BRPI0612752B1 - Composição farmacêutica sólida compreendendo (r)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cromano - Google Patents

Composição farmacêutica sólida compreendendo (r)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cromano Download PDF

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Klaus Kunath
Kirstin Heil
Roland Rupp
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Merck Patent Gmbh
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Abstract

composição farmacêutica sólida compreendendo (r)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cromano". a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica sólida contendo (r)-(-)-2-[5-(fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cromano como uma substância ativa, pelo menos um álcool de açúcar (por exemplo, manitol, sorbitol) como uma carga, e para a fabricação de composição farmacêutica sólida. a composição tem uma vida de prateleira aumentada, também em temperaturas elevadas e pode ser usada para o tratamento de discinesia associada com doença de parkison.

Description

ÇÃO FARMACÊUTICA SÓLIDA COMPREENDENDO (R)-(-)-2-[5-(4FLUORFENIL)-3-PIRIDILMETILAMINOMETIL]CROMANO.
A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica sólida compreendendo (R)-(-)-2-[5-(fluoiíenil)-3-piridilmetilaminometil]cromano como composto ativo e à preparação da composição farmacêutica sólida.
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cromano é o primeiro representante de uma nova classe de neurolépticos atípicos que, 10 em combinação, resulta ambos em bloqueio seletivo de receptores de dopamina D2 (antagonista de D2) e também estimulação seletiva de receptores 5-HTia de serotonina (agonista de 5-HTiA). Devido ao novo princípio de ação, (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cromano pode ser empregado para o tratamento de esquizofrenia e para o tratamento de discine15 sia/psicose em doença de Parkinson. O objetivo é que (R)-(-)-2-[5-(4fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cromano seja desenvolvido clinicamente para o tratamento de discinesia em doença de Parkinson.
O desenvolvimento clínico e subsequente comercialização deste composto ativo requer uma composição farmacêutica que seja fácil de admi20 nistrar, de preferência uma composição farmacêutica sólida que possa ser administrada oralmente. A composição farmacêutica não deve compreender quaisquer adjuvantes toxicologicamente inaceitáveis, deve assegurar boa liberação do composto ativo e deve ser capaz de armazenamento de uma maneira estável por um tempo prolongado, mesmo em temperatura e níveis 25 de umidade atmosférica elevados.
Experimentos extensivos têm sido realizados para prover uma composição farmacêutica sólida que satisfaça essas necessidades. No entanto, os experimentos não deram uma composição farmacêutica sólida que satisfaça essas necessidades, em particular repetidamente deram pobre es30 tabilidade do composto ativo (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cromano.
O objetivo da presente invenção é prover uma formulação sólida
de (R)-(-)-2-[5-(4'fluorfenil)-3-piridilmetilaminonnetil]cromano adequada para administração oral que satisfaça às necessidades acima mencionadas. Em particular, a composição deve assegurar liberação do composto ativo de acordo com as necessidades, não deve compreende quaisquer adjuvantes 5 toxicologicamente aceitáveis e deve ser capaz de armazenamento de uma maneira estável durante um tempo estendido em zona climática l-IV, isto é, em temperatura e níveis de umidade atmosférica elevados.
Surpreendentemente, foi possível prover uma composição que satisfaz essas necessidades se ela compreender um ou mais álcool(ois) de 10 açúcar como carga(s) em adição ao composto ativo. A presente invenção refere-se então a uma composição farmacêutica sólida compreendendo (R)(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cromano como composto ativo e pelo menos um álcool de açúcar como carga.
(R)-(-)-2-[5-(4-Fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cromano pode 15 estar presente na composição farmacêutica como a base livre ou na forma de um de seus sais de adição ácidos, tal como, por exemplo, como o bromidrato, cloridrato, dicloridrato, acetato, aspartato, benzoato, citrato, fumarato, glutamato, maleato, metanossulfonato ou tartrato. (R)-(-)-2-[5-(4-Fluorfenil)3-piridilmetilaminometil]cromano está de preferência presente como um sal 20 de adição ácido, particularmente de preferência como o sal de cloridrato.
A composição farmacêutica sólida de acordo com a invenção compreende um ou mais álcool(ois) de açúcar. Álcoois de açúcar significam monossacarídeos cujo grupo carbonila reativo foi reduzido para o grupo álcool, tal como, por exemplo, hexitóis ou pentitóis. A composição sólida de 25 acordo com a invenção compreende de preferência hexitóis, tal como, por exemplo, manitol, sorbitol, dulcitol, xilitol ou ribitol, como álcool(ois) de açúcar. Preferência particular é dada à presença de manitol e/ou sorbitol, muito particularmente de preferência manitol.
O(s) álcool(ois) de açúcar pode(m) ser empregado(s) em todas 30 as suas modificações onde elas acontecerem. Por exemplo, se o álcool de açúcar empregado for manitol, este pode estar na forma de uma ou mais de suas formas polimórficas, por exemplo, a modificação α-, β-, γ- ou δ-. Manitol é de preferência empregado na forma de sua modificação β- e/ou δ-, particularmente de preferência na forma de sua modificação õ, isto é, como δmanitol. O uso de δ-manitol é particularmente preferido se água for adicionada à composição durante sua preparação, como acontece, por exemplo, 5 durante granulação a úmido. Neste caso, um pouco do δ-manitol é convertido em β-manitol, e as propriedades de formação de comprimido são melhoradas através desta conversão.
Devido à sua preparação através de redução de monossacarídeos, álcoois de açúcar podem ainda compreender pequenas proporções de 10 açúcar, que podem ter uma ação de redução, como uma conseqüência de reação incompleta dos grupos carbonila. As composições de acordo com a invenção então compreendem de preferência álcoois de açúcar em uma qualidade que compreende o menor teor possível de tais açúcares nãoreagidos ou incompletamente reagidos. É então preferido que a composição 15 de acordo com a invenção compreenda álcool(ois) de açúcar que compreenda(m) menos do que 0,2% em peso, particularmente de preferência menos do que 0,05% em peso, de açúcares de redução.
A composição farmacêutica sólida pode estar na forma de pó, grânulo, pélete, cápsula ou comprimido. Embora cápsulas e comprimidos 20 provejam a quantidade de composto ativo pretendida ser tomada em cada caso como uma dose individual claramente definida, a quantidade de composto ativo requerida em cada caso pode ser adaptada de uma maneira simples por meio de pós, péletes e grânulos. Grânulos são agregados granulares fluidos de pós que podem ser preparados através de granulação. Péle25 tes são formas de medicamento esféricas, pequenas, sólidas, tal como, por exemplo, grãos de grânulo ou microcomprimidos, tendo uma faixa de tamanho de partícula muito estreita. Grânulos e péletes representam uma forma de medicamento independente, mas podem também servir como produto intermediário para a produção de comprimidos. Se for pretendido que as 30 quantidades predeterminadas de composto ativo possam ser administradas por meio de pós, grânulos ou péletes, esses são, a fim de assegurar precisão de dosagem adequada, também providos como pós/grânulos em porção ou introduzidos em cápsulas. A composição farmacêutica de acordo com a invenção está de preferência na forma de grânulo, cápsula ou comprimido, particularmeníe de preferência em forma de cápsula ou comprimido, muito particularmente de preferência na forma de comprimido.
Dependendo da forma de medicamento, a composição sólida de acordo com a invenção pode compreender vários adjuvantes, tal como, por exemplo, ligantes, cargas adicionais, desintegrantes, reguladores de fluxo ou lubrificantes.
Ligantes são empregados, em particular, como adjuvantes para 10 a produção de grânulos e cápsulas e comprimidos produzidos a partir de grânulos e são responsáveis, inter alia, pela coesão das partículas em pó no grão do grânulo. Ligantes que podem ser empregados são, por exemplo, polímeros, tal como, por exemplo, polivinilpirrolidona ou acetato de polivinila, pastas de amido, tal como, por exemplo, pasta de amido de milho, derivados 15 de celulose, tal como, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose ou hidroxipropilcelulose. A composição sólida de acordo com a invenção compreende de preferência derivados de celulose como ligante, onde hidroxipropilcelulose é particularmente preferida. Dependendo da natureza do ligante, este pode estar presente na composição sólida de acordo com a invenção em uma 20 proporção de 0,1 a 80% em peso. A composição sólida de acordo com a invenção compreende de preferência 1 a 5% em peso, particularmente de preferência 1,5 a 3% em peso, de ligante.
Desintegrantes podem estar presentes a fim de diminuir o tempo de desintegração de comprimidos, permitindo que o composto ativo seja li25 berado rapidamente dos comprimidos. Exemplos de desintegrantes que podem ser empregados de acordo com a invenção são celulose microcristalina, polivinilpirrolidona ligada com cruzamento, tal como, por exemplo, crospovidona ou carboximetilcelulose ligada com cruzamento. A composição sólida de acordo com a invenção compreende particularmente de preferência car30 boximetilcelulose, muito particularmente de preferência carboximetilcelulose, como desintegrante. Dependendo da natureza do desintegrante, este pode estar presente na composição sólida de acordo com a invenção em uma proporção em peso de 0,01 a 20% em peso. A composição sólida de acordo com a invenção compreende de preferência de a partir de 0,1 a 5% em peso, particularmente de preferência 0,2 a 2% em peso, de desintegrante.
Reguladores de fluxo podem estar presentes em pó ou grânulos e são misturados com eles a fim de aumentar sua fluidez. Da mesma manei-
ra, reguladores de fluxo podem estar presentes em comprimidos se os últimos forem produzidos através de pressionamento dos pós ou grânulos. Neste caso também, eles são misturados com os pós/grânulos a fim de aumentar sua fluidez, em particular a fim de assegurar enchimento uniforme do 10 módulo antes do pressionamento do comprimido e então para assegurar precisão de dosagem alta. Reguladores de fluxo que podem ser empregados são, por exemplo, dióxido de silício altamente disperso (Aerosil) ou amido seco. A composição sólida de acordo com a invenção compreende de preferência dióxido de silício altamente disperso como regulador de fluxo. Regu15 ladores de fluxo estão de preferência presentes na composição sólida de acordo com a invenção em uma proporção de 0,1 a 3% em peso, de preferência 0,2 a 2% em peso, particularmente de preferência 0,3 a 1% em peso.
Se a composição sólida de acordo com a invenção for um comprimido, este pode também compreender lubrificantes a fim de reduzir a fric20 ção de deslizamento do material de formação de comprimido e abalroamento no molde durante a operação de formação de comprimido e para prevenir adesão aos abalroamentos. Lubrificantes adequados são sais de metal alcalino-terroso de ácidos graxos, tal como, por exemplo, estearato de magnésio, álcoois graxos superiores ou talco. A composição sólida de acordo com a 25 invenção compreende de preferência estearato de magnésio como lubrificante. Lubrificantes estão de preferência presentes na composição sólida de acordo com a invenção em uma proporção de 0,1 a 5% em peso, de preferência 0,5 a 5% em peso, particularmente de preferência 1 a 3% em peso.
Se a composição sólida de acordo com a invenção for um com30 primido, este pode ser provido com um revestimento. Revestimentos adequados são polímeros de formação de película, tal como, por exemplo, aqueles do grupo de derivados de celulose, dextrinas, amidos, gomas natu6
rais, tal como, por exemplo, goma arábica, xantanas, alginatos, álcool de polivinila, polimetilmetacrilatos e seus derivados, tal como, por exemplo, eudragites, que podem ser aplicados ao comprimido como soluções ou suspensões por meio dos vários métodos convencionais farmacêuticos, tal co5 mo, por exemplo, revestimento com película. Uso é geralmente feito aqui de soluções/suspensões que, além do polímero de formação de película, também compreendem adjuvantes adicionais, tal como hidrofilisantes, plastificantes, tensoativos, corantes e pigmentos brancos, tal como, por exemplo, dióxido de titânio.
A composição sólida de acordo com a invenção pode ser preparada através de métodos conhecidos da pessoa versada na técnica.
Pós podem ser preparados, por exemplo, através da adição do álcool de açúcar e opcionalmente adjuvantes adicionais, tal como reguladores de fluxo, ao composto ativo e subsequentemente mistura dos componen15 tes.
Grânulos são produzidos através de granulação, que pode basicamente ser realizada através de via úmida ou seca. No caso de granulação úmida, por exemplo, um líquido de granulação, que de preferência compreende um ligante, é adicionado à mistura em pó compreendendo o composto 20 ativo junto com o álcool de açúcar e quaisquer adjuvantes adequados adicionais, a mistura é convertida em agregados de tamanho adequado (grânulos) e subseqüentemente seca. O composto ativo pode ser também introduzido nos grânulos através de suspensão no líquido de granulação. A conversão da mistura em pó em agregados de tamanho adequado pode ser reali25 zada, por exemplo, através da chamada granulação build-up, por exemplo, em panelas de revestimento, por meio de granulação em placa ou em métodos de leito fluidizado, por exemplo, através do método Glatt ou Wurster, ou através da chamada granulação por redução, onde a mistura em pó é primeiro umidificada e convertida em uma massa plasticamente moldável e 30 subseqüentemente convertida em agregados do tamanho desejável, por exemplo, através de extrusão em uma peneira tendo malhas de tamanho adequado. No caso de granulação a seco, a mistura em pó é prensada, por
exemplo, por meio de compactação entre dois rolos de compactação contragirando para dar flocos, que são subseqüentemente cominuídos para dar grânulos.
Péletes podem ser produzidos através de granulação e subse5 quente arredondamento (esferonização), por exemplo, por meio de uma granulação em placa, ou alternativamente pressionando pós ou grânulos para dar mtcrocomprimidos.
A composição de acordo com a invenção na forma de comprimidos pode ser produzida pressionando mistura em pó (compressão direta) ou 10 pressionando grânulos. No caso mais simples de compressão direta, o composto ativo é primeiro misturado com o álcool de açúcar (em qualidade diretamente compressível) e opcionalmente adjuvantes adicionais, e a mistura em pó resultante é pressionada diretamente para dar a composição sólida de acordo com a invenção.
Se a composição de acordo com a invenção for preparada na forma de um comprimido através de pressionamento de grânulos, pode ser feito uso para este propósito de grânulos que foram produzidos através de granulação úmida ou seca. Os grânulos são vantajosamente misturados, antes da prensagem, com uma chamada fase externa comprimindo um ad20 juvante ou uma mistura de uma pluralidade de adjuvantes, em particular lubrificantes, reguladores de fluxo e/ou desiníegrantes.
Se a composição de acordo com a invenção for preparada na forma de um comprimido através de pressionamento de grânulos produzidos por meio de granulação úmida e os grânulos compreendem manitol como 25 álcool de açúcar, o último é de preferência empregado na forma de sua modificação δ, isto é, como δ-manitol, uma vez que δ-manitol é pelo menos parcialmente convertido em β-manitol durante granulação úmida. Isso causa um aumento na área de superfície, que vantajosamente resulta em comprimidos significantemente mais duros do que se β-manitol for empregado dire30 tamente.
De acordo com uma modalidade preferida da invenção, a composição sólida é um comprimido e compreende 0,1 a 10% em peso de
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cromano, 50 a 99,9% em peso de manitol e 1 a 5 % em peso de hidroxipropilmetilcelulose.
De acordo com uma modalidade particularmente vantajosa, a composição sólida é um comprimido e compreende 0,2 a 2% em peso de 5 (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cromano, 90 a 98% em peso de manitol e 1,5 a 3% em peso de hidroxipropilmetilcelulose.
O presente pedido de patente refere-se ainda a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica sólida na forma de um comprimido, que é caracterizado pelo fato do último ser produzido através de 10 compressão direta ou através de pressionamento dos grânulos produzidos por meio de granulação úmida ou seca, e é subsoqüentemente opcionalmente provido com um revestimento.
Os exemplos de trabalho explicam a invenção sem se restringir a eles.
Exemplo 1
Mistura em pó compreendendo
1,0 mg de (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cromano 199 mg de D-manitol.
A mistura em pó é preparada misturando o composto ativo com 20 manitol.
Exemplo 2
Grânulos compreendendo
1,0 mg de (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cromano
214,74 mg de D-manitol
5,06 mg de hidroxipropilmetilcelulose
Os grânulos são produzidos através de granulação do composto ativo com manitol e solução de HPMC no leito fluidizado. Para esta finalidade, o composto ativo é suspenso na solução de HPMC e pulverizado sobre o manitol.
Exemplo 3
Comprimido (batelada 010708) compreendendo
1,0 mg de (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cromano
214,74 mg de D-manitol
5,06 mg de hídroxipropilmetilcelulose
2,30 mg de croscarmelose-Na
1,15 mg de dióxido de sólido altamente disperso
5,75 mg de estearato de magnésio
Os comprimidos são produzidos através de granulação do composto ativo com manitol e solução de HPMC no leito fluidizado. Para esta finalidade, o composto ativo é suspenso na solução de HPMC e pulverizado sobre o manitol. Croscarmelose, dióxido de silício e estearato de magnésio são misturados com os grânulos, a mistura resultante é prensada para dar comprimidos.
Os comprimidos são transferidos para garrafas HDPE, armazenados sob condições climáticas definidas por tempos predeterminados e subseqüentemente investigados com relação ao teor de composto ativo e produtos de degradação. Tempos de armazenamento, condições climáticas e as quantidades de composto ativo e produtos de degradação medidos em cada caso são mostrados na Tabela 1.
Semanas Clima (°C/% R.H.) Embalagem Teor (%) Soma de todos os produtos de degradação (%)
13 25/60 HDPE 99,19 0,10
26 25/60 HDPE 100,17 0,14
13 30/65 HDPE 98,71 0,14
26 30/65 HDPE 98,44 0,22
13 40/75 HDPE 97,88 0,32
26 40/75 HDPE 98,36 0,54
Tabela 1
Exemplo 4
Comprimido (batelada 9344, diretamente compressível) compreendendo
1,0 mg de (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cromano
116,2 mg de manitol mg de croscarmelose
1,8 mg de estearado de magnésio
Os constituintes do comprimido são misturados uns com os outros, pressionados para dar comprimidos e transferidos para garrafas de vidro. As garrafas vedadas são armazenadas sob condições climáticas definidas por tempos predeterminados e subsequentemente investigadas com relação ao teor de composto ativo e produtos de degradação. Tempos de armazenamento, condições climáticas e as quantidades de composto ativo e
medidos em cada caso são mostrados na Tabela 2.
de
Semanas Clima (°C/% R.H.) Embalagem Teor (%) Soma de todos os produtos de degradação (%)
22 25/60 Vidro 94,3 0,14
22 30/60 Vidro 93,8 0,17
22 40/75 Vidro 95,3 0,22
Tabela 2
Exemplo 5
Cápsula (batelada 9047) contendo
0,5 mg de (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-píridilmetilaminometÍI]cromano
126,5 mg de manitol
2,0 mg de hidroxipropilmetilcelulose
2,0 mg de estearato de magnésio
Cápsula de gelatina dura tamanho 4
O composto ativo é granulado junto com manitol com uma solução de HPMC. Os grânulos obtidos são misturados com estearato de magnésio, transferidos para cápsulas de gelatina dura e transferidos para garrafas de vidro. As garrafas vedadas são armazenadas sob condições climáticas definidas por tempos predeterminados e subseqüentemente investigadas com relação ao teor de composto ativo e produtos de degradação. Tempos de armazenamento, condições climáticas e as quantidades de composto ativo e produtos de degradação medidos em cada caso são mostrados na Tabela 3.
Semanas Clima (°C/% R.H.) Embalagem Teor (%) Soma de todos os produtos de degradação (%)
13 25/60 Vidro 97,3 0,08
26 25/60 Vidro 95,6 0,34
13 40/75 Vidro 96,7 0,20
26 40/75 Vidro | 95,9 0,95
Tabela 3
Exemplo Comparativo 1 - (cápsula de lactose, batelada 9314)
Cápsula contendo
0,500 mg de (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenii)-3-piridiimetilaminometiÍ]cromano
126,5 mg de lactose finamente em pó
2,0 mg de hidroxipropilmetilcelulose
1,0 mg de estearato de magnésio
Cápsula de gelatina dura tamanho 4
O composto ativo é granulado analogamente ao método descrito no Exemplo 2 com lactose com solução de HPMC. Os grânulos são misturados com estearato de magnésio como lubrificante e transferidos para cápsulas de gelatina dura, armazenados sob condições climáticas definidas e subseqüentemente investigados com relação ao teor de composto ativo e produ15 tos de degradação. Os resultados são mostrados na Tabela 4.
Semanas Clima (°C/% R.H.) Embalagem Teor (%) Soma de todos os produtos de degradação (%)
13 25/60 Vidro 101,13 0,43
26 25/60 Vidro 101,04 1,29
13 30/60 Vidro 100,79 0,97
26 30/60 Vidro 99,89 1,93
13 40/75 Vidro 96,94 2,37
26 40/75 Vidro 98,20 3,60
Tabela 4
Exemplo Comparativo 2 (Comprimido de película de CaHPO4, batelada
8782)
Comprimido de película compreendendo
1,0 mg de (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cromano
100,0 mg de hidrogenofosfato de cálcio
10,0 mg de hidroxipropilcelulose (grau de substituição baixo)
6,0 mg de amido pré-pasta
1,0 mg de hidroxipropilmetilcelulose
49,75 mg de celulose microcristalina
1,0 mg de dióxido de silício altamente disperso
3,125 mg de estearato de magnésio
1,86 mg de hidroxipropilmetilcelulose
0,455 mg de Macrogol 400
1,164 mg de óxido de titânio(IV)
0,233 mg de talco em pó extremamente fino
Os comprimidos de película são produzidos através de granulação do composto ativo com hidrogenofosfato de cálcio, hidroxipropilcelulose, amido pré-pasta e solução de HPMC. Celulose microcristalina, dióxido de silício altamente disperso e estearato de magnésio são misturados com os 20 grânulos, a mistura resultante é prensada para dar comprimidos, revestida com uma suspensão de dióxido de titânio e talco em uma solução de
HPMC/PEG em um dispositivo de revestimento de tambor e transferida para garrafas de vidro.
Após armazenamento sob condições climáticas definidas por tempos predeterminados, os comprimidos de película são investigados com relação ao teor de composto ativo e produtos de degradação. Tempos de armazenamento, condições climáticas e as quantidades de composto ativo e produtos de degradação medidos em cada caso são mostrados na Tabela 5.
Semanas Clima (°C/% R.H.) Embalagem Teor (%) Soma de todos os produtos de degradação (%)
13 25/60 Vidro 105,6 0,43
26 25/60 Vidro 103,9 0,80
13 30/60 Vidro 105,0 0,43
26 30/60 Vidro 104,5 0,86
13 40/75 Vidro 105,7 0,55
26 40/75 Vidro 101,7 1,37
Tabela 5
Investigações da estabilidade das composições
A estabilidade das composições de acordo com a invenção é testada em estudos de durabilidade. Para esta finalidade, as composições sólidas preparadas são armazenadas em várias temperaturas, removidas do armazenamento em certos momentos e investigadas usando métodos analíticos adequados. As condições climáticas selecionadas são 25°C com uma umidade atmosférica relevante (R.H.) de 60%, 30°C com uma R.H. de 60 ou 65% e 40° C com uma R.H. de 75%. Enquanto a primeira condição mencionada corresponde a armazenamento em temperatura ambiente em zonas climáticas I e II e a segunda mencionada corresponde a armazenamento em temperatura ambiente nas zonas climáticas III e IV, a última condição mencionada é selecionada como condição de estresse a fim de rapidamente atingir diferenças com relação à estabilidade nas várias formulações. Instabilidades possíveis são evidentes em (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetil-aminometil]cromano principalmente através da formação de produtos de degradação.
Métodos de teste analíticos:
Identidade, pureza e ensaio da composição sólida compreendendo (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilrnetilaminometil]cromano são testados através de cromatografia líquida de alta performance com detecção UV usando uma coluna RP-18 no sistema de gradiente de alta pressão após preparação e durante os estudos de estabilidade. O meio de extração e a fase móvel são usados como misturas de acetonitrila e tampão de fosfato.
1. Composição farmacêutica sólida compreendendo (R)-(-)-2-[5-

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES (4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometiÍ]cromano como composto ativo e pelo menos um álcool de açúcar como carga.
    5
  2. 2. Composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometiljcromano está presente como o sal de cloridrato.
  3. 3. Composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 1 e/ou 2, caracterizada pelo fato de que o álcool de açúcar presente é 10 sorbitol e/ou manitol.
  4. 4. Composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que manitol está presente.
  5. 5. Composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que manitol está presente na forma de δ-
    15 manitol.
  6. 6. Composição farmacêutica sólida de acordo com uma ou mais reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o(s) álcool(ois) de açúcar compreende(m) menos do que 0,2% em peso de açúcares de redução.
  7. 7. Composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindica-
    20 ção 6, caracterizada pelo fato de que o(s) álcool(ois) de açúcar compreendem menos do que 0,05% em peso de açúcares de redução.
  8. 8. Composição farmacêutica sólida de acordo com uma ou mais reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que ela está em forma de grânulo, cápsula ou comprimido.
    25
  9. 9. Composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que ela é um comprimido.
  10. 10. Composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 9 e/ou 10, caracterizada pelo fato de que o ligante presente é hidroxipropilmetilcefulose.
    30
  11. 11. Composição farmacêutica sólida de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que ela compreende 0,1 a 10% em peso de (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cro2 mano, 50 a 99,9% em peso de manitol e 1 a 5% em peso de hidroxipropilmetilcelulose.
  12. 12. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica sólida como definida em uma ou mais reivindicações 1 a 10, caracteriza-
    5 do pelo fato de que ela é preparada através de compressão direta ou através de compressão de grânulos produzidos por meio de granulação úmida ou seca, e é subseqüentemente opcionalmente provida com um revestimento.
  13. 13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que ele é preparado através de pressionamento dos grânulos
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