ES2251460T3 - Nuevo uso de (r)-(-)-2-(5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil)-cromano y sus sales fisiologicamente aceptables. - Google Patents
Nuevo uso de (r)-(-)-2-(5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil)-cromano y sus sales fisiologicamente aceptables.Info
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Abstract
Uso de (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3- piridilmetilaminometil]-cromano o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del movimiento extrapiramidales.
Description
Nuevo uso de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
y sus sales fisiológicamente aceptables.
La presente invención se refiere al uso de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de trastornos del movimiento
extrapiramidales y/o en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de los efectos adversos de fármacos
anti-Parkinsonianos en trastornos del movimiento
extrapiramidales y/o en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de síntomas extrapiramidales (EPS) inducidos por
neurolépticos.
Por la Patente US 5.767.132 se conocen el
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano,
sus sales fisiológicamente aceptables (US 5.767.132, columna 9,
líneas 6 a 32) y un procedimiento (US 5.767.132, ejemplo 19)
mediante el cual se pueden preparar dicho compuesto y sus sales. El
compuesto al que se hace aquí referencia se describe en dicha
patente como un antagonista del receptor D_{2} de dopamina y como
agonista del receptor 5-HT_{1A} de dopamina, de
forma selectiva y combinada. Por tanto, se describe el uso de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
y sus sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables en la
preparación de un medicamento para la profilaxis y control de las
secuelas de infarto cerebral (apoplexia cerebri), tal como embolia
e isquemia cerebral, para la profilaxis y control de trastornos
cerebrales, por ejemplo migraña, especialmente en geriatría de
manera similar a ciertos alcaloides de tipo ergot, para el
tratamiento de estados de ansiedad, tensión y depresión,
disfunciones sexuales causadas por el sistema nervioso central, para
perturbaciones del sueño o absorción de alimento o para el
tratamiento de psicosis (esquizofrenia). Además, resultan adecuados
para eliminar deficiencias cognoscitivas, para mejorar las
facultades de aprendizaje y memoria y para el tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer. Por otro lado, se pueden emplear para
tratar efectos secundarios en el tratamiento de la hipertensión,
en endocrinología y ginecología, por ejemplo para el tratamiento de
acromegalia, hipogonadismo, amenorrea secundaria, síndrome
premenstrual o lactación puerperal indeseada.
La invención tiene por objeto proporcionar nuevos
usos para
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
y sus sales fisiológicamente aceptables.
De este modo, se describe que el
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
y sus sales fisiológicamente aceptables presentan propiedades
farmacológicas significativamente mejores que los compuestos del
estado de la técnica.
Se ha comprobado que el
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o sus sales fisiológicamente aceptables tienen también actividad
terapéutica contra trastornos de movimiento extrapiramidales tal
como enfermedad idiopática de Parkinson, síndromes de Parkinson,
síndromes disquinéticos, coreicos o distónicos, temblor, síndrome
de Gilles de la Torette, balismo, mioclonus, síndrome de piernas
inquietas o enfermedad de Wilson, así como perturbaciones motoras
extrapiramidales [sinónimo síntomas extrapiramidales (EPS)]
inducidas por neurolépticos.
Además, se ha comprobado que el
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o sus sales fisiológicamente aceptables tienen actividad
terapéutica contra efectos adversos de los fármacos
anti-Parkinsonianos en trastornos de movimiento
extrapiramidales, en particular contra efectos dopaminomiméticos
adversos de fármacos anti-Parkinsonianos en la
enfermedad idiopática de Parkinson o síndromes de Parkinson.
Por otro lado, se ha comprobado que el
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o sus sales fisiológicamente aceptables muestran una capacidad
extremadamente baja para inducir efectos secundarios
extrapiramidales. Los efectos secundarios motores extrapiramidales,
por ejemplo en roedores, se miden por la capacidad de un fármaco
para inducir catalepsia. La catalepsia se define como un estado en
donde un animal permanece de forma continua en una postura anormal
("incómoda" no fisiológica) durante un tiempo prolongado (por
ejemplo: M.E. Stanley y S.D. Glick, Neuropharmacology 1996; 15:
393-394; C.J.E. Niemegeers y P. Janssen, Life
Sci., 1979, 201-2216). Por ejemplo, si se coloca una
pata trasera de una rata sobre un nivel elevado, por ejemplo una
plataforma elevada 3 cm por encima del nivel de suelo, una rata
normal retira de forma inmediata la pata trasera desde la
plataforma hasta el nivel del suelo. Una rata cataléptica permanece
en dicha postura no natural incluso durante minutos.
Aunque el
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o sus sales fisiológicamente aceptables tienen un mecanismo de
acción antagonista de dopamina conocido por inducir efectos
secundarios motores extrapiramidales (C.J.E. Niemegeers y P.
Janssen, Life Sci., 1979, 201-2216), de manera
sorprendente el
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
no induce catalepsia alguna en ratas en dosis de hasta 500 veces
mayores en comparación con las dosis eficaces en los modelos
animales indicativas para las indicaciones terapéuticas antes
mencionadas.
Incluso de manera más sorprendente, el
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o sus sales fisiológicamente aceptables son capaces además de
prevenir la catalepsia inducida por fármacos antidopaminérgicos
convencionales e incluso invierte la catalepsia ya existente
inducida por fármacos antidopaminérgicos convencionales, tal como
haloperidol; las dosis para este efecto anticataléptico se
encuentran en el mismo intervalo de dosis que ha demostrado ser
eficaz en los modelos animales e indicativas para las indicaciones
terapéuticas antes mencionadas.
Con anterioridad se han descrito efectos
beneficiosos sobre el sistema motor extrapiramidal para otros
fármacos con actividad agonista de 5-HT_{1A}. La
buspirona, por ejemplo, que es un fármaco ansiolítico por
naturaleza, exhibe propiedades antidiscinéticas moderadas en
pacientes avanzados con Parkinson (B. Kleedorfer et al., J
Neurol Neurosurg Psychiatry, 1991, 54:
376-377; V. Bonifati et al., Clin
Neuropharmacol, 1994, 17: 73-82). El principal
mecanismo de acción es evidentemente por medio de la estimulación
de receptores 5-HT_{1A} de las vías
rafe-migral y rafe-estriada. En
contraste con la buspirona, el
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
y sus sales fisiológicamente aceptables son de lejos (30 veces)
agonistas más potentes en el receptor 5-HT_{1A}
con una IC_{50} de 1 nmol/l (IC_{50} de buspirona: 30
nmol/l).
Además, el
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
y sus sales fisiológicamente aceptables exhiben un antagonismo de
D_{2} con dosis aumentadas, lo cual representa otra ventaja en
comparación con los agonistas de 5-HT_{1A}
convencionales, tal como buspirona. Por un lado, el antagonismo de
D_{2} disminuye el riesgo de reacciones psicóticas causadas por
la estimulación de receptores de serotonina y, por otro lado,
acentúa indirectamente las propiedades D_{1} del agonista
D_{1}/D_{2} no selectivo coadministrado,
l-dopa. Se sabe que una estimulación más selectiva
de receptores D_{1} resulta beneficiosa para el tratamiento de
disquinesias en la enfermedad de Parkinson (P.J. Blanchet et
al., J Neural Transm, 1995, 45 (Suppl.):
103-112). Por tanto, ambas propiedades agonistas de
5-HT_{1A} y antagonistas de D_{2} del
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, contribuyen a los
efectos ventajosos sobre el sistema motor extrapiramidal.
El perfil farmacológico del
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
y sus sales fisiológicamente aceptables se caracteriza además por
una alta afinidad al receptor D_{3} de dopamina. El receptor
D_{3} está implicado evidentemente en la patogénesis de la
disquinesia. De este modo, recientemente se ha informado sobre la
asociación entre un polimorfismo genético del receptor D_{3} de
dopamina y la disposición para desarrollar disquinesia tardía
(Segmann et al., 1999, Mol-Psychiatry
4:247). Además, existe evidentemente una mayor densidad de
receptores D_{3} de dopamina en pacientes de Parkinson con
disquinesia inducida por l-dopa. Por tanto, la
interacción del
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una de sus sales fisiológicamente aceptables con el receptor
D_{3} de dopamina constituye otro mecanismo importante que
conduce a efectos beneficiosos sobre el sistema extrapiramidal, en
particular en el tratamiento de la disquinesia.
La clozapina neuroléptica atípica es en relación
con los efectos extrapiramidales, pero no en relación con la
estructura o efectos secundarios, congruente con el
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, particularmente en
lo que se refiere a las propiedades anticatalépticas. Estudios
recientes han puesto de manifiesto que la clozapina mejora las
disquinesias en la enfermedad de Parkinson (F. Perelli et
al., Acta Neurol Scan, 1998, 97: 295-299;
P. Pollak et al., Lancet, 1999, 353:
2041-2041). Por otro lado, se sabe que la clozapina
presenta otros diversos efectos beneficiosos sobre trastornos del
movimiento extrapiramidales, tales como disquinesia tardía, temblor,
enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, acatisia y
psicosis dopaminomimética (C. Pfeiffer y M.L. Wagner, Am J Hosp.
Pharm, 1994, 51: 3047-3053). El
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo mejora estos tipos
de trastornos del movimiento incluso sin acarrear el riesgo de los
efectos secundarios fatales de la clozapina, tales como
agranulocitosis y nefritis aguda (J. Alvir et al., N Engl J
Med, 1993, 329: 162-167; T.J. Elias et
al., Lancet, 1999, 354: 1180-1181).
Por tanto, la presente invención se refiere al
uso de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo en la preparación de
un medicamento para el tratamiento de trastornos del movimiento
extrapiramidales.
Una sal preferida de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
es el hidrocloruro de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
Por tanto, la invención se refiere al uso en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos
del movimiento extrapiramidales en donde la sal farmacológicamente
aceptable es hidrocloruro de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
Además, la invención se refiere al uso de una
composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una de sus sales biocompatibles junto con al menos un excipiente
o auxiliar sólido, líquido o semilíquido para el tratamiento de
trastornos del movimiento extrapirami-
dales.
dales.
El
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, de utilidad para
el tratamiento de trastornos del movimiento extrapiramidales, en
particular para el tratamiento de enfermedad idiopática de
Parkinson, síndromes de Parkinson, síndromes disquinéticos,
coreicos o distónicos, efectos adversos motores extrapiramidales de
neurolépticos, temblor, síndrome de Gilles de la Tourette, balismo,
mioclonus, síndrome de piernas inquietas o enfermedad de Wilson y/o
de utilidad para el tratamiento de efectos adversos en enfermedad
idiopática de Parkinson o síndromes de Parkinson, incluyendo
composiciones medicinales como las definidas más adelante, se
administra preferentemente en dosis de 0,1 a 100 mg, con
preferencia entre 1 y 20 mg aproximadamente. La composición se puede
administrar una o más veces al día, por ejemplo, 2, 3 ó 4 veces al
día. La dosis específica para cada paciente depende de todo tipo de
factores, por ejemplo de la actividad del compuesto específico
empleado, de la edad, peso corporal, estado general de salud, del
sexo, dieta, momento y vía de administración, de la velocidad de
excreción, de la combinación de sustancias farmacéuticas y de la
severidad del trastorno particular con el cual está relacionada la
terapia. Se prefiere la administración oral, pero también se pueden
emplear vías de administración parenteral (por ejemplo,
intravenosa o transdérmica).
Los fármacos anti-Parkinsonianos
son fármacos convencionales tales como l-dopa
(levodopa) y l-dopa combinada con benserazida o
carbidopa, agonistas de dopamina tales como bromocriptina,
apomorfina, cabergolina, pramipexol, ropinirol, pergolida,
dihidro-\alpha-ergocriptina o
lisurida más todos aquellos fármacos que actúan por medio de la
estimulación de receptores de dopamina, inhibidores de
catecol-O-metil-transferasa
(COMT) tal como entacapona o tolcapona, inhibidores de monoamina
oxidasa (MAO) tal como selegilina, y antagonistas de receptores de
N-metil-D-aspartato
(NMDA) tal como amantadina o budipina.
Los efectos adversos de dichos fármacos
anti-Parkinsonianos incluyen todo tipo de
disquinesias, tales como disquinesias coreica, distónica, balística
y mioclónica, así como fluctuaciones (respuestas) motoras o
estados psicóticos.
Por tanto, la presente invención se refiere al
uso de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de efectos adversos de
fármacos anti-Parkinsonianos en la enfermedad
idiopática de Parkinson.
El tratamiento de los efectos adversos de los
fármacos anti-Parkinsonianos convencionales, como
los definidos anteriormente, se determina en una modificación del
modelo animal del mono cinomolgus Parkinsoniano de acuerdo con
P.J. Blanchet et al., Exp. Neurology 1998; 153:
214-222. Los monos se vuelven Parkinsonianos
mediante inyecciones repetidas de
1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(MPTP). Los monos Parkinsonianos son tratados crónicamente con la
terapia estándar de l-dopa de acuerdo con P.J.
Blanchet et al., Mov. Disord., 1998; 13:
798-802. El tratamiento a largo plazo con
l-dopa induce efectos secundarios motores
extrapiramidales y estados psicóticos que son evaluados, tanto
cualitativa como cuantitativamente, por medio de la Escala de
Movimientos Involuntarios Anormales (P.J. Blanchet et al.,
Mov. Disord., 1998; 13: 798-802) para
diferentes partes del cuerpo (cara, cuello, tronco, cada
extremidad) y por evaluación de los estados psicóticos a través de
la observación de la atención, reactividad y movilidad de los monos.
El
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
redujo disquinesias coreiformes en general y disquinesias
distónicas, así como estados psicóticos.
Se describe a continuación un estudio típico para
investigar la eficacia de los compuestos según la invención
respecto a los efectos adversos en la enfermedad de Parkinson. En
un estudio cruzado de doble ciego participaron 40 pacientes de
ambos sexos con enfermedad idiopática de Parkinson avanzada
complicada por disquinesia en "dosis pico". Los criterios de
inclusión principales son estadio Hoehn & Yahr \geq 2,5
(lit.: Hoehn H.M. et al., Neurology 1967; 17:
427-442), edad 40-75 años, duración
de los síntomas de al menos 5 años y una duración del tratamiento
con l-dopa de al menos 3 años. Se administra
hidrocloruro de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o placebo como "añadido" al tratamiento de Parkinson
convencional, el cual se mantiene inalterado durante todo el
estudio. La dosis de medicación blindada se valora durante un
periodo de 3 semanas en una cantidad de 2,5 a 10 mg b.i.d. La
medicación se mantiene entonces constante durante 1 semana. Antes
del inicio de la valoración y al término del periodo de
tratamiento, se realiza un desafío con l-dopa de
acuerdo con P. Damier et al. (Movement Disord, 1999,
14 (Suppl. 1), 54-59) empleando una
grabadora de video. La medida del resultado principal del protocolo
es la puntuación media para disquinesia durante la primera hora en
el estado "activo" después del desafío con
l-dopa. Por tanto, el investigador evalúa cada
minuto la severidad de la disquinesia (0 = ausente, 4 = severos
movimientos involuntarios incapacitantes) desde 0 a 4 en siete
partes del cuerpo (extremidades superiores e inferiores, cara,
tronco, cuello). Después de un periodo de eliminación de 2
semanas, los dos brazos del estudio se cruzan y se repite el
protocolo. El análisis estadístico de las puntuaciones medias de
disquinesia revela una importante mejora clínica con el tratamiento
con hidrocloruro de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
Una sal preferida de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
es el hidrocloruro de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
Por tanto, la invención se refiere al uso en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de los efectos
adversos de fármacos anti-Parkinsonianos en la
enfermedad idiopática de Parkinson, en donde la sal
farmacológicamente aceptable es el hidrocloruro de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
Además, la invención se refiere al uso de una
composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una de sus sales biocompatibles junto con al menos un excipiente
o auxiliar sólido, líquido o semilíquido, para el tratamiento de
los efectos adversos de fármacos
anti-Parkinsonianos en la enfermedad idiopática de
Parkinson.
Por otro lado, la presente invención se refiere
al uso de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad idiopática
de Parkinson.
Un modelo animal típico para la enfermedad
idiopática de Parkinson es el mono cinomolgus Parkinsoniano de
acuerdo con P.J. Blanchet et al., Exp. Neurology 1998;
153: 214-222. Los monos se vuelven
Parkinsonianos mediante inyecciones repetidas de
1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(MPTP). Los síntomas Parkinsonianos son evaluados cualitativamente
mediante el uso de la Escala de Incapacidad de la Universidad de
Laval (B. Gómez-Mancilla et al., 1993; Mov.
Disord. 8: 144-150) midiendo los siguientes
síntomas: postura, movilidad, gateamiento, andares, retención de
alimentos, vocalización, acicalamiento, interacción social. El
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
redujo todos los síntomas Parkinsonianos y aumentó la actividad
total.
A continuación se describe un estudio típico para
investigar la eficacia de los compuestos según la invención en el
tratamiento de la enfermedad idiopática del Parkinson. En un
estudio de doble ciego participan 180 pacientes de ambos sexos con
enfermedad idiopática de Parkinson. Los principales criterios de
inclusión son el estadio Hoehn & Yahr \geq 2,0 (Hoehn H.M.
et al., Neurology 1967; 17: 427-442), una
edad de 50-80 años, duración de los síntomas de al
menos 5 años. Se administra hidrocloruro de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o placebo como "añadido" al tratamiento convencional de
Parkinson, el cual se mantiene inalterado durante todo el estudio.
La dosis de medicación blindada se valora durante un periodo de 4
semanas en una cantidad de 2,5 a 10 mg b.i.d. La medicación se
mantiene entonces constante durante 1 semana. Antes del inicio de
la valoración, al término del periodo de tratamiento y dos semanas
después de finalizar el periodo de valoración, se efectúa una
evaluación en cada uno de los pacientes empleando la escala
unificada de evaluación de la enfermedad de Parkinson (UPDRS)
partes I a V de acuerdo con S. Fahn et al., en Recent
developments in Parkinson's disease, vol. 2, MacMillan health
information 1987, 153-163). Esto permite detectar de
forma simultánea un efecto beneficioso de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en particular del
hidrocloruro de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano,
sobre la función motora global, sobre la distonia, fluctuaciones
motoras y sobre la psicosis. Además, la eficacia en el tratamiento
de temblores queda demostrada por los significados de la UPDRS. El
análisis estadísticos de las puntuaciones UPDRS demuestra una
importante mejora clínica con el tratamiento con hidrocloruro de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
Una sal preferida de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
es el hidrocloruro de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
Por tanto, la invención se refiere al uso en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad
idiopática de Parkinson, en donde la sal fisiológicamente aceptable
es el hidrocloruro de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
Además, la invención se refiere al uso de una
composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una de sus sales biocompatibles, junto con al menos un
excipiente o auxiliar sólido, líquido o semilíquido, para el
tratamiento de la enfermedad idiopática de Parkinson.
El factor limitativo del tratamiento de Parkinson
con l-dopa y/o agonistas de dopamina suele ser la
aparición de psicosis o disquinesia y otras fluctuaciones
motoras.
Se ha comprobado que el
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo mejora el efecto
anti-Parkinsoniano de fármacos
anti-Parkinsonianos como se han definido
anteriormente, sin inducir efectos secundarios
extrapiramidales.
Por tanto, la terapia aditiva con
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en particular el
hidrocloruro de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano,
abre ahora la posibilidad de aumentar las dosis de
l-dopa y/o agonistas de dopamina y/o de
cualesquiera otros fármacos anti-Parkinsonianos,
como se han definido anteriormente, con el fin de contrarrestar
periodos de movilidad insuficiente (fases de "inactividad")
sin provocar los efectos secundarios antes mencionados. Todo esto
representa un enfoque completamente nuevo en el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson que conduce a un beneficio importante para
los pacientes.
De este modo, la invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende, como principios activos,
(i)
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y (ii) al menos un
fármaco anti-Parkinsoniano, en combinación con uno
o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En particular, la invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende, como principios activos,
(i) hidrocloruro de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
y (ii) l-dopa o l-dopa combinada
con benserazida o carbidopa, en combinación con uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las relaciones de las respectivas cantidades de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una de sus sales fisiológicamente aceptables y de los fármacos
anti-Parkinsonianos convencionales, varían así en
consecuencia. Con preferencia, la relación en peso de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una de sus sales fisiológicamente aceptables al fármaco
anti-Parkinsoniano convencional oscila entre 1:1 y
1:100, con preferencia entre 1:10 y 1:90 y mejor todavía entre 1:40
y 1:60.
Otro objeto de la presente invención consiste
además en el uso de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una de sus sales fisiológicamente aceptables en combinación con
al menos un fármaco anti-Parkinsoniano, para la
preparación de una combinación medicinal destinada a mejorar el
efecto anti-Parkinsoniano de dichos fármacos
anti-Parkinsonianos.
De acuerdo con la invención, el término
"combinación medicinal" está destinado a referirse bien a una
composición farmacéutica como la definida anteriormente, en donde
los dos principios o compuestos activos son los constituyentes
esenciales de la misma composición, o bien a un kit que comprende
dos composiciones separadas, comprendiendo la primera de ellas
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una de sus sales fisiológicamente aceptables como el único
principio activo, y comprendiendo la segunda al menos un fármaco
anti-Parkinsoniano como compuesto activo.
Cuando la combinación medicinal se encuentra en
forma de un kit, la administración de las dos composiciones que
constituyen dicho kit, aunque realizada por separado, es simultánea
para una terapia combinada. Es preferible utilizar
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
en forma del hidrocloruro.
Los efectos adversos de los fármacos
anti-Parkinsonianos como se han definido
anteriormente son además conocidos en particular en los síndromes
de Parkinson.
Los síndromes de Parkinson son, por ejemplo,
atrofias múltiples del sistema (MSA), síndrome de
Steele-Richardson-Olszewski (=
parálisis supranuclear progresiva), degeneración
cortico-basal, atrofia olivo-ponto
cerebelar o síndrome de Shy Drager. El
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo son útiles para el
tratamiento de síndromes de Parkinson, en particular de atrofias
múltiples del sistema.
Por tanto, la presente invención se refiere al
uso de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de efectos adversos en
síndromes de Parkinson.
La presente invención se refiere además al uso de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de síndromes de
Parkinson.
Un modelo animal típico es la rata o ratón
tratada con reserpina (por ejemplo M.S. Starr y B.S. Starr, J.
Neural Transm. - Park. Dis. Dement. Sect., 1994; 7:
133-142; M. Gossel et al., J. Neural
Transm. - Park. Dis. Dement. Sect., 1995; 10:
27-39; N.R. Hughes et al., Mov. Disord.,
1998; 13: 228-233). La reserpina causa una potente
depleción de monoaminas y produce una aquinesia casi completa en
ambas especies. De forma prominente, 24 horas después de la
aplicación, la distancia recorrida y la actividad en el tiempo son
casi nulas, tal como se mide en medidores de la actividad
convencionales. El
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo redujo la aquinesia
de un modo dependiente de la dosis, es decir, restablecieron la
distancia recorrida y la actividad en el tiempo aproximadamente al
nivel de los animales normales.
Otro modelo animal más reciente es la técnica de
degeneración estriadonigral en la rata de acuerdo con G.K. Wenning
et al., J. Neural Transm. Suppl., 1999; 55:
103-113. Las ratas recibieron una inyección
unilateral de 6-hidroxidopamina en el manojo del
procencéfalo medial izquierdo seguido por una inyección de ácido
quinolínico en el estriado ipsilateral para inducir degeneración
nigroestriatal. La degeneración se traduce en una conducta de giros
a un desafío con dopaminomiméticos tales como apomorfina o
anfetamina. La conducta de giros se mide mediante un aparato de
registro automatizado. La conducta de giros inducida por
apomorfina o anfetamina fue antagonizada, de un modo dependiente de
la dosis, por
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal farmacéuticamente del mismo.
La atrofia múltiple del sistema (MSA) es debida a
una neurodegeneración expansiva en el sistema nervioso
extrapiramidal y autonómico que conduce a un síndrome Parkinsoniano
aquinético con perturbaciones vegetativas. En contraste con la
enfermedad idiopática de Parkinson, la densidad de receptores
centrales de dopamina disminuye de forma notable y, por tanto, los
pacientes con MSA responden de forma pobre a los fármacos
dopaminérgicos. Por tanto, el
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo actúan de manera
predominante por vía de los receptores de serotonina sobre el
sistema extrapiramidal y son capaces de mejorar el comportamiento
motor en dichos pacientes que fundamentalmente son intratables de
otro
modo.
modo.
Un estudio típico para investigar la eficacia de
los compuestos según la invención en pacientes con MSA incluye 30
pacientes de ambos sexos con una duración del síntoma de al menos 5
años y una reducción importante de los receptores centrales de
dopamina en una exploración por tomografía con emisión de
positrones (PET). El diseño del estudio es similar al descrito
anteriormente para la enfermedad de Parkinson. El hidrocloruro de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o placebo se valora como “añadido” al tratamiento convencional
(intervalo de dosis: 2,5 a 20 mg b.i.d.). Antes de iniciar la
valoración y al término del periodo de tratamiento, se efectúa una
evaluación UPDRS completa en cada paciente (medición de resultados
principales). Después de un periodo de eliminación de 2 semanas, se
cruzan los dos brazos del estudio y se repite el protocolo. El
análisis estadístico de UPDRS revela una importante mejora clínica
con el tratamiento con hidrocloruro de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
Una sal preferida de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
es el hidrocloruro de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
Por tanto, la invención se refiere al uso en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de efectos
adversos de los fármacos anti-Parkinsonianos en
síndromes de Parkinson, en donde la sal farmacológicamente
aceptable es el hidrocloruro de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
Además, la invención se refiere al uso de una
composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una de sus sales biocompatibles, junto con al menos un
excipiente o auxiliar sólido, líquido o semilíquido, para el
tratamiento de los efectos adversos de los fármacos
anti-Parkinsonianos en síndromes de Parkinson.
Por tanto, la invención se refiere al uso en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de síndromes de
Parkinson, en donde la sal farmacológicamente aceptable es el
hidrocloruro de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
Por otro lado, la invención se refiere al uso de
una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una de sus sales biocompatibles, junto con al menos un excipiente
o auxiliar sólido, líquido o semilíquido, para el tratamiento de
síndromes de Parkinson.
La presente invención se refiere al uso de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de síndromes disquinéticos
y/o coreicos.
Los síndromes disquinéticos y/o coreicos son, por
ejemplo, enfermedad de Huntington, corea menor o corea del
embarazo. El
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo son en particular
útiles para el tratamiento de la enfermedad de Huntington.
Un modelo animal típico es el modelo sistémico
con ácido 3-nitropropiónico (3-NP)
en ratas de acuerdo con C.V. Borlongan et al., Brain Res.,
1995; 697: 254-257.
Las ratas se tratan con inyecciones i.p. de la
neurotoxina estriatal selectiva 3-NP cada 4 días
(C.V. Borlongan et al., Brain Res. Protocols, 1997; 1:
253-257). Después de dos inyecciones de
3-NP, las ratas muestran hiperactividad nocturna
reflejando síntomas de enfermedad precoz de Huntington, mientras
que las ratas tratadas con 4 inyecciones de 3-NP
muestran aquinesia nocturna (hipoactividad) reflejando síntomas de
enfermedad tardía de Huntington. La actividad nocturna se mide
automáticamente en jaulas de actividad convencionales mediante
rayos infrarrojos. El
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo redujo tanto la
hiperactividad nocturna como la aquinesia.
Una prueba típica para establecer el efectos de
los compuestos de acuerdo con la invención sobre corea,
comportamiento motor voluntario y discapacidad funcional en
pacientes con la enfermedad de Huntington, incluyó 32 pacientes
diagnosticados genéticamente. El hidrocloruro de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o placebo se administra como un "añadido" al tratamiento
convencional, el cual se mantiene inalterado durante todo el
estudio. La dosis de la medicación blindada se valora durante un
periodo de 3 semanas en un intervalo de 2,5 a 20 mg b.i.d. La
medicación se mantiene entonces constante durante una semana. Las
evaluaciones son realizadas en la semana antes de la prueba y en el
último día de la prueba. La corea se puntúa empleando la escala de
movimientos involuntarios anormales (AIMS, W. Guy, en: ECDEU
assessment manual. Rockville MD: US dept. of health, education and
welfare, 1976: 534-537), la escala unificada de
evaluación de la enfermedad de Huntington (UHDRS, Huntington study
group, 1996, Movement Disord, 11: 136-42) y la
opinión sobre las grabaciones de video. El comportamiento motor
voluntario se evalúa empleando la escala motora UHDRS. Los
pacientes y sus asociados completan un cuestionario respecto a la
discapacidad funcional. El análisis estadístico demuestra una
importante mejora en el comportamiento motor voluntario e
involuntario en pacientes con Huntington bajo el tratamiento con
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
Una sal preferida de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
es el hidrocloruro de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
Por tanto, la invención se refiere el uso en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de síndromes
disquinéticos y/o coreicos, en particular para el tratamiento de la
enfermedad de Huntington, en donde la sal farmacológicamente
aceptable es el hidrocloruro de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
Además, la invención se refiere al uso de una
composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una de sus sales biocompatibles, junto con al menos un
excipiente o auxiliar sólido, líquido o semilíquido, para el
tratamiento de síndromes disquinéticos y/o corei-
cos.
cos.
La presente invención se refiere al uso de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de síndromes distónicos.
Los síndromes distónicos son, por ejemplo,
tortícolis espasmódica, calambre del escribiente, blefarospasmo,
síndrome de Meige o distonia dopasensible. El
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo es en particular
útil para el tratamiento de tortícolis espasmódica y/o
blefarospasmo.
Un modelo animal típico es el hámster distónico
mutante de acuerdo con A. Richter y W. Löscher, Prog. Neurobiol.
1998; 54: 633-677. En este hámster
genéticamente distónico, se provocan ataques distónicos sacando el
animal de su jaula y colocándolo sobre una balanza. El síndrome
distónico consiste en una secuencia de movimientos anormales y la
severidad de los síntomas individuales se clasifica mediante un
sistema de puntuación. El
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo redujo, de un modo
dependiente de la dosis, la severidad de los síntomas
distónicos.
Para demostrar la eficacia de los compuestos
según la invención en síndromes distónicos, se llevó a cabo un
estudio de doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con
distonia cervical (tortícolis espasmódica) que no toleraban la
inyección de la toxina botulina. El hidrocloruro de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
se valora como anteriormente se ha descrito en el intervalo de 2,5
a 20 mg b.i.d. Como medición de los resultados principales se
utiliza la escala de clasificación de tortícolis espasmódica
Toronto western (TWSTRS, C.L. Comella et al., 1997, Movement
Disord. 12: 570-575). Se aprecia una mejora
importante en las puntuaciones TWSTRS para los pacientes tratados
con
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Una sal preferida de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
es el hidrocloruro de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
Por tanto, la invención se refiere al uso en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de síndromes
distónicos, en particular de tortícolis espasmódica y/o
blefarospasmo, en donde la sal farmacológicamente aceptable es el
hidrocloruro de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
Además, la invención se refiere al uso de una
composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una de sus sales biocompatibles, junto con al menos un
excipiente o auxiliar sólido, líquido o semilíquido, para el
tratamiento de síndromes distónicos.
La presente invención se refiere al uso de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de síntomas extrapiramidales
inducidos por neurolépticos.
Las perturbaciones motoras extrapiramidales
inducidas por neurolépticos son, por ejemplo, disquinesia precoz,
distonia, acatisia, parkinsonismo, en particular bradiquinesia, o
disquinesia tardía. El
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo son de utilidad
particularmente para el tratamiento de acatisia y/o disquinesia
tardía y/o parkinsonismo.
Un modelo animal típico es la rigidez muscular
inducida por neurolépticos en ratas de acuerdo con S. Wolfarth
et al., Arch. Pharmacol. 1992; 345: 209-212.
Las ratas son desafiadas con el fármaco neuroléptico convencional
haloperidol que acentúa el tono muscular. El tono muscular se mide
electromecánicamente como la resistencia a la flexión y extensión
pasivas de una extremidad trasera. El
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo disminuyó el tono
muscular acentuado por haloperidol.
Otro modelo animal típico es el mono
sensibilizado con neurolépticos de acuerdo con D.E. Casey,
Psychopharmacology, 1996; 124: 134-140. Los
monos tratados repetidamente con neurolépticos convencionales son
altamente sensibles a una posterior dosis de desafío de fármacos
neurolépticos. Cuando son desafiados, los monos muestran
inmediatamente efectos secundarios motores extrapiramidales, tales
como distonia, disquinesias, acatisia y bradiquinesia que son
clasificados por un sistema de puntuación. El fármaco neuroléptico
convencional haloperidol se administra como una dosis de desafío.
Cuando se presentan los efectos secundarios motores
extrapiramidales antes mencionados, se administra
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; el
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
redujo, de un modo dependiente de la dosis, los efectos
secundarios motores extrapiramidales.
La disquinesia tardía es un efecto adverso común
del tratamiento a largo plazo con neurolépticos. Se describe a
continuación un estudio típico para investigar la eficacia de los
compuestos según la invención en la disquinesia tardía. En el
estudio participaron 32 pacientes esquizofrénicos hospitalizados
(DSM-III-R) de
25-60 años de edad con un tratamiento antipsicótico
estable de larga duración (duración al menos 5 años). Se
administra hidrocloruro de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o placebo como un "añadido" al tratamiento antipsicótico, el
cual se mantiene constante durante todo el estudio. La dosis de la
medicación blindada se valora durante un periodo de 3 semanas en un
intervalo de 2,5 a 20 mg b.i.d. Se mantiene entonces la medicación
bajo condiciones de doble ciego durante 2 semanas. Después de un
periodo de eliminación de 2 semanas, se cruzan los fármacos del
ensayo. Antes del tratamiento y después del tratamiento se
efectúan evaluaciones de la disquinesia tardía por medio de la
Escala de Movimientos Involuntarios Anormales (AIMS, véase
anteriormente) y de los efectos secundarios Parkinsonianos
extrapiramidales (UPDRS, véase anteriormente). Las puntuaciones
AIMS durante el tratamiento con hidrocloruro de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
son significativamente más bajas que durante el periodo con
placebo.
Una sal preferida de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
es el hidrocloruro de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
Por tanto, la invención se refiere al uso en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de síntomas
extrapiramidales inducidos por neurolépticos, en particular de
acatisia y/o disquinesia tardía, en donde la sal farmacológicamente
aceptable es el hidrocloruro de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
Además, la invención se refiere al uso de una
composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una de sus sales biocompatibles, junto con al menos un
excipiente o auxiliar sólido, líquido o semilíquido, para el
tratamiento de síntomas extrapiramidales inducidos por
neurolépticos.
La presente invención se refiere al uso de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de temblor.
El temblor incluye todo tipo de temblores tales
como temblor esencial, temblor fisiológico activo, temblor
cerebelar, temblor ortostático o temblor inducido por fármacos. El
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo son particularmente
útiles para el tratamiento de temblor esencial y/o temblor
inducido por fármacos.
Los modelos animales típicos utilizan animales
genéticos mutantes o bien son modelos en donde el temblor se
induce por un agente farmacológico (véase: H. Wilms et al.,
Mov. Disord., 1999; 14: 557-571).
Los modelos genéticos típicos en animales
mutantes son el Síndrome de Campus en el cerdo Pietrain de acuerdo
con A. Richter et al. (Exp. Neurology, 1995; 134:
205-213) o el ratón mutante Weaver de acuerdo con
J.R. Simon y B. Ghetti (Mol. Neurobiol., 1994; 9:
183-189). En el modelo del Síndrome de Campus,
dichos cerdos mutantes muestran un temblor de alta frecuencia cuando
están de pie y durante el movimiento, pero no mientras están
echados. La evaluación del temblor se efectúa mediante un registro
acelerométrico. En el ratón mutante Weaver, se comprueba atrofia
cerebelar degenerativa en asociación con temblor, inestabilidad en
el andar y caídas laterales después de unos cuantos escalones. La
discapacidad en el andar y las caídas se traducen en una actividad
locomotora drásticamente reducida, medida por la distancia
recorrida y por el tiempo empleado con ambulación en jaulas de
actividad convencionales.
El
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables mejoraron el
síndrome de Campus en el cerdo Pietrain, es decir, redujeron el
temblor discapacitante cuando estaba de pie y durante el
movimiento, y mejoraron la actividad locomotora en el ratón mutante
Weaver.
Un modelo animal típico para temblores inducidos
por fármacos es el temblor inducido por oxotremorina (por ejemplo,
H. Hallberg y O. Alegren, Acta Physiol. Scand., 1987; 129:
407-13; J.G. Clement y W.R. Dyck, J. Pharmacol.
Meth., 1989; 22: 25-36). La oxotremorina induce
temblor el cual es medido por una escala de clasificación. El
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables inhibieron los
temblores inducidos por oxotremorina.
Una sal preferida de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
es el hidrocloruro de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
Por tanto, la invención se refiere al uso en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de temblores, en
particular de temblores esenciales y/o temblores inducidos por
fármacos, en donde la sal farmacológicamente aceptable es
hidrocloruro de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
Además, la invención se refiere al uso de una
composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una de sus sales biocompatibles, junto con al menos un
excipiente u auxiliar, sólido, líquido o
semi-líquido, para el tratamiento de temblores.
La presente invención se refiere al uso de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de trastornos del movimiento
extrapiramidales elegidos del grupo consistente en síndrome de
Gilles de la Tourette, balismo, mioclonus, síndrome de las piernas
inquietas y enfermedad de Wilson.
Un modelo animal típico para mioclonus es el de
mioclonus inducido por un episodio hipóxico agudote acuerdo con
D.D. Truong et al., Mov. Disord., 1994; 9:
201-206). En este modelo de mioclonus
post-hipóxico, las ratas experimentan una parada
cardiaca durante 8 minutos y son resucitadas a continuación. Las
sacudidas mioclónicas se presentan de forma espontánea y pueden ser
provocadas también por estimulación auditiva, empeorando en los
días que siguen a la parada cardiaca. El
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una de sus sales farmacológicamente aceptables redujeron, de un
modo dependiente de la dosis, el número de sacudidas mioclónicas
espontáneas y provocadas por estimulación auditiva.
Una sal preferida de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
es el hidrocloruro de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
Por tanto, la invención se refiere al uso en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos
del movimiento extrapiramidales elegidos del grupo consistente en
síndrome de Gilles de la Tourette, balismo, mioclonus, síndrome de
las piernas inquietas y enfermedad de Wilson, en donde la sal
farmacológicamente aceptable es hidrocloruro de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
Además, la invención se refiere al uso de una
composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una de sus sales biocompatibles, junto con al menos un
excipiente o auxiliar sólido, líquido o semilíquido, para el
tratamiento de trastornos del movimiento extrapiramidales elegidos
del grupo consistente en síndrome de Gilles de la Tourette,
balismo, mioclonus, síndrome de las piernas inquietas y enfermedad
de Wilson.
Los trastornos del movimiento extrapiramidales
tales como síndrome de
Steele-Richardson-Olszewski (=
parálisis supranuclear progresiva), degeneración
cortico-basal, atrofia olivo-ponto
cerebelar, síndrome de Shy Drager, corea menor, corea del embarazo,
calambre del escribiente blefarospasmo, síndrome de Meige,
distonia sensible a dopa, síndrome de Gilles de la Tourette,
balismo, mioclonus, síndrome de las piernas inquietas y enfermedad
de Wilson no son lo suficientemente frecuentes para realizar
pruebas regulares de doble ciego. Sin embargo, la necesidad médica
en este campo es apremiante puesto que hasta ahora no se dispone de
terapias suficientes. Por tanto, las observaciones según un diseño
abierto en unos cuantos pacientes seleccionados constituyen un
método adecuado para demostrar la eficacia de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
Todos los preparados farmacéuticos empleados para
el tratamiento de trastornos del movimiento extrapiramidales y/o
para el tratamiento de los efectos adversos de los fármacos
anti-Parkinsonianos en trastornos del movimiento
extrapiramidales, incluyendo la combinación medicinal, se pueden
emplear como productos farmacéuticos en medicina humana o
veterinaria.
Las composiciones de la invención se administran
preferentemente por vía parenteral o mejor aún por vía oral,
aunque no quedan excluidas las otras vías de administración, por
ejemplo la administración rectal.
Los excipientes adecuados son sustancias
orgánicas o inorgánicas apropiadas para administración enteral (por
ejemplo, oral), parenteral o tópica y que no reaccionan con
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
y/o una de sus sales biocompatibles, por ejemplo, agua, aceites
vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles,
polietilenglicoles, triacetato de glicerol, gelatina, carbohidratos
tal como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco,
vaselina. Las formas que se emplean para administración oral son,
en particular, comprimidos, píldoras, comprimidos revestidos con
azúcar, cápsulas, polvos, gránulos, jarabes, líquidos o gotas; las
formas para administración rectal son, en particular, supositorios;
las formas para administración parenteral son, en particular,
disolventes, preferentemente soluciones oleosas o acuosas, y además
suspensiones, emulsiones o implantes; y las formas para
administración tópica son parches transdérmicos, ungüentos, cremas
o polvos. El
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables puede ser
también liofilizado y los liofilizados resultantes se pueden
emplear, por ejemplo, para la preparación de productos
inyectables. Los preparados antes mencionados pueden estar en forma
esterilizada y/o comprender auxiliares tales como lubricantes,
conservantes, estabilizantes y/o agentes humectantes,
emulsionantes, sales para modificar la presión osmótica, sustancias
tampón, colorantes, aromatizantes y/u otros ingredientes activos,
por ejemplo, una o más vitaminas.
Si se desea, los preparados pueden ser diseñados
para proporcionar una liberación lenta de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal biocompatible del mismo.
Los siguientes ejemplos se refieren a productos
farmacéuticos:
Una solución de 100 g de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y 5 g de hidrógeno
fosfato disódico en 3 litros de agua doblemente destilada, se
lleva a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2 N, se esteriliza por
filtración, se introduce en viales, se liofiliza bajo condiciones
estériles y se sella en forma estéril. Cada vial comprende 5 mg de
ingrediente activo.
Una mezcla de 20 g de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo se funde con 100 g
de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao y la mezcla se
vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio comprende 20
mg de ingrediente activo.
Se prepara una solución a partir de 1 g de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, 9,38 g de
NaH_{2}PO_{4}\cdot2H_{2}O, 28,48 g de NaH_{2}PO_{4}
\cdot12H_{2}O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de
agua destilada dos veces. El pH se lleva a 6,8 y la solución se
completa a 1 litro y se esteriliza por irradiación. Esta solución se
puede utilizar en forma de gotas para los ojos.
Se mezclan 500 mg de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo con 99,5 g de
vaselina bajo condiciones asépticas
Una mezcla de 1 kg de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, 4 kg de lactosa,
1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato
de magnesio, se convierte en comprimidos del modo usual de tal
manera que cada comprimido comprende 10 mg de ingrediente
activo.
Una mezcla de 20 g de hidrocloruro de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano,
1 kg de l-dopa, 250 g de benserazida, 4 kg de
lactosa, 1,6 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de
estearato de magnesio se conforma en comprimidos del modo usual, de
tal manera que cada comprimido contiene 0,2 mg de hidrocloruro de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano,
10 mg de l-dopa y 2,5 mg de benserazida.
Se convierte en comprimidos una mezcla de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo E y los comprimidos se
revisten posteriormente del modo usual con un revestimiento de
sucrosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.
Se introducen en cápsulas de gelatina dura, del
modo usual, 2 kg de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, de manera que cada
cápsula comprende 20 mg del ingrediente activo.
Una solución de 1 kg de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo en 60 litros de agua
destilada dos veces, se esteriliza por filtración, se introduce en
ampollas, se liofiliza bajo condiciones estériles y se sella en
forma estéril. Cada ampolla comprende 10 mg de ingrediente
activo.
Se disuelven 14 g de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo en 10 litros de
solución isotónica de NaCl y la solución se introduce en
recipientes para pulverización accionados por bombeo, comercialmente
disponibles. La solución puede ser pulverizada en la boca o nariz.
Una aplicación (aproximadamente 0,1 ml) corresponde a una dosis de
0,14 mg aproximadamente.
Claims (30)
1. Uso de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de trastornos del movimiento
extrapiramidales.
2. Uso de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de los efectos adversos de
fármacos anti-Parkinsonianos en la enfermedad
idiopática de Parkinson.
3. Uso según la reivindicación 2, en donde los
efectos adversos de los fármacos
anti-Parkinsonianos en la enfermedad idiopática de
Parkinson son fluctuaciones motoras.
4. Uso según la reivindicación 2, en donde los
efectos adversos de los fármacos
anti-Parkinsonianos en la enfermedad idiopática de
Parkinson son disquinesias.
5. Uso según la reivindicación 4, en donde dicha
disquinesia es disquinesia asociada con tratamiento en la
enfermedad de Parkinson.
6. Uso según la reivindicación 4, en donde dicha
disquinesia es disquinesia inducida por levodopa en la enfermedad
de Parkinson.
7. Uso según las reivindicaciones 2 a 6, en donde
dicho fármaco anti-Parkinsoniano se elige del grupo
consistente en L-dopa (levodopa),
L-dopa combinada con benserazida o carbidopa,
agonistas de dopamina tales como bromocriptina, apomorfina,
cabergolina, pramipexol, ropinirol, pergolida,
dihidro-\alpha-ergocriptina o
lisurida más todos aquellos fármacos que actúan por medio de la
estimulación de receptores de dopamina, inhibidores de
catecol-O-metil-transferasa
(COMT) tal como entacapona o tolcapona, inhibidores de monoamina
oxidasa (MAO) tal como selegilina, y antagonistas de receptores de
N-metil-D-aspartato
(NMDA) tal como amantadina o budipina.
8. Uso según la reivindicación 7, en donde dicho
fármaco anti-Parkinsoniano es
L-dopa.
9. Uso de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad idiopática
de Parkinson.
10. Uso de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de efectos adversos de
fármacos anti-Parkinsonianos en síndromes de
Parkinson.
11. Uso según la reivindicación 10, en donde
dicho fármaco anti-Parkinsoniano se elige del grupo
consistente en L-dopa (levodopa) y
L-dopa combinada con benserazida o carbidopa,
agonistas de dopamina tales como bromocriptina, apomorfina,
cabergolina, pramipex-ol, ropinirol, pergolida,
dihidro-\alpha-ergocriptina o
lisurida más todos aquellos fármacos que actúan por medio de la
estimulación de receptores de dopamina, inhibidores de
catecol-O-metil-transferasa
(COMT) tal como entacapona o tolcapona, inhibidores de monoamina
oxidasa (MAO) tal como selegilina, y antagonistas de receptores de
N-metil-D-aspartato
(NMDA) tal como amantadina o budipina.
12. Uso según la reivindicación 11, en donde
dicho fármaco anti-Parkinsoniano es
L-dopa.
13. Uso de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de síndromes de
Parkinson.
14. Uso según la reivindicación 13, en donde
dichos síndromes de Parkinson son atrofias múltiples del
sistema.
15. Uso de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de síndromes disquinéticos y
coreicos, tal como la enfermedad de Huntington.
16. Uso de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de síndromes distónicos.
17. Uso de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de disquinesia tardía.
18. Uso de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de síntomas extrapiramidales
inducidos por neurolépticos.
19. Uso de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la preparación
de un medicamento para el tratamiento del temblor.
20. Uso de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de trastornos del movimiento
extrapiramidales elegidos del grupo consistente en síndrome de
Gilles de la Tourette, balismo, mioclonus, síndrome de las piernas
inquietas y enfermedad de Wilson.
21. Composición farmacéutica que comprende, como
principios activos, (i)
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y (ii) al menos un
fármaco anti-Parkinsoniano, en combinación con uno
o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
22. Composición según la reivindicación 21 para
acentuar el efecto anti-Parkinsoniano del fármaco
anti-Parkinsoniano.
23. Composición según la reivindicación 21 ó 22,
en donde dicho fármaco o dichos fármacos
anti-Parkinsonianos convencionales se eligen del
grupo consistente en L-dopa (levodopa),
L-dopa combinada con benserazida o carbidopa,
agonistas de dopamina tales como bromocriptina, apomorfina,
cabergolina, pramipexol, ropinirol, pergolida,
dihidro-\alpha-ergocriptina o
lisurida más todos aquellos fármacos que actúan por medio de la
estimulación de receptores de dopamina, inhibidores de
catecol-O-metil-transferasa
(COMT) tal como entacapona o tolcapona, inhibidores de monoamina
oxidasa (MAO) tal como selegilina, y antagonistas de receptores de
N-metil-D-aspartato
(NMDA) tal como amantadina o budipina.
24. Composición según la reivindicación 23, en
donde dicho fármaco o dichos fármacos
anti-Parkinsonianos convencionales consisten en
L-dopa.
25. Uso de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo en combinación con
al menos un fármaco anti-Parkinsoniano, en la
preparación de una combinación medicinal destinada a acentuar el
efecto anti-Parkinsoniano de dichos fármacos
anti-Parkinsonianos.
26. Uso según la reivindicación 25, en donde
dicho fármaco o dichos fármacos anti-Parkinsonianos
se eligen del grupo consistente en L-dopa
(levodopa), L-dopa combinada con benserazida o
carbidopa, agonistas de dopamina tales como bromocriptina,
apomorfina, cabergolina, pramipexol, ropinirol, pergolida,
dihidro-\alpha-ergocriptina o
lisurida más todos aquellos fármacos que actúan por medio de la
estimulación de receptores de dopamina, inhibidores de
catecol-O-metil-transferasa
(COMT) tal como entacapona o tolcapona, inhibidores de monoamina
oxidasa (MAO) tal como selegilina, y antagonistas de receptores de
N-metil-D-aspartato
(NMDA) tal como amantadina o budipina.
27. Uso según la reivindicación 26, en donde
dicho fármaco o dichos fármacos anti-Parkinsonianos
consisten en L-dopa.
28. Kit que comprende dos composiciones
separadas, comprendiendo la primera de ellas
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una de sus sales fisiológicamente aceptables como el único
principio activo, y comprendiendo la segunda al menos un fármaco
anti-Parkinsoniano como compuesto activo.
29. Kit según la reivindicación 28, en donde
dicho fármaco o dichos fármacos anti-Parkinsonianos
se eligen del grupo consistente en L-dopa
(levodopa), L-dopa combinada con benserazida o
carbidopa, agonistas de dopamina tales como bromocriptina,
apomorfina, cabergolina, pramipexol, ropinirol, pergolida,
dihidro-\alpha\alpha-ergocriptina
o lisurida más todos aquellos fármacos que actúan por medio de la
estimulación de receptores de dopamina, inhibidores de
catecol-O-metil-transferasa
(COMT) tal como entacapona o tolcapona, inhibidores de monoamina
oxidasa (MAO) tal como selegilina, y antagonistas de receptores de
N-metil-D-aspartato
(NMDA) tal como amantadina o budipina.
30. Kit según la reivindicación 29, en donde
dicho fármaco o dichos fármacos anti-Parkinsonianos
consisten en L-dopa.
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Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA73981C2 (en) | 2000-03-10 | 2005-10-17 | Merck Patent Gmbh | (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit |
| CN1292749C (zh) * | 2001-07-26 | 2007-01-03 | 默克专利股份有限公司 | 2－[5－(4－氟苯基)－3－吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃及其生理学上可接受的盐的新用途 |
| PT1427724E (pt) * | 2001-09-19 | 2006-09-29 | Merck Patent Gmbh | Utilizacao nova de aminometilcromanos substituidos |
| EP1896021B1 (de) * | 2005-06-21 | 2009-04-15 | Merck Patent GmbH | Feste pharmazeutische zubereitung enthaltend (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman |
| US9066903B2 (en) | 2006-02-28 | 2015-06-30 | The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Pharmacological treatment of Parkinson's disease |
| US10010515B2 (en) | 2011-03-01 | 2018-07-03 | Pharnext | Therapeutic approaches for treating Parkinson's disease |
| US9248111B2 (en) * | 2011-03-01 | 2016-02-02 | Pharnext | Therapeutic approaches for treating parkinson's disease |
| CN108937972A (zh) * | 2018-06-08 | 2018-12-07 | 青岛大学附属医院 | 一种多特征融合的就诊用户情绪监控方法 |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2364685C3 (de) | 1973-12-27 | 1978-06-15 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Phenoxyäthylamine |
| US4438119A (en) * | 1982-12-23 | 1984-03-20 | Mead Johnson & Company | Method for alleviation of extrapyramidal motor disorders |
| CA1337429C (en) | 1983-12-05 | 1995-10-24 | Guy Rosalia Eugene Van Lommen | Derivatives of 2,2'-iminobisethanol |
| SE460947B (sv) * | 1986-08-26 | 1989-12-11 | Lejus Medical Ab | En multiple-unit-dos komposition av l-dopa |
| DE3901814A1 (de) * | 1988-07-28 | 1990-02-01 | Bayer Ag | Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga |
| DE69123090D1 (de) * | 1990-07-06 | 1996-12-19 | Yoshitomi Pharmaceutical | Kondensierte Thiophenverbindungen und deren Verwendung |
| DE4135474A1 (de) * | 1991-10-28 | 1993-04-29 | Bayer Ag | 2-aminomethyl-chromane |
| US5314888A (en) * | 1992-02-21 | 1994-05-24 | Trustees Of Tufts College | Veterinary method for treating inappropriate elimination of urine in household pets |
| SI9300097B (en) | 1992-02-27 | 2001-12-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines |
| JPH07507058A (ja) * | 1992-03-11 | 1995-08-03 | インターニューロン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド | 大型の中性アミノ酸（ｌｎａａ）の血中濃度の食後変動の低減 |
| DE4226527A1 (de) | 1992-08-11 | 1994-02-17 | Merck Patent Gmbh | 1,4-Benzodioxanderivate |
| JPH08503448A (ja) * | 1992-12-07 | 1996-04-16 | メレルダウファーマス−ティカルズ インコーポレイテッド | ５ｈｔ▲下１▼▲ａ▼受容体アゴニストによる不随意運動の処置 |
| GB9302622D0 (en) | 1993-02-10 | 1993-03-24 | Wellcome Found | Heteroaromatic compounds |
| JPH09509398A (ja) * | 1993-11-19 | 1997-09-22 | ザ ボード オブ ガヴァナーズ フォー ハイアー エデュケーション，ステイト オブ ロードアイランド アンド プロヴィデンス プランテーションズ | オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン系受容体アゴニストおよびアンタゴニスト |
| IL114027A (en) | 1994-06-08 | 1999-11-30 | Lundbeck & Co As H | 4-Phenyl piperazine (piperidine or tetrahydropyridine) derivatives serotinin 5-HT1A and dopamin D2 receptor ligand pharmaceutical compositions containing them |
| FR2723091B1 (fr) * | 1994-07-29 | 1996-11-08 | Esteve Labor Dr | Tetrahydropyridine-(6,4-hydroxypiperidine) alkylazoles |
| SI0707007T1 (en) * | 1994-10-14 | 2002-04-30 | Merck Patent Gmbh | (R)-(-)-2-(5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl)chromane as CNS active agent |
| US5502080A (en) * | 1994-11-01 | 1996-03-26 | Hitzig; Pietr | Combined use of dopamine and serotonin agonists in the treatment of allergic disorders |
| US5554383A (en) * | 1995-04-06 | 1996-09-10 | Trustees Of Tufts College | Veterinary method for clinically modifying the behavior of dogs exhibiting canine affective aggression |
| US5541199A (en) * | 1995-06-02 | 1996-07-30 | American Home Products Corporation | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
| GB9514380D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
| AU6517196A (en) * | 1995-07-13 | 1997-02-10 | Knoll Aktiengesellschaft | Piperazine derivatives as therapeutic agents |
| US5670667A (en) * | 1995-07-25 | 1997-09-23 | American Home Products Corporation | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
| US5756521A (en) * | 1996-04-03 | 1998-05-26 | American Home Products Corporation | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
| DE19648384A1 (de) | 1996-11-22 | 1998-05-28 | Merck Patent Gmbh | Fluorene, Dibenzofurane und Dibenzothiophene |
| EP0900792B1 (en) | 1997-09-02 | 2003-10-29 | Duphar International Research B.V | Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists |
| DE69819266T2 (de) * | 1997-09-02 | 2004-07-29 | Duphar International Research B.V. | Piperidin- und Piperazin Derivate als 5-HT1-Rezeptor-Agonisten |
| DE19751949A1 (de) * | 1997-11-24 | 1999-05-27 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten Aminomethyl-Chromanen zur Verhinderung der neuronalen Degeneration und zur Förderung der neuronalen Regeneration |
| WO1999045906A1 (en) | 1998-03-09 | 1999-09-16 | Trustees Of Tufts College | Treatment of compulsive behaviours in man and animals |
| US6136861A (en) * | 1998-03-17 | 2000-10-24 | Pfizer Inc | Bicyclo[2.2.1]heptanes and related compounds |
| FR2781671A1 (fr) * | 1998-07-28 | 2000-02-04 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques contenant un inhibiteur de la recapture de la serotonine et leur application en therapeutique |
| UA71590C2 (en) | 1998-11-13 | 2004-12-15 | Duphar Int Res | Piperazine and piperidine derivatives |
| UA73981C2 (en) | 2000-03-10 | 2005-10-17 | Merck Patent Gmbh | (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit |
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