PREPARACIÓN FARMACÉUTICA SOLIDA QUE CONTIENE (R) - (-) -2- [5- (4-FLUOROFENIL) -3-PIRIDILMET?LAMINOMETIL3 -CROMANO
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiera a una preparación farmacéutica sólida que contiene (R) -(-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano como sustancia activa y a la obtención de la preparación farmacéutica sólida. El (R) - (-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilamino-metil] -cromano es el primer representante de una clase nueva de neurolépticos atípicos que combinados provocan tanto un bloqueo selectivo de receptores D2 de dopamina (antagonista o D2) como también una estimulación selectiva de receptores 5-HTIA de la serotonina (agonista 5-HT?A) . Gracias al novedoso principio activo el (R) - (-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilme-tilaminometil] -cromano se puede usar para el tratamiento de la esquizofrenia y para el tratamiento de la disquinesia/psicosis en la enfermedad de Parkinson. Se desea desarrollar clínicamente el (R) -(-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano para el tratamiento de la disquinesia en la enfermedad de Parkinson. El desarrollo clínico y la siguiente comercialización de esta sustancia activa requieren una presentación farmacéutica fácil de administrar, preferentemente sólida y oral. La preparación farmacéutica no debe contener coadyuvantes Ref.: 187505
inconvenientes desde el punto de vista toxicológico, debe asegurar una buena liberación de la sustancia activa y debe poder almacenarse durante un tiempo prolongado, aún a temperatura y humedad ambiente aumentadas . Se han realizado importantes ensayos para poder ofrecer una preparación farmacéutica sólida que responda a estos requerimientos. Sin embargo, los ensayos no permitieron obtener una preparación farmacéutica sólida que satisficiera estos requerimientos. En particular, reiteradamente se detectó falta de estabilidad de la sustancia activa (R) - (-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano. El objeto de la presente invención es ofrecer una formulación sólida, para administración oral de (R) - (-) -2- [5-(4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano que responda a los requerimientos mencionados. La preparación deberá asegurar especialmente la liberación de la sustancia activa de acuerdo con los requerimientos, no deberá contener coadyuvantes inconvenientes desde el punto de vista toxicológico y deberá ser estable en almacenamiento a largo plazo, en las zonas climáticas 1 a IV, es decir, aún a temperatura y humedad ambiente aumentadas. Sorpresivamente fue posible obtener una preparación que satisfacía estos requerimientos y que, además de la sustancia activa contenía uno o varios alcoholes de azúcar en calidad de agente/s de carga. El objeto de la presente invención es, por
lo tanto, una preparación farmacéutica sólida que contiene (R) - (-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano como sustancia activa y al menos un alcohol de azúcar en calidad de agente de carga. En la preparación farmacéutica, el (R) - (-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano puede estar presente en forma de base libre o en forma de una de sus sales de adición acida, como p.ej. bromhidrato, clorhidrato, dihidrocloruro, acetato, aspartato, benzoato, citrato, fumarato, glutamato, maleato, metansulfonato o tartrato. Preferentemente el (R) - (-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano se encuentra presente como sal de adición acida, con particular preferencia en forma de sal de clorhidrato. La preparación farmacéutico de la invención contiene uno o varios alcoholes de azúcar. Se entiende por alcoholes de azúcar los monosacáridos, cuyo grupo reactivo carbonilo está reducido para dar un grupo alcohol, como p. ej . hexita o pentita. Con preferencia la preparación sólida de la invención contiene hexita en calidad de alcohol/es de azúcar, como p. ej . manitol, sorbitol, dulcitol, xilitol o ribitol. Con particular preferencia contiene manitol y/o sorbitol, muy preferentemente manitol. Pueden usarse todas las modificaciones en las que aparece el/los alcohol/es de azúcar. Si se usa p. ej . inanitol como alcohol de azúcar, puede estar presente en forma de una o
varias de sus formas polimorfas, p. ej . la modificación a, ß-, ?- o d- . Se prefiere usar manitol en forma de su modificación ß- y/o d-, con particular preferencia en forma de su modificación d, es decir como d-manitol. El uso de d-manitol se prefiere especialmente cuando la preparación se mezcla con agua durante su obtención, como ocurre por ejemplo cuando se somete a granulación húmeda. En este caso, una parte del d-manitol se transforma en ß-manitol y gracias a esta transformación mejoran las propiedades para la formación de tabletas. A raíz de su preparación por reducción de monosacáridos, los alcoholes de azúcar pueden contener pequeñas proporciones de azúcar debido a la conversión incompleta del grupo carbonilo, las que pueden tener efecto reductor. De allí que preferentemente, la preparación de la invención contiene alcoholes de azúcar de una calidad que contiene la menor proporción posible de dicho azúcar no convertido o convertido en forma incompleta. Por lo tanto se prefiere que la preparación de la invención contenga alcohol/es de azúcar que contengan menos de 0,2 % en peso, con particular preferencia menos de 0,05 % en peso de azúcares reductores. La • preparación farmacéutica sólida puede presentarse en forma de polvo, granulado, pellets, cápsulas o tableta. Mientras que las cápsulas y las tabletas ofrecen las
respectivas cantidades de sustancia activa previstas para la administración en dosis individuales claramente definidas, los polvos, pellets y granulados permiten adaptar la respectiva sustancia activa necesaria de manera sencilla. Los granulados son aglomerados de polvos en forma de granos capaces de fluir que se pueden obtener por granulación. Los pellets son formas farmacéuticas en forma de pequeñas esferas, como p. ej . granulos o microtabletas, con un rango muy restringido de tamaños de partícula. Los granulados y los pellets constituyen una forma de medicamento separada, aunque también pueden servir de producto intermedio para la obtención de tabletas. Si se deben administrar cantidades predeterminadas de sustancia activa mediante polvos, granulados o pellets, estos también pueden prepararse en forma de porciones separadas de polvo/granulado o envasados en cápsulas para mayor seguridad de la exactitud de la dosis. Preferentemente, la preparación farmacéutica de la invención se presenta en forma de granulado, cápsulas o tableta, con particular preferencia en forma de cápsula o tableta, muy particularmente como tableta. Según la presentación del medicamento, la preparación sólida de la invención puede contener diferentes sustancias coadyuvantes como p. ej . excipientes, agentes de carga adicionales, agente de disgregación, agentes reguladores de la floabilidad o agentes lubricantes. Los excipientes se usan
especialmente como coadyuvantes para obtener granulados y cápsulas y tabletas preparadas con granulados y sirven, entre otros, para aglutinar las partículas de polvo en el grano del granulado. Los excipientes que se pueden usar son por ejemplo, polímeros como p. ej . polivinilpirrolidona o polivinilacetato, engrudo de almidón como p. ej . engrudo de almidón de maíz, derivados de celulosa como p. ej . hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa. El excipiente que contiene preferentemente la preparación sólida de la invención comprende derivados de celulosa, prefiriéndose particularmente la hidroxipropilmetilcelulosa. Según el tipo de excipiente, puede estar presente en la preparación sólida de la invención en una proporción de 0,1 a 80 % en peso. Preferentemente, la preparación sólida de la invención contiene 1 a 5 % en peso, con particular preferencia 1,5 a 3 % en peso de un excipiente.
Se pueden incluir agentes de disgregación para acortar el tiempo de disgregación de las tabletas, de manera que la sustancia activa sea liberada rápidamente de las tabletas.
Entre los ejemplos de agentes de disgregación que se pueden usar según la invención mencionaremos celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona de reticulación transversal como p. ej . crospovidona o carboximetilcelulosa reticulada. Como agente de disgregación, la preparación sólida de la invención contiene con particular preferencia carboximetilcelulosa, muy preferentemente carboximetilcelulosa
de reticulación transversal. Según su tipo, el agente de disgregación puede estar presente en la preparación sólida de la invención en una proporción de peso de 0,01 a 20 % en peso. Preferentemente la preparación sólida de la invención contiene 0,1 a 5 % en peso, con particular preferencia 0,2 a 2 % en peso de agente de disgregación. Los polvos o granulados pueden contener agentes reguladores de la floabilidad que se agregan a aquellos para aumentar su capacidad de fluencia. Los agentes de regulación de la floabilidad también pueden estar incluidos en tabletas, siempre que estas sean fabricadas por prensado de polvos o granulados. También en este caso se los agrega a los polvos/granulados para aumentar su floabilidad, especialmente para asegurar un rellenado uniforme de las matrices antes del prensado de las tabletas y con ello una gran exactitud de la dosificación. Como agente de regulación de la floabilidad se pueden usar, p.ej., dióxido de silicio de alta dispersión
(Aerosil) o almidón seco. La preparación sólida de la invención contiene preferentemente dióxido de silicio de alta dispersión como agente regulador de la floabilidad. Los agentes reguladores de la floabilidad están contenidos en la preparación sólida de la invención preferentemente en una proporción de 0,1 a 3 % en peso, preferentemente de 0,2 a 2 % en peso, con particular preferencia de 0,3 a 1 % en peso. Siempre que la preparación sólida de la invención sea una
tableta, esta también puede contener lubricantes para reducir la fricción del material y el sello de compresión de la matriz durante el proceso de formación de las tabletas y evitar que el material se adhiera al sello. Los lubricantes apropiados son sales de metales alcalino-térreos de ácidos grasos, como p. ej . estearato de magnesio, alcoholes grasos superiores o talco. La preparación sólida de la invención contiene preferentemente estearato de magnesio como lubricante. Los lubricantes están presentes en la preparación sólida de la invención preferentemente en una proporción de 0,1 a 5 % en peso, preferentemente de 0,5 a 5 % en peso, con particular preferencia de 1 a 3 % en peso. Si la preparación sólida de la invención es una tableta, se puede proveer la misma de un recubrimiento. Como recubrimiento son aptos los polímeros formadores de película como p. ej . aquellos del grupo formado por derivados de celulosa, dextrina, almidones, gomas naturales, como p.ej. goma arábiga, goma Xanthan, alginatos, polivinilalcohol, polimetacrilatos y sus derivados como p. ej . eudragita, que pueden aplicarse sobre la tableta por medio de diferentes métodos farmacéuticos habituales, como p.ej. "film-coating", en forma de soluciones o suspensiones. Habitualmente se utilizan para esto, soluciones/suspensiones que además del polímero formador de película también contienen otros coadyuvantes como hidrofilizadores, ablandadores. tensioactivos, colorantes y pigmentos blancos, como p. ej .
dióxido de titanio. La obtención de la preparación sólida de la invención puede llevarse a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos para el técnico. La preparación de los polvos puede llevarse a cabo p. ej . reuniendo la sustancia activa con el alcohol de azúcar y opcionalmente con otros coadyuvantes como agentes reguladores de la floabilidad y mezclando. La obtención de los granulados se lleva a cabo por granulación, la que se puede realizar básicamente por vía húmeda o seca. Cuando se realiza una granulación húmeda se transforma por ejemplo, una mezcla de polvos que contienen la sustancia activa, el alcohol de azúcar y opcionalmente otros coadyuvantes apropiados, así como el líquido de granulación que preferentemente puede contener un excipiente, en partículas de tamaño adecuado (granulos) y a continuación se seca. La sustancia activa también se puede incorporar en el granulado suspendiéndola en el líquido de granulación. La mezcla de polvos se puede transformar en granulos de tamaño apropiado p. ej . por medio de la denominada granulación por agregación, por ejemplo en la turbina para recubrir grageas, mediante granulación a discos o por un procedimiento de granulación en lecho fluidizado, p. ej . según el procedimiento de Glatt o de urster, o por medio de la denominada granulación por desintegración, en la cual se humedece
primeramente la mezcla de polvos y se elabora para obtener una masa que se puede conformar plásticamente y luego, se la hace pasar p. ej . por extrusión, a través de un tamiz con malla de tamaño apropiado para obtener las partículas del tamaño deseado. Cuando la granulación se realiza en seco, la mezcla de polvos se comprimen para obtener bizcochos, p. ej . mediante compactación entre dos cilindros de compactación que giran en sentido opuesto que luego se trituran para obtener el granulado. Los pellets se pueden obtener por granulación y siguiente redondeo de las partículas (esferización) , por ejemplo mediante granulación de discos o también por compresión de polvos o granulados para obtener microtabletas. La obtención de la preparación de la invención en forma de tabletas se puede realizar por prensado de mezclas de polvos (conformación directa de tabletas) o por prensado de granulados. En el caso más sencillo de la tabletización directa, primeramente se mezcla la sustancia activa con el alcohol de azúcar (de una calidad apta para la tabletización directa) y opcionalmente con otros coadyuvantes y se comprime directamente la mezcla de polvos para obtener la preparación sólida de la invención. Si la preparación de la invención en forma de tableta se obtiene por prensado de granulados, se pueden usar para esto, granulados obtenidos por granulación húmeda o seca. Antes de
su compresión, los granulados se mezclan ventajosamente con una denominada fase externa que contiene un coadyuvante o una mezcla de varios coadyuvantes, especialmente lubricantes, agentes de regulación de la floabilidad y/o agentes de disgregación. Si la preparación de la invención en forma de una tableta se obtiene por prensado de granulados obtenidos por granulación húmeda y si el alcohol de azúcar contenido en el granulado es manitol, este se usa preferentemente en forma de su modificación d, es decir como d-manitol, pues el d-manitol se transforma, al menos parcialmente, en ß-manitol durante la granulación húmeda. De esta manera aumenta la superficie, lo cual ventajosamente produce tabletas mucho más duras que en el caso que se use directamente ß-manitol. Según una forma de realización preferida de la invención, la preparación sólida es una tableta y contiene 0,1 a 10 % en peso de (R) -(-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilme-tilaminometil] -cromano, 50 a 99,9 % en peso de manitol y 1 a 5 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa. Según una forma de realización particularmente preferida de la invención, la preparación sólida es una tableta y contiene 0,2 a 2 % en peso de (R) -(-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano, 90 a 98 % en peso de manitol y 1,5 a 3 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa. También es objeto de la presente solicitud de patente, un
método para obtener una preparación farmacéutica sólida en forma de tableta que se caracteriza porque esta se obtiene por tabletización directa o por prensado de granulados obtenidos por granulación húmeda o seca y a continuación se provee opcionalmente de un recubrimiento. Los ejemplos de realización explican la invención sin que la misma se limite a dichos ejemplos. Ejemplo 1 Mezcla de polvos que contiene: 1,0 mg de (R) - (-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilamino-metil] -cromano, 199 mg d-manitol La preparación de la mezcla de polvos se lleva a cabo mezclando la sustancia activa con manitol. Ejemplo 2 Granulado que contiene: 1,0 mg de (R) -(-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilamino-metil] -cromano, 214,74 mg d-manitol 5,06 mg hidroxipropilmetilcelulosa Los granulados se preparan por granulación de la sustancia activa con manitol y solución HPMC en lecho fluidizado. Para ello, se suspende la sustancia activa en la solución de HPMC y se rocía sobre el manitol.
Ejemplo 3 Tableta (Lote 010708) que contiene: 1,0 mg de (R) -(-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilamino-metil] -cromano 214,74 mg d-manitol 5,06 mg hidroxipropilmetilcelulosa 2,30 mg croscarmelosa-Na 1,15 mg dióxido de silicio de alta dispersión 5,75 mg estearato de magnesio Las tabletas se obtienen por granulación de la sustancia activa con manitol y solución de HPMC en lecho fluidizado. Para ello, la sustancia activa se suspende en la solución de HPMC y se rocía sobre el manitol. Al granulado se agregan croscarmelosa, dióxido de silicio y estearato de magnesio y la mezcla obtenida se prensa para formar tabletas. Las tabletas se envasan en envases de HDPE, se estacionan por períodos predeterminados en condiciones climáticas definidas y luego se analizan en cuanto a su contenido de sustancia activa y de productos de desintegración. Los tiempos de almacenamiento, las condiciones climáticas y las respectivas cantidades de sustancia activa y de productos de desintegración medidos se han volcado en la Tabla 1.
Tabla 1
Ejemplo 4 Tableta (Lote 9344, tabletización directa) que contiene: 1,0 mg (R) -(-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilamino-metil] -cromano 116,2 mg manitol 1 mg croscarmelosa 1,8 mg estearato de magnesio Se mezclan los componentes de las tabletas, se prensan para formar tabletas y se envasan en frascos de vidrio. Los frascos cerrados se estacionan por períodos predeterminados en condiciones climáticas definidas y luego se analizan las tabletas en cuanto a su contenido de sustancia activa y a los productos de desintegración medidos. Los tiempos de almacenamiento, las condiciones climáticas y las respectivas cantidades de sustancia activa y de productos de
desintegración se han resumido en la Tabla 2 Tabla 2
Ejemplo 5 Cápsula (Lote 9047) que contiene: 0,5 mg de (R) -(-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilamino-metil] -cromano 126, 5 mg manitol 2,0 mg hidroxipropilmetilcelulosa 2,0 mg estearato de magnesio Cápsulas de gelatina dura, tamaño 4 La sustancia activa se granula junto con manitol y con una solución de HPMC. El granulado obtenido se mezcla con estearato de magnesio, se coloca en cápsulas de gelatina dura y las cápsulas se envasan en frascos de vidrio. Los frascos cerrados se estacionan por períodos predeterminados en condiciones climáticas definidas y luego se analizan las tabletas en cuanto al contenido de sustancia activa y de productos de desintegración medidos. Los tiempos de
almacenamiento, las condiciones climáticas y las respectivas cantidades de sustancia activa y de productos de desintegración se han resumido en la Tabla 3. Tabla 3
Ejemplo comparativo 1 - (Cápsula de lactosa, lote 9314)
Cápsula que contiene: 0,500 mg (R) - (-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilamino-metil] cromano 126,5 mg lactosa, polvo fino 2,0 mg hidroxipropilmetilcelulosa 1,0 mg estearato de magnesio Cápsulas de gelatina dura, tamaño 4 La sustancia activa se granula con un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 2 con lactosa y solución de HPMC. El granulado se mezcla con estearato de magnesio en carácter de lubricante y se envasa en cápsulas de gelatina dura, se almacena en condiciones climáticas definidas y a
continuación se analizan las tabletas en cuanto a su contenido de sustancia activa y productos de desintegración. Los resultados se han volcado en la Tabla 4. Tabla 4
Ejemplo comparativo 2 (Tabletas recubiertas con película de
CaHP04, Lote 8782) Tableta recubierta que contiene: 1,0 mg (R) -(-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilamino-metil] -cromano 100,0 mg fosfato hidrógeno de calcio 10,0 mg hidroxipropilcelulosa (poco sustituida) 6,0 mg almidón pre-engrudo 1,0 mg hidroxipropilmetilcelulosa 49,75 mg celulosa microcristalina 1,0 mg dióxido de silicio de alta dispersión
3,125 mg estearato de magnesio 1,86 mg hidroxipropilmetilcelulosa 0,455 mg Macrogol 400 1,164 mg óxido de titanio (IV) 0,233 mg talco. Polvo finísimo Las tabletas recubiertas se obtienen por granulación de la sustancia activa con fosfato hidrógeno de calcio, hidroxipropilcelulosa, almidón pre-engrudo y solución de HPMC. El granulado se mezcla con celulosa microcristalina, dióxido de silicio de alta dispersión y estearato de magnesio; La mezcla obtenida se prensa para formar tabletas, las tabletas se recubren con una suspensión de dióxido de titanio y talco en una solución de HPMC/PEG en el dispositivo de recubrimiento a tambor y se envasan en frascos de vidrio . Las tabletas recubiertas se analizan después de un período determinado de almacenamiento en condiciones climáticas definidas en cuanto a su contenido de sustancia activa y de productos de desintegración. Los tiempos de almacenamiento, las condiciones climáticas y las respectivas cantidades de sustancia activa y de productos de desintegración medidos se han resumido en la Tabla 5.
Tabla 5
Análisis de la estabilidad de las preparaciones La estabilidad de las preparaciones de la invención se analiza en estudios de conservación. Para ello, las preparaciones sólidas preparadas se almacenan a diferentes temperaturas, se retiran del depósito al cabo de periodos determinados y se analizan con métodos analíticos apropiados. Las condiciones climáticas seleccionadas son de 25°C con una humedad relativa ambiente (h.r.) de 60%, 30°C con una h.r. de 60 o 65% y 40°C con una h.r. de 75%. Mientras que las condiciones mencionadas en primer término corresponden a almacenamientos a temperatura ambiente en las zonas climáticas I y II y la segunda corresponde a almacenamientos a temperatura ambiente en las zonas climáticas III y IV, las últimas se seleccionaron como condiciones máximas, a fin de poder distinguir rápidamente la estabilidad de las diferentes
formulaciones. Las posibles inestabilidades se manifiestan en el (R) - (-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano principalmente con la formación de productos de desintegración. Métodos analíticos de ensayo: La identidad, la pureza y el contenido de las preparaciones sólidas que contienen (R) - (-) 2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano, se analizan por cromatografía de líquido de alto rendimiento con detección UV, usando una columna RP-18 en el sistema de gradiente de alta presión después de la preparación y durante los estudios de estabilidad. Como medio de extracción y fase móvil se usan mezclas de acetonitrilo y buffer al fosfato. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.