes emulsionantes, sales para modificar la presión osmótica, substancias tampón, colorantes, agentes para mejorar el sabor y/o otros principios activos, por ejemplo on o más vitaminas. Las preparaciones pueden ser realizadas, si se desea, de tal manera que liberen lentamente el (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o una de sus sales o solvatos
biocompatibles.

Ejemplos

Ejemplo 1

(2R,4 R/S )-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol

Se trata una suspensión agitada de 3,5 g de (2R, 4R/S)-2-clorometil-4-hidroxicromano en 200 ml de acetonitrilo, con 4,5 g de trietilamina para proporcionar una solución amarilla. Se añaden a esta solución 4 g de bicarbonato de sodio y 4 g de hidrocloruro de 3-(4-flúorfenil)-piridil-5-metilamonio en 100 ml de acetonirilo. La mezcla de la reacción se refluye durante la noche para proporcionar una solución roja. La mezcla se evapora, el residuo resultante se recoge con acetato de etilo y se lava con agua y se seca con sulfato de sodio. La solución orgánica se evapora hasta sequedad. El residuo resultante se purifica por cromatografía. El compuesto puro se convierte en el hidrocloruro de (2R,4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol en etanol. Pf. 165 grados C. El rendimiento fue de 800 mg. Además del compuesto N-monoalquilado, se obtiene el compuesto N-dialquilado y material de
partida.

Ejemplo 2

(2R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-7-ol

1. Se tratan 300 mg del (2R/S)-2-[5-(4-flúorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-7-metoxicromano con 25 ml de ácido bromhídrico (al 48% en agua) a 130 grados C. La solución roja, obtenida, se neutraliza y elaborada como se ha descrito en el ejemplo 1. Se obtienen 130 mg del hidrobromuro del (2R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-7-ol; RF=0,27 en acetato de etilo/metanol 8/2.

De manera similar se obtienen el 2-({[5-(4-flúor-fenil)-piridin-3-ilmetil]-amino}-metil)-croman-7-ol como
maleato.

2. De manera análoga a la del ejemplo 2.1, se trata el (2R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-8-metoxicromano con ácido bromhídrico para obtener el hidrobromuro de (2R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-8-ol.

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Ejemplo 3

19

Se añadieron durante 2 horas, un total de 26,0 g de borohidruro de sodio en pequeñas porciones a la mezcla agitada de 20,0 g de un compuesto de la fórmula VII en 250 ml de metanol. Tras agitación de la mezcla durante una hora a temperatura ambiente, se añadieron 500 ml de agua y 800 ml de acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se eliminó el disolvente y el residuo se sometió a elaboración convencional. Tras cristalización en tolueno, se obtuvo el compuesto de la fórmula VIII, puro desde el punto de vista enantiómero y diastereómero.

Ejemplo 4

20

Se refluyo una solución de 3,7 g de aldehído VIA y 3,3 g de amina V (obtenible según la publicación WO 02/20507, ejemplo 3 (2), a partir de un compuesto de la fórmula VIII) y una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico en 280 ml de tolueno, durante tres horas, empleándose un separador de agua. La mezcla se refrigeró hasta la temperatura ambiente como paso previo a la adición de 100 ml de metanol. Se añadieron, durante 30 minutes, un total de 4,0 g de borohidruro de sodio en pequeñas porciones a la mezcla agitada. Tras agitación de la mezcla durante una hora a temperatura ambiente, se añadieron 100 ml de agua y 200 ml de acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se elimino el disolvente y el residuo se sometió a elaboración convencional. De este modo se obtuvo la base libre, constituida por el (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol.

Para la preparación del correspondiente hidrocloruro, se disolvió el producto en 100 ml de etanol y se trató con 14,27 ml de una solución 1 N de ácido clorhídrico en agua. Se eliminó el disolvente y el residuo se recristalizó en 50 ml de etanol. De este modo se obtuvo el compuesto (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil}-piridin-3ilmetil}-amino}-metil)-croman-4-ol como semihidrato del monohidrocloruro en forma pura desde el punto de vista enantiómero.

Ejemplo 5

Puede determinarse, in vitro, la afinidad para el receptor de la 5-HT_{1A} mediante experimentos de enlace de radioligando según la publicación de Cossery JM et al. (Eur. J. Pharmacol. 1987; 140: 143-155). Pueden determinarse in vitro las propiedades agonistas funcionales en el receptor de la 5HT_{1A} en el ensayo de GTP-gamma-S (Newman-Tancredi A et al., Eur. J. Pharmacol. 1996; 307:107-111). Un modelo animal patrón in vivo para ensayar las propiedades agonistas de la 5HT_{1A} consiste en el ensayo de vocalización ultrasónica en ratas (por ejemplo deFry J et al., Eur. J. Pharmacol. 1993; 249: 331-339; Sánchez C, Behav. Pharmacol. 1993; 4: 269-277). La afinidad para los receptores de la dopamina D4 puede determinarse in vitro mediante experimentos de enlace de radioligando según la publicación de Klokow M et al. (Drug Res. 1986; 36: 197-200). El compuesto (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol se enlaza con los receptores de la 5HT_{1A} con un valor IC_{50} de 10 nM y con los receptores de D4 con un IC_{50} de 12 nM. Además, no tiene un enlace o únicamente tiene un enlace muy débil con los receptores de D2. Sus propiedades agonistas de la 5HT_{1A} quedan confirmadas, in vitro, en el ensayo de GTPgamma-S con un ED_{50} de 33 nM y, in vivo, en el ensayo de vocalización ultrasónica con un ED_{50} de 2 mg/kg.

Los ejemplos siguientes se refieren a productos farmacéuticos:

Ejemplo A

Viales

Se lleva a pH 6,5 con ácido clorhídrico una solución de 100 g del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o de una sal o solvato fisiológicamente aceptables del mismo y 5 g de hidrógenofosfato disódico en 3 litros de agua bidestilada, se someten a filtración esterilizante, se envasan en viales, se liofiliza bajo condiciones estériles y se sellan de forma estéril. Cada vial contiene 5 mg de principio activo.

Ejemplo B

Supositorios

Se funde una mezcla de 20 g del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o de una sal o solvato fisiológicamente aceptables del mismo, con 100 g de lecitina de soja y con 1400 g de manteca de cacao, y la mezcla de vierte en moldes y se deja refrigerar. Cada supositorio comprende 20 mg de principio activo.

Ejemplo C

Solución

Se prepara una solución a partir de 1 g del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o de una sal o solvato fisiológicamente aceptables del mismo, de 9,38 g de NaH_{2}PO_{4}\cdot2H_{2}O, de 28,48 g de Na_{2}HPO_{4}\cdot12H_{2}O y de 0,1 g cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. El pH se lleva hasta 6,8, y la solución se completa hasta 1 litro y se esteriliza por irradiación. La solución puede ser usada en forma de colirio.

Ejemplo D

Ungüento

Se mezclan 500 mg del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o de una sal o solvato fisiológicamente aceptables del mismo, con 99,5 g de vaselina bajo condiciones sépticas.

Ejemplo E-1

Tabletas

Se entableta, de manera usual, una mezcla de 1 kg del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o de una sal o solvato fisiológicamente aceptables del mismo, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg estearato de magnesio, de tal manera, que cada tableta contenga 10 mg de principio activo.

Ejemplo E-2

Tabletas

Se entableta, de manera usual, una mezcla de 20 g del semihidrato del monohidrocloruro del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol, 1 kg de I-dopa, 250 g benserazida, 4 kg de lactosa, 1,6 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio, de tal manera, que cada tableta contenga 0,2 mg del semihidrato del monohidrocloruro del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol, 10 mg de I-dopa y 2,5 mg de benserazida.

Ejemplo F

Grageas

Se entableta una mezcla de manera análoga a la del ejemplo E, y las tabletas se revisten a continuación, de manera usual, con un revestimiento de sucrosa, almidón de patata, tragacanto y colorante.

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Ejemplo G

Cápsulas

Se envasan, de manera usual, 2 kg del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino)-metil)-croman-4-ol o de una sal o solvato fisiológicamente aceptables del mismo en cápsulas de gelatina dura, de tal manera, que cada cápsula contenga 20 mg del principio activo.

Ejemplo H

Ampollas

Se somete a esterilización por filtración una solución del 1 kg de (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o de una sal o solvato fisiológicamente aceptables del mismo en 60 litros de agua bidestilada, se envase en empollas, se liofiliza bajo condiciones estériles y se sella de manera estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.

Ejemplo 1

Aerosol para inhalador

Se disuelven 14 g del (2R,4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino)-metil)-croman-4-ol o de una sal o solvato fisiológicamente aceptables del mismo en 10 litros de solución isotónica de NaCl, y la solución se envasa en recipientes nebulizadores accionados por bomba, adquiribles en el mercado. La solución puede ser nebulizada en la boca o en la nariz. Una embolada (aproximadamente 0,1 ml) corresponde a una dosis aproximada de 0,14 mg.

Claims

1. Uso del (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino)-metil)-croman-4-ol o del (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino)-metil)-croman-4-ol y de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables
de los mismos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los movimientos anormales extrapi-
ramidales.

2. Uso del (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o del (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol y de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los efectos indeseables de los fármacos anti-Parkinson en la enfermedad de Parkinson idiopática.

3. Uso según la reivindicación 2 en el que el efecto indeseable de un fármaco anti-Parkinson es la discinesia y el fármaco anti-Parkinson es 1-dopa.

4. Uso del (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o del (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol y de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables
de los mismos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
idiopática.

5. Uso del (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o del (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol y de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los efectos indeseables de los fármacos anti-Parkinson en síndromes de Parkinson.

6. Uso del (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o del (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol y de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los síndromes de Parkinson.

7. Uso del (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o del (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol y de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables
de los mismos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de síndromes discinéticos y coreá-
ticos.

8. Uso según la reivindicación 7, en el que el síndrome coreático es la enfermedad de Huntington.

9. Uso del (2R, 4R/S)-2-(1[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino)-metil)-croman-4-ol o del (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol y de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de síndromes distónicos.

10. Uso del (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o del (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol y de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de síntomas extrapiramidales inducidos por los neurolépticos.

11. Uso según la reivindicación 10, en el que dicho síntoma extrapiramidal, inducido por los neurolépticos, es la discinesia tardía.

12. Uso del (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o del (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol y de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del temblor.

13. Uso del (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o del (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol y de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los movimientos anormales extrapiramidales elegidos entre el grupo formado por el síndrome de Gilles de la Tourette, el balismo, el mioclono, el síndrome de las piernas inquietas y la enfermedad de Wilsons.

14. Composición farmacéutica, que comprende, como principios activos, el (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol o el (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol, en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.

15. El (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol.

16. El (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol.

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17. Procedimiento para la obtención del (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol, en el que se hace reaccionar el (2R, 4R/S)-2-aminometil-4-hidroxi-cromano con el aldehído 5-(4-flúorfenil)-nicotínico.

18. Procedimiento para la obtención del (2R, 4R)-2-({[5-(4-flúorfenil)-piridin-3ilmetil]-amino}-metil)-croman-4-ol, en el que se hace reaccionar el (2R, 4R)-2-aminometil-4-hidroxi-cromano con el aldehído 5-(4-flúorfenil)-nicotínico.