ES2584059T3 - Composiciones farmacéuticas estabilizadas que comprenden sales de rasagilina - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende 1 parte en peso de L-tartrato de rasagilina, 1-5 partes en peso de ácido L-tartárico y al menos un excipiente inerte farmacéuticamente aceptable.

Description

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El granulado que comprende Ltartrato de rasagilina y ácido Ltartárico también se puede preparar mediante mezcla en estado sólido de 1 parte en peso de Ltartrato de rasagilina, 15 partes en peso de ácido Ltartárico, al menos un vehículo adecuado, que por lo general es una carga/aglutinante inerte y, opcionalmente, al menos otro excipiente auxiliar, y granulado en único de la mezcla con la ayuda de un líquido de granulación adecuado, por ejemplo, en un

5 granulador del lecho fluido o una mezcladora/granulador. El líquido de granulación adecuado puede ser agua, un alcohol alifático C1C4 o una mezcla de ambos.

En una segunda alternativa, 1 parte en peso de Ltartrato de rasagilina, 15 partes en peso de ácido Ltartárico y al menos un excipiente sólido inerte se mezclan en un estado sólido, se mezclan minuciosamente en conjunto (mezcla que también puede incluir una variante adecuada de una granulación en seco, por ejemplo, doble granulación o compactación con rodillo), tamizado y opcionalmente mezclado con otros excipientes.

En otra alternativa, se pueden formar capas con un excipiente que forma un núcleo inerte mediante una capa que comprende la mezcla de 1 parte en peso de Ltartrato de rasagilina, y 15 partes en peso de ácido Ltartárico.

15 El método de granulación en húmedo que se ha expuesto anteriormente, en particular el método que usa la solución estabilizada que comprende Ltartrato de rasagilina y ácido Ltartárico, es preferente.

Por consiguiente, la invención también proporciona un granulado que comprende 1 parte en peso de Ltartrato de rasagilina, 15 partes en peso de ácido Ltartárico, y al menos un vehículo sólido inerte. En un aspecto en particular, la invención proporciona un granulado que se puede obtener por combinación de una solución de 1 parte en peso de Ltartrato de rasagilina y 15 partes en peso de ácido Ltartárico en agua, con al menos un vehículo inerte y granulación de dicha mezcla. En un granulado específico de este tipo, un Ltartrato de rasagilina amorfo y Ltartrato están presentes debido a la especificidad del método, por lo que tal naturaleza amorfa de ambas sales es ventajosa

25 debido a la uniformidad excelente del contenido de rasagilina dentro del granulado.

Como resultado de la estabilización con ácido Ltartárico, se puede preparar una composición sólida de Ltartrato de rasagilina (mediante combinación apropiada de condiciones y componentes), que es estable para aplicaciones farmacéuticas. En una realización ventajosa, la cantidad del producto de descomposición más pronunciada normalmente, 1aminoindano, es inferior a un 0,5 por ciento cuando tal composición estabilizada (y/o una forma de dosificación que la comprende) se almacena a 40 ºC/75 % de RH durante 6 meses.

La selección de excipientes puede influir en la tasa de disolución global de la rasagilina de la composición o forma de dosificación. De forma ventajosa, la composición farmacéutica de la presente invención presenta la disolución de

35 más de un 90 por ciento de rasagilina en 15 minutos, cuando se somete a ensayo con el método de disolución de Ph. Eur. usando un equipo de palas a 50 rpm en 500 ml de HCl 0,1 N a 37 ºC. En algunas realizaciones, la composición es bioequivalente a los comprimidos de AZILECT comercializados. Una composición estabilizada que comprende Ltartrato de rasagilina y ácido Ltartárico también se puede formular como una composición de liberación lenta, liberación controlada o una liberación retardada usando excipientes funcionales apropiados.

La composición estabilizada de la presente invención se puede formular en formas de dosificación adecuadas, preferentemente para administración oral, en la que la forma de dosificación comprende una dosis unitaria de rasagilina. Las formas de dosificación farmacéutica pueden incluir, pero no se limitan a, polvos, gránulos, microgránulos, comprimidos y cápsulas. La forma de dosificación preferente es un comprimido formado por

45 compresión para administración oral. Por lo tanto, en una realización específica, la invención también proporciona una forma de dosificación de comprimido formado por compresión para administración oral que comprende una cantidad de dosis unitaria de una composición que comprende 1 parte en peso de Ltartrato de rasagilina, 15 partes en peso de ácido Ltartárico, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable inerte. En un caso más particular, la forma de comprimido formado por compresión comprende una cantidad de dosis unitaria de un granulado que comprende 1 parte en peso de Ltartrato de rasagilina, 15 partes en peso de ácido Ltartárico, y al menos un vehículo sólido inerte

La "cantidad de dosis unitaria" en el comprimido es por lo general una cantidad que comprende Ltartrato de rasagilina equivalente de 0,1 a 5 mg de base de rasagilina. En una realización ventajosa, la cantidad de dosis

55 unitaria de fumarato de rasagilina o Ltartrato en el comprimido es equivalente a 0,5 o 1 mg de base de rasagilina.

El comprimido formado por compresión se puede preparar a partir de la composición estabilizada o granulada de Ltartrato de rasagilina desvelada anteriormente mediante cualquier método convencional de formación de comprimidos. Opcionalmente, el comprimido formado por compresión puede estar revestido con un revestimiento de película.

Las composiciones y/o formas de dosificación estabilizadas que comprenden fumarato de rasagilina o Ltartrato y Lácido tartárico de la presente invención se pueden usar en medicina. En particular, se pueden usar en tal tratamiento, mejora o profilaxis de enfermedades, que es beneficioso debido a la inhibición selectiva e irreversible de

65 la monoamina oxidasa de tipo B. Tales enfermedades comprenden, pero no se limitan a, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y diversos tipos de demencia.

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El granulado molido se mezcla con la celulosa microcristalina (102) restante, almidón pregelatinizado y talco en una mezcladora Bohle. Se añade ácido esteárico y la mezcla se vuelve a mezclar.

La composición se comprime formando comprimidos que comprenden 1,68 mg de hidrogenofumarato de rasagilina 5 (equivalente a 1,0 mg de base de rasagilina) en una prensa giratoria para comprimidos.

Ejemplo 7 – comprimidos de Lhemitartrato de rasagilina

Composición 10

Ingredientes

(%)

Lhemitartrato de rasagilina

0,7

Celulosa microcristalina Vivapur 101

58,2

Celulosa microcristalina Vivapur 102

35,4

Ácido Ltartárico

1,9

Talco

1,9

Ácido esteárico

1,9

Masa total del comprimido

100,000

Método:

El Lhemitartrato de rasagilina y el ácido Ltartárico se disuelven en agua. Esta solución acuosa se usa como líquido

15 de granulación. El Vivapur 101 se granula con la solución acuosa en una mezcladora de alto cizallamiento y a continuación se seca en un lecho fluido. Después de moler a través de un molino Fitz (tamiz de 1,0 mm), los gránulos se mezclan con Vivapur 102 y talco (30 min) y por último con el ácido esteárico (solamente 5 min). La composición se comprime formando comprimidos que comprenden 1,438 mg de hemitartrato de rasagilina (equivalente a 1 mg de base de rasagilina) en una máquina de prensa giratoria con punzones alargados de

20 11,5x6mm.

Disolución en HCl 0,1 N

rasagilina disuelta (%)

Muestra / Tiempo de muestreo (min)

0 5 10 15 30 45

1 2 3

0 0 0 81 89 84 98 101 100 104 103 104 106 104 106 106 103 107

Promedio

0 85 100 103 105 105

Habiéndose descrito la invención, será evidente que la misma se puede variar de muchas maneras y se contempla 25 que todas las modificaciones mencionadas están dentro del alcance de la invención como se define con las reivindicaciones adjuntas.

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Claims (1)

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