BRPI0612752A2 - composição farmacêutica sólida compreendendo (r)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]crom ano - Google Patents

Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA SóLIDA COMPREENDENDO (R)-(-)-2-[5-(4-FLUORFENIL)-3-PIRIDILMETILAMINOMETIL]CROM ANO". A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica sólida contendo (R)-(-)-2-[5-(fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cromano como uma substância ativa, pelo menos um álcool de açúcar (por exemplo, manitol, sorbitol) como uma carga, e para a fabricação de composição farmacêutica sólida. A composição tem uma vida de prateleira aumentada, também em temperaturas elevadas e pode ser usada para o tratamento de discinesia associada com doença de Parkison.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÃO FARMACÊUTICA SÓLIDA COMPREENDENDO (R)-(-)-2-[5-(4-FLUORFENIL)-3-PIRIDILMETILAMINOMETIL]CROMANO".

A presente invenção refere-se a uma composição farmacêuticasólida compreendendo (R)-(-)-2-[5-(fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cro-mano como composto ativo e à preparação da composição farmacêutica sólida.

(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cromano é oprimeiro representante de uma nova classe de neurolépticos atípicos que,em combinação, resulta ambos em bloqueio seletivo de receptores de do-pamina D2 (antagonista de D2) e também estimulação seletiva de receptores5-HTia de serotonina (agonista de 5-HTiA). Devido ao novo princípio de a-ção, (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cromano pode ser em-pregado para o tratamento de esquizofrenia e para o tratamento de discine-sia/psicose em doença de Parkinson. O objetivo é que (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cromano seja desenvolvido clinicamentepara o tratamento de discinesia em doença de Parkinson.

O desenvolvimento clínico e subseqüente comercialização destecomposto ativo requer uma composição farmacêutica que seja fácil de admi-nistrar, de preferência uma composição farmacêutica sólida que possa seradministrada oralmente. A composição farmacêutica não deve compreenderquaisquer adjuvantes toxicologicamente inaceitáveis, deve assegurar boaliberação do composto ativo e deve ser capaz de armazenamento de umamaneira estável por um tempo prolongado, mesmo em temperatura e níveisde umidade atmosférica elevados.

Experimentos extensivos têm sido realizados para prover umacomposição farmacêutica sólida que satisfaça essas necessidades. No en-tanto, os experimentos não deram uma composição farmacêutica sólida quesatisfaça essas necessidades, em particular repetidamente deram pobre es-tabilidade do composto ativo (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminome-til]cromano.

O objetivo da presente invenção é prover uma formulação sólidade (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cromano adequada paraadministração oral que satisfaça às necessidades acima mencionadas. Emparticular, a composição deve assegurar liberação do composto ativo de a-cordo com as necessidades, não deve compreende quaisquer adjuvantestoxicologicamente aceitáveis e deve ser capaz de armazenamento de umamaneira estável durante um tempo estendido em zona climática l-IV, isto é,em temperatura e níveis de umidade atmosférica elevados.

Surpreendentemente, foi possível prover uma composição quesatisfaz essas necessidades se ela compreender um ou mais álcool(ois) deaçúcar como carga(s) em adição ao composto ativo. A presente invençãorefere-se então a uma composição farmacêutica sólida compreendendo (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cromano como composto ativo epelo menos um álcool de açúcar como carga.

(R)-(-)-2-[5-(4-Fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cromano podeestar presente na composição farmacêutica como a base livre ou na formade um de seus sais de adição ácidos, tal como, por exemplo, como o bromi-drato, cloridrato, dicloridrato, acetato, aspartato, benzoato, citrato, fumarato,glutamato, maleato, metanossulfonato ou tartrato. (R)-(-)-2-[5-(4-Fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cromano está de preferência presente como um salde adição ácido, particularmente de preferência como o sal de cloridrato.

A composição farmacêutica sólida de acordo com a invençãocompreende um ou mais álcool(ois) de açúcar. Álcoois de açúcar significammonossacarídeos cujo grupo carbonila reativo foi reduzido para o grupo ál-cool, tal como, por exemplo, hexitóis ou pentitóis. A composição sólida deacordo com a invenção compreende de preferência hexitóis, tal como, porexemplo, manitol, sorbitol, dulcitol, xilitol ou ribitol, como álcool(ois) de açú-car. Preferência particular é dada à presença de manitol e/ou sorbitol, muitoparticularmente de preferência manitol.

O(s) álcool(ois) de açúcar pode(m) ser empregado(s) em todasas suas modificações onde elas acontecerem. Por exemplo, se o álcool deaçúcar empregado for manitol, este pode estar na forma de uma ou mais desuas formas polimórficas, por exemplo, a modificação α-, β-, γ- ou δ-. Manitolé de preferência empregado na forma de sua modificação β- e/ou δ-, particu-larmente de preferência na forma de sua modificação δ, isto é, como δ-manitol. O uso de δ-manitol é particularmente preferido se água for adicio-nada à composição durante sua preparação, como acontece, por exemplo,durante granulação a úmido. Neste caso, um pouco do δ-manitol é converti-do em β-manitol, e as propriedades de formação de comprimido são melho-radas através desta conversão.

Devido à sua preparação através de redução de monossacarí-deos, álcoois de açúcar podem ainda compreender pequenas proporções deaçúcar, que podem ter uma ação de redução, como uma conseqüência dereação incompleta dos grupos carbonila. As composições de acordo com ainvenção então compreendem de preferência álcoois de açúcar em umaqualidade que compreende o menor teor possível de tais açúcares não-reagidos ou incompletamente reagidos. É então preferido que a composiçãode acordo com a invenção compreenda álcool(ois) de açúcar que compre-enda(m) menos do que 0,2% em peso, particularmente de preferência me-nos do que 0,05% em peso, de açúcares de redução.

A composição farmacêutica sólida pode estar na forma de pó,grânulo, pélete, cápsula ou comprimido. Embora cápsulas e comprimidosprovejam a quantidade de composto ativo pretendida ser tomada em cadacaso como uma dose individual claramente definida, a quantidade de com-posto ativo requerida em cada caso pode ser adaptada de uma maneirasimples por meio de pós, péletes e grânulos. Grânulos são agregados granu-Iares fluidos de pós que podem ser preparados através de granulação. Péle-tes são formas de medicamento esféricas, pequenas, sólidas, tal como, porexemplo, grãos de grânulo ou microcomprimidos, tendo uma faixa de tama-nho de partícula muito estreita. Grânulos e péletes representam uma formade medicamento independente, mas podem também servir como produtointermediário para a produção de comprimidos. Se for pretendido que asquantidades predeterminadas de composto ativo possam ser administradaspor meio de pós, grânulos ou péletes, esses são, a fim de assegurar preci-são de dosagem adequada, também providos como pós/grânulos em porçãoou introduzidos em cápsulas. A composição farmacêutica de acordo com ainvenção está de preferência na forma de grânulo, cápsula ou comprimido,particularmente de preferência em forma de cápsula ou comprimido, muitoparticularmente de preferência na forma de comprimido.

Dependendo da forma de medicamento, a composição sólida deacordo com a invenção pode compreender vários adjuvantes, tal como, porexemplo, ligantes, cargas adicionais, desintegrantes, reguladores de fluxo oulubrificantes.

Ligantes são empregados, em particular, como adjuvantes paraa produção de grânulos e cápsulas e comprimidos produzidos a partir degrânulos e são responsáveis, inter alia, pela coesão das partículas em pó nogrão do grânulo. Ligantes que podem ser empregados são, por exemplo,polímeros, tal como, por exemplo, polivinilpirrolidona ou acetato de polivinila,pastas de amido, tal como, por exemplo, pasta de amido de milho, derivadosde celulose, tal como, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose ou hidroxipro-pilcelulose. A composição sólida de acordo com a invenção compreende depreferência derivados de celulose como ligante, onde hidroxipropilcelulose éparticularmente preferida. Dependendo da natureza do ligante, este podeestar presente na composição sólida de acordo com a invenção em umaproporção de 0,1 a 80% em peso. A composição sólida de acordo com ainvenção compreende de preferência 1 a 5% em peso, particularmente depreferência 1,5 a 3% em peso, de ligante.

Desintegrantes podem estar presentes a fim de diminuir o tempode desintegração de comprimidos, permitindo que o composto ativo seja Ii-berado rapidamente dos comprimidos. Exemplos de desintegrantes que po-dem ser empregados de acordo com a invenção são celulose microcristalina,polivinilpirrolidona ligada com cruzamento, tal como, por exemplo, crospovi-dona ou carboximetilcelulose ligada com cruzamento. A composição sólidade acordo com a invenção compreende particularmente de preferência car-boximetilcelulose, muito particularmente de preferência carboximetilcelulose,como desintegrante. Dependendo da natureza do desintegrante, este podeestar presente na composição sólida de acordo com a invenção em umaproporção em peso de 0,01 a 20% em peso. A composição sólida de acordocom a invenção compreende de preferência de a partir de 0,1 a 5% em pe-so, particularmente de preferência 0,2 a 2% em peso, de desintegrante.

Reguladores de fluxo podem estar presentes em pó ou grânulose são misturados com eles a fim de aumentar sua fluidez. Da mesma manei-ra, reguladores de fluxo podem estar presentes em comprimidos se os últi-mos forem produzidos através de pressionamento dos pós ou grânulos. Nes-te caso também, eles são misturados com os pós/grânulos a fim de aumen-tar sua fluidez, em particular a fim de assegurar enchimento uniforme domódulo antes do pressionamento do comprimido e então para assegurarprecisão de dosagem alta. Reguladores de fluxo que podem ser empregadossão, por exemplo, dióxido de silício altamente disperso (AerosiI) ou amidoseco. A composição sólida de acordo com a invenção compreende de prefe-rência dióxido de silício altamente disperso como regulador de fluxo. Regu-Iadores de fluxo estão de preferência presentes na composição sólida deacordo com a invenção em uma proporção de 0,1 a 3% em peso, de prefe-rência 0,2 a 2% em peso, particularmente de preferência 0,3 a 1 % em peso.

Se a composição sólida de acordo com a invenção for um com-primido, este pode também compreender lubrificantes a fim de reduzir a fric-ção de deslizamento do material de formação de comprimido e abalroamen-to no molde durante a operação de formação de comprimido e para preveniradesão aos abalroamentos. Lubrificantes adequados são sais de metal alca-líno-terroso de ácidos graxos, tal como, por exemplo, estearato de magnésio,álcoois graxos superiores ou talco. A composição sólida de acordo com ainvenção compreende de preferência estearato de magnésio como lubrifi-cante. Lubrificantes estão de preferência presentes na composição sólida deacordo com a invenção em uma proporção de 0,1 a 5% em peso, de prefe-rência 0,5 a 5% em peso, particularmente de preferência 1 a 3% em peso.

Se a composição sólida de acordo com a invenção for um com-primido, este pode ser provido com um revestimento. Revestimentos ade-quados são polímeros de formação de película, tal como, por exemplo, a-queles do grupo de derivados de celulose, dextrinas, amidos, gomas natu-rais, tal como, por exemplo, goma arábica, xantanas, alginatos, álcool depolivinila, polimetilmetacrilatos e seus derivados, tal como, por exemplo, eu-dragites, que podem ser aplicados ao comprimido como soluções ou sus-pensões por meio dos vários métodos convencionais farmacêuticos, tal co-mo, por exemplo, revestimento com película. Uso é geralmente feito aqui desoluções/suspensões que, além do polímero de formação de película, tam-bém compreendem adjuvantes adicionais, tal como hidrofilisantes, plastifi-cantes, tensoativos, corantes e pigmentos brancos, tal como, por exemplo,dióxido de titânio.

A composição sólida de acordo com a invenção pode ser prepa-rada através de métodos conhecidos da pessoa versada na técnica.

Pós podem ser preparados, por exemplo, através da adição doálcool de açúcar e opcionalmente adjuvantes adicionais, tal como regulado-res de fluxo, ao composto ativo e subseqüentemente mistura dos componentes.

Grânulos são produzidos através de granulação, que pode basi-camente ser realizada através de via úmida ou seca. No caso de granulaçãoúmida, por exemplo, um líquido de granulação, que de preferência compre-ende um ligante, é adicionado à mistura em pó compreendendo o compostoativo junto com o álcool de açúcar e quaisquer adjuvantes adequados adi-cionais, a mistura é convertida em agregados de tamanho adequado (grânu-los) e subseqüentemente seca. O composto ativo pode ser também introdu-zido nos grânulos através de suspensão no líquido de granulação. A conver-são da mistura em pó em agregados de tamanho adequado pode ser reali-zada, por exemplo, através da chamada granulação "build-up", por exemplo,em panelas de revestimento, por meio de granulação em placa ou em méto-dos de leito fluidizado, por exemplo, através do método Glatt ou Wurster, ouatravés da chamada granulação por redução, onde a mistura em pó é pri-meiro umidificada e convertida em uma massa plasticamente moldável esubseqüentemente convertida em agregados do tamanho desejável, por e-xemplo, através de extrusão em uma peneira tendo malhas de tamanho a-dequado. No caso de granulação a seco, a mistura em pó é prensada, porexemplo, por meio de compactação entre dois rolos de compactação contra-girando para dar flocos, que são subseqüentemente cominuídos para dargrânulos.

Péletes podem ser produzidos através de granulação e subse-qüente arredondamento (esferonização), por exemplo, por meio de uma gra-nulação em placa, ou alternativamente pressionando pós ou grânulos paradar microcomprimidos.

A composição de acordo com a invenção na forma de comprimi-dos pode ser produzida pressionando mistura em pó (compressão direta) oupressionando grânulos. No caso mais simples de compressão direta, o com-posto ativo é primeiro misturado com o álcool de açúcar (em qualidade dire-tamente compressível) e opcionalmente adjuvantes adicionais, e a misturaem pó resultante é pressionada diretamente para dar a composição sólidade acordo com a invenção.

Se a composição de acordo com a invenção for preparada naforma de um comprimido através de pressionamento de grânulos, pode serfeito uso para este propósito de grânulos que foram produzidos através degranulação úmida ou seca. Os grânulos são vantajosamente misturados,antes da prensagem, com uma chamada fase externa comprimindo um ad-juvante ou uma mistura de uma pluralidade de adjuvantes, em particular lu-brificantes, reguladores de fluxo e/ou desintegrantes.

Se a composição de acordo com a invenção for preparada naforma de um comprimido através de pressionamento de grânulos produzidospor meio de granulação úmida e os grânulos compreendem manitol comoálcool de açúcar, o último é de preferência empregado na forma de sua mo-dificação δ, isto é, como δ-manitol, uma vez que δ-manitol é pelo menosparcialmente convertido em β-manitol durante granulação úmida. Isso causaum aumento na área de superfície, que vantajosamente resulta em compri-midos significantemente mais duros do que se β-manitol for empregado dire-tamente.

De acordo com uma modalidade preferida da invenção, a com-posição sólida é um comprimido e compreende 0,1 a 10% em peso de(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cromano, 50 a 99,9% empeso de manitol e 1 a 5 % em peso de hidroxipropilmetilcelulose.

De acordo com uma modalidade particularmente vantajosa, acomposição sólida é um comprimido e compreende 0,2 a 2% em peso de(R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cromano, 90 a 98% em pesode manitol e 1,5 a 3% em peso de hidroxipropilmetilcelulose.

O presente pedido de patente refere-se ainda a um processopara a preparação de uma composição farmacêutica sólida na forma de umcomprimido, que é caracterizado pelo fato do último ser produzido através decompressão direta ou através de pressionamento dos grânulos produzidospor meio de granulação úmida ou seca, e é subseqüentemente opcional-mente provido com um revestimento.

Os exemplos de trabalho explicam a invenção sem se restringira eles.

Exemplo 1

Mistura em pó compreendendo

1,0 mg de (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cromano 199 mgde D-manitol.

A mistura em pó é preparada misturando o composto ativo commanitol.

Exemplo 2

Grânulos compreendendo

1,0 mg de (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cromano214,74 mg de D-manitol

5,06 mg de hidroxipropilmetilcelulose

Os grânulos são produzidos através de granulação do compostoativo com manitol e solução de HPMC no leito fluidizado. Para esta finalida-de, o composto ativo é suspenso na solução de HPMC e pulverizado sobre omanitol.

Exemplo 3

Comprimido (batelada 010708) compreendendo1,0 mg de (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cromano214,74 mg de D-manitol5,06 mg de hidroxipropilmetilcelulose2,30 mg de croscarmelose-Na1,15 mg de dióxido de sólido altamente disperso5,75 mg de estearato de magnésio

Os comprimidos são produzidos através de granulação do com-posto ativo com manitol e solução de HPMC no leito fluidizado. Para estafinalidade, o composto ativo é suspenso na solução de HPMC e pulverizadosobre o manitol. Croscarmelose, dióxido de silício e estearato de magnésiosão misturados com os grânulos, a mistura resultante é prensada para darcomprimidos.

Os comprimidos são transferidos para garrafas HDPE, armaze-nados sob condições climáticas definidas por tempos predeterminados esubseqüentemente investigados com relação ao teor de composto ativo eprodutos de degradação. Tempos de armazenamento, condições climáticase as quantidades de composto ativo e produtos de degradação medidos emcada caso são mostrados na Tabela 1.

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Tabela 1

Exemplo 4

Comprimido (batelada 9344, diretamente compressível) compre-endendo

1,0 mg de (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cromano116,2 mg de manitol1 mg de croscarmelose1,8 mg de estearado de magnésio

Os constituintes do comprimido são misturados uns com os ou-tros, pressionados para dar comprimidos e transferidos para garrafas de vi-dro. As garrafas vedadas são armazenadas sob condições climáticas defini-das por tempos predeterminados e subseqüentemente investigadas comrelação ao teor de composto ativo e produtos de degradação. Tempos dearmazenamento, condições climáticas e as quantidades de composto ativo eprodutos de degradacao medidos em cada caso sao mostrados na Tabela 2.

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Tabela 2

Exemplo 5

Cápsula (batelada 9047) contendo0,5 mg de (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cromano126,5 mg de manitol2,0 mg de hidroxipropilmetilcelulose2,0 mg de estearato de magnésio

Cápsula de gelatina dura tamanho 4

O composto ativo é granulado junto com manitol com uma solu-ção de HPMC. Os grânulos obtidos são misturados com estearato de mag-nésio, transferidos para cápsulas de gelatina dura e transferidos para garra-fas de vidro. As garrafas vedadas são armazenadas sob condições climáti-cas definidas por tempos predeterminados e subseqüentemente investiga-das com relação ao teor de composto ativo e produtos de degradação. Tem-pos de armazenamento, condições climáticas e as quantidades de compostoativo e produtos de degradação medidos em cada caso são mostrados naTabela 3.<table>table see original document page 12</column></row><table>

Tabela 3

Exemplo Comparativo 1 - (cápsula de lactose, batelada 9314)Cápsula contendo

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O composto ativo é granulado analogamente ao método descritono Exemplo 2 com lactose com solução de HPMC. Os grânulos são mistura-dos com estearato de magnésio como lubrificante e transferidos para cápsu-las de gelatina dura, armazenados sob condições climáticas definidas e sub-seqüentemente investigados com relação ao teor de composto ativo e produ-tos de degradação. Os resultados são mostrados na Tabela 4.

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Tabela 4Exemplo Comparativo 2 (Comprimido de película de CaHPO4, batelada8782)

Comprimido de película compreendendo

1,0 mg de (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cromano

100,0 mg de hidrogenofosfato de cálcio

10,0 mg de hidroxipropilcelulose (grau de substituição baixo)

6,0 mg de amido pré-pasta

1,0 mg de hidroxipropilmetilcelulose

49,75 mg de celulose microcristalina

1,0 mg de dióxido de silício altamente disperso

3,125 mg de estearato de magnésio

1,86 mg de hidroxipropilmetilcelulose

0,455 mg de Macrogol 400

1,164 mg de oxido de titânio(IV)

0,233 mg de talco em pó extremamente fino

Os comprimidos de película são produzidos através de granula-ção do composto ativo com hidrogenofosfato de cálcio, hidroxipropilcelulose,amido pré-pasta e solução de HPMC. Celulose microcristalina, dióxido desilício altamente disperso e estearato de magnésio são misturados com osgrânulos, a mistura resultante é prensada para dar comprimidos, revestidacom uma suspensão de dióxido de titânio e talco em uma solução deHPMC/PEG em um dispositivo de revestimento de tambor e transferida paragarrafas de vidro.

Após armazenamento sob condições climáticas definidas portempos predeterminados, os comprimidos de película são investigados comrelação ao teor de composto ativo e produtos de degradação. Tempos dearmazenamento, condições climáticas e as quantidades de composto ativo eprodutos de degradação medidos em cada caso são mostrados na Tabela 5.<table>table see original document page 14</column></row><table>

Tabela 5

Investigações da estabilidade das composições

A estabilidade das composições de acordo com a invenção é tes-tada em estudos de durabilidade. Para esta finalidade, as composições sóli-das preparadas são armazenadas em várias temperaturas, removidas do ar-mazenamento em certos momentos e investigadas usando métodos analíticosadequados. As condições climáticas selecionadas são 25°C com uma umida-de atmosférica relevante (R.H.) de 60%, 30°C com uma R.H. de 60 ou 65% e40° C com uma R.H. de 75%. Enquanto a primeira condição mencionada cor-responde a armazenamento em temperatura ambiente em zonas climáticas Ie II e a segunda mencionada corresponde a armazenamento em temperaturaambiente nas zonas climáticas Ill e IV, a última condição mencionada é sele-cionada como condição de estresse a fim de rapidamente atingir diferençascom relação à estabilidade nas várias formulações. Instabilidades possíveissão evidentes em (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetil-aminometil]cromanoprincipalmente através da formação de produtos de degradação.

Métodos de teste analíticos:

Identidade, pureza e ensaio da composição sólida compreen-dendo (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cromano são testadosatravés de cromatografia líquida de alta performance com detecção UVusando uma coluna RP-18 no sistema de gradiente de alta pressão apóspreparação e durante os estudos de estabilidade. O meio de extração e afase móvel são usados como misturas de acetonitrila e tampão de fosfato.

Claims (13)

1. Composição farmacêutica sólida compreendendo (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cromano como composto ativo e pelomenos um álcool de açúcar como carga.

2. Composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizada pelo fato de que (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetil-aminometil]cromano está presente como o sal de cloridrato.

3. Composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindica-ção 1 e/ou 2, caracterizada pelo fato de que o álcool de açúcar presente ésorbitol e/ou manitol.

4. Composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindica-ção 3, caracterizada pelo fato de que manitol está presente.

5. Composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindica-ção 4, caracterizada pelo fato de que manitol está presente na forma de δ-manitol.

6. Composição farmacêutica sólida de acordo com uma ou maisreivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o(s) álcool(ois) de açú-car compreende(m) menos do que 0,2% em peso de açúcares de redução.

7. Composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindica-ção 6, caracterizada pelo fato de que o(s) álcool(ois) de açúcar compreen-dem menos do que 0,05% em peso de açúcares de redução.

8. Composição farmacêutica sólida de acordo com uma ou maisreivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que ela está em forma degrânulo, cápsula ou comprimido.

9. Composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindica-ção 8, caracterizada pelo fato de que ela é um comprimido.

10. Composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindica-ção 9 e/ou 10, caracterizada pelo fato de que o Iigante presente é hidroxi-propilmetilcelulose.

11. Composição farmacêutica sólida de acordo com uma ou maisdas reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que ela compreende 0,1 a 10% em peso de (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cro-mano, 50 a 99,9% em peso de manitol e 1 a 5% em peso de hidroxipropilme-tilcelulose.

12. Processo para a preparação de uma composição farmacêuti-ca sólida como definida em uma ou mais reivindicações 1 a 10, caracteriza-do pelo fato de que ela é preparada através de compressão direta ou atravésde compressão de grânulos produzidos por meio de granulação úmida ouseca, e é subseqüentemente opcionalmente provida com um revestimento.

13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que ele é preparado através de pressionamento dos grânulosproduzidos por meio de granulação úmida.