CZ301807B6

CZ301807B6 - Lécivo s obsahem (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky prijatelné soli

Info

Publication number: CZ301807B6
Application number: CZ20022951A
Authority: CZ
Inventors: Bartoszyk@Gerd; Russ@Hermann; Seyfried@Christoph; Weber@Frank
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2000-03-10
Filing date: 2001-02-01
Publication date: 2010-06-30
Also published as: AR033807A1; MY136976A; WO2001068063A3; ATE307578T1; HU229309B1; CN1188123C; ES2251460T3; NO20024291L; HUP0300079A2; HK1054198A1; PL356428A1; EP1645273A3; EP1645273A2; MXPA02008800A; RU2278663C2; KR100830139B1; PL200781B1; RS51316B; NO329583B1; CO5271686A1

Abstract

Použití (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky prijatelné soli, prednostne hydrochloridu, pro výrobu léciva pro lécení extrapyramidálních pohybových poruch a nepríznivých úcinku antiparkinsonovských léciv pri lécení idiopatické Parkinsonovy choroby. Farmaceutická kompozice obsahující jednak tento chroman a jednak antiparkinsonovské lécivo a kit obsahující oddelené kompozice s obsahem techto úcinných látek.

Description

Léčivo s obsahem (/ř)-(“)-2-15-(4-fluorfenyl>-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli

Oblast techniky

Vynález se týká léčiva s obsahem (A)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli pro léčení extrapyramidálních pohybových poruch a nepříznivých účinků antiparkinsonovských léčiv při léčení idiopatické Parkinsonovy ío choroby. Dále se vynález týká farmaceutické kompozice obsahující jednak tento chroman a jednak antiparkinsonovské léčivo a kitu obsahujícího oddělené kompozice s obsahem těchto účinných látek.

Dosavadní stav techniky (ÁH-bM⁵44-Fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman a jeho fyziologicky přijatelné soli (patent US 5 767 132, sloupec 9, řádek 6 až 32) a způsob (patent US 5 767 132, příklad 19), kterým se může připravit, jsou známy. Tato sloučenina je v tomto patentovém spise popisována jako kombinovaný selektivní antagonista dopamin D2 receptoru a agonista 5-HTia receptoru. V souladu stím se chrání použití (A)-{-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3_pyridylmethylaminomethyljchromanu a jeho fyziologicky přijatelných adičních solí s kyselinami pro výrobu léčiv pro profylaxi a léčení následků mozkového infarktu (apoplexia cerebri), jako jsou mozková příhoda a ischemie, pro profylaxi a léčení mozkových poruch, jako je migréna, zvláště v geriatrii podobně jako určitých ergotových alkaloidů, k léčení úzkostných stavů, napětí a depresivních stavů, sexuální dysfunkce způsobené centrálním nervovým systémem, poruch spánku a přijímání potravy nebo pro léčení psychóz (schizofrenie).

Kromě toho je tato sloučenina vhodná pro odstraňování kognitivní deficience, ke zlepšení schopnosti učení a paměti a pro léčení Alzheimerovy nemoci. Může se dále používat pro léčení vedlejších účinků léků proti vysokému krevnímu tlaku, v endokrínologii a gynekologii, například pro léčení akromegalíe, hypogonadismu, sekundární amenorrhey, premenstruačního syndromu nebo nežádoucí puerperální laktace.

Úkolem vynálezu je nalézt nové možnosti použití (Á)-(-)-2-[5-(4~fIuorfenyI)-3-pyndylmethylaminomethyl]chromanu a jeho fyziologicky přijatelných soli.

Podstata vynálezu 40

Předmětem vynálezu je použití (/0-(-)-2-[5-{4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení extrapyramidálních pohybových poruch nebo nepříznivých účinků antiparkinsonovských léčiv při léčení idiopatické Parkinsonovy choroby.

Předmětem vynálezu je dále také farmaceutická kompozice, která jako účinnou složku obsahuje i) (ÁH~)“2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyljchroman nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a ii) ales50 poň jedno antiparkinsonovské léčivo, v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty;

použití (/í)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)“3““pyridylmethylaminomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli v kombinaci s alespoň jedním antiparkinsonovským léčivem pro

-1 CZ 301807 B6 výrobu kombinačního léčiva pro zvýšení antiparkinsonovského účinku tohoto antiparkinsonovského léčiva; a kit, který obsahuje dvě oddělené kompozice, z nichž jedna jako jedinou účinnou složku obsahuje (7?)—(—)_2—[5—(4—fluorfenyl)—3—pyridy 1 methy lam inomethyljchroman nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a druhá jako účinnou složku obsahuje alespoň jedno antiparkinsonovské léčivo.

Zjistilo se totiž, že (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyljchroman a jeho fyziologicky přijatelné soli mají výrazně lepší farmako logické vlastnosti než sloučeniny známé ze stavu techniky.

Tak se zjistilo, že (/?)-(-)-2-[5-(4-fIuorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman nebo jeho fyziologicky přijatelné soli jsou také terapeuticky účinné pro léčení extrapyramidálních pohybo15 vých poruch, jako jsou idiopatická Parkinsonova nemoc, Parkinsonovy syndromy, dyskinezie, choreatické nebo dystonické sydromy, třes, Gilles Tourettův syndrom, ballismus, myoklonus, syndrom neklidných nohou nebo Wilsonova nemoc, jakož i pro léčení extrapyramidálních pohybových poruch (označovaných též jako extrapyramidální symptomy EPS) navozených neuroleptiky.

Kromě toho se zjistilo, že (2ř)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyÍmethyÍaminomethyí]chroman nebo jeho fyziologicky přijatelné soli jsou také terapeuticky účinné pro případ nepříznivých vedlejších účinků léčiv proti Parkinsonově nemoci se zřetelem na extrapyramidální pohybové poruchy, zvláště na dopaminomimetické nepříznivé vedlejší účinky v případě idiopatické Parkin25 sonovy nemoci nebo parkinsonovských syndromů.

Dále se zjistilo, že (A)-(-F2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminornethyl]chroman nebo jeho fyziologicky přijatelné soli mají mimořádně nízkou náchylnost k navozování extrapyramidálních vedlejších účinků. Extrapyramidální pohybové vedlejší účinky například u hlodavců se měří schopností léčiva navozovat katalepsii. Katalepsie se definuje jako stav zvířete kontinuálně setrvávat v nenormální (fyziologicky „nepohodlné“) pozici po delší dobu (například Μ. E. Stanley a S. D. Glick, Neuropharmcicology, 15, str. 393 až 394, 1996; C. J. E. Niemegeers a P. Janssen, Life Sci., str. 201 až 2216, 1979). Například pokud se zadní packa krysy umístí do zvýšené polohy, například na desku 3 cm nad základní plochou, normální krysa okamžitě zadní packu z desky stáhne na základní plochu. Kataleptická krysa ji nechá v nepřirozené poloze po několik minut.

Jakkoliv (/?)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethy lam inomethyljchroman a jeho fyziologicky přijatelné soli vykazují dopamin antagonistický mechanizmus působení, o kterém je známo, že navozuje extrapyramidální pohybové vedlejší účinky (C. J. E. Niemegeers a P. Janssen, Life Sci.„ str, 201 až 2216, 1979), (/?H-)-2-[5-(4-fluorfenyl)“3-pyridylmethylam inomethyljchroman neočekáváte 1 ně nenavozuje žádnou katalepsii u krys v dávce až 500 krát vyšší ve srovnání s dávkami účinnými pro zvířecí modely indikativními pro shora uvedené terapeutické indikace.

Ještě více neočekáváte lne je, že (Á)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridy]methylaminomethyl]chroman nebo jeho fyziologicky přijatelné soli jsou navíc schopny předcházet katalepsii navozené běžnými antidopaminergickými léčivy a dokonce vyvolávají reversi již existující katalepsie navozené běžnými antidopaminergickými léčivy, jako je haloperidol; dávky pro tento antikata50 leptický účinek jsou ve stejném rozmezí jako pro účinek v případě zvířecích modelů indikativních pro shora uvedené terapeutické indikace.

Příznivé působení na extrapyramidální motorický systém bylo již popsáno pro jiná léčiva s5-HT|_A agonistickou účinností. Například buspiron, který je anxiolytickou drogou, vykazuje mírné antidyskinetické vlastnosti v případě pacientů s pokročilou Parkinsonovou nemocí

-2CL JU1SU/ BO (B. Kleedorfer a kol:, J. Neurol.Neurosurg. Psychiatry, 54, str. 376 až 377, 1991; V. Bonífatí a kol., Clin, Neuropharmacol. 17, str. 73 až 82, 1994). Hlavní mechanizmus působení je zřejmě cestou stimulace 5-HT_)A receptorů dráhy švu masy šedé hmoty mozkové a švu masy bílé a šedé pruhované hmoty v mozku. Na rozdíl od buspironu (Á)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyl5 methylaminomethyljchroman a jeho fyziologicky přijatelné soli jsou přibližně 3Okrát silnějšími agonisty v případě 5-HT_!A receptoru s IC₅₀1 nmol/1 (IC₅₀ buspironu je 30 nmol/1).

Kromě toho (AH^-)“2-[544-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminoniethyl]chrornan a jeho fyziologicky přijatelné soli vykazují D₂ antagonismus za zvýšených dávek, což znamená přídavnou výhodu ve srovnání s běžnými 5-HT_tA agonisty, jako je buspiron. Na jedné straně Di antagonismus snižuje nebezpečí psychotických reakcí způsobených stimulací serotoninových receptorů a na druhé straně zvýrazftuje nepřímo Di vlastnosti současně podávaného neselektivního Di/D₂agonisty L-dopa. Mnohem selektivnější stimulace D_t receptorů je, jak známo, příznivá pro léčení dyskinezíe při Parkinsonově nemoci (P. J. Blanchet a kol, J. Neural Transm., 45 (Suppl) 45, str. 103 až 112, 1995).

Proto jak 5-HTi_Aagonistové a D₂ antagonistové vlastnosti (Á)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3pyridylmethylaminomethyljchromanu a jeho fyziologicky přijatelných solí přispívají k příznivému působení na extrapyramidový pohybový systém.

Farmakologický profil (A>-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethylJchromanu a jeho fyziologicky přijatelných solí je dále charakterizován vysokou afinitou k dopamin D₃ receptoru. Receptor D₃ je zřejmě zahrnut do patogeneze dyskineze. Tak asociace mezi genetickým polymorfísmem dopamin D₃ receptoru a dispozicí vyvinout pozvolna se vyvíjející dyskineze byla nedávno popsána (Segmann a kol., Mol-Psychiatry 4, str. 247, 1999). Přídavně je zřejmá vzrůstající hustota dopamin D₃ receptoru v případě nemocných Parkinsonovou nemocí s L-dopa navozenou dyskinezí. Proto interakce (^H-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyljchromanu nebo jeho fyziologicky přijatelných solí s dopamin D₃ receptorem je přídavným důležitým mechanismem vedoucím k příznivému působení na extrapyramidový systém, zvláště při ošetřování dyskineze.

Atypický neuroleptický clozapin se považuje z hlediska extrapyramidových jevů - nikoliv však z hlediska struktury nebo vedlejších působení - shodný s (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3pyridylmethylaminomethyljchromanem a sjeho fyziologicky přijatelnými solemi zvláště z hlediska antikataleptíckých vlastností. Nejnovější studie doložily, že clozapin zmírňuje dyskinesii při Parkinsonově nemocí (F. Perelli a kol., Acta Neurol Scan., 97, str. 295 až 299. 1998; P. Pollak a kol., Lancet 353, str. 2 041 až 2 041, 1999). Kromě toho je známo, že clozapin má nejrůznější jiná příznivá působení na extrapyramidové pohybové poruchy, jako při tardivní dyskinezii, třesu, Huntingtonově nemoci, Tourettově syndromu, akathisii a dopaminomimetické psychóze (C. Pfeiffer a M. L. Wagner, Am. J. Hosp Pharm. 51, str. 3 047 až 3 053, 1994). (A)-(-)-2-[540 (4-Fluorfenyl)-3-pyridylmethylammomethyl]chroman nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl zlepšuje tyto druhy pohybových poruch i bez nebezpečí fatálních vedlejších účinků clozapinu, jako je agranulocytosa a akutní nefntida (J. Alvir a kol., N. Engl. J. Med. 329, str. 162 až 167, 1993; T. J. Elias a kol., Lancet 354, str. 1 180 až i 181, 1999).

Vynález se tedy týká použití (/ř)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyrÍdylmethylaminomethyl]chromanu a jeho fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiv pro ošetřování extrapyramidových pohybových poruch.

Výhodnou solí (7ř)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu je (Λ)—(—)—

2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochlorid.

Vynález se tedy týká použití pro výrobu léčiv pro ošetřování extrapyramidových pohybových poruch, přičemž je farmakologicky přijatelnou solí (Á)-4-)-2-[5^4-fluorťenyl)-3-pyridyl· methylaminomethyljchromanhydrochlorid.

-3CZ 301807 B6

Vynález se dále týká použití farmaceutických prostředků, obsahujících (K)-(-)~2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman nebo a jeho fyziologicky přijatelné soli spolu s alespoň jednou pevnou kapalnou nebo polokapalnou látkou nebo adjunktem pro ošetřování extrapyramidových pohybových poruch.

(/?)-(-)-“2-[5-(4-FluorfenyI)-3-pyridy1methylamÍnomethyl]chroman nebo jeho fyziologicky přijatelné soli, užitečné pro ošetřování extraplramidových pohybových poruch, zvláště pro ošetřování idiopaticka Parkinsonovy nemoci, Parkinsonova syndromu, dyskineze, choreatických nebo dystonických syndromů, extrapyramidových pohybových poruch navozených neuroleptiky, třesu, io Gilles Tourettova syndromu, ballismu, myoklonu, syndromu neklidu noh nebo Wilsonovy nemoci a/nebo užitečné pro ošetření nepříznivých jevil při idiopatické Parkinsonovy nemoci,

Parkinsonova syndromu včetně medicinálních prostředků níže definovaných se s výhodou podávají v dávce 0,1 až 100 mg, s výhodou přibližně 1 až 20 mg. Prostředek se maže podávat jednou nebo několikrát denně, například 2, 3, nebo 4krát denně. Specifická dávka pro každého pacienta závisí na nejrůznějších faktorech, jako jsou například účinnost určité použité sloučeniny, věk, tělesná hmotnost, obecný zdravotní stav, sex, dieta, doba a cesta podávání, rychlost vylučování, kombinace farmaceuticky účinných látek a závažnost určitých poruch, kterých se terapie týká. Výhodné je orální podání, je však možné také parenterální podání (například intravenózní nebo transdermální).

Drogy proti Parkinsonově nemoci jsou běžné drogy jako L-dopa (levodopa) a L-dopa v kombinaci s benserazidem nebo karbidopa, dopaminové agonisty, jako jsou bromocriptin, apomornu, cabergolin, pramípexol, ropinirol, pergolid, dihydro-a-ergocriptin nebo lisurid plus všechny drogy působící prostřednictvím stimulace dopaminových receptorů, inhibitorů katechol-O25 methyltransferázy (COMT), jako jsou entakapon nebo tolkapon, inhibitory monoaminoxidázy (MAO), jako je selegilin, a antagonisty N-methyl-D-aspartátových (NMDA) receptora, jako jsou amantadin nebo budipin.

Nepříznivé působení takových drog proti Parkinsonově nemoci jsou všechny typy dyskineze jako jsou choreatická, dystonická, ballistická, myoklonická dískineze, jakož také pohybové (odezvové) výkyvy nebo psychotické stavy.

Vynález se proto týká použití (Á)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetřování nepříznivých jevů drog proti Parkinsonově nemoci při idiopatické Parkinsonově nemoci.

Shora uvedené léčení nepříznivých účinků obvyklých léčiv proti Parkinsonově nemoci se stanovuje modifikací zvířecího modelu opic Parkinsonian cynomolgus monkey podle P. J. Blancheta (J. P, Blanchet a kol., Exp. Neurology 153, str. 214 až 222, 1998). U opic se vyvolala

Parkinsonova choroba opakovanými injekcemi 1 -methy 1—4-feny 1-1,2,3,6-tetrahydropyridinu (MPTP). Opice s Parkinsonovou chorobou se léčí dlouhodobě standardní terapií L-dopa podle autorů P. J. Blanchet a kol., Mov. Disord. 13, str. 798 až 802, 1998). Dlouhodobé léčení l-dopou vyvolává expapyramidální motorické vedlejší účinky a psychotické stavy, které se mohou posuzovat kvalitativně a kvantitativně stupnicí Abnormal Involutary Movement Scale (P. J. Blanchet a kol., Mov. Disord. 13, str. 798 až 802, 1998) pro různé části těla (obličej, krk, trup, končetiny). Sledování psychotických stavů lze provádět pozorováním pozornosti, reaktivity a pohyblivosti opic. CR)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman snižuje celkové choreatické dyskinezie a dystonické dyskinezie, stejně jako psychotické stavy.

Zpravidla se testuje účinnost sloučenin podle vynálezu na nepříznivé účinky v případě Parkinsonovy choroby následujícím způsobem: Křížového a dvojnásobně slepého testu se účastní 40 pacientů obou pohlaví s pokročilou idiopatickou Parkinsonovou chorobou komplikovanou „peak dose“ dyskinezií. Hlavními zahrnutými kriterii jsou Hoehn & Yahrův stav > 2,5 (Hoehn Η. M. a kol, Neurology 17, str. 427 až 442, 1967), věk 40 až 75 let, trvání symptomů nejméně

5 let a doba léčení l-dopou nejméně 3 roky. K běžnému léčení Parkinsonovy nemoci se

-4cl ^υιου/ wo „přídavně“ podává (7?H-)-2-[5-(4-fluorfenyl-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochlorid nebo placebo beze změny po celou dobu testu. Dávka naslepo podávané medikace se titruje po dobu tří týdnů v rozsahu 2,5 až 10 mg dvakrát denně (b.i.d.) Potom se medikace udržuje na konstantní úrovni po dobu jednoho týdne. Před začátkem titrace a na konci léčebné periody se provede provokace 1-dopou podle P. Damiera a kol, (Movement Dis ord. 14, (Suppl. 1) str, 54 až 59, 1999) a pořídí se videozáznam. Hlavním výstupem protokoluje střední výsledek pro dyskinezi během první hodiny ve stavu „on“ po vyvolání odezvy L-dopa. Pracovník v oboru hodnotí každou minutu závažnosti dyskineze (0=chybí, 4= závažná neovladatelnost nechtěných pohybů) od 0 do 4 v sedmi místech těla (horní a dolní končetiny, obličej, hruď. krk). Po dvouio týdenní vymývací periodě se studovaná ramena překříží a protokol se opakuje. Statistická analýza hlavních ukazatelů choroby dokládá významné klinické zlepšení při ošetření (R)-(-)-2[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochloridem.

Výhodnou solí (/?)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylannnomethyl]chromanu je (A)-(-)15 2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethy Ijchromanhydrochlorid.

Vynález se tedy týká použití pro výrobu léčiv pro ošetřování nepříznivých účinků drog proti Parkinsonově nemoci při ošetřování idiopatické Parkinsonovy nemoci, přičemž farmakologicky přijatelnou solí je (/ř)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyI)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydro20 chlorid.

Vynález se také týká použití farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jednu sloučeninu ze souboru zahrnujícího (/?H-)-2-[5-(4“fluorfenyl)-3-pyridylmethylamÍnomethyl]chroman a jeho biokompatibilní soli spolu s alespoň jednou pevnou, kapalnou nebo polokapalnou látkou nebo adjunktem pro ošetřování nepříznivých účinků drogy proti Parkinsonově nemoci při ošetřování idiopatické Parkinsonovy nemoci.

Vynález se také týká použití (7?)~(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyI]chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetřování idiopatické Parkin30 sonovy nemoci.

Typickým zvířecím modelem pro idiopatickou Parkinsonovu nemoc je opice nemocná Parkinsonovou nemocí Parkinsonian cynomolgus monkey (P, J. Blanchet a kol., Exp. Neurology 153, str, 214 až 222, 1998). Opice se staly nemocnými Parkinsonovou nemocí opakovanými injekcemi

1-methy M-feny 1-1,2,3,6-tetrahydropyridinu (MPTP). Parkinsoniální symptomy se kvalitativně posuzují použitím univerzitní stupnice Laval University disability Scale (B. Gomez-Manctlla a kol., Mov. Disord. 8, str. 144 až 150, 1993) měřením následujících symptomů: postoj, mobilita, šplhání, chůze, zacházení s krmivém, zvukové projevy, péče o zevnějšek, sociální interakce. (ÁH-)-2-[5-(4-FÍuorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman snižuje všechny parkinso40 niální symptomy a zvyšuje celkovou aktivitu.

Zpravidla se účinnost sloučenin podle vynálezu na nepříznivé účinky idiopatické Parkinsonovy nemoci testuje následujícím způsobem; Posuzuje se 180 pacientů obojího pohlaví s idiopatickou Parkinsonovou nemocí účastnících se dvojího slepého testu. Hlavními zahrnutými kriterii jsou

Hoehn & Yahrův stav > 2,0 (Hohn Η. M. a kol., Neurology 17, str. 427 až 442, 1967), věk 50 až 80 let, trvání symptomů nejméně 5 let k běžnému léčení Parkinsonovy nemoci se „přídavně“ podává (A)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl-3-pyridylmethylamÍnomethyl]chromanhydro - chlorid nebo placebo beze změny po celou dobu testu. Dávka slepé medikace se titruje po dobu čtyř týdnů v rozsahu 2,5 až 10 mg b.i.d. Pak je medikace konstantní po dobu jednoho týdne. Před začátkem titrace, na konci léčebné periody a dva týdny po ukončení titrace se provede posouzení každého pacienta za použití unifikované hodnotící stupnice Parkinsonovy nemoci (UPDRS částí až V podle autora S. Fahn a kol., Recent Developments in Parkinsons disease, svazek 2, Mac Millan health Information, str. 153 až 163, 1987). Tak je možno doložit současné příznivé působení (R)-(-)-2-[5-{4_fluorfenyJ)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky vhodné soli, zvláště (Á)-(-)-2-[5-<4-fluorťenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-5CZ 301807 B6 chrortianhydrochloridu, na celkovou motorickou funkci, na dystonii, na motorické výkyvy a na psychózy. Použitím stupnice UPDRS je možno doložit účinnost při ošetřování třesu. Statistická analýza UPDRS stupnice dokládá významné klinické zlepšení při ošetření (/?)-(-)-2-[5-(4fiuorfenyl)-3“pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochloridem.

Výhodnou solí (R)-(-)“2-[5-4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu je (A)-(-)2-[ 5^{4-fl uorfeny 1 )-3-pyridy Imethy lam inomethy 1] chromanhydroch lori d.

Vynález se tedy týká použití pro výrobu léčiv pro ošetřování nepříznivých účinků drog proti io Parkinsonově nemoci pří ošetřování ídiopatické Parkinsonovy nemoci, přičemž farmakologicky přijatelnou solí je (A)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyl methy lam inomethyl] chromanhydrochlorid.

Vynález se také týká použití farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jednu sloučeninu μ ze souboru zahrnujícího (R)-(-)-2-[5-(4“fluorfenyl)-3-pyridyl methy lam inomethyl]chroman a jeho biokompatibilní soli spolu s alespoň jednou pevnou, kapalnou nebo polokapalnou látkou nebo adjunktem pro ošetřování ídiopatické Parkinsonovy nemoci.

Omezujícím faktorem ošetřování Parkinsonovy nemoci za použití L-dopa a/nebo dopaminových agonista je často výskyt psychóz nebo dyskineze a jiných pohybových výkyvů.

Zjistilo se, že (A)-(-)-2-[5-(4-nuorřenyi)-3-pyridyimethyiaminoinemyijchroman a jeho fyziologicky přijatelné soli podporují účinek proti Parkinsonově nemoci a působení drog proti Parkinsonově nemoci, jak shora uvedeno, bez navozování extrapyramidových vedlejších jevů.

Proto přídavná terapie (A)H-}-2-[5-{4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanem ajeho fyziologicky přijatelnou solí, zvláště (A)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyljchromanhydrochloridem otvírá možnost zvýšení dávek L-dopa a/nebo dopaminových agonistů a/nebo všech jiných drog proti Parkinsonově nemoci, jak shora uvedeno, jelikož působí proti periodám pohybové nedostatečnosti („ofP* fáze) bez vyvolávání shora uvedených vedlejších jevů. To představuje zcela nový přístup k ošetřování Parkinsonovy nemoci vedoucí k výraznému zlepšení pro pacienta.

Vynález se tedy týká farmaceutických prostředků obsahujících jako účinnou látku (i) (R}-(-}-235 [5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a (ii) alespoň jednu drogu proti Parkinsonově nemoci spolu s jedním nebo s několika farmaceuticky přijatelnými nosiči.

Obzvláště se vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících jako účinnou látku (i) (R)-(-)-2-[5-(4-íluorfényl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochlorid a (ii) alespoň jednu drogu proti Parkinsonově nemoci spolu s jedním nebo s několika farmaceuticky přijatelnými nosiči.

Poměr nebo množství (/?)—(—)—2—[5—(4—fluorfenyl)—3—pyridyl methy lam inomethyl] chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a obvyklé drogy proti Parkinsonově nemoci se maže měnit.

S výhodou je hmotnostní poměr (RH-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylarninomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a obvyklé drogy proti Parkinsonově nemoci 1:1 až 1:100, výhodněji 1:10 až 1:90 a ještě výhodněji 1:40 až 1:60.

Vynález se dále týká použití (7?H~)-2-[5-(4-fluorfěnyl)-3-pyridylmethylaminomethyI]chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a alespoň jedné drogy proti Parkinsonově nemoci pro přípravu medicinální kombinace pro podporu anti-Parkinsonového jevu drogy proti Parkinsonově nemoci.

-6CZ JV1W7 Bó

Medicinální kombinací je buď shora definovaný farmaceutický prostředek, ve kterém dvě účinné látky nebo sloučeniny jsou podstatnými složkami téhož prostředku, nebo kit, obsahující dvě oddělené kompozice, první obsahující (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyI)-3-pyridylmethylaminomethyljchroman nebo jednu z jeho fyziologicky přijatelných solí jakožto samostatnou účinnou látku a druhý obsahující alespoň jednu drogu proti Parkinsonově nemoci jako účinnou látku.

Pokud je medicinální kombinací forma kitu, podávání dvou složek vytvářejících kit, jakkoliv oddělených, je současné pro kombinovanou terapii. Je výhodné používat (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu ve formě hydrochloridu.

Nepříznivé působení drog proti Parkinsonově nemoci, shora definované, je dále známo zvláště v případě Parkinsonových syndromech.

Jakožto Parkinsonovy syndromy se příkladně uvádějí multiplicitní systémová atrofie (MSA), syndrom Steele-Richardson-Olszewski (=progresivní supranukleámí paralýza), kortikobazální degenerace, olivo-ponto celebelámí atrofie nebo Shy Dragerav syndrom.

(/?H-)-2-[5-(4-Fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman nebo jeho fyziologicky přijatelné soli jsou užitečné pro ošetřování Parkinsonových syndromů, zvláště multiplicitní systémové atrofie.

Proto se vynález týká použití (/ř>~(-)-2-[5-(4-fluortěnyl)-3-pyridylmethylaminomethy!]chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiv pro ošetřování nepříznivých jevů Parkinsonových syndromů.

Vynález se týká také použití (ÁH)“2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiv pro ošetřování Parkinsonových syndromů.

3ΰ Typickým zvířecím modelem je rezerpinizovaná krysa nebo myš (například M. S. Starr a B. S. Starr, J. Neural Transm. - Park. Dis. Dement Secí 7, str. 133 až 142, 1994; M. Gossel a koí, J. Neural Transm. - Park Dis. Dement Séct. 10, str. 27 až 39. 1995; N. R. Hughes a kol., Mov. Disord. 13, str. 228 až 233, 1998). Reserpin je mocný zbavovač monoaminů a způsobuje téměř kompletní akinesii u obou druha zvířat Významně 24 hodiny po aplikaci překonaná vzdálenost a doba aktivity je téměř nulová při měření obvyklými způsoby aktivity. (Λ)—(—)—2—[5— (4~Fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman nebo jeho fyziologicky vhodné soli v závislosti na dávce snižují akinesii, to znamená obnovují překonanou vzdálenost a dobu aktivity na téměř úroveň normálních zvířat.

Jiným novějším zvířecím modelem je striatonigrální degenerace krys podle G. K. Wenninga a kol., (J. Neural Transm. Suppl. 55, str. 103 až 113. 1999). Krysám se dává unilaterální injekce 6-hydroxydopaminu do levého mediálního laloku předního mozku, následovaná injekcí chínolinové kyseliny do ipsilaterálního corpus striatum za způsobení nigrostriatální degenerace. Výsledkem degerace je otáčivé chování vyvolané odezvou na dopaminomimetika, jako je apomorfin nebo amfetamin. Otáčivé chování se měří automatizovaným záznamem. Otáčivé chování, vyvolané apomorfinem nebo amfetaminem, je v závislosti na dávce antagonizováno (/?>-(—>-2—[5—(4— fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethylJchromanem nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí.

Systémová násobná atrofie (Multiple systém atrophy, MSA) je způsobena expanzivní neuroso degenerací v extrapyramidovém a autonomním nervovém systému, což vede k akinetickému

Parkinsonovu syndromu spolu s vegetativními poruchami. Na rozdíl od idiopatické Parkinsonovy nemoci je hustota centrálních dopaminových receptoru výrazně pokleslá, a proto MSA pacienti reagují slabě na dopaminergické drogy. Jelikož (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenyl)3-pyridylmethylaminomethyljchroman nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl působí převážně cestou receptoru

-7Cl 301807 Bó serotoninu na extrapyramidový systém, jsou schopny zlepšovat motorickou výkonnost u jinak většinou neléčitelných pacientů.

Typická studie, zaměřená na účinnost sloučenin podle vynálezu u MSA pacienta, zahrnuje

30 pacientů jakéhokoli pohlaví s trváním příznaku nejméně 5 let a vykazuje významné snížení centrálních dopaminových receptoru v positronové emisní tomografii (PET). Test je podobný jako shora popsaný pro Parkinsonovu nemoc. (A>-(-)-2-[5-(4-Fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminoethyl]chromanhydrochlorid nebo placebo se titruje přídavně do běžné léčby (dávka 2,5 až 20 mg b.i.d.). Před započetím titrace a po ukončení léčebné periody se provede úplné vyhodnoio cení UPDRS u každého pacienta (primary outcome measure). Po dvoutýdenní vymývací periodě se obě ramena překříží a protokol se opakuje. Statistická analýza OPDRS ukazuje významné klinické zlepšení (A)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyl methy lam inomethyl]chromanhydrochloridem.

Výhodnou solí (AH-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridYlmethylaminomethyl]chromanu je (/?)-(-)2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochlorid.

Vynález se tedy týká použití pro výrobu léčiv pro ošetřování nepříznivých účinků drog proti Parkinsonově nemoci při ošetřování Parkinsonových syndromů, přičemž farmakologicky přija20 telnou solí je (7ř)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochlorid.

Vynález se také týká použiti farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jednu sloučeninu ze souboru zahrnujícího (/?H~b2-[5-(4-fiuoriěnyl)-3-pyridylmethylaminomethylJchroman a jeho biokompatibilní soli spolu s alespoň jednou pevnou, kapalnou nebo polokapalnou látkou nebo adjunktem pro ošetřování nepříznivých účinků drogy proti Parkinsonově nemoci při ošetřování Parkinsonových syndromů.

Vynález se tedy týká použití pro výrobu léčiva pro ošetřování Parkinsonových syndromů, přičemž farmakologicky přijatelnou solí je (Á)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylamino30 methyl] chromanhydrochlorid.

Vynález se také týká použití farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jednu sloučeninu ze souboru zahrnujícího (7ř)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyImethylaminomethyl]chroman a jeho biokompatibilní soli spolu s alespoň jednou pevnou, kapalnou nebo polokapalnou látkou nebo adjunktem pro ošetřování Parkinsonových syndromů.

Vynález se také týká použití (Á)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky vhodné soli pro výrobu léčiva pro ošetřování dyskinetických a/nebo choreatických syndromů.

Dyskinetickými a/nebo choreatickými syndromy jsou například Huntingtonova nemoc, minorchorea nebo těhotenská chorea. (7?)-(-)-2-[5-(4—Fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman a jeho fyziologicky přijatelná sůl jsou proto zvláště užitečné pro ošetřování Huntingtonovy nemoci.

Typickým zvířecím modelem je systémový model využívající 3-nitropropionové kyseliny (3-NP) v případě krys (C. V. Borlongan a kol., Brain Res.-691, str. 254 až 257, 1995). Krysy se ošetřují injekcemi selektivního striatového neurotoxinu 3-NP i.p. každý čtvrtý den (C. V. Borlongan a kol., Brain Res. Protocols 1, str. 253 až 257, 1997). Po dvou injekcích 3—NP krysy vyvíjejí noční hyperaktivitu reflektující symptomy časné Huntingtonovy nemoci, přičemž krysy ošetřené čtyřmi injekcemi 3-NP vyvíjení noční akinesii (hypoaktivitu) reflektující symptomy pozdní Huntingtonovy nemoci. Noční aktivita se automaticky měří v aktivitní kleci, o sobě známé, infračerveně osvětlené. (7?)-{-)-2-[5-(4-Fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl snižuje jak noční hyperaktivitu, tak akinesii.

-8CZ 3U18U7 B6

Typický test pro stanovení vlivu sloučeniny podle vynálezu na choreu, valí ovladatelné pohybové charakteristiky a funkční neschopnost nemocných Huntingtonovou nemocí zahrnuje 32 geneticky diagnostikovaných pacientů. (Jř)-(-)-2-[5-(4-Fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochlorid nebo placebo se podávají přídavně k obvyklému ošetření, které se během celého testu nemění. Dávka slepé medikace se titruje po dobu tří týdnů v rozmezí 2,5 až 20 mg b.i.d. Pak se medikace udržuje konstantní jeden týden. Hodnocení se provádí týden před tím a v poslední den pokusu. Chorea se zatřiďuje podle stupnice abnormálních nevědomých pohybů (AIMS, W. Guy v příručce hodnocení ECDEU, Rockville MD:US dept of health education and welfare, str. 534 až 537, 1976), jednotné stupnice pro hodnocení Huntingtonovy nemoci io (UHDRS, Huntington study group, Movement Disord. 11, str. 136 až 142, 1996) a podle posudků videozáznamů. Vědomá motorická výkonnost se posuzuje podle stupnice UHDRS motor scale. Pacienti a jejich partneři vyplňují dotazník týkající se funkční neschopnosti. Statistická analysa potvrzuje významné zlepšení vědomé a nevědomé motorické výkonnosti pacientů s Huntingtonovou nemocí při léčení (/?)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanem nebo jeho fyziologicky přijatelnou solí.

Výhodnou solí (/řH-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylammomethyl]chromanu je (/?>-(-}2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochlorid.

Vynález se tedy týká použití pro výrobu léčiv pro ošetřování dyskinetických a/nebo choreatických syndromů, zvláště při ošetřování Huntingtonovy nemoci, přičemž farmakologicky přijatelnou solí je (Á)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochlorid.

Vynález se také týká použití farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jednu sloučeninu ze souboru zahrnujícího (/0-<-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyljchroman a jeho biokompatibilní soli spolu s alespoň jednou pevnou, kapalnou nebo polokapalnou látkou nebo adjunktem pro ošetřování dyskinetických a/nebo choreatických syndromů.

Vynález se také týká (7?)-(-)2-[544-ťluorfenyl)-3-pyridylmethylamínomethyl]chromanu nebo ao jeho fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetřování dystonických syndromů.

Dystonickými příznaky jsou křečovité strnutí šíje, písarská křeč, tonická křeč očního víčka, Meigeův syndrom nebo dopasensitivní porucha napětí. (Á)-(-)-2-(5-<4-Fluorfenyl)-3-pyridyl· methylaminomethyl]chroman nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl se obzvláště dobře hodí k léčení křečovitého strnutí Šíje a/nebo tonické křeče očního víčka.

Typickým zvířecím modelem je mutantní dystonický křeček podle A. Richtera a V. Lóschera (Prog. Neurobiol. 54, str. 633 až 677, 1998). U geneticky dystonických křečků, se dystonický záchvat vyvolá vyjmutím křečka z klece a umístěním na váhu. Dystonický syndrom sestává ze sekvence abnormálních pohybů a závažnost jednotlivých příznaků se zařazuje do systému stupnice. Na dávce závisle (^)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl snižují závažnost dystonických symptomů.

K předvedení účinnosti sloučenin podle vynálezu na dystonické symptomy, se provádí dvojitě45 slepá placebo kontrolovaná studie u pacientů s mozkovou dystonií (spasmodic torticollis), kteří nesnášejí injekci botulinum toxinu. (/ř)-{-)-2-[544-Fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochiorid se titruje, jak shora popsáno, v rozmezí 2,5 mg až 20 mg b.i.d. Jako primárního výstupu se použije stupnice Toronto western spasmodic torticollis (TWSTR, C. L. Comella a kol., Movement Disord, 12, str. 570 až 575, 1997). Pozoruje se významné zlepšení

TWSTRS u pacientů ošetřených (A)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)“3-pyridylmethylaminomethyl]chromanem nebo jeho fyziologicky přijatelnou solí.

Výhodnou solí (/ř)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylamÍnomethyl]chromanu je (ΛΗ-)2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochlorid.

-9CZ 301807 B6

Vynález se tedy týká použití pro výrobu léčiv pro ošetřování dystonických syndromů, zvláště spasmového strnutí šíje a/nebo blefarospasmu, přičemž farmakologicky přijatelnou solí je (P)~{)-2-[5-(4-f1uorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochlorid.

Vynález se také týká použití farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jednu sloučeninu ze souboru zahrnujícího (J?}-(-)-2-[5-(4“fluorfenyl}-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman a jeho biokompatibilní soli spolu s alespoň jednou pevnou, kapalnou nebo polokapalnou látkou nebo adjunktem pro ošetřování dystonických syndromů.

io Vynález se také týká (/?H->-2-[5“{4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylamÍnomethyl]chrománu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetřování extrapyramidových syndromů navozených neuroleptiky.

Extrapyramidové pohybové poruchy navozené neuroleptiky jsou například časná dyskineze, dystonie, akathisia, parkinsonoid, zvláště bradykineze, tardivní dyskineze. (/?)-{-)-2-[5—(4Fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman a jeho fyziologicky přijatelná sůl jsou proto zvláště užitečné pro ošetřování akathisie a/nebo tardivní dyskineze a/nebo parkinsonoidu.

Typickým zvířecím modelem je neurolepticky vyvolané ztuhnutí svalů u krys podle S. Wolfartha a kol. (Arch. Pharmacol. 345, str. 209 až 212, 1902). Krysám se podá obvyklá neuroleptická droga haloperidol, který podporuje svalové napětí. Svalové napětí se elektromechanicky měří jako odpor vůči pasivnímu ohnuti a protažení zadní končetiny. (ÁH-)-2-|5-(4-Fluorťěnyl)-3pyridylmethylaminomethyljchroman nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl snižuje svalové napětí vyvolané haíoperidolem.

Jiným typickým zvířecím modelem je neurolepticky sensitivovaná opice podle autora D. E. Casey (Psychopharmacology 124, str. 134 až 140, 1996). Opice, ošetřené opakovaně běžnými neuroleptiky, jsou vysoce citlivé na následnou vyvolávací dávku neuroleptických drog. Po vyvolání vykazují opice okamžitě extrapyramidové pohybové vedlejší účinky, jako je porucha napětí, porucha pohyblivosti, nepokoj, extrémní zpomalení pohybu, které se řadí do stupnicového systému. Jako vyvolávací se použije běžná neuroleptická droga haloperidol. Když se objeví shora uvedené extrapyramidové motorické vedlejší účinky, podá se (/ř)-(-)-2-[5-(4-ťluorfenyl)-3pyridylmethylaminomethyljchroman nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl. (/?)—(—)—2—[5—(4— fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman snižuje v závislosti na dávce extrapyramidál35 ní vedlejší účinky.

Tardivní dyskineze je obvyklým nepříznivým jevem při dlouhodobém léčení neuroleptiky. Typickou studií zaměřenou na výzkum tardivní dyskineze je popsána ve studii se 32 schizofrenními (DSM-III-R) pacienty ve věku 25 až 60 let, pri dlouhodobém antipsychotickém léčení (v trvání nejméně 5 let).

(7?)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridy]methylaminomethyl]chroman nebo placebo se podávají přídavně s antipsychotickým ošetřováním, které se během celého testu udržuje konstantní. Dávka slepé medikace se titruje po dobu tří týdnů v rozmezí 2,5 až 20 mg b.i.d. Pak se medikace udržuje konstantní za podmínek dvojí slepé zkoušky dva týdny. Po dvoutýdenní vymývaci periodě se testované drogy překříží. Před ošetřením a po ošetření se provádí hodnocení tardivní dyskineze stupnicí abnormálních nevědomých pohybů (AIMS, jak uvedeno shora) a parkinsonoidních extrapyramidových vedlejších jevů (UPDRS, jak uvedeno shora). Stupnice AIMS při ošetřování (7?H-)“2-[5-(4“fluorfenyl)-3~pyridylmethylaminomethyl]chromanem je výrazně nižší než při periodě placebo.

Výhodnou solí (7?)-(->-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu je (/?)-<-)2-[5-{4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochlorid.

- 10CZ 3U15U7 HO

Vynález se tedy týká použití pro výrobu léčiv pro ošetřování extrapyramidových symptomů navozených neuroleptiky, zvláště akathisie a/nebo tardivní dyskineze, přičemž farmakotogicky přijatelnou solí je (ÁX“)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochlorid.

Vynález se také týká použití farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jednu sloučeninu ze souboru zahrnujícího (/řH-)-2-[5-(4-fluorfenyl}-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman a jeho biokompatibilní soli spolu s alespoň jednou pevnou, kapalnou nebo polokapalnou látkou nebo adjunktem pro ošetřovaní extrapyramidových symptomů navozených neuroleptiky.

Vynález se také týká (Á>-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetřování třesu.

Třes zahrnuje všechny typy třesu, jako jsou esenciální třes, aktivovaný fyziologický třes, mozko15 vý třes, ortostatický třes nebo drogou navozený třes.

(7ř)-(“)-2-[5“(4-Fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman a jeho fyziologicky přijatelná sůl jsou proto zvláště užitečné pro ošetřování esenciálního třesu a/nebo drogou navozeného třesu.

Typické zvířecí modely používají buď genetická mutantní zvířata, nebo modely, kde se třes vyvolává farmakologickým činidlem (H. Wilms a kol., Mov. Disord. 14, str. 557 až 571,1999).

Typickými genetickými modely mutantních zvířat jsou Campus Syndrom Pietrainova vepře podle A. Richtera a kol. (Exp. Neurology 134, str. 205 až 213, 1995) nebo Weaverova mutantní myš podle J. R. Simona a B. Ghettiho (Mol Neurobiol. 9, str. 183 až 189, 1994). U modelu Campusova Syndromu vykazují tito mutantní vepři třes vysokou frekvencí, pokud stojí nebo se pohybují, avšak nikoli, když leží a odpočívají. Třes se posuzuje akcelometrickým záznamem. V případě Weaverovy mutantní myši jev souvislosti s třesem zjišťována ceíeberální atropie, nestabilita pří chůzi a padání do stran po několika krocích. Neschopnost chůze a padání vede k dramaticky snížené pohybové aktivitě měřené vykonanou vzdáleností a dobou strávenou chozením v běžných klecích k měření aktivity.

(A)-(-)-2-[5-{4-FIuorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman a jeho farmaceuticky přija35 telné soli zlepšují Campus Syndrom Pietrainova vepře, to znamená, že snižují třes, pokud stojí nebo se pohybují, a podporují pohybovou aktivitu Weaverovy mutantní myši.

Typickým zvířecím modelem pro třes vyvolané drogou je oxotremorinem vyvolaný třes (H. Haliberg a O. Almgren, Acta Physiol Scand. 129, str. 407 až 413, 1987; J.G. Clement a W. R. Dyck. J, Pharmacol. Meth. 33, str. 25 až 36, 1989). Oxotremorin vyvolává třes, který se měří zařazením do stupnice. (7?)_(-)-2-[5-(-4-fluorfenyl)-3-pyridylmethyIamÍnomethyl]chroman nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli inhibují chvění vyvolané exotremorinem.

Výhodnou solí (7?X-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu je (/?)-{->45 2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochlorid.

Vynález se tedy týká použití pro výrobu léčiv pro ošetřování třesů, zvláště esenciálního třesu a/nebo drogou navozeného třesu, přičemž farmakologicky přijatelnou solí je (7?)-(-)-2-[5-(4fluorfenyl)-3-pyrídylmethylaminomethyl]chromanhydrochlorid.

Vynález se také týká použití farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jednu sloučeninu ze souboru zahrnujícího (/?X-)-2-[5-(4-fluorfenyl}-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman ajeho biokompatibilní soli spolu s alespoň jednou pevnou, kapalnou nebo polokapalnou látkou nebo adjunktem pro ošetřování třesu.

- 11 CZ 301807 B6

Vynález se také týká použití farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jednu sloučeninu ze souboru zahrnujícího (/?H-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman a jeho biokompatibilní soli spolu s alespoň jednou pevnou, kapalnou nebo polokapalnou látkou nebo adjunktem pro ošetřování extrapyramidálních motorických poruch ze souboru zahrnujícího

Gilles Touretův syndrom, ballismus, myoclonus, syndrom neklidných nohou a Wilsonovu nemoc.

Typický zvířecí model pro myoklonus je myoklonus navozený akutní hypoxickou příhodou podle D. D. Truonga (D. D. Truong a kol., Mov. Disord. 9, str. 201 až 206, 1994). Při tomto modelu io posthypoxického myoklonu podléhá krysa zástavě srdce na osm minut a následné resustizaci.

K myoklonickým záškubům dochází spontánně, mohou však být také vyvolány sluchovou stimulací. Myoklonické záškuby se zhoršují v průběhu dalších dnů po srdeční zástavě. 2-[5-(4~fluorfenyl)-3-pyridylmethylamÍnoniethyl]chroman nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl v závislosti na dávce snižuje počet spontánních a sluchově vyvolaných myoklonických záškubů.

Výhodnou solí (/?M^-fy2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu je (/ř)-(-)“

2-[5-{4--fl_UOrfeiiyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochlorid,

Vynález se tedy týká použití farmakologicky přijatelné soli, kterou je (/?)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochlorid, pro výrobu léčiv pro léčení extrapyramidálnícn motorických poruch zvolených ze souboru zahrnujícího Gilles Touretíův syndrom, ballismus, myoklonus, syndrom neklidných nohou a Wilsonovu nemoc.

Vynález se také týká farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jednu sloučeninu ze souboru zahrnujícího (Á)-(-fy2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman a jeho biokompatibilní soli spolu s alespoň jednou pevnou, kapalnou nebo polokapalnou látkou nebo adjunktem pro použití při léčení extrapyramidálních motorických poruch zvolených ze souboru zahrnujícího Gilles Touretův syndrom, ballismus, myoklonus, syndrom neklidných nohou a Wilsonovu nemoc.

Extrapyramidové pohybové poruchy, jako je syndrom Steele-Richardson-Olszevski (=progresivní supranukleární paralýza), kortikobazální degenerace, olivo-ponto cerebelární atrofie. Shy Dragerův syndrom, minor chorea, těhotenská chorea, písařské strnutí šíje, blepharo35 spasmus, syndrom Meige, dopa-senzitivní dystonie, Gilles Tourettav syndrom, ballismus, myoclonus, syndrom neklidných noh a Wilsonova nemoc, nejsou někdy dostatečně četné k provedení dvojích slepých testů. Medikální potřeba v tomto oboru je však nutná, jelikož dosud není k dispozici dostatečná terapie. Proto je pozorování několika vybraných pacientů přiměřeným způsobem pro doložení účinnosti (R)-(->-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyrÍdylmethylaminomethyl]40 chromanu a jeho fyziologicky přijatelné soli.

Všechny farmaceutické prostředky, používané pro ošetřování extrapyramidových pohybových poruch a/nebo pro ošetřování nepříznivých jevů spojených s podáním drog proti Parkinsonově nemoci při extrapyramidových pohybových poruchách, zahrnují medicinální kombinace, které se mohou používat ve formě farmaceutických prostředků v humánní i ve veterinární medicíně.

Prostředky podle vynálezu se s výhodou podávají parenterálně, ovšem vždy výhodněji orálně jakkoliv jiné cesty podání, například rektálně nejsou vyloučeny.

Vhodnými excipienty jsou organické nebo anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální), parenterální nebo topické podávání a které nereagují s (7?)—(—)—2—[5—(4—řluorfenyl)~3-pyridylmethylaminomethyl]chromanem a/nebo sjeho biokompatibilními solemi, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glyceroltriacetát, želatina, uhlohydráty jako laktóza nebo škrob, stearát hořečnatý, mastek, vazelína. Jakožto formy pro orální podávání se příkladně uvádějí zvláště tablety, pilulky, cukrem

- 12CZ 3U13U7 BO povlečené tablety, kapsle, prášky, granule, sirupy, kapaliny nebo kapky, jakožto formy pro rektální podání se zvláště uvádějí čípky, jakožto formy pro parenterální podání zvláště roztoky, s výhodou olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty a jako formy pro ' topické podání transdermáiní náplasti, masti, krémy nebo pudry. (Á)~(-)-2~[5-(4-fluorfeny 1)-35 pyridylmethylaminomethyl]chroman a/nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli se také mohou lyofilizovat, lyofilizáty se mohou používat pro přípravu vstřikovatelných produktů. Shora uvedené farmaceutické prostředky se mohou sterilizovat a/nebo mohou obsahovat pomocné přísady, jako jsou činidla kluzná, konzervační, stabilizátory a/nebo smáčedla, emulgátory, soli pro modifikaci osmotického tlaku, pufry, barviva, ochucovací přísady a/nebo jiné účinné látky, jako jsou například jeden nebo několik vitaminů.

Prostředky mohou být popřípadě upraveny pro pomalé uvolňování (/?)—(—>—2—[5—(4—fluorfenyl)— 3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu nebo jeho biokompatibilní soli.

Vynález objasňuj í, nijak však neomezuj í následuj ící příklady farmaceutických prostředků.

Příklady provedení vynálezu

Příklad A

Injekční ampulky

Roztok 100 g (72)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyí]chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a 5 g hydrogenfosforečnanu sodného se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B

Čípky

Roztaví se směs 20 g (A)-(-)-2-[5-(4_fluorfenyl)-3-pyridylmethylamÍnomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli se 100 g sojového lecithinu a l 400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C

Roztok

Připraví se roztok 1 g (/ř)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a 9,38 g dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného, 28,48 g dodekahydrátuhydrogenfosforečnanu sodného a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tento roztok se maže použít jako oční kapky.

- 13CZ 301807 B6

Příklad D

Mast

Smísí se 500 mg (/í)-(->“2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a 99,5 g vaseliny za aseptických podmínek.

Příklad E-l io

Tablety

Směs 1 kg (/?)—(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridy Imethy lam inomethyljchromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu horečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad E-2

Tablety

Směs 20 g (7?H“)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochloridu, 1 kg L-dopa, 250 g benserazidu, 4 kg laktózy, 1,6 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořeěnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 0,2 mg (7Ž)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochloridu, 10 mg L-dopa a 2,5 mg benserazidu.

Příklad F

Dražé

Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou 35 povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G

Kapsle

Plní se 2 kg (/?)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridy Imethy lam inomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli do tvrdých že latinových kapslí o sobě známým způsobem, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad H

Ampule

Roztok 1 kg (7?)-(-)-2-[5-(4-f1uorfenyl)-3-pyridy Imethy lam i nomethyljchromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli ve 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

- 14CZ JV1W7 Bt>

Příklad I

Inhalační sprej

Rozpustí se 14 g (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli v 101 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se maže stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.

Průmyslová využitelnost (ΛΗ~)-2-[5-( 4-Fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman a jeho fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiv pro ošetřování extrapyramidových pohybových poruch.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití (Á)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení extrapyramidálních pohybových poruch.
2. Použití (R)-(-)-2-[5-{4-fluorfenyl)-
3-pyridyImethylaminomethyI]chroinanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nepříznivých účinků antiparkinsonovských léčiv při idiopatické Parkinsonově chorobě.

30 3. Použití podle nároku 2, kde nepříznivými účinky antiparkinsonovských léčiv při idiopatické

Parkinsonově chorobě jsou motorické fluktuace.
4. Použití podle nároku 2, kde nepříznivými účinky antiparkinsonovských léčiv při idiopatické Parkinsonově chorobě jsou dyskinesie.
5. Použití podle nároku 4, kde dyskinesiemi jsou dyskinesie spojené s léčením Parkinsonovy choroby.
6. Použití podle nároku 4, kde dyskinesiemi jsou dyskinesie vyvolané levodopou při Parkinso40 nově chorobě.
7. Použití podle kteréhokoliv z nároků 2 až 6, kde antiparkinsonovské léčivo je zvoleno ze souboru sestávajícího z L-dopy neboli levodopy a L-dopy v kombinaci s benserazidem nebo karbidopou, agonisty dopaminu, jako je bromokriptin, apomorfin, kabergolin, pramipexol,

45 ropinirol, pergolid, dihydro-a-ergokriptin nebo lisurid a všech léčiv působících prostřednictvím stimulace receptorů dopaminu, inhibitorů katechol-O-methyltransferázy COMT, jako je entakapon nebo tolkapon, inhibitorů monoaminoxidázy MAO, jako je selegilin, a antagonistů receptorů N-methyl-D-aspartátu NMDA, jako je amantadin nebo budipin.

50
8. Použití podle nároku 7, kde antiparkinsonovským léčivem je L-dopa.
9. Použití podle nároku 1, kde extrapyramidální pohybovou poruchou je idiopatická Parkinsonova choroba.

-15CZ 301807 B6
10. Použití podle nároku 1, kde extrapyramidální pohybovou poruchou jsou nepříznivé účinky antiparkinsonovských léčiv při parkinsonovských syndromech.
11. Použití podle nároku 10, kde antiparkinsonovské léčivo je zvoleno ze souboru sestávajícího 5 z L-dopy neboli levodopy a L-dopy v kombinaci s benserazidem nebo karbidopou, agonisty dopaminu, jako je bromokriptín, apomorfin, kabergolin, pramipexol, ropinirol, pergolid, dihydroa-ergokriptin nebo tisurid a všech léčiv působících prostřednictvím stimulace receptoru dopaminu, inhibitorů katechol-O-methyltransferázy COMT, jako je entakapon nebo tolkapon, inhibitorů monoaminoxidázy MAO, jako je selegilin, a antagonistů receptoru N-methyl-DI o aspartátu MDA, jako je amantadin nebo budipin.
12. Použití podle nároku 11, kde antiparkinsonovským léčivem je L-dopa.
13. Použití podle nároku 1, kde extrapyramidální pohybovou poruchou jsou parkinsonovské 15 syndromy.
14. Použití podle nároku 13, kde parkinsonovskými syndromy jsou multisystémové atrofie.
15. Použití podle nároku 1, kde extrapyramidální pohybovou poruchou jsou dyskinetické 20 a choreatické syndromy, jako je Huntingtonova choroba.

ió. Použití podie nároku 1, kde extrapyramidální pohybovou poruchou jsou dysíonické syndromy.

25 17. Použití podle nároku 1, kde extrapyramidální pohybovou poruchou je tardivní dyskinesie.
18. Použití podle nároku 1, kde extrapyramidální pohybovou poruchou jsou extrapyramidální symptomy indukované neuroleptiky,

30
19. Použití podle nároku 1, kde extrapyramidální pohybovou poruchou je třas.
20. Použití podle nároku 1, kde extrapyramidální pohybová porucha je zvolena ze souboru sestávajícího z Gilles de la Tourettova syndromu, balí ismu, myoklonu, syndromu neklidných nohou a Wilsonovy choroby,
21. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje i) (/?)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a ii) alespoň jedno antiparkinsonovské léčivo, v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty.
22. Kompozice podle nároku 21 pro použití pro zvýšení antiparkinsonovského účinku antiparkinsonovského léčiva.
23. Kompozice podle nároku 21 nebo 22, vyznačující se tím, že alespoň jedno kon45 venční antiparkinsonovské léčivo je zvoleno ze souboru sestávajícího z L-dopy neboli levodopy a L-dopy v kombinaci s benserazidem nebo karbidopou, agonisty dopaminu, jako je bromokriptin, apomorfin, kabergolin, pramipexol, ropinirol, pergolid, dihydro-a-ergokriptin nebo lisurid a všech léčiv působících prostřednictvím stimulace receptorů dopaminu, inhibitorů katechol-O-methyltransferázy COMT, jako je entakapon nebo tolkapon, inhibitorů monoamino50 xidázy MAO, jako je selegilin, a antagonistů receptorů N-methyl-D-aspartátu NMDA, jako je amantadin nebo budipin.
24. Kompozice podle nároku 23, vyznačující se tím, že alespoň jedním konvenčním antiparkinsonovským léčivem je L-dopa.

- 16CZ 3(118(17 Bb
25. Použití (/?H~)“2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli v kombinaci s alespoň jedním antiparkinsonovským léčivem pro výrobu kombinačního léčiva pro zvýšení antiparkinsonovského účinku tohoto antiparkinsonovského léčiva.
26. Použití podle nároku 25, kde alespoň jedno antiparkinsonovské léčivo je zvoleno ze souboru sestávajícího z L-dopy neboli levodopy a L-dopy v kombinaci s benserazidem nebo karbidopou, agonisty dopaminujakoje bromokriptin, apomorfin, kabergolin, pramipexol, ropinirol, pergolíd, dihydro-a-ergokriptin nebo Íisurid a všech léčiv působících prostřednictvím stimulace receptorů ío dopamínu, inhibitorů katechol-O-methyltransferázy COMT, jako je entakapon nebo tolkapon, inhibitorů monoaminoxidázy MAO, jako je selegilin, a antagonistů receptorů N-methyl-Daspartátu NMDA, jako je amantadin nebo budipin.
27. Použití podle nároku 26, kde alespoň jedním antiparkinsonovským léčivem je L-dopa.
28. Kit, vyznačuj ící se tí m, že obsahuje dvě oddělené kompozice, z nichž jedna jako jedinou účinnou složku obsahuje (7ř)-(-)-2-[544-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a druhá jako účinnou složku obsahuje alespoň jedno antiparkinsonovské léčivo.
29. Kit podle nároku 28, vyznačující se tím, že alespoň jedno konvenční antiparkinsonovské léčivo je zvoleno ze souboru sestávajícího z L-dopy neboli levodopy a L-dopy v kombinaci s benserazidem nebo karbidopou, agonisty dopaminu, jako je bromokriptin, apomorfin, kabergolin, pramipexol, ropinirol, pergolid, dihydro-a-ergokriptin nebo Íisurid a všech

25 léčiv působících prostřednictvím stimulace receptorů dopaminu, inhibitorů katechol-O-methyl· transferázy COMT, jako je entakapon nebo tolkapon, inhibitorů monoaminoxidázy MAO, jako je selegilin, a antagonistů receptorů N-methyl-D-aspartátu NMDA, jako je amantadin nebo budipin.
30 30. Kit podle nároku 29, vyznačující se tím, že alespoň jedním konvenčním antiparkinsonovským léčivem je L-dopa.