MX2014010208A - Composiciones farmaceuticas estabilizadas que comprenden sales de rasagilina. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a procesos para la fabricación de composiciones farmacéuticas sólidas, estables y de contenido uniforme, que comprenden una sal de rasagilina con ácido L-tartárico o fumárico como el ingrediente activo. Como resultado de tales procesos, se provee una composición farmacéutica estable y de contenido uniforme que comprende el L-tartrato o fumarato de rasagilina y el ácido L-tartárico.

Description

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS ESTABILIZADAS QUE COMPRENDEN SALES DE RASAGILINA Campo de la Invención La presente invención se refiere a procesos de fabricación de composiciones farmacéuticas sólidas estables y de contenido uniforme.

Antecedentes de la Invención La rasagilina, R- (+) -?-2-propinil-l-indanamina de la fórmula (1) es un inhibidor del tipo B de la monoamina oxidasa (MAO-B) irreversible, selectivo, potente, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y varios tipos de demencia. El compuesto fue descrito en EP 436492. La rasagilina en estado particularmente cristalino, sólido, fue descrita en WO 2008/076348, O 2009/154777.

La rasagilina es el enantiómero R de la N-2-propinil-l-indanamina conocida. La orientación R de la porción de propargilamino es responsable del efecto farmacéutico deseado porque el enantiómero R es farmacéuticamente mucho más potente en la inhibición de MAO-B REF.250575 que el enantiómero S (véase, por ejemplo, WO 95/11016 para descripción adicional de este tópico) .

La rasagilina contiene un nitrógeno básico y en consecuencia puede formar sales de adición ácida. En el presente las sales de adición ácida son preferidas para aplicaciones farmacéuticas.

En las formulaciones farmacéuticas comercializadas, el compuesto (1) está presente como la sal de sulfonato de metano (es decir, el mesilato de rasagilina) . Las tabletas comercializadas, vendidas bajo el nombre comercializado AZILECT® (Teva Pharmaceutical Industries), comprende 0.5 o 1 mg del mesilato de rasagilina y excipientes de manitol, almidón, fécula pregelatinizada, sílice coloidal, ácido esteárico y talco. El mesilato de rasagilina fue descrito originalmente en WO 95/11016 y WO 96/37199.

El mesilato de rasagilina, así como las composiciones que lo comprenden, de varios estados y grados de pureza fue descrito adicionalmente en US 7572834, WO 2009/118657, WO 2009/122301, WO 2009/141737, WO 2010/013048.

La forma de la sal original de rasagilina, la cual fue estudiada en las pruebas farmacéuticas y toxicológica, fue el clorhidrato de rasagilina. El clorhidrato de rasagilina también fue descrito en EP 436492. Subsiguientemente, algunos problemas de estabilidad fueron reportados para el clorhidrato de rasagilina (véase, por ejemplo, la descripción en WO 2006/057912 y particularmente el Ejemplo 32 de EP 812190) y se hizo un cambio a la sal del mesilato.

Los polimorfos cristalinos del clorhidrato de rasagilina se describen en US 2010/010098 y en WO 2010/007181.

Una sal de tanato de rasagilina ha sido descrita en WO 2008/076315. Las composiciones de tanato de rasagilina están actualmente en evaluación preclínica.

Las sales de adición ácida de rasagilina con los diácidos orgánicos, específicamente edisilato de rasagilina y oxalato de rasagilina, han sido descritas en WO 2008/019871. También estas dos sales están en evaluaciones preclínicas.

Varias otras sales de adición ácida de rasagilina fueron descritas en los documentos del arte previo. Por consiguiente, el (hemi) -L-tartrato de rasagilina fue descrito en WO 95/11016, la solicitud US 2003/0065038, WO 2007/061717, la solicitud US 2010/0029987 o WO 2010/007181.

El documento WO 2010/007181 describe además muchas otras sales de rasagilina cristalina, es decir, una sal de fumarato, una sal de succinato, una sal de besilato, etc.

WO 2010/085354 describe una sal de citrato, especialmente en una forma amorfa, pero se refiere a una formulación de rasagilina de liberación retardada.

Un aspecto importante en aplicación práctica de rasagilina y/o sus sales es un problema de obtener una composición farmacéutica suficientemente estable. Hasta ahora, parece que las composiciones más estables son composiciones que comprenden una gran cantidad de manitol como el excipiente estabilizante, como es mostrado en EP0858328 o US 6126968. También el producto de AZILECT comercializado comprende manitol en la composición.

Además, WO 2006/091657 reporta problemas que resultan del hecho de que la distribución homogénea de rasagilina en un producto farmacéutico no puede ser garantizada totalmente debido a una carga relativamente baja de la substancia activa. Para resolver el problema, WO'657 propone utilizar las partículas del ingrediente activo de un cierto tamaño.

Aunque las composiciones farmacéuticas que comprenden rasagilina ya son conocidas en el arte, una mejora en la materia todavía es deseable. En particular, podría ser benéfico encontrar maneras de preparar una composición farmacéutica estabilizada con otras sales de rasagilina diferentes que el mesilato, lo cual podría extender el espectro de uso de los compuestos del tipo de rasagilina.

Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a procesos de fabricación de composiciones farmacéuticas sólidas estables y de contenido uniforme que comprenden una sal de rasagilina con el ácido L-tartárico o fumárico como el ingrediente activo. En particular, la invención provee un proceso de estabilización de las composiciones farmacéuticas que comprenden rasagilina, el proceso comprende combinar 1 parte en peso de L-tartrato o fumarato de rasagilina con 1-5 partes en peso del ácido L-tartárico. Tal combinación estabilizada puede ser utilizada entonces en la fabricación de composiciones farmacéuticas que comprenden el L-tartrato o fumarato de rasagilina.

En un primer aspecto, la invención provee una composición farmacéutica que comprende 1 parte en peso de L-tartrato o fumarato de rasagilina, 1-5 partes en peso del ácido L-tartárico, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, inerte. La composición es diseñada preferentemente para administración oral.

En un segundo aspecto, la invención provee un proceso para la fabricación de composiciones farmacéuticas que comprenden rasagilina, el proceso comprende combinar 1 parte en peso de L-tartrato o fumarato de rasagilina con 1-5 partes en peso del L-tartrato o fumarato del ácido L-tartárico. En una modalidad ventajosa, el proceso comprende las etapas de : a) disolver 1 parte en peso de L-tartrato o fumarato de rasagilina y 1-5 partes en peso del ácido L-tartárico en agua; y b) combinar la solución obtenida con al menos un portador sólido inerte.

En particular, el proceso anterior puede ser utilizado en la fabricación de un granulado farmacéutico, preferentemente en donde la solución obtenida en la etapa a) sirve como un líquido de granulación durante la etapa b) .

En consecuencia, la invención también provee un granulado que comprende 1 parte en peso de L-tartrato o fumarato de rasagilina, 1-5 partes en peso del ácido L-tartárico, y al menos un portador sólido inerte. En un aspecto particular, la invención provee un granulado que se puede obtener por la combinación de una solución acuosa de 1 parte en peso de L-tartrato o fumarato de rasagilina con 1-5 partes en peso del ácido L-tartárico, con al menos un portador sólido inerte, y granular la mezcla.

En un tercer aspecto, la invención provee una forma de dosificación de una tableta comprimida para administración oral que comprende una cantidad de dosificación unitaria de una composición que comprende 1 parte en peso de L-tartrato o fumarato de rasagilina, 1-5 partes en peso del ácido L-tartárico, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, inerte.

Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas estabilizadas que comprenden el L-tartrato de rasagilina o fumarato de rasagilina como el ingrediente activo, y el ácido L-tartárico como un estabilizador.

Dentro de la invención, el nombre "rasagilina" es utilizado como un nombre genérico para el (R) -N- (2-propinil-1-indamina ( (R) -N-propargil-l-iminoindano) de la fórmula (1) El "L-tartrato de rasagilina", como se utiliza en la presente invención, es una sal de rasagilina y el ácido L- (+) -tartárico . Cuando el ácido L-tartárico es un ácido bivalente, la rasagilina podría formar estequiométricamente las sales de tartrato tanto 1 : 1 como 2:1. En los documentos del arte previo que describen las sales de tartrato, se han descrito los compuestos definido con la proporción molar 1:1 (la nomenclatura alternativa es entonces el tartrato ácido de rasagilina) o la proporción molar 2:1 (la nomenclatura alternativa es entonces el hermitartrato de rasagilina) . Sin embargo, el "L-tartrato de rasagilina", como se utiliza en la presente invención puede comprender cualquiera, aún una combinación no estequiométrica, de rasagilina y ácido L-tartárico .

El "fumarato de rasagilina", como se utiliza en la presente invención, es una sal de rasagilina y ácido fumárico. Como el ácido fumárico es un ácido bivalente, la rasagilina podría formar estequiométricamente sales de fumarato tanto 1 : 1 como 2:1. En los documentos del arte previo, solamente un compuesto con una proporción molar 1:1 de ambos componentes (la nomenclatura alternativa es entonces el fumarato ácido de rasagilina) ha sido descrito como un producto definido. Sin embargo, el "fumarato de rasagilina", como se utiliza en la presente invención comprende cualquiera, aún una combinación no estequiométrica) de rasagilina y ácido fumárico.

El hemi-L-tartrato de rasagilina ha sido descrito en WO 95/11016. El producto tuvo una proporción molar 2:1 de las porciones de la base y el ácido y se reportó que es anhidro (pérdida durante el secado menor que 0.1 por ciento), soluble en agua (33 mg/ml, casi veinte veces menor que el mesilato correspondiente) , que tiene un intervalo de fusión de aproximadamente 176 °C y que exhibe un pH de 5.5. El L-tartrato de rasagilina también es descrito en los documentos posteriores citados anteriormente. El documento WO 2010/007181 también describió el L-tartrato ácido de rasagilina (es decir un producto de la relación molar 1:1 de las porciones del ácido y la base) como un compuesto cristalino; sin embargo no se reportan ningunas propiedades físicas.

El fumarato de rasagilina ha sido descrito en WO 95/11016. El producto tuvo una proporción molar 1:1 de las porciones del ácido y de la base y se reportó que es anhidro (pérdida durante el secado de 0.2 por ciento), soluble en agua (95 mg/ml, casi siete veces menor que el mesilato correspondiente) , que tiene un intervalo de fusión de aproximadamente 126 °C y que exhibe un pH de 3.5. Un fumarato de rasagilina de la Forma Cristalina A con una proporción molar 1:1 de la sal y la base fue descrita en WO 2010/007181.

En estudios de estabilidad comparables efectuados en WO 95/11016, varias sales de la ?-2-propinil-l-indanamina fueron probadas y la sal de mesilato se probó que es la más estable. Los datos de estabilidad de las sales de fumarato y L-tartrato correspondientes, las cuales también son preparadas en este documento para este propósito, sin embargo no han sido publicadas allí. Lógicamente, se puede esperar que los autores de W0'116 no hayan considerado ni al fumarato ni al L-tartrato como un candidato apropiado para aplicaciones farmacéuticas.

En consecuencia, existe un prejuicio claro que ni el fumarato de rasagilina ni el L-tartrato de rasagilina, los cuales de otra manera se podría esperar que sean muy útiles en aplicaciones farmacéuticas a causa de que son compuestos suficientemente solubles y no higroscópicos, en estado sólido, hayan sido considerados en el arte como candidatos adecuados en aplicaciones farmacéuticas. Más probablemente, algunos problemas de estabilidad no descritos han desempeñado un papel.

Sorprendentemente, se ha descubierto dentro de la presente invención que es posible preparar composiciones farmacéuticas estables y de contenido uniforme que comprenden el L-tartrato o fumarato de rasagilina. Esto condujo a que el L-tartrato o fumarato de rasagilina hayan llegado a ser considrados un buen equivalente para el mesilato comercializado.

Además, ya se sabe bien en el arte que las composiciones farmacéuticas suficientemente estables que comprenden rasagilina deben comprender al menos un alcohol seleccionado del grupo de alcoholes pentahídricos o hexahídricos semejantes al manitol, xilitol y sorbitol . Tal alcohol está presente preferentemente en cantidades de al menos 60 % de la masa total de la composición. Véase, por ejemplo EP0858328 o US 6126968 para tal enseñanza. También el producto de AZILECT comercializado comprende manitol en la composición. Dentro de la presente invención, se encontró sorprendentemente que una composición farmacéutica oral estable de rasagilina, la cual puede ser, en ciertas modalidades, bioequivalente con AZILECT, puede ser preparada sin la necesidad de cantidades grandes de manitol o un estabilizador semejante al azúcar.

Las composiciones de la presente invención además no requieren ninguna distribución del tamaño de partícula específica de la rasagilina de partida para asegurar la uniformidad del contenido de la composición contrario a la enseñanza en WO 2006/091657. Realmente, el tamaño de partícula del compuesto de rasagilina de partida no necesita ser controlado o seleccionado en las composiciones de la presente invención.

El fumarato de rasagilina o el L-tartrato de rasagilina para el propósito de la invención puede ser preparado, por ejemplo, poniendo en contacto la base de rasagilina y el ácido fumárico o el ácido L-tartárico en un solvente adecuado o una mezcla de solventes, que precipita la sal como un material sólido en la mezcla y que separa la fase sólida de la fase líquida. La base de rasagilina de partida es un compuesto conocido y puede ser utilizado en una forma aislada o puede estar presente dentro de una mezcla de reacción como un producto de una conversión química.

Se muestra que al menos dos polimorfos cristalinos del fumarato de rasagilina pueden ser obtenidos por la variación de las condiciones cristalinas.

La Forma I del fumarato de rasagilina es un polimorfo conocido ( O 2010/007181) , la cual se puede obtener, por ejemplo, por la disolución de los equivalentes molares de rasagilina y el ácido fumárico en el 2 -propanol caliente y el enfriamiento de la solución obtenida, ventajosamente en la presencia de cristales de siembra de la Forma I, bajo agitación a temperatura ambiente. La Forma I está caracterizada por una configuración de XRPD que comprende los picos característicos a loa ángulos de 13.44, 16.92, 20.30, 21.14, 23.58 y 28.64 +/0.2 grados dos theta.

La Forma II del fumarato de rasagilina es una nueva forma y se puede obtener, por ejemplo, disolviendo los equivalentes molares de la rasagilina y el ácido fumárico en 2 -propanol caliente, seguido por enfriamiento espontáneo lento de la solución caliente. La solución supersaturada así obtenida es forzada entonces a cristalizarse rápidamente por la raspadura de la superficie del recipiente, por ejemplo por medio de una pipeta. El sólido formado puede ser aislado de la mezcla por las maneras convencionales, por ejemplo por filtración o por centrifugación, se lava con un líquido adecuado, por ejemplo por 2-propanol y/o éter dietílico y se seca a temperatura ambiente hasta un peso constante. La Forma II del fumarato de rasagilina también se puede obtener por una siembra de cristalización, por ejemplo, por la disolución de los equivalentes molares de la rasagilina y el ácido fumárico en 2-propanol caliente, seguido por enfriamiento y la adición de semillas de la Forma II del fumarato de rasagilina. El sólido formado puede ser aislado de la mezcla por los medios convencionales, por ejemplo por filtración o por centrifugación, se lava con un líquido adecuado, por ejemplo por 2-propanol y/o éter dietílico, y se seca a temperatura ambiente hasta un peso constante .

La Forma II está caracterizada por una configuración de XRPD que comprende los picos característicos a ángulos de 9.62, 12.70, 13.76, 15.61, 16.60, 19.89, 24.09 +/0.2 grados dos theta.

El fumarato de rasagilina también puede ser preparado en un estado amorfo. Por ejemplo, el fumarato de rasagilina amorfo puede ser preparado por secado con congelamiento de una solución de fumarato de rasagilina en agua.

El L-tartrato de rasagilina puede ser preferentemente un hemitartrato cristalino sólido, es decir una sal con una relación molar entre la rasagilina y el ácido tartárico es de 2:1. Tal producto puede ser preparado, por ejemplo, por los procesos descritos en WO 95/11016, la solicitud US 2003/0065038, WO 2007/061717, la solicitud US 2010/0029987 o WO 2010/007181. En general, el hemi-L- tartrato de rasagilina se puede obtener poniendo en contacto la base de rasagilina y el equivalente del ácido tartárico en un solvente adecuado, a partir del cual se precipita la sal después del enfriamiento, la adición de los cristales de siembra, la adición de un antisolvente o por una combinación de estas técnicas. Los solventes adecuados son, por ejemplo, los alcoholes alifáticos de C1-C4, por ejemplo el metanol, etanol o isopropanol, y las mezclas de los mismos o con otros solventes. La configuración de XRED del hemitartrato cristalino ha sido reportada en el arte previo (WO 2010/007181) .

Además, el L-tartrato de rasagilina también puede ser preparado en un estado amorfo. Por ejemplo, el L-tartrato de rasagilina amorfo puede ser preparado por el secado con congelamiento de una solución del L-tartrato de rasagilina en agua.

El fumarato de rasagilina es muy estable en el estado sólido, particularmente cuando está presente en la Forma I. Por ejemplo, no se observó descomposición o cambios en la apariencia a largo plazo de las Formas tanto I como II a 40 °C/75 % HR durante seis meses. También el L-hemitartrato de rasagilina es estable de manera semejante bajo las condiciones anteriores.

En conclusión, las formas cristalinas tanto I y II del fumarato de rasagilina y el L-hemitartrato de rasagilina cristalino son adecuadas como materias primas para los procesos y las composiciones de la presente invención.

La presente invención se refiere al uso del ácido L-tartárico para la estabilización del L-tartrato o fumarato de rasagilina en una composición farmacéutica que lo comprende. Bajo el nombre "ácido L-tartárico" dentro de la invención también están contempladas las sales farmacéuticamente aceptables de tal ácido, solas o mezcladas con el ácido libre. Los ejemplos de la sales farmacéuticamente aceptables son, sin limitación, las sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio o varias aminas.

Por consiguiente, en una modalidad, la presente invención se refiere a un proceso para la estabilización de las composiciones farmacéticas que comprenden rasagilina. En particular, la invención provee un proceso de fabricación de las composiciones farmacéticas que comprenden la rasagilina, el proceso que comprende la combinación de 1 parte en peso de L-tartrato o fumarato de rasagilina con 1-5 partes en peso del ácido L-tartárico.

En una modalidad ventajosa, esta "combinación" representa la disolución tanto del L-tartrato o fumarato de rasagilina como del ácido L-tartárico en el agua, ventajosamente a temperatura ambiente. Por consiguiente, el proceso preferido está caracterizado por una etapa de disolución de 1 parte en peso de L-tartrato o fumarato de rasagilina con 1-5 partes en peso del ácido L-tartárico, en agua .

La combinación estabilizada formada de esta manera y, ventajosamente, la solución estabilizada formada de esta manera, es utilizada entonces en la fabricación de composiciones farmacéuticas incluyendo las composiciones farmacéuticas sólidas. Ventajosamente, tal composición farmacéutica sólida se puede hacer por una granulación en húmedo, en donde la solución estabilizada descrita anteriormente sirve como un líquido de granulación. Tal proceso se describirá entonces con mayor detalle posteriormente .

El uso de la sal de rasagilina en una solución tiene una ventaja en el aseguramiento de la uniformidad apropiada del contenido de la composición farmacéutica, es decir una distribución homogénea de la carga (relativamente baja) de la rasagilina dentro de la composición, por lo cual no es necesario seleccionar el material de partida de rasagilina de un tamaño de partícula apropiado.

La presente invención provee una composición farmacéutica sólida estable que comprende 1 parte en peso de L-tartrato o fumarato de rasagilina, 1-5 partes en peso del ácido L-tartárico, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, el "excipiente farmacéuticamente aceptable inerte" no es un alcohol pentahídrico o hexahídrico, un alcohol polihídrico tal como el tnaltitol o xilitol o un disacárido tal como la sucrosa o maltosa. La composición está diseñada preferentemente para administración oral.

Ventajosamente, la cantidad en peso relativa del L-tartrato o fumarato de rasagilina en la composición farmacéutica es de 0.2 - 10 por ciento en peso, preferentemente 0.5 - 5 por ciento en peso, basado en la masa total de la composición.

El "excipiente farmacéuticamente aceptable inerte" puede ser seleccionado de los siguientes excipientes: - un rellenador y/o aglutinante. Los ejemplos son, sin limitación, la celulosa microcristalina, el almidón, el almidón pregelatinizado, la lactosa, la polivinilpirrolidona, la hidroxipropilmetil celulosa, la hidroxipropil celulosa y semejantes; y/o un desintegrante. El desintegrante adecuado es, sin limitación, un almidón pregelatinizado, el glicolato de almidón sódico, la croscarmelosa sódica, la crospovidona y semejantes; y/o un lubricante/agente antifricción. El lubricante/agente antifricción es, sin limitación, el talco, el ácido esteárico, y semejantes. Preferentemente, el lubricante/agente antifricción no es el dióxido de silicio.

La composición farmacéutica sólida estable de la invención puede ser preparada de varias maneras.

En una primera alternativa, la composición farmacéutica es preparada por granulación en húmedo. En una modalidad ventajosa, el proceso de fabricación de la composición farmacéutica sólida estable incluye el proceso de estabilización descrito anteriormente; en particular, el mismo incluye el proceso de fabricar la solución estabilizada descrita anteriormente. En particular, el proceso anterior puede ser utilizado en la fabricación de un granulado farmacéutico, en donde la solución estabilizada sirve como un líquido de granulación. Por consiguiente, la invención provee un proceso para la fabricación de una composición farmacéutica que comprende el L-tartrato o fumarato de rasagilina, el proceso comprende las etapas de: a) la disolución de 1 parte en peso de L-tartrato o fumarato de rasagilina y 1-5 partes en peso del ácido L-tartárico en agua; opcionalmente se pueden agregar componente ( s) auxiliar (es) adecuado (s) a los mismos; y (b) combinar la solución obtenida con al menos un portador sólido.

Típicamente, la solución es combinada con al menos un rellenador y/o aglutinante y, opcionalmente, con un desintegrante y/o un excipiente auxiliar. Los ejemplos de los rellenadores y/o aglutinantes, desintegrantes y excipientes auxiliares, adecuados, pueden ser encontrados anteriormente.

Típicamente, la solución es combinada con la composición portadora por medio de granulación.

Por consiguiente, al menos un excipiente portador sólido inerte, el cual típicamente es al menos un rellenador y/o aglutinante sólido, opcionalmente mezclado con desintegrante (s) y/o un(os) excipiente (s) auxiliar (es) , es granulado, por ejemplo, en un granulador de lecho fluidizado o un mezclador/granulador, utilizando la solución anterior como el líquido de granulación. El granulado es secado y tamizado entonces, mezclado con los excipientes extragranuíares restantes y con el lubricante y formulados en una forma de dosificación farmacéutica. Preferentemente, la composición está diseñada para que sea formulada en una forma de tableta.

El granulado que comprende el L-tartrato o fumarato de rasagilina y el ácido L-tartárico también puede ser preparado por el mezclado de los sólidos de 1 parte en peso de L-tartrato o fumarato de rasagilina, 1-5 partes en peso del ácido L-tartárico, al menos un portador adecuado, el cual típicamente es un rellenador/aglutinante inerte y, opcionalmente, al menos otro excipiente auxiliar, y una granulación en húmedo de la mezcla con la ayuda de un líquido de granulación adecuado, por ejemplo en un granulador de lecho fluidizado o un mezclador/granulador . El líquido de granulación adecuado puede ser el agua, un alcohol alifático de C1-C4 o una mezcla de ambos.

En una segunda alternativa, 1 parte en peso de L-tartrato o fumarato de rasagilina, 1-5 partes en peso del ácido L-tartárico y al menos una parte del excipiente sólido inerte son mezclados en un estado sólido, combinados totalmente de manera conjunta (tal combinación también puede incluir una variante adecuada de una granulación en seco, por ejemplo, compresión por impactos o por medio de rodillos) , tamizados y opcionalmente mezclados con otros excipientes.

En otra alternativa, un excipiente que forma un núcleo inerte puede ser estratificado por una capa que comprende la mezcla de 1 parte en peso de L-tartrato o fumarato de rasagilina, y 1-5 partes en peso del ácido L-tartárico.

El proceso de granulación en húmedo descrito anteriormente, particularmente el proceso que utiliza la solución estabilizada que comprende el L-tartrato o fumarato de rasagilina y el ácido L-tartárico, es preferido.

De acuerdo con esto, la invención también provee un granulado que comprende 1 parte en peso de L-tartrato o fumarato de rasagilina, 1-5 partes en peso del ácido L- tartárico, y al menos un portador sólido inerte. En un aspecto particular, la invención provee un granulado que se puede obtener por la combinación de una solución de 1 parte en peso de L-tartrato o fumarato de rasagilina y 1-5 partes en peso del ácido L-tartárico en agua, con al menos un portador inerte y la granulación de la mezcla. En tal granulado específico, una rasagilina amorfa-L-tartrato o, respectivamente, una mezcla de L-tartrato y fumarato de rasagilina amorfo está presente debido a la especificidad del proceso, por lo cual tal naturaleza amorfa de ambas sales es ventajosa a causa de la excelente uniformidad del contenido de rasagilina dentro del granulado.

Como resultado de la estabilización por el ácido L-tartárico, una composición sólida del L-tartrato o fumarato de rasagilina puede ser preparado (por la combinación apropiada de las condiciones y los componentes) , la cual es estable para aplicaciones farmacéuticas. En una modalidad ventajosa, la cantidad del producto de descomposición de 1-aminoindano usualmente más pronunciada es menor que 0.5 por ciento cuando tal composición estabilizada (y/o una forma de dosificación que la comprende) es almacenada a 40C/75% RH durante 6 meses.

La selección de excipientes puede afectar la velocidad de disolución total de la rasagilina desde la composición o la forma de dosificación. Ventajosamente, la composición farmacéutica de la presente invención exhibe la disolución de más del 90 por ciento de la rasagilina en 15 minutos, cuando se prueba por el método de disolución de Ph.Eur. utilizando un equipo de paletas a 50 rpm en 500 mi de HCl 0.1 N a 37 °C. En algunas modalidades, la composición es bioequivalente a las tabletas de AZILECT comercializadas. Una composición estabilizada que comprende un L-tartrato o fumarato de rasagilina y ácido L-tartárico también puede ser formulada como una composición de liberación lenta, de liberación controlada o de liberación retardada por el empleo de excipientes funcionales apropiados.

La composición estabilizada de la presente invención puede ser formulada en las formas de dosificación adecuadas, preferentemente para la administración oral, en donde la forma de dosificación comprende una dosis unitaria de rasagilina. Las formas de dosificación farmacéutica pueden incluir, pero no están limitadas a, polvos, gránulos, pelotillas, tabletas y cápsulas. La forma de dosificación preferida es una tableta comprimida para administración oral. Por consiguiente, en una modalidad específica, la invención también provee una forma de dosificación de tableta comprimida para administración total que comprende una cantidad de dosificación unitaria de una composición que comprende 1 parte en peso de L-tartrato o fumarato de rasagilina, 1-5 partes en peso del ácido L-tartárico, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable inerte. Más particularmente, la forma de tableta comprimida comprende una cantidad de dosificación unitaria de un granulado que comprende 1 parte en peso de L-tartrato o fumarato de rasagilina, 1-5 partes en peso del ácido L-tartárico, y al menos un portador sólido inerte.

La "cantidad de dosificación unitaria" en la tableta es típicamente una cantidad que comprende L-tartrato o fumarato de rasagilina equivalente a 0.1 hasta 5 mg de la base de rasagilina. En una modalidad ventajosa, la cantidad de dosificación unitaria del L-tartrato o fumarato de rasagilina en la tableta es equivalente a 0.5 o 1 mg de la base de rasagilina.

La tableta comprimida puede ser preparada a partir de la composición estabilizada o el granulado del L-tartrato o fumarato de rasagilina por cualquier método de tabletado convencional. Opcionalmente , la tableta comprimida puede ser recubierta por un recubrimiento de película.

Las composiciones estabilizadas y/o las formas de dosificación que comprenden el L-tartrato o fumarato de rasagilina y el ácido L-tartárico de la presente invención pueden ser utilizadas en medicina. En particular, las mismas pueden ser utilizadas en tal tratamiento, mejora o profilaxis de las enfermedades, lo cual es benéfico debido a la inhibición selectiva e irreversible del tipo B de la monoamina oxidasa. Tales enfermedades comprenden, sin limitación, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y varios tipos de demencia.

Los siguientes ejemplos están propuestos para ilustrar el alcance de la presente invención pero sin limitarla a los mismos.

Ejemplos Ejemplo 1 - L-hemitartrato de rasagilina cristalina Un recipiente de 5 bocas de 5 litros con la base libre de rasagilina (341.3 g, 1.99 mmol) y etanol (1.6 litros) . La solución se agita por medio de un agitador mecánico y la reacción se efectúa bajo una atmósfera de nitrógeno. Las semillas fueron agregadas a la mezcla y una solución del ácido L-tartárico (149.6 g, 0.997 mmol: disuelto en aproximadamente 800 mi de etanol a 55 °C) se agrega lentamente durante aproximadamente 3 horas. La suspensión se enfría a temperatura ambiente, se filtra, se lava con etanol, y se lava con éter dietílico. El material se seca toda la noche a 40 °C bajo presión reducida. Se obtiene un sólido blanco (457.6 g, 1.86 mol; 93.5 % de rendimiento) .

El análisis de RMN reveló que el compuesto propuesto fue obtenido. El análisis de XRPD mostró que la forma cristalina es idéntica con la Forma I conocida ( O 2010/007181) .

Ejemplo 2 - Forma I del fumarato ácido de rasagilina cristalina Proceso : a) La base libre de rasagilina (82 mg, 0.48 mmol), el ácido fumárico (56 mg, 0.48 mmol) y el alcohol isopropílico (0.1 mi) son mezclados. La mezcla se calienta a reflujo y después de 0.5 horas a temperatura ambiente se agrega éter dietílico (1 mi) a la solución. El material sólido se aisla por filtración. El análisis de XRPD reveló que se obtiene la Forma I del fumarato ácido de rasagilina. b) Un recipiente de 100 mi se carga con la base libre de rasagilina (0.528 g, 3.08 mmol) , ácido fumárico (0.36 g, 3.10 mmol) y alcohol isopropílico (5 mi). La mezcla se calienta por medio de una pistola de aire caliente hasta reflujo. La mezcla se agita a temperatura ambiente y mientras que se enfría gradualmente se agregan las semillas de la Forma I del fumarato ácido de rasagilina. Luego el recipiente se coloca en un baño de agua (a temperatura ambiente) durante 3 minutos. El material sólido se aisla por filtración. El material se seca toda la noche a 40 °C bajo presión reducida. El análisis de XRPD reveló que se obtiene la Forma I del fumarato ácido de rasagilina.

XRPD: picos a 9.95, 10.30, 11.36, 13.44, 14.54, 16.92, 17.49, 18.13, 18.80, 20.30, 20.72, 21.14, 21.45, 21.96, 22.47, 23.08, 23.58, 24.63, 25.76, 26.69, 27.10, 27.53, 27.98, 28.64, 29.05, 29.34, 29.70, 31.10, 31.47, 31.94, 32.64, 33.02, 34.08 +/0.2 grados dos theta.

Condiciones de la medición: Bruker D8 Advance con una fuente de Cu (0.1540 nm, Kal) y un detector Vantec . La configuración de polvo fue registrada a 2-35° 2 T.

Ejemplo 3 - Forma II del fumarato ácido de rasagilina cristalina Proceso : a) Un recipiente de 250 mi se carga con la base libre de rasagilina (8.00 g, 46.4 mmol) , ácido fumárico (5.40 g, 46.5 mmol) y alcohol isopropílico (75 mi) . La solución se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego la solución se agita durante otras 4 horas a 4 °C. Para inducir la cristalización dentro del recipiente, se raspó con una pipeta de Pasteurs rota. Se formó inmediatamente un material sólido. La suspensión se agita toda la noche. El material sólido se aisla por filtración. El material se seca a 40 °C bajo presión reducida. Rendimiento: 12.46 g (43.3 mmol, 93.3 %. El análisis de XRPD reveló que se obtiene la Forma II del fumarato ácido de rasagilina. b) Un recipiente de 100 mi se carga con una base libre de rasagilina (0.528 g, 3.08 mmol) , ácido fumárico (0.36 g, 3.10 mmol) y alcohol isopropílico caliente (5 mi) . La mezcla se calienta a reflujo. La mezcla se agita a temperatura ambiente y mientras que se enfría gradualmente se agregan las semillas de la Forma II del fumarato ácido de rasagilina. Luego el recipiente se coloca en un baño de agua (a temperatura ambiente) durante 3 minutos. El material sólido se aisla por filtración. El material se seca toda la noche a 40 °C bajo presión reducida.

XRPD: picos a 9.62, 10.02, 10.64, 11.29, 12.70, 13.20, 13.76, 14.60, 15.61, 16.39, 16.60, 18.15, 18.62, 18.94, 19.89, 20.90, 21.62, 21.89, 22.67, 23.18, 24.09, 24.58, 25.46, 25.91, 26.18, 26.63, 26.99, 27.70, 28.15, 28.88, 29.18, 29.63, 29.93, 31.55, 31.92, 32.92, 33.62, 34.00, 34.44 +/ 0.2 grados dos theta.

Condiciones de la medición: Bruker D8 Advance con una fuente de Cu (0.1540 nm, Kal) y un detector Vantec. La configuración de polvo fue registrada a 2-35° 2 T.

Ejemplo 4 - Tabletas de L-hemitartrato de 4 -rasagilina Composición Proceso: El L-hemitartrato de rasagilina y el ácido L-tartárico son disueltos en agua.

La celulosa microcristalina (Vivapur 101) y el almidón natural son mezclados en un granulador-mezclador de cizallamiento elevado y subsiguientemente se granulan con la solución acuosa de rasagilina. Los gránulos son secado entonces en el lecho fluidizado y se muelen a través de un tamiz de 1 mm.

Los gránulos obtenidos son mezclados con celulosa microcristalina (Vivapurl02) , el almidón pregelatinizado y el talco en un mezclador Bohle. Luego se agrega el ácido esteárico y se mezcla.

La composición es comprimida en las tabletas que comprenden 1.438 mg del L-hemitartato de rasagilina (equivalente a 1 mg de la base de rasagilina) en una máquina de compresión rotatoria con punzones oblongos de 11.5 x 6 mm.

La disolución conduce a HC1 0.1 N.

Resultados de la Uniformidad del Contenido: Prueba de estabilidad: Las tabletas fueron almacenadas en ampollas de Alu/Alu y en una ampolla Dúplex así como a 40 °C/75 % HR durante 6 meses. La impureza A conocida (1-aminoindano) , las impurezas no identificadas y la suma de las impurezas se verificaron por HPLC.

Los resultados son como sigue: Ejemplo 5: Tabletas de L-hemitartrato de rasagilina Composición Proceso : Equivalente al Ejemplo 4, tamaño del lote 650,000 tabletas.

Ejemplo 6 - Tabletas de la forma I del fumarato ácido de rasagilina Composición Proceso: El fumarato ácido de rasagilina y el ácido L-tartárico se disuelven a temperatura ambiente en una cantidad de agua suficiente para disolver ambos componentes.

Una primera parte de la celulosa microcristalina (101) y la fécula de maíz son combinadas en un granulador-mezclador de cizallamiento elevado y subsiguientemente granulados con la solución preparada anteriormente .

El granulado resultante se seca en el lecho fluidizado y se muele a través de un tamiz de 1 mm.

El granulado molido se mezcla con la celulosa microcristalina restante (102) , el almidón pregelatinizado y el talco en un mezclador Bohle. El ácido esteárico es agregado y la mezcla se combina nuevamente.

La composición es comprimida en tabletas que comprenden 1.68 mg de fumarato ácido de rasagilina (equivalente a 1.0 mg de la base de rasagilina) sobre una prensa de tabletado rotatoria.

Ejemplo 7 - Tabletas de L-hemitartrato de rasagilina Composición Proceso : El L-hemitartrato de rasagilina y el ácido L-tartárico se disuelven en agua. Esta solución acuosa es utilizada como un líquido de granulación. El vivapur 101 es granulado con la solución acuosa en un mezclador de cizallamiento elevado y luego se seca en un lecho fluidizado. Después de la molienda a través de un molino Fitz (tamiz de 1.0 mm) , los gránulos son combinados con el Vivapur 102 y el talco (30 min) y finalmente con el ácido esteárico (5 minutos solamente) . La composición es comprimida en tabletas que comprenden 1.438 mg del hemitartrato de rasagilina (equivalente a 1 mg de la base de rasagilina) en una máquina de compresión rotatoria con punzones oblongos de 11.5 x 6 mm.

Disolución en HCl 0.1 N: La invención que ha sido descrita será obvio que se puede hacer variar la misma de muchas maneras y la totalidad de tales modificaciones están contempladas para que estén dentro del alcance de la invención como está definida por las siguientes reivindicaciones.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende 1 parte en peso de L-tartrato o fumarato de rasagilina, 1-5 partes en peso del ácido L-tartárico, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, inerte.

2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la cantidad relativa de peso del L-tartrato o fumarato de rasagilina en la composición farmacéutica es de 0.2 - 10 por ciento en peso, preferentemente 0.5 - 5 por ciento en peso, basado en la masa total de la composición.

3. La composición de conformidad con las reivindicaciones 2 o 3, caracterizada porque exhibe la disolución de más del 90 por ciento de rasagilina en 15 minutos, cuando se prueba por el método de disolución de Ph.Eur. utilizando un equipo con paletas a 50 rpm en 500 mi de HC1 0.1 N a 37 °C.

4. Un proceso de fabricación de una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque comprende combinar 1 parte en peso de L-tartrato o fumarato de rasagilina con 1-5 partes en peso del ácido L-tartárico.

5. El proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque comprende las etapas de: a) disolver 1 parte en peso de L-tartrato o fumarato de rasagilina y 1-5 partes en peso del ácido L-tartárico en agua; y b) combinar la solución obtenida con al menos un portador sólido inerte.

6. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 4 o 5, caracterizado porque la composición farmacéutica es un granulado farmacéutico.

7. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 5 o 6, caracterizado porque la solución obtenida en la etapa a) sirve como un líquido de granulación durante la etapa b) .

8. Un granulado, caracterizado porque comprende 1 parte en peso de L-tartrato o fumarato de rasagilina, 1-5 partes en peso del ácido L-tartárico, y al menos un portador sólido inerte.

9. El granulado de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque se puede obtener por la combinación de una solución acuosa de 1 parte en peso de L-tartrato o fumarato de rasagilina, 1-5 partes en peso del ácido L-tartárico, con al menos un portador sólido inerte, y granular la mezcla.

10. El granulado de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque se puede obtener por el mezclado en fase sólida de 1 parte en peso de L-tartrato o fumarato de rasagilina, 1-5 partes en peso del ácido L-tartárico, al menos un portador sólido inerte, y la granulación en húmedo de la mezcla con la ayuda de un líquido de granulación.

11. Una forma de dosificación de tableta comprimida para administración oral, caracterizada porque conprende una cantidad de dosificación unitaria de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3.

12. La forma de dosificación de tableta comprimida de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque comprende el granulado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8-10.

13. El uso de ácido L-tartárico para la estabilización del L-tartrato o fumarato de rasagilina en una composición farmacéutica que lo comprende.

14. El uso de una composición farmacéutica que comprende una composición farmacéutica que comprende 1 parte en peso de L-tartrato o fumarato de rasagilina, 1-5 partes en peso del ácido L-tartárico, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, inerte, en medicina.

15. El uso de una composición de conformidad con la reivindicación 14, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer o varios tipos de demencia.