CN102065853A - 制备和干燥固体雷沙吉兰碱的方法 - Google Patents
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Abstract
披露了含水量低于0.5％重量的结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满，和包含它的一种药物组合物，以及制备和验证的方法。同时还披露了固体雷沙吉兰碱的制备方法。
Description
本申请要求于2008年6月19日提交的美国专利临时申请号61/132,487的利益，该临时申请的全部内容被参考结合于此。
在本申请中参考了各种出版物和公开专利。这些出版物全面公开的内容被作为参考并于本申请，以便更完整地描述与本发明所属的现有技术。
背景技术
R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满(R(+)-N-propargyl-1-aminoindan，“R-PAI”)，也称为雷沙吉兰(rasagiline)，已被报告为一种B型单胺氧化酶(“MAO-B”)的选择性抑制剂，用于治疗帕金森氏症(Parkinson’s disease)和多种其他状况。
雷沙吉兰甲磺酸盐获准作为单一疗法或者作为其他疗法的辅助用于治疗帕金森氏症。参见，例如AGILECT
，Physician’s Desk Reference(2007)，61th Edition，Thomson Healthcare.
美国专利5,532,415披露了雷沙吉兰的合成，其中的实施例3描述了在色谱分离后，作为一种油回收了雷沙吉兰碱。美国专利5,532,415中的其他合成例子显示了从其粗品形式或者其外消旋体制备雷沙吉兰盐，此外消旋体进一步与合适的酸反应形成药学可接受盐。
在药用组合物中，结晶度是活性药物成分的一个合乎理想的性质。晶体物质便于加工及配制成绝大多数的药物剂型。雷沙吉兰碱能以结晶形式被分离出。
利用结晶制备的固体雷沙吉兰碱通常不是完全”干的”，确实尚含有溶剂。需要有一种合适的方法来去除溶剂，干燥固体雷沙吉兰碱，同时又使得因为升华造成的收率损失降低到最少。
发明概要
本发明提供了含水量低于0.5％重量的结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含含水量在0.5％重量的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满以及药用可接受的载体。
本发明还提供了一种干燥固体R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的方法，该方法包括使固体R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满处于40℃以下的温度和2-1013.3 mbar的压力下适当长的时间以干燥该固体R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满。
本发明还提供了一种制备包含含水量在0.5％重量的结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满以及药用可接受载体的药物组合物的方法，该方法包括：a)在40℃以下的温度和2-1013.3mbar的压力下对固体R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满干燥适当长的时间以干燥该固体R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满；以及b)将由步骤a)获得的干燥的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满与药用可接受的载体合在一起，从而制备该药物组合物。
本发明还提供了一种生产包含结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满与至少一种药用可接受的用于分布的载体的药品验证批次的方法，该方法包括：a)生产一批该药品；b)测定该批次的样品的水分重量含量；以及c)仅当该批次的结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的含水量低于0.5％重量时，验证该批次。
本发明还提供了一种生产结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的方法，该方法包括：
a)纯化R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的盐；
b)将该纯化的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满盐溶于水中形成溶液；
c)将所述的溶液冷却至0-15℃；
d)将所述的溶液碱化至pH为9.5-12.5形成一悬浮液；以及
e)将所述结晶雷沙吉兰R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满从该悬浮液中分离。
本发明还提供了一种生产结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的方法，该方法包括：
a)获得R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满在一种可溶于水的有机溶剂中的溶液；
b)将该溶液与水并在一起；
c)将所述的溶液冷却至0-20℃之间，形成结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满；
d)将结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满分离；以及
e)如果S(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的量大于在步骤d)中所获得的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满总量的0.1％重量，则重复步骤a)-d)。
附图的简要说明
图1显示了在60℃，压力对液体雷沙吉兰碱蒸发/升华速率的影响。
图2显示了压力和温度对固体雷沙吉兰碱升华速率的影响。
图3比较了小规模与大规模制备雷沙吉兰碱时的温度变化曲线。
图4显示了雷沙吉兰酒石酸盐在纯化前的粒度与形状。
图5显示了雷沙吉兰酒石酸盐在纯化后的粒度与形状。
发明的详细描述
由于熔点低而且能升华，已观察到利用常规技术来干燥固体雷沙吉兰会导致收率损失。
在此提供的是一种在让因为升华引起的收率损失降低至最小程度的条件下脱除溶剂干燥固体雷沙吉兰碱的方法。
本发明提供了含水量低于0.5％重量的结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满。
在一个实施例中，该结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚的水分含量不高于0.06％重量。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含含水量在0.5％重量的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满以及药用可接受的载体。
在一个实施例中，该药物组合物被配制用于口服。在另一个实施例中，该组合物被配制用于经皮应用。在还有一个实施例中，该药用组合物是透皮贴剂的形式。
本发明还提供了一种干燥固体R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的方法，该方法包括使固体R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满处于40℃以下的温度和2-1013.3mbar的压力下适当长的时间以干燥该固体R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满。
在一个实施例中，干燥室被加热至40℃以下。在另一个实施例中，干燥室被加热至35℃以下。在还有一个实施例中，干燥室被加热至25℃以下。在还有一个实施例中，干燥室被加热至22℃以下。
在一个实施例中，干燥室的压力处于2-1013.3mbar之间。在另一个实施例中，干燥室的压力处于3-500mbar之间。在还有一个实施例中，干燥室的压力处于5-250mbar之间。在还有一个实施例中，干燥室的压力处于10-100mbar之间。在还有一个实施例中，干燥室的压力处于20-50mbar之间。在还有一个实施例中，干燥室的压力处于22-28mbar之间。在还有一个实施例中，干燥室的压力处于20-25mbar之间。在还有一个实施例中，干燥室的压力处于2-3mbar之间。在还有一个实施例中，干燥室的压力处于4-5mbar之间。在还有一个实施例中，干燥室的压力处于2-5mbar之间。
在一个实施例中，干燥室被加热至40℃以下，且该干燥室的压力处于2-1013.3mbar之间。在另一个实施例中，干燥室被加热至35℃以下，且该干燥室的压力处于20-50mbar之间。在还有一个实施例中，干燥室被加热至35℃以下，且该干燥室的压力处于22-28mbar之间。在还有一个实施例中，干燥室被加热至35℃以下，且该干燥室的压力处于20-25mbar之间。在还有一个实施例中，干燥室被加热至25℃以下，且该干燥室的压力处于22-28mbar之间。在还有一个实施例中，干燥室被加热至25℃以下，且该干燥室的压力处于20-25mbar之间。
在另一个实施例中，干燥时间至少为45小时。
所谓40℃以下的温度，指的是在该温度范围内的所有分位和整数位摄氏度都被明确地披露为本发明的部分内容。因此，39.9，39.8，39.7℃，…，和39，38，37℃，…，等被披露为本发明的实施例。同样，所谓在2-1013.3mbar之间的压力，指的是在该压力范围内的所有分位和整数位都被明确地披露为本发明的部分内容。因此，2.1，2.2，2.3，…1013.1，1013.2，1013.3作为本发明的实施例被包括在其中。
本发明还提供了一种制备包含含水量在0.5％重量的结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满以及药用可接受的载体的药物组合物的方法，该方法包括：a)在40℃以下的温度和2-1013.3mbar的压力下对固体R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满干燥适当长的时间以干燥该固体R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满；以及b)将由步骤a)获得的干燥的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满与药用可接受的载体组合在一起，从而制备药物组合物。
本发明的其他实施例在说明书中有描述。
本发明还提供了一种生产包含结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满与至少一种药用可接受的用于分布的载体的药品验证批次的方法，该方法包括：a)生产一批该药品；b)测定该批次的样品的水分重量含量；以及c)仅当该批次的结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的含水量低于0.5％重量时，验证该批次的分布。
在一个实施例中，仅当该批次的结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的含水量低于0.06％重量时，该批次被验证。
本发明还提供了一种生产结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的方法，该方法包括：
f)纯化R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的盐；
g)将该纯化的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的盐溶于水中形成溶液；
h)将所述的溶液冷却至0-15℃；
i)将所述的溶液碱化至pH为9.5-12.5形成一悬浮液；以及
j)将所述的结晶雷沙吉兰R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满从该悬浮液中分离。
在本方法的一个实施例中，步骤a)包括：
i)将该R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的盐溶于水中形成溶液；
ii)往该溶液中加入一种可溶于水的有机溶剂；
iii)将该溶液冷却至约0-10℃的温度；以及
iv)从该悬浮液中获得纯化的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的盐。
在本方法的另一个实施例中，相对于结晶之前的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满，从步骤iv)所获得的该纯化的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的盐的光学纯度有所提高。
在本发明的另一个实施例中，该R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的盐是酒石酸盐。
本发明还提供了一种生产结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的方法，该方法包括：
a)获得R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满在一种可溶于水的有机溶剂中的溶液；
b)将该溶液与水并在一起；
c)将该溶液冷却至0-20℃之间，形成结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满；
d)将结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满分离；以及
e)如果S(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的量大于在步骤d)中所获得的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满总量的0.1％重量，则重复步骤a)-d)。
在本发明的一个实施例中，该可溶于水的有机溶剂是一种醇。
在本方法的另一个实施例中，该醇或者是乙醇，或者是异丙醇，或者是乙醇和异丙醇的混合物。
在本方法的另一个实施例中，相对于结晶之前的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满，该结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的光学纯度有所提高。
这里所使用的”PAI”指的是N-炔丙基-1-氨基茚满(N-propargyl-1-aminoindan)。
这里所使用的“药物”(drug substance)指的是药品中的活性成分，它为疾病的诊断、治疗、缓和、处理或预防、或者影响人体或动物体任何功能结构，提供了药理学活性或其他的直接效果。
这里所使用的“药品”(drug product)指的是制成剂型的药物组合物，它包含有药物以及至少一种药用可接受的载体。
这里所使用的“药用可接受的载体”(pharmaceutically acceptable carrier)指的是一种载体或赋形剂，它适用于人体和/或动物而无与合理的利益/风险比率相当的不适的不利副作用(例如毒性，刺激作用，和过敏反应)。
这里所使用的“稳定性测试”(stability testing)指的是在特定的时间间隔和多种环境条件(例如温度和湿度)下进行的实验来测试一种药品在经历其指定货架寿命期内是否以及至何种程度降解。特定的测试条件和时间是指那些能加速药品在其货架寿命期内预期会遇到的状况的条件。
R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满能以结晶形式被获取，通过粉末X-ray衍射图谱来表征时，2θ在8.5，12.6，16.1和16.9°±0.2°处有峰值。其还可以进一步表征为粉末X-ray衍射图谱2θ在20.3，20.9，25.4、26.4°和28.3±0.2°处有峰值；或者熔点为38-41℃。
一种制备结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的方法，其包括：a)将R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的溶于水中形成溶液；b)将所述的溶液冷却至约0-15℃；c)将所述的溶液碱化至大约pH 11形成悬浮液；以及d)从该悬浮液中获得所述的结晶雷沙吉兰R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满。
另一种制备结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的方法包括：a)获得液体R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的第一有机溶液；b)真空下将该溶剂从该第一有机溶液中完全蒸发掉形成一残留物；c)将该残留物溶于第二有机溶剂中形成第二有机溶液；d)真空下将该第二溶剂从该第二有机溶液中完全蒸发掉形成第二残留物；以及e)将该第二残留物保持在0-25℃的温度下形成结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满。
还有一种制备结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的方法包括：a)获得R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满在一种可溶于水的有机溶剂中的溶液；b)将该溶液与水合并在一起；c)将该所述的溶液冷却至0-20℃之间形成结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满；以及d)将结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满分离出。
结晶雷沙吉兰碱在水中的溶解度低于许多的雷沙吉兰盐，尤其是其甲磺酸盐，它是水溶性的。雷沙吉兰甲磺酸盐在水中的溶解度在pH 6.7时是92mg/ml，在pH 3.3时是570mg/ml，二者都是在25℃下测定的。在同样温度下，雷沙吉兰碱在水中的溶解度在pH 11时是5.5mg/ml。
结晶雷沙吉兰碱可作为一种合成中间体以制备雷沙吉兰盐，例如雷沙吉兰甲磺酸盐或者雷沙吉兰酒石酸盐。结晶雷沙吉兰碱可溶于溶剂中，与酸反应形成药用可接受的酸加成盐。雷沙吉兰碱的结晶有可能提供了其酸加成盐的补充的纯化。
水溶性往往是活性药物成分的一个重要特性，尤其是配制成口服的组合物。当配制成其他药物组合物时，有时候也希望活性药物成分具有亲脂性。结晶雷沙吉兰碱可能对将其配制成希望低水溶解度的药物组合物是有用的。例如，经皮给药的组合物可以由亲脂性的化合物来配制。这样的经皮组合物包括软膏剂，乳剂和贴剂。
可用于配制口服剂型的药用可接受的载体及赋形剂的具体例子可见2000年10月3日公布的授于Peskin等人的美国专利6,126,968。适用于本发明制备剂型的工艺及组合物见以下的参考资料：7 Modern Pharmaceutics，Chapter 9and 10(Banker&Rhodes，Editors，1979)；Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Liebermanetal.，1981)；Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition(1976)；Remington’s Pharmaceutical Sciences，17th ed.(MackPublishingCompany，Easton，Pa.，1985)；Advances in Pharmaceutical Sciences(David 6anderton，Trevor Jones，Eds.，1992)；Advances in Pharmaceutical Sciences Vol7.(David Ganderton，Trevor Jones，James McGinity，Eds.，1995)；Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms(Drugs and the Pharmaceutical Sciences，Series 36(James McGinity，Ed.，1989)；Pharmaceutical Particulate Carriers：Therapeutic Applications：Drug and the Pharmaceutical Sciences，Vol61(Alain Rolland，Ed.，1993)；Drug Delivery to the gastrointestinal Tract(Ellis Horwood Books in the Biological Sciences.Series in Pharmaceutical Technology；J.G.Hardy，S.S.Davis，Clive G.Wilson，Eds.)；Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences，Vol 40(Gilbert S.Banker，Christopher T.Rhodes，Eds.)。
片剂可包含合适的粘合剂，润滑剂，崩解剂，着色剂，调味剂，流动诱导剂，以及融化剂。例如，对于口服单位剂型的片剂或胶囊剂来说，活性药物成分可与口服的、无毒性的、药用可接受的惰性载体，诸如乳糖、明胶、琼脂、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨糖醇、微晶纤维素等结合。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、像葡萄糖或β-乳糖、玉米淀粉那样的天然糖，像阿拉伯胶、西黄菁胶(tragacanth)，或者海藻酸钠那样的天然和合成胶，聚维酮(pividone)，羧甲基纤维素，聚乙二醇，石蜡，等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠，硬脂酸钠，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠，硬脂酸，硬脂酰富马酸钠，滑石等。崩解剂包括但不限于淀粉，甲基纤维素，琼脂，膨润土(bentonite)，黄原胶(xanthan gum)，交联羧甲基纤维素钠，羟基乙酸淀粉钠等。
US6,126,968的全部内容被参照结合于此，它披露了包含PAI的组合物的稳定性可以通过掺合较大量的特定醇得以显著提高。尤其是，该醇选自五羟基醇或六羟基醇类(美国专利6,126,968)。典型地，该醇选自甘露醇，木糖醇或者山梨糖醇(US6,126,968)。该组合物还可以进一步包含柠檬酸(US6,126,968)。
(R)-PAI本身可以按照例如WO95/11016的实施例6B所描述的方法来制备。
经皮剂型和透皮贴剂
经皮剂型是置于皮肤的粘有药物的贴剂，其随时间透过皮肤释放药物进入血流。种类繁多的药物可以利用透皮贴剂来输送，例如，戒烟用的烟碱，用于晕动病的东莨菪碱，用于更年期以及防止骨质酥松的雌激素，用于心绞痛的硝酸甘油，减缓带状疱症疼痛的利多卡因。某些药物必须与别的物质掺合，比如醇，以提高它们穿透皮肤的能力。然而，胰岛素和许多其他的药物的分子太大，穿不过皮肤。经皮肤的贴剂有几个重要的组成，包括一层在储存时保护膏药的衬垫，药物，粘合剂，一层膜(以控制药物从储池中的释放)，一层衬底以保护膏药不受外部环境的影响。两种最普通类型的经皮肤的膏药是基质型和储池型。(“Transdermal Patches”Wikipedia.November15，2007，Wikipedia Foundation，Inc.，December 13，2007 http://en.wikipedia.org/wiki/Transdermal patch；以及Reminmgton，The Science and Practice of Pharmacy，20th Edition，2000)。
在储池型贴剂中，药物与不挥发的惰性液体比如矿物油结合，而在基质型贴剂中的药物被分散至亲脂的或亲水的聚合物基质中，比如丙烯酸或者乙烯的聚合物中。粘合聚合物，比如聚异丁烯，被用来把贴剂固定在皮肤上。(Stanley Scheindlin，(2004)“Transdermal Drug Delivery：PAST，PRESENT，FUTURE，”MolecularInterventions，4：308-312)。
经皮肤输送药物的主要限制在于皮肤固有的屏障性质。往往向经皮肤的药物剂型中加入穿透增强剂以瓦解皮肤表面，加快药物的输送。典型的穿透增强剂包括高沸点的醇类，二元醇，脂肪酸酯，油酸和甘油酯基的溶剂，一般添加的浓度为1-20％(w/w)。(Melinda Hopp，“Developing Custom Adhesive Systems for Transdermal Drug Delivery Products，”Drug Deliver)
在经皮贴剂中，也可以将雷沙吉兰与其他药物比如左旋多巴(Levodopa)，L-卡比多巴(L-carbidopa)，beserazide，ladostigil，或者利鲁唑(riluzole)掺合在一起。
实验细节-第一组：雷沙吉兰晶体的初步制备
实施例1-利用拆开和提取分离雷沙吉兰碱
除了通过加入NaOH来拆开酒石酸盐之外，雷沙吉兰甲磺酸盐的制备基本上是按照美国专利5,532,415实施例6B的描述进行，雷沙吉兰游离碱作为油被分离出来；随后加入甲磺酸形成甲磺酸盐。
将120克的雷沙吉兰甲磺酸盐溶于700ml的去离子水中，再加入400ml的甲苯，此混合物用25％的NaOH溶液碱化至pH约14。搅拌后，分成两相；用200ml的甲苯萃取下层的水相。分相，水相弃去。
将两个甲苯提取物合并，减压下蒸出溶剂。得到88.5克的黄色油状雷沙吉兰碱，其熔点低于20℃。
取25.1克的液体雷沙吉兰碱作为样品。将该样品与乙醇混合，减压下蒸出溶剂。乙醇蒸发掉之后剩下22.6克的雷沙吉兰碱黄色油状残留物。该油状雷沙吉兰碱在油状下保留数周而不自发结晶。
实施例2-利用拆开和提取分离雷沙吉兰碱
155克基本上按照美国专利5,532,415实施例6B的描述所制备的雷沙吉兰酒石酸盐，和20克按照实施例1制备的雷沙吉兰甲磺酸盐溶于800ml的水中。往该溶液中加入400ml的甲苯，此混合物用25％的NaOH溶液碱化至pH约14，并加热至45±5℃。
搅拌后，分成两相。用200ml的甲苯在45±5℃下将下层的水相提取两次。合并有机相，水相弃去。
用200ml去离子水洗涤合并的有机相。然后在减压下蒸出溶剂，往得到的残留物中加入50ml的异丙醇。减压下蒸出溶剂，再加50ml的异丙醇，随后减压下蒸出溶剂。形成了100g糖浆样的液体雷沙吉兰碱。
实施例3-从水中分离并自发结晶
将15克的雷沙吉兰甲磺酸盐在搅拌下溶于150ml的水中。将该溶液冷却至5℃，缓慢加入25％的NaOH溶液。加碱时，将批次温度维持在3-5℃。在pH达到7.5时观察到固体沉淀物。pH达到11之后，停止加入NaOH溶液，搅拌下冷却料液1小时，过滤。过滤快速进行。在过滤器上用水洗涤固体产物，减压下干燥。
得到8.8克的干的雷沙吉兰碱固体，收率91.6％。测得该固体的熔点为38.2-38.4℃。
实施例4-熔融结晶
将6克由实施例1在蒸出甲苯后的获得的糖浆状的雷沙吉兰碱溶于20ml的异丙醇。该溶液置于热水浴中通过旋转蒸发仪在12mbar真空下蒸发至溶剂被完全蒸出。再用20ml的异丙醇将该残留物溶解，重复该蒸发过程。得到的残留物置于室温下数小时后自发结晶。固体结晶残留物被确定为雷沙吉兰碱。获得了5.2克的固体结晶碱。收率是定量的。
实施例5-往水中加入雷沙吉兰的乙醇溶液
2.4克由实施例1获得的雷沙吉兰碱溶于2.4克的乙醇中。搅拌下将此溶液滴加至5ml的冷水(0-5℃)中，在滴加过程中形成了白色沉淀。冷却下搅拌该得到的混合物约30分钟，然后过滤。快速过滤，将固体产物在真空下干燥至恒重。
得到2.15克的固体结晶雷沙吉兰，收率89.6％。
分析：HPLC的色谱纯度～100％，HPLC含量～99.0％。
实施例6-往雷沙吉兰的乙醇溶液中加入水
3克由实施例1获得的雷沙吉兰碱溶于5ml的乙醇中。室温下搅拌该溶液，并加入4.5ml的水。未发生沉淀。冷却该得到的溶液，12℃时观察到白色物质的沉淀。将该混合物冷却至0℃左右，在此温度下搅拌30分钟，然后过滤。快速过滤，在过滤器上用水洗涤该固体产物，真空干燥。
得到2.72克的固体结晶雷沙吉兰，收率90.0％。
分析：HPLC的色谱纯度～100％，HPLC含量～100.0％。
实施例7-往水中加入雷沙吉兰的异丙醇溶液
8.2克由实施例1获得的雷沙吉兰碱溶于10ml的异丙醇中。室温下搅拌该溶液，并加入14ml的水。未发生沉淀。冷却该得到的溶液，17℃时观察到白色物质的沉淀。往该混合物中加入20ml的去离子水，将该混合物进一步冷却至0℃左右，在此温度下搅拌30分钟，然后过滤。
快速过滤。在过滤器上用水洗涤该固体产物，真空干燥。
得到5.96克的固体结晶雷沙吉兰，收率72.7％。
分析：HPLC的色谱纯度～100％，HPLC含量～99.7％。
实施例8-往雷沙吉兰的异丙醇溶液中加入水
批次A
148克的雷沙吉兰碱(48克来自实施例1，100克来自实施例2)溶于100.0ml的异丙醇中。将该溶液冷却至17℃，在此温度下加入252ml的水。将该溶液冷却至10℃，投入固体雷沙吉兰碱晶种。立即观察到结晶发生。往该混合物中加入100ml的水。将该混合物冷却至1℃，在此温度下搅拌30分钟，然后过滤。在过滤器上用200ml水洗涤该固体产物，真空干燥。
得到138.9克的固体结晶雷沙吉兰，收率93.8％。敞口毛细管法测得的熔点为39.0-39.2℃。
分析：HPLC的色谱纯度～100％，HPLC含量～98.5％。
批次B
将批次A的母液和洗涤液合并，有固体产物从该混合物中沉淀出来。利用过滤分离出黄色物质，真空下干燥。
得到1.5克的固体结晶雷沙吉兰碱，收率1.0％。
讨论
发现在实施例3-8所合成的固体结晶雷沙吉兰碱具有高的纯度。
对所有批次的结晶雷沙吉兰碱都测得同样的熔点数值(利用差示扫描量热法(DSC)为41℃，敞口毛细管法测得的熔点为38-40℃)。通过卡尔·费歇尔水分测定法(KF)和热重分析法(TGA)发现低水平的挥发物(水分和残留溶剂)。这表明结晶雷沙吉兰碱是不吸湿的。
发现结晶雷沙吉兰碱完全溶于极性和非极性的溶剂-醇类，丙酮，乙酸乙酯，甲苯，二乙醚，二噁烷，己烷，和正庚烷。
通过粉末X-ray衍射(XRD)和DSC法的分析，发现所有批次的固体雷沙吉兰碱为高度结晶。特征XRD和傅立叶红外(FTIR)图谱以及可重现的窄的熔化范围和焓显示实施例3-8的所有实验批次具有相同的多晶型组成。该晶形被指定为晶形I。
所采用的X-ray衍射仪是Scintag X-ray粉末衍射仪，型号X’TRA，铜管，固态检测器。
样品架：圆形标准铝样品架，带零本底石英盘，共振腔直径25(直径)*0.5(深)mm。
扫描参数：范围：2θ2-40°；
扫描模式：连续扫描；
步进长度：0.05°；
速度：5°/分钟。
按照实施例4制备的样品的峰值列于下表中。最特征的峰值用粗体字列出。
样品的FTIR分析如下：
仪器：Perkin Elmer Spectrum One FT-IR Spectrometer S/N 58001
参数：样品采用DRIFT模式进行分析。所有图谱扫描16次。分辨率：4.0cm-1。
在本研究中所制备的所有固体雷沙吉兰碱样品呈现为白色晶体粉末(除批次B的实施例例外，它作为黄色粉末被分离出来)。显微镜观察显示结晶条件强烈地影响粒度和形态。接种结晶产生大的，常规的非聚集晶体，而自发沉淀的结果是形成小的聚集颗粒。颗粒形态的差异与多晶型无关。
上述实施例的结晶雷沙吉兰碱的形态和粒度列于下表。形态和粒度的测定是通过显微镜观察。
| 实施例 | 形态 | 粒度范围(μm) |
| 4 | 不规则颗粒 | 250-1000 |
| 5 | 小圆棒 | 5-50 |
| 6 | 圆棒 | 30-150 |
| 7 | 聚集的小圆棒 | 5-50 |
| 8 | 圆棒 | 250-2000 |
实施例9、10和11的起始物质：
(1)湿的雷沙吉兰半酒石酸盐，含约10-15％的残留溶剂和0.7％的S-异构体。
(2)外消旋RAI碱、油，PAI含量-94％由HPLC测得。
实施例9-从异丙醇-水中拆开和沉淀，投入晶种的乳液结晶
将70.0克的雷沙吉兰酒石酸盐(1)搅拌下悬浮于320ml的去离子水中。将该悬浮液加热至45℃，加入31ml的25％NaOH溶液和160ml的甲苯。搅拌该混合物，所得到的乳液静置。两相分开，下层的水相(pH＝13-14)弃去。上层的甲苯相用100ml的去离子水于45℃下洗涤，静置。下层的水相(pH＝9-10)弃去。
用蒸发仪减压蒸发甲苯溶液，待溶剂蒸发完之后往残留物中加入50ml的异丙醇，继续蒸发。
蒸发完成后，加入25ml的异丙醇，在同样条件下将异丙醇蒸出。
将残留物，R-PAI碱的油(33.9克)溶于41ml的异丙醇中。
将该溶液冷却至15℃，在冷却和搅拌条件下2小时内分批加入58ml的去离子水。在加水过程中，形成油状的沉淀。所得到的油在水中的乳液在1-3℃下搅拌1小时，未观察到有结晶。
在1-3℃下对该批投入结晶雷沙吉兰碱晶种，立即发生了放热结晶。往所得到的浆体中加入50ml的水以提高可搅拌性与流动性。再搅拌该批次30分钟，然后过滤。用水洗涤固体，室温下真空干燥。
获得31.5克的固体干R-PAI碱，收率92％，基于油。图11是该雷沙吉兰碱的显微图。
分析：熔点(DSC法)-40.8℃，S-异构体(HPLC测定)0.02％，纯度(HPLC测定)-100％，含量(HPLC测定)-98％。
实施例10-从异丙醇-水中拆开及沉淀，从异丙醇-水溶液中的接种结晶
将100.0克雷沙吉兰酒石酸盐(1)搅拌下悬浮于458ml去离子水中，加入229ml甲苯和46ml 25％NaOH溶液。将该混合物加热至45℃，在45℃下搅拌15分钟，在该温度下静置。
两相分开，下层的水相(pH＝13-14)弃去，用140ml的去离子水洗涤上层的甲苯相。静置所得到的乳液，两相分开。下层的水相(pH＝9-10)弃去，用蒸发仪减压蒸发甲苯溶液。
待溶剂蒸发完之后，往残留物中加入60ml的异丙醇，继续蒸发。
蒸发完成后，加入50ml的异丙醇，在同样条件下将异丙醇蒸出。
将残留物，R-PAI碱的油(46.4克)溶于56ml的异丙醇中。
将该溶液冷却至16℃，在冷却和搅拌条件下3小时内分批加入147.5ml的去离子水。在加水过程中，观察到有沉淀产生，立即往该批次中投入结晶R-PAI碱晶种。
将所得到的悬浮液冷却至2℃，在此温度下搅拌过夜，然后过滤之。用水洗涤固体，室温下真空干燥。
获得48.1克的固体干R-PAI碱，收率96％，基于油。图12是该雷沙吉兰碱的显微图。
分析：熔点(DSC法)-41.3℃，S-异构体(HPLC测定)0.01％，纯度(HPLC测定)-100％，含量(HPLC测定)-96％。
实施例11-外消旋PAI碱结晶(AF-8026)从异丙醇-水中沉淀
将51.0克的外消旋PAI碱的油(2)溶于50ml异丙醇中。用蒸发仪减压下从该溶液中蒸出溶剂。
将残留物(49.4克)溶于60ml异丙醇中，搅拌并冷却。在冷却和搅拌条件下3小时内分批加入156ml的去离子水。在加水过程中，形成油状沉淀。往该批次中投入结晶雷沙吉兰碱晶种，未见结晶。
将得到的油的水乳液在3℃下搅拌1小时，未见结晶。
在1℃下搅拌过夜过程中，该批次自发结晶。过滤该固体，但在过滤过程中其开始熔化。室温下，该固体产物在1-2分钟内在过滤器上完全液体化。
在完全熔化之前对该物质取样。
分析：S-异构体(HPLC测定)49.4％，含量(HPLC测定)-87％。
讨论
上述的实施例9、10和11表明在室温下结晶的能力是纯的雷沙吉兰碱(R-异构体)的一种固有性质。外消旋PAI碱在室温下仅以液态存在，其熔点在1至18℃之间(实施例11)。
这些实施例也表明了含有S-异构体杂质的雷沙吉兰碱的结晶过程显著地纯化了结晶产物。含有0.7％的S-异构体的起始物质被制备成仅含有0.01-0.02％的S-异构体的固体结晶雷沙吉兰。
如同先前的实施例所描述，实施例9，10和11也表明了结晶产物粒度的相同趋势。在10-16℃下投入晶种的缓慢结晶过程(实施例9)要比在1-3℃下的乳液结晶过程(实施例10)产生更大的粒度。
结论
上述的实验演示了各种制备结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的方法。
第一种制备结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的方法包括：a)将一种R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的盐溶于水中形成溶液；b)将所述的溶液冷却至0-15℃左右；c)碱化所述的溶液至pH约11形成悬浮液；以及d)从该悬浮液中获得所述的结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满。
另一种制备结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的方法包括：a)获得液体R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的第一有机溶液；b)减压下将溶剂从该第一有机溶液中完全蒸出，形成残留物；c)将该残留物溶于第二有机溶剂，形成第二有机溶液；d)减压下将此第二有机溶剂从该第二有机溶液中完全蒸出，形成残留物；以及e)将该第二残留物维持在0-25℃，形成结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满。
还有另一种制备结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的方法包括：a)获得结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满在一种水溶性的有机溶剂中的溶液；b)将该溶液与水掺合在一起；c)将所述溶液冷却至0-20℃形成结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满；以及d)分离该结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满。
得到的结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满可以通过粉末X-ray衍射图谱来鉴别，它的2θ峰值为8.5，12.6，16.1，和16.9°±0.2°
结晶雷沙吉兰碱可以进一步通过粉末X-ray衍射图谱来鉴别，它的2θ峰值为20.3，20.9，25.4，26.4和28.3°±0.2°
结晶雷沙吉兰碱可以进一步通过熔点来鉴定，采用敞口毛细管法测得的熔点为38-39℃，或者采用差示扫描量热法测得的熔点为41℃。
但是，采用前述实施例所得到的结晶雷沙吉兰碱不是干的。因此，进行了进一步的干燥。
实验细节-第二组：雷沙吉兰和外消旋PAI碱的干燥
实施例12-24提供了在不同条件下雷沙吉兰碱和外消旋PAI碱的升华速率。
实施例25-37提供了雷沙吉兰碱在结晶和干燥之后的含水量与干产物的百分收率。
结晶实验在100ml和250ml的带夹套的玻璃反应器中进行，该反应器带有搅拌器，循环油浴和温度计。往反应器中加液体采用25ml的滴液漏斗。固体产物采用布氏漏斗(Buchner filter)过滤，置于真空烘箱的玻璃托盘上干燥。
实施例12-雷沙吉兰碱在2-3mbar的压力和21℃的温度下的升华
约4克的雷沙吉兰碱被加到标准Sigma-Aldrich玻璃升华仪(Cat.No.Z221171-1EA)的内径为3cm的升华池中。该仪器装备有真空泵，真空计和循环冰水浴以冷却仪器的升华帽。关上仪器，开始循环0-1℃的冷却剂。抽真空至压力(“P”)为2-3mbar，升华池被置于温度(“T”)维持在21℃的恒温水浴中。
过程通过目视观察在升华帽上形成升华出来的固体来控制。升华结束后，记录下操作的时间，打开仪器，从帽上取下升华上来的固体，称重。
平均升华速率按以下方法计算：
平均升华速率Rs1：
Rs1＝m/M·t[克克-1小时-1]
平均升华速率Rs2：
Rs2＝m/S·t[克米-2小时-1]
平均相对升华速率R：
R＝m·100/M·t[％/小时]
m＝升华物质的质量，克
M＝起始物质的质量，克
t＝升华时间，小时
S＝升华面积(仪器的截面积)，m2
8小时后，得到10mg的升华雷沙吉兰，收率0.25％。平均升华速率Rs1＝3.12x10-5克克-1小时-1；Rs2＝1.333克米-2小时-1；R＝0.0312％/小时。
实施例13-雷沙吉兰碱在2-3mbar的压力和35℃下的升华
除了T＝35℃外，其他实验步骤同实施例1。
5.33小时后，得到25mg的升华雷沙吉兰，收率0.62％。平均升华速率Rs1＝1.17x10-3克克-1小时-1；Rs2＝4.978克米-2小时-1；R＝0.116％/小时。
实施例14-雷沙吉兰碱在2-3mbar的压力和60℃下的升华
除了T＝60℃外，其他实验步骤同实施例1。60℃时，起始雷沙吉兰是液体(熔融)。
4.0小时后，得到890mg的升华雷沙吉兰，收率22.4％。平均升华速率Rs1＝5.62x10-2克克-1小时-1；Rs2＝236.19克米-2小时-1；R＝5.6％/小时。
实施例15-雷沙吉兰碱在20mbar的压力和21℃下的升华
除了P＝20mbar外，其他实验步骤同实施例1。
8.5小时后，得到0mg的升华雷沙吉兰，收率0.0％。平均升华速率Rs1＝0.0克克-1小时-1；Rs2＝0.0克米-2小时-1；R＝0.0％/小时。
实施例16-雷沙吉兰碱在40mbar的压力和21℃下的升华
除了P＝40mbar外，其他实验步骤同实施例1。
8.5小时后，得到0mg的升华雷沙吉兰，收率0.0％。平均升华速率Rs1＝0.0克克-1小时-1；Rs2＝0.0克米-2小时-1；R＝0.0％/小时。
实施例17-雷沙吉兰碱在40mbar的压力和35℃下的升华
除了T＝35℃和P＝40mbar外，其他实验步骤同实施例1。
5.33小时后，得到8mg的升华雷沙吉兰，收率0.20％。平均升华速率Rs1＝3.75x10-4克克-1小时-1；Rs2＝1.593克米-2小时-1；R＝0.0375％/小时。
实施例18-雷沙吉兰碱在20mbar的压力和35℃下的升华
除了T＝35℃和P＝20mbar外，其他实验步骤同实施例1。
5.33小时后，得到11mg的升华了的雷沙吉兰，收率0.27％。平均升华速率Rs1＝5.15x10-4克克-1小时-1；Rs2＝2.192克米-2小时-1；R＝0.0506％/小时。
实施例19-雷沙吉兰碱在40mbar的压力和60℃下的升华
除了T＝60℃和P＝40mbar外，其他实验步骤同实施例1。60℃时，起始雷沙吉兰是液体(熔融)。
5.33小时后，得到25mg的升华雷沙吉兰，收率0.62％。平均升华速率Rs1＝1.17x10-3克克-1小时-1；Rs2＝4.978克米-2小时-1；R＝0.116％/小时。
实施例20-雷沙吉兰碱在20mbar的压力和60℃下的升华
除了T＝60℃和P＝20mbar外，其他实验步骤同实施例1。60℃时，起始雷沙吉兰是液体(熔融)。
5.33小时后，得到162mg的升华雷沙吉兰，收率4.1％。平均升华速率Rs1＝7.64x10-3克克-1小时-1；Rs2＝32.26克米-2小时-1；R＝0.769％/小时。
实施例21-外消旋PAI油在20mbar的压力和22℃下的升华
除了起始物质是外消旋PAI油，T＝22℃和P＝20mbar外，其他实验步骤同实施例1。
8小时后，得到0mg的升华外消旋PAI，收率0.0％。平均升华速率Rs1＝0.0克克-1小时-1；Rs2＝0.0克米-2小时-1；R＝0.0％/小时。
实施例22-外消旋PAI油在20mbar的压力和35℃下的升华
除了起始物质是外消旋PAI油，T＝35℃和P＝20mbar外，其他实验步骤同实施例1。
5.33小时后，得到0mg的升华外消旋PAI，收率0.0％。平均升华速率Rs1＝0.0克克-1小时-1；Rs2＝0.0克米-2小时-1；R＝0.0％/小时。
实施例23-外消旋PAI油在2-3mbar的压力和22℃下的升华
除了起始物质是外消旋PAI油，T＝22℃外，其他实验步骤同实施例1。
3.0小时后，得到10mg的升华外消旋PAI，收率0.25％。平均升华速率Rs1＝8.33x10-4克克-1小时-1；Rs2＝3.537克米-2小时-1；R＝0.08％/小时。
实施例24-外消旋PAI油在2-3mbar的压力和60℃下的升华
除了起始物质是外消旋PAI油，T＝60℃外，其他实验步骤同实施例1。
1.3小时后，得到130mg的升华外消旋PAI，收率3.25％。平均升华速率Rs1＝2.50x10-2克克-1小时-1；Rs2＝101.16克米-2小时-1；R＝2.5％/小时。
实施例25-往雷沙吉兰碱的乙醇溶液中加水
23克的干雷沙吉兰酒石酸盐与NaOH(20克，25％溶液)在水-甲苯混合物(75∶95ml)中的搅拌下反应。将混合物静置，分离出水相(pH＞11)，有机相用水洗涤，用旋转蒸发仪在真空下蒸发。然后加入30ml的无水乙醇至此残留物中，蒸发。
重复加无水乙醇和真空蒸发溶剂。
残留物-15.4克的油搅拌下溶于19.5ml的无水乙醇中。
搅拌该乙醇溶液，在18-20℃下加入27ml水，然后往该批料中投入固体雷沙吉兰碱的晶体作为晶种。立即观察到结晶。将该批料冷却至10-15℃，再加入11ml的水。
随后，将该批料冷却至0-5℃，在此温度下搅拌30分钟，过滤。用30ml的水在过滤器上洗涤该固体。
湿固体(16.0克)在25℃和减压(4-5mbar下干燥至恒重。采用Karl Fischer(KF)法来测定干产物的含水量。
KF法测得的含水量＝0.18。
干产物＝14.0克，收率＝90.9％。
实施例26-往雷沙吉兰碱的IPA(异丙醇)溶液中加水
23克的干雷沙吉兰酒石酸盐与NaOH(20克25％溶液)在水-甲苯混合物(75∶95ml)中搅拌下反应。将混合物静置，分离出水相，有机相用水洗涤，用旋转蒸发仪在真空下蒸发。然后加入30ml的异丙醇至此残留物中，蒸发。
重复加异丙醇和真空蒸发溶剂。
残留物-16.0克的油搅拌下溶于19.5ml的异丙醇中。
搅拌该溶液，在18-20℃下加入27ml的水，然后往该批料中投入固体雷沙吉兰碱的晶体作为晶种。立即观察到结晶。将该批料冷却至10-15℃，再加入11ml的水。
随后将该批料冷却至0-5℃，在此温度下搅拌30分钟，过滤。用30ml的水在过滤器上洗涤该固体。
湿固体(16.9克)在25℃和减压(4-5mbar)下干燥至恒重。采用KF法来测定干产物的含水量。
KF法测得的含水量＝0.21％。
干产物＝14.8克，收率＝92.5％。
实施例27-往IPA-水中加雷沙吉兰碱(油)
23克的干雷沙吉兰酒石酸盐与NaOH(20克25％溶液)在水-甲苯混合物(75∶95ml)中搅拌下反应。将混合物静置，分离出水相，有机相用水洗涤，用旋转蒸发仪在真空下蒸发。然后加入30ml的异丙醇至此残留物中，蒸发。
重复加异丙醇和真空蒸发溶剂。
残留物-16.0克的油在冷却和搅拌下加到异丙醇-水的溶液(20∶27ml)中。在加油的过程中将温度维持在40℃以上以防止游离碱的自发结晶。
将异丙醇-水溶液的温度维持在0-5℃以内。加完之后，在此温度下搅拌该混合物30分钟，过滤。用30ml的水在过滤器上洗涤该固体。
湿固体(16.8克)在25℃和减压(4-5mbar)下干燥至恒重。采用KF法来测定干产物的含水量。
KF法测得的含水量＝0.06％。
干产物＝13.9克，收率＝86.7％。
实施例28-往冷水中加雷沙吉兰碱(油)
23克的干雷沙吉兰酒石酸盐与NaOH(20克25％溶液)在水-甲苯混合物(75∶95ml)中搅拌下反应。将混合物静置，分离出水相，有机相用水洗涤，用旋转蒸发仪在真空下蒸发。然后加入30ml的异丙醇至此残留物中，蒸发。
重复加异丙醇和真空蒸发溶剂。
残留物-16.0克的油在冷却和搅拌下加到冷水(0-5℃)中。在加料过程中将批料温度维持在5℃以下。加完后用6ml的异丙醇冲洗滴液漏斗，将冲洗液加到反应器中去。在0-5℃下搅拌所得到的悬浮液30分钟，过滤。
发现有大量的固体产物沉积在搅拌器和反应器表面上，观察到浆料的均一性和流动性都很差。
用30ml的水在过滤器上洗涤该固体。
湿固体(15.3克)在25℃和减压(4-5mbar)下干燥至恒重。采用KF法来测定干产物的含水量。
KF法测得的含水量＝0.10％。
干产物＝14.1克，收率＝88.2％。
实施例29-往水中加雷沙吉兰碱的乙醇溶液
23克的干雷沙吉兰酒石酸盐与NaOH(20克25％溶液)在水-甲苯混合物(75∶95ml)中搅拌下反应。将混合物静置，分离出水相，有机相用水洗涤，用旋转蒸发仪在真空下蒸发。然后加入30ml的无水乙醇至此残留物中，蒸发。
重复加乙醇和真空蒸发溶剂。
残留物-16.0克的油与10ml的无水乙醇混合，然后在冷却和搅拌下加到冷水(0℃，Tj＝-4℃)中。在加料过程中将批料温度维持在0℃。
加完后用5ml的无水乙醇冲洗滴液漏斗，将冲洗液加到反应器中去。在0℃下搅拌所得到的悬浮液30分钟，过滤。
发现有大量的固体产物沉积在搅拌器和反应器壁上，也观察到浆体的均一性和流动性都很差。用30ml的水在过滤器上洗涤该固体。
湿固体(16.0克)在25℃和减压(4-5mbar)下干燥至恒重。采用KF法来测定干产物终的含水量。
KF法测得的含水量＝0.06％。
干产物＝14.1克，收率＝88.2％。
实施例30-往掺合AI和PAI的雷沙吉兰碱的乙醇溶液加水
23克的干雷沙吉兰酒石酸盐与NaOH(20克25％溶液)在水-甲苯混合物(75∶95ml)中搅拌下反应。将混合物静置，分离出水相，有机相用水洗涤，用旋转蒸发仪在真空下蒸发。然后加入30ml的无水乙醇至此残留物中，蒸发。
重复加乙醇和真空蒸发溶剂。
残留物-16.0克的油与40ml的无水乙醇，1克外消旋PAI碱(B.N.2499800407)和0.5克氨基茚满(Aminoindan)(B.N.2500300104)混合。
将溶剂从得到的溶液中真空蒸出，从17.5克的残留物里取样1.5克(样品1)。
然后，将残留物(16.0克)溶于20ml的无水乙醇中。在冷却和搅拌下将水(27ml)用10分钟加到该乙醇溶液中。加料过程中，批料温度维持在17-18℃。
加料完成后，往该溶液中投入固体雷沙吉兰碱作为晶种，结晶产生。再往反应器中加入11ml的水。将得到的悬浮液冷却，在1-2℃下搅拌30分钟，过滤。用30ml的水在过滤器上洗涤该固体。
湿固体(16.1克)在室温和减压(25mbar)下干燥至恒重。
干产物＝14.2克，收率＝88.7％。
实施例31-往雷沙吉兰碱的异丙醇(IPA)溶液中加水
23克的干雷沙吉兰酒石酸盐与NaOH(20克25％溶液)在水-甲苯混合物(75∶95ml)中搅拌下反应。将混合物静置，分离出水相，有机相用水洗涤，用旋转蒸发仪在真空下蒸发。然后加入30ml的异丙醇至残留物中，蒸发。
将残留物(15.9克)溶于19.5ml的异丙醇中。在冷却和搅拌下将水(27ml)花10分钟加到该溶液中。加料过程中，批料温度维持在14-19℃。
加完后，往该溶液中投入固体雷沙吉兰碱的作为晶种，结晶产生。再往反应器中加入11ml的水。将得到的悬浮液冷却，在1-2℃下搅拌30分钟，过滤。用30ml的水在过滤器上洗涤该固体。
湿固体(15.5克)在室温和减压(25mbar)下干燥至恒重。采用KF法来测定干产物的含水量。
KF法测得的含水量＝0.20％。
干产物＝14.9克，收率＝93.7％。
实施例32-往雷沙吉兰碱的乙醇溶液中加水
23克的干雷沙吉兰酒石酸盐与NaOH(20克25％溶液)在水-甲苯混合物(75∶95ml)中搅拌下反应。将混合物静置，分离出水相，有机相用水洗涤，用旋转蒸发仪在真空下蒸发。然后加入30ml的乙醇至此残留物中，蒸发。
将残留物(15.9克)溶于19.5ml的乙醇中。在冷却和搅拌下将水(27.2ml)花10分钟加到该溶液中。加料过程中，批料温度维持在14-18.5℃。将该批料冷却至12℃(Tj＝10℃)，往该溶液中投入固体雷沙吉兰碱作为晶种。立即产生结晶。往反应器中加入11ml的水。将得到的悬浮液冷却，在1-2℃下搅拌30分钟，过滤。用30ml的水在过滤器上洗涤该固体。
湿固体(17.0克)在室温和减压(25mbar)下干燥至恒重。采用KF法来测定干产物的含水量。
KF法测得的含水量＝0.17％。
干产物＝15.0克，收率＝94.3％。
实施例33-往掺合AI和PAI的雷沙吉兰碱的乙醇溶液加水
23克的干雷沙吉兰酒石酸盐与NaOH(20克25％溶液)在水-甲苯混合物(75∶95ml)中搅拌下反应。将混合物静置，分离出水相，有机相用水洗涤，用旋转蒸发仪在真空下蒸发。然后加入30ml的无水乙醇至此残留物中，蒸发。
重复加乙醇和真空蒸发溶剂。
残留物-16.0克的油与40ml的无水乙醇，0.5克的外消旋PAI碱(B.N.2499800407)和0.25克的氨基茚满(B.N.2500300104)混合。
将溶剂从得到的溶液中真空下蒸出，从16.75克的残留物里取样0.75克(样品1)。
然后，将残留物(16.0克)溶于20ml无水乙醇中。在冷却和搅拌下将水(27ml)花10分钟加到该乙醇溶液中。加料过程中，批料温度维持在17℃。
加料完成后，往该溶液中投入固体雷沙吉兰碱作为晶种，结晶产生。再往反应器中加入11ml的水。将得到的悬浮液冷却，在1-2℃下搅拌30分钟，过滤。用30ml的水在过滤器上洗涤该固体。
湿固体(16.5克)在室温和减压(25mbar)下干燥至恒重。采用KF法来测定干产物的含水量。
KF法测得的含水量＝0.21％。
干产物＝14.9克，收率＝93.1％。
实施例34-往雷沙吉兰碱的乙醇溶液中加水
约23克(20.13克)的干雷沙吉兰酒石酸盐与NaOH(20克25％溶液)在水-甲苯混合物(75∶95ml)中搅拌下反应。将混合物静置，分离出水相，有机相用水洗涤，用旋转蒸发仪在真空下蒸发。然后加入30ml的乙醇至残留物中，蒸发。
将残留物(13.9克)溶于19.5ml乙醇中。在冷却和搅拌下将水(27.2ml)花10分钟加到该溶液中。加料过程中，批料温度维持在17℃。往该批料中投入固体雷沙吉兰碱作为晶种，立即产生结晶。再往反应器中加入11ml的水。将得到的悬浮液冷却，在1-2℃下搅拌30分钟，过滤。用30ml的水在过滤器上洗涤该固体。
湿固体(15.4克)在室温和减压(25mbar)下干燥至恒重。(样品2)采用KF法来测定干产物的含水量。
KF法测得的含水量＝0.14％。
干产物＝13.1克，收率＝94.2％。
实施例35-往雷沙吉兰碱的乙醇溶液中加水
26克的干的雷沙吉兰酒石酸盐与NaOH(20克25％溶液)在水-甲苯混合物(75∶95ml)中搅拌下反应。将混合物静置，分离出水相，有机相用水洗涤，用旋转蒸发仪中在真空下蒸发。然后加入30ml的乙醇至此残留物中，蒸发。
将残留物(17.9克)溶于19.5ml的乙醇中。在冷却和搅拌下将水(27.2ml)花10分钟加到该溶液中。加料过程中，批料温度维持在19℃。将该批料冷却至13℃，并投入固体雷沙吉兰碱作为晶种。立即产生结晶。再往反应器中加入11ml的水。将得到的悬浮液冷却，在1-2℃下搅拌30分钟，过滤。观察到有一些固体产物沉积在反应器壁上。用30ml的水在过滤器上洗涤该固体。
湿固体(19.9克)在室温和减压(25mbar)下干燥至恒重。采用KF法来测定干产物终的含水量。
KF法测得的含水量＝0.18％。
干产物＝17.1克，收率＝95.5％。
实施例36-往雷沙吉兰碱的乙醇溶液中加水
23克的干雷沙吉兰酒石酸盐与NaOH(20克25％溶液)在水-甲苯混合物(75∶95ml)中搅拌下反应。将混合物静置，分离出水相，有机相用水洗涤，用旋转蒸发仪在真空下蒸发。然后加入30ml的乙醇至残留物中，蒸发。
将残留物(15.9克)溶于16ml乙醇中。在冷却和搅拌下将水(27.2ml)花10分钟加到该溶液中。加料过程中，批料温度维持在14-19℃。将该批料冷却至13℃(Tj＝10℃)，并投入固体雷沙吉兰碱作为晶种。立即产生结晶。再往反应器中加入11ml的水。将得到的悬浮液冷却，在1-2℃下搅拌30分钟，过滤。用30ml的水在过滤器上洗涤该固体。
湿固体(17.3克)在室温和减压(25mbar)下干燥至恒重。采用KF法来测定干产物的含水量。
KF法测得的含水量＝0.18％。
干产物＝15.2克，收率＝95.6％。
实施例37-往雷沙吉兰碱的乙醇溶液中加水
23克的干的雷沙吉兰酒石酸盐与NaOH(20克25％溶液)在水-甲苯混合物(75∶95ml)中搅拌下反应。将混合物静置，分离出水相，有机相用水洗涤，用旋转蒸发仪在真空下蒸发。然后加入30ml的乙醇至此残留物中，蒸发。
将残留物(16.0克)溶于19.5ml的乙醇中。在冷却和搅拌下将水(25ml)花10分钟加到该溶液中。加料过程中，批料温度维持在17℃。将该批料冷却至13℃(Tj＝10℃)，并投入固体雷沙吉兰碱作为晶种。立即产生结晶。再往反应器中加入25ml的水。将得到的悬浮液冷却，在1-2℃下搅拌30分钟，过滤。用30ml的水在过滤器上洗涤该固体。
湿固体(19.3克)在室温和减压(25mbar)下干燥至恒重。采用KF法来测定干产物的含水量。
KF法测得的含水量＝0.22％。
干产物＝15.1克，收率＝94.4％
结果总结
实施例1-13的起始物质(固体雷沙吉兰碱，熔融雷沙吉兰碱，或者外消旋PAI)，升华条件，升华后的收率，以及平均升华速率列于下面的表1中。
实施例14-26中雷沙吉兰碱的结晶和干燥过程的参数与条件，干产物的水分含量，以及干燥过程的百分收率总结于表2中。
讨论
数据表明雷沙吉兰碱与外消旋PAI碱具有类似的升华能力，即R-异构物与外消旋混合物的升华速率相似。
真空和温度对于雷沙吉兰碱与外消旋PAI碱升华速率的影响用图表示在图1和图2中。
这些图论证了在高真空下(压力低于3mbar)及升高的温度(60℃及更高)，观察到高的升华速率。
这些图也论证了在中等程度的真空(压力高于20mbar)和低温(低于22℃)下，观察到的升华速率为零。
这些图还进一步论证了温度在0℃与20℃之间，以及压力在4-25mbar之间时，干燥的雷沙吉兰含有0.06-0.22％重量的水，干产物的收率在86.7％-95.6％重量之间。
结论
在结晶后，固体雷沙吉兰碱去除溶剂的干燥条件可推荐为中等程度的真空(压力高于20mbar)和低温(低于35℃)。
实验细节-第三组：雷沙吉兰碱的干燥和纯化
用湿的雷沙吉兰酒石酸盐来制备含有27.8％异丙醇的雷沙吉兰碱。
1.生产方法
PCT国际申请公开号WO2008/076348中描述了多种制备雷沙吉兰碱的方法，其内容被参考结合于此。按照所描述的方法制备了一批。
1.1方法
实施例38.制备雷沙吉兰碱固体-大规模
生产过程包括以下的操作：
a.用NaOH拆开湿的雷沙吉兰酒石酸盐：
b.将游离雷沙吉兰碱以油状产物分离出来；
c.将雷沙吉兰碱溶于乙醇中，通过加水的晶种诱导的雷沙吉兰碱的结晶；
d.过滤和洗涤固体产物；以及
e.干燥固体雷沙吉兰碱。
由于雷沙吉兰碱是低熔点物质，所以它不经过磨碎就被加工成药品。
过程参数和条件被归纳在下面的表1.1-1.3。
表1.1雷沙吉兰碱制备的过程参数-酒石酸盐拆开及雷沙吉兰碱分离步骤
表1.2雷沙吉兰碱的制备过程参数-雷沙吉兰碱结晶步骤
**-占全部加入水量的百分比
表1.3分离固体雷沙吉兰碱的过程参数-过滤，洗涤，干燥
1.2.结果和讨论
在批次生产时，有两个与大规模生产有关的技术难题-雷沙吉兰碱的油的自发结晶以及固体产物的干燥无效果。
除了以上提及的两点之外，药物中的S-异构体含量达0.35％，远高于规格的水平(NMT.0.1％)。
以下就这三点进行详细讨论。
1.2.1.雷沙吉兰碱油的结晶与溶解
在操作步骤1.2与1.3之间分离出来的雷沙吉兰碱的油在氮气保护及冷却下，在反应器中储存过夜。该碱固化，在反应器底部形成一块。像玻璃样的雷沙吉兰碱块在两个多小时内溶于无水乙醇中。
解决这个问题的提议方案是在操作2和3之间，通过维持其乙醇溶液来防止雷沙吉兰碱油的固化。进行了实验室模拟实验以评价该方法变化对收率及结晶产物纯度的影响。
1.2.1.1.实验室规模的模拟
制备了两批雷沙吉兰碱以模拟不同温度下雷沙吉兰碱的乙醇溶液的储存情况。
实验和结果详见下述：
实施例39.雷沙吉兰碱的油冷却下(7-8℃)在乙醇溶液中保持48小时
17.0克雷沙吉兰碱的油溶于17克无水乙醇中。将所得溶液置于冰箱中，在7-8℃下保持48小时。对该乙醇溶液取样(样品1)。
将该澄清溶液加到100ml的带夹套的玻璃反应器中，该反应器配置有搅拌器，温度计和循环油浴。
将反应器冷却(Tj＝11℃)，搅拌下加入8克水。然后，投入作为晶种的固体雷沙吉兰碱，观察到结晶。将该批料在11-12℃下搅拌15分钟，再加入33.8克水。将所得的悬浮液冷却至4℃，在1-4℃下搅拌30分钟。固体被过滤，用17ml水洗涤两遍。湿固体产物(17.6克)在真空下干燥。
干产物-15.7克
结晶收率-92％
分析：
样品1(溶液)：
HPLC测得的纯度：
S-异构体-0.77％
IDD-1-氨基茚满-L.T.0.05％(QL)
干产物：
颜色-白到米白
含量-99.5％
IDD-N.D.(未检出)
S-异构体-0.01％
m.p.-39.5-40.4℃
KF法测得的含水量-0.2％重量。
实施例40.雷沙吉兰碱的油室温下在乙醇溶液中保持48小时
17.0克的雷沙吉兰碱的油溶于17克无水乙醇中。将所得溶液在室温(20-28℃)下保持48小时。对该乙醇溶液取样(样品1)。
将该澄清溶液加到100ml的带夹套的玻璃反应器中，该反应器配置有搅拌器，温度计和循环油浴。
将反应器冷却(Tj＝11℃)，搅拌下加入8克水。然后，投入作为晶种的固体雷沙吉兰碱，观察到结晶。将该批料在11-12℃下搅拌20分钟，再加入33.8克水。将所得的悬浮液冷却至4℃，在1-4℃下搅拌30分钟。批料被过滤，用17ml的水洗涤两遍。湿固体产物(18.2克)在真空下干燥。
干产物-15.9克
结晶收率-93.5％
分析：
样品1(溶液)：
颜色-黄
HPLC测得的纯度：
S-异构体-0.76％
IDD-1-氨基茚满-L.T.0.05％(QL)
干产物：
含量-99.9％
IDD-未检出
S-异构体-0.01％
熔化范围-39.6-40.6℃
KF法测得的含水量-0.1％重量。
1.2.1.2.结果，讨论和结论
上述的数据表明在结晶之前，雷沙吉兰碱的乙醇溶液放置在空气中48小时并不影响固体产物的收率和质量。由储存在低温(7-8℃)的溶液制备的结晶雷沙吉兰德纯度与由储存在室温下的溶液制备的结晶雷沙吉兰的纯度相同。
因此，在分离和结晶过程之间的雷沙吉兰碱应该被保存在乙醇溶液中。这种操作模式防止了雷沙吉兰碱油的自发结晶以及由它的溶解带来的问题。
1.2.2.干燥
湿的雷沙吉兰碱在真空(23-30mmHg)和室温(23℃)条件下无搅拌干燥14小时没有结果。固体还是湿的，含水量28％。
经过14小时的静态干燥后，搅拌(8rpm)该滤饼，干燥器夹套经过9个小时逐步加热至35℃。在这个步骤干燥速率显著加快-滤饼取样，发现固体含水量仅为15％。
在同样条件下继续此干燥过程17个小时(过夜)。然后滤饼取样，发现是干了(含水0.07％)。
再干燥8个小时对含水量无显著影响-下一个样品的含水量为0.05％。
发现上述的干燥条件(P＜35mmHg；Tj＝35℃，搅拌速度8rpm)对雷沙吉兰碱是有效的。
1.2.3.固体均匀性
在上述干燥过程中，药物(Drug Substance，DS)是通过干燥过程中延长搅拌来使其均匀的。在生产过程中制定和实施了一种特殊的取样程序以证实DS在干燥之后的同质性和均匀性。
从干燥器的不同区域对干的雷沙吉兰碱取样5次。将这5个样品的每一个物质混合制备成第6个样品。对这6个样品分析含水量，含量，纯度，熔点，S-异构体含量和粒度分布。分析结果如表2.1所示；数据表明了干燥产物的均匀性。
表2.1雷沙吉兰碱样品分析结果
上表中的数据证明了该干燥器为3.5公斤批量的雷沙吉兰碱提供了有效的均匀化。
1.2.4.固体产物中的S-异构体
表2.1中的数据证明了在这批次的雷沙吉兰碱中发现有高水平的S-异构体(OOS)。
该数据使人惊讶，因为结晶碱中S-异构体的典型水平低于0.1％。小规模制备的雷沙吉兰碱的该杂质的含量为0.02-0.03％。在结晶产物中的S-异构体含量在0.35％的水平可能是由于使用的起始物质中含有2％以上的该杂质。
1.2.4.1.结晶过程的模拟
加工时间的差异通过图3对比中试和实验室批次的温度曲线来阐明。
小规模的结晶过程通常花费大约2.5小时，但是大规模的则进行6.5小时。下面的实验研究了加工时间对于光学纯度的影响。
实施例41.雷沙吉兰碱的制备
100克的湿雷沙吉兰酒石酸盐在搅拌下与160ml的水混合。往该混合物中加入63克25％的NaOH溶液和200克的甲苯，在40-45℃(pH＝13)下搅拌该批料1小时，然后在该温度下静置半小时。将下层的水相分离出来弃去，往该批料中加入100ml的水。随后，在40-45℃下搅拌该混合物半小时，静置半小时。将下层的水相分离出来弃去。上层的有机相真空下用旋转蒸发仪蒸发。蒸发过程的温度曲线与中试批次的相同-总的蒸发时间是3小时20分钟，残留物经过1小时20分钟达到55℃的温度，经过2个小时达到60℃的温度。
蒸出甲苯之后，往残留物中加入75克的无水乙醇，继续蒸发过程。全部蒸发时间是2小时40分钟，残留物的温度在蒸发过程中达到55℃和而后达60℃。
将残留产物-雷沙吉兰碱油(52克)冷却，在5℃下储存过夜。然后将该碱在搅拌下溶于52克的无水乙醇中，加入24ml的水。随后，将得到的澄清溶液冷却至12.5℃，投入结晶雷沙吉兰碱作为晶种。将该结晶批次在11-12℃下搅拌2个小时。在冷却下经过1个小时滴加进103克的水，然后，将该批次经过1小时45分钟冷却至4℃，在1-4℃下搅拌30分钟。
将该批次的一半从结晶器取出，过滤。固体用50ml的水洗涤，真空下干燥。对干产物(26.2克)和滤液(母液，mother liquor)取样-样品4(固体)和2(M.L.母液)。
将批次的另一半在冷却(1℃)下搅拌过夜，在T＜4℃下的全部持续时间是14个小时。然后将这一半批料过滤，用50ml的水洗涤固体，真空下干燥。对干产物(17.8克)和滤液(母液)取样-样品7(固体)和5(M.L.母液)。
分析：
固体：
样品4：
S-异构体-N.D.
HPLC含量-99.4％
HPLC测定纯度(IDD)-N.D.
熔化范围-39.5-40.7℃
样品7：
S-异构体-N.D.
HPLC含量-99.5％
HPLC测定纯度(IDD)-N.D.
熔化范围-39.5-40.7℃
母液：
样品2：
S-异构体-31.3％
HPLC测得雷沙吉兰浓度-5.8mg/ml
HPLC测定纯度(IDD)-1-氨基茚满(1-Aminoindan)-1.37％；RRT＝1.47-0.03％；RRT＝1.60-0.05％；1-茚满酮(1-Indanone)-0.15％，RRT＝7.8-0.07％
样品5：
S-异构体-26.9％
HPLC测得雷沙吉兰浓度-6.8mg/ml
HPLC测定纯度(IDD)-1-氨基茚满-1.17％；RRT＝1.47-0.03％；RRT＝1.60-0.04％；1-茚满酮-0.13％
1.2.4.2.结果，讨论和结论
采用延长结晶过程(14个小时，样品7)制备的雷沙吉兰碱中的S-异构体的水平是不可检测出的。发现该杂质在结晶1个小时的产物(样品4)中具有同样的水平。
表3.1中，小规模实验的母液组成与大规模的母液进行了比较。表3.1显示出模拟实验中的母液纯度资料与大规模批次的非常相似。同时，大规模的母液中的S-异构体浓度比小规模实验的大约低3倍。
表3.1；雷沙吉兰碱结晶过程在实验室和中试时的母液组成
数据显示在大规模生产条件下雷沙吉兰碱的R-异构体并未发生外消旋化。模拟实验的结果表明处理时间对于雷沙吉兰碱的光学纯度并无影响。
对于S-异构体的问题有两个可能的解决方法：
i)对污染了S-异构体的雷沙吉兰碱的重结晶；及
ii)对起始物质-雷沙吉兰酒石酸盐作进一步的光学提纯。
研究了用这两种办法小规模和大规模生产雷沙吉兰碱药物。在下面部分来描述该研究。
2.雷沙吉兰碱的光学提纯
2.1.雷沙吉兰碱的重结晶-小规模
来自拒收的中试批次255500208的含有0.35％的S-异构体的雷沙吉兰碱在实验室进行重结晶，所采用的结晶步骤与中试规模中采用的相同。
实施例42.雷沙吉兰碱重结晶
将49.5克的雷沙吉兰碱与52克的无水乙醇加到0.5升的带夹套的玻璃反应器中。搅拌并加热(Tj＝35℃)该批料直至固体完全溶解。
将该溶液冷却，搅拌下加入24克的水。12℃下往得到的澄清溶液中投入作为晶种的固体雷沙吉兰碱，在11-12℃下搅拌1小时。在此步骤观察到结晶。
冷却和搅拌下花20分钟加入103克的水，然后将该批次冷却至4℃，并在2-4℃下搅拌45分钟。
将该批次冷却，用2x50ml水洗涤固体，真空下干燥至恒重。
对固体产物(45.5克)取样(样品1)。滤液(合并母液与洗涤液)用旋转蒸发仪在真空下蒸发。对油状的蒸发残留物(1.1克)取样(样品2)，与固体产物一起进行分析。
分析：
固体：
样品1：
S-异构体-N.D.
HPLC含量-98.8％
HPLC测定纯度(IDD)-3PAIO-L.T.0.05％(QL)；1-氨基茚满-L.T.0.05％(QL)；1-茚满酮(1-Indanone)-L.T.0.05％(QL)
熔化范围-39.1-39.8℃
母液：
样品2(蒸发后的残留物)：
HPLC含量-91.3％
S-异构体-7.8％
HPLC测定纯度(IDD)-3PAIO-L.T.0.05％(QL)；1-氨基茚满-L.T.0.2％；RRT＝0.92-0.08％；RRT＝1.62-0.13％；RRT＝2.27-0.05％；1-茚满酮-L.T.0.05％(QL)；RRT＝6.6-0.1％；全部IDD-0.5％
2.2.讨论与结论
以上详述的实验证明了从含有0.35％S-异构体这种杂质的雷沙吉兰碱中完全将S-异构体分离出来的可能性。该结果与以前实验室规模下的光学提纯过程的发现相一致。
3.雷沙吉兰酒石酸盐的纯化
3.1一般考虑
结晶雷沙吉兰盐如雷沙吉兰酒石酸盐有可能导致S-异构体从其酒石酸盐中完全分离出去。含非常低水平的S-异构体的纯化的雷沙吉兰酒石酸盐可以被转化成该杂质含量几乎为零的雷沙吉兰碱，而该杂质影响大规模批次的光学纯度。
研究了雷沙吉兰酒石酸盐的重结晶以评价此中间体的进一步光学提纯的可能性。
3.2.雷沙吉兰酒石酸盐的重结晶
3.2.1步骤评估
在0.5升的带夹套的玻璃反应器中进行了雷沙吉兰酒石酸盐的结晶实验，该反应器装备有搅拌器，供加热和冷却的循环油浴，冷凝器和温度计。用真空烘箱来干燥固体。
所有实验都采用S-异构体含量作为0.7％的起始物质。利用HPLC分析固体和液体产物的IDD和S-异构体。
实施例43.从8倍体积的水中的结晶过程
往反应器中加入50.0克的雷沙吉兰酒石酸盐和300ml的水，搅拌该混合物并加热(Tj＝85℃)，在72℃时观察到固体完全溶解了。
将反应器缓慢冷却，63℃时投入雷沙吉兰酒石酸盐作为晶种。随后观察到结晶，经过2个小时将反应器冷却至20℃。在20℃下搅拌该批料30分钟后过滤，用30ml的水洗涤固体，50℃下真空干燥至恒重。
湿固体-36.9克
干固体-26.7克
收率-70.9％
分析：
固体：
外观-白色固体
S-异构体-0.01％面积
1-氨基茚满＜0.08％，采用HPLC对照分析标准品测得
IDD-未见另外的峰
母液：
S-异构体-2.48％面积
1-氨基茚满-0.26％面积，IDD-RRT＝1.96-0.01％面积；RRT＝2.29-0.02％面积，对照雷沙吉兰的主峰面积
实施例44.从4倍体积的水中的浆体到浆体的重结晶
往反应器中加入50.0克的雷沙吉兰酒石酸盐和150ml的水，搅拌该混合物并加热(Tj＝85℃)至75℃，观察到固体没有溶解。
75℃下搅拌此得到的浆体90分钟，经过40分钟冷却至12℃。在10-12℃下搅拌40分钟后过滤该批料，用40ml的水洗涤固体，50℃下真空干燥至恒重。
湿固体-38.4克
干固体-26.7克
收率-71.1％
分析：
固体：
外观-白色固体
S-异构体-0.11％面积
1-氨基茚满＜0.08％，采用HPLC对照分析标准品测得
IDD-未见另外的峰
母液：
S-异构体-2.62％面积
1-氨基茚满-0.35％面积，IDD-RRT＝1.96-0.02％面积-对照雷沙吉兰的主峰面积
实施例45.从4倍体积的水中的浆体到浆体重结晶，批次B利用的反溶剂(anti-solvent)沉淀
批次A：
往反应器中加入50.0克的雷沙吉兰酒石酸盐和150ml的预热水(Tj＝85℃)，搅拌该混合物并加热至75℃，观察到固体没溶解。75-77℃下搅拌此得到的浆体90分钟，经过1个小时冷却至7℃。在5-7℃下搅拌40分钟后过滤该批料，用75ml的水洗涤固体，50℃下真空干燥至恒重。
湿固体-40.5克
干固体-30.7克
收率-81.9％
分析：
固体：
外观-白色固体
S-异构体-0.11％面积
1-氨基茚满＜0.08％，采用HPLC对照分析标准品测得
IDD-未见另外的峰
母液：
S-异构体-4.47％
1-氨基茚满-0.62％面积，IDD-RRT＝1.96-0.06％面积-对照雷沙吉兰的主峰面积
批次B：
来自批次A的过滤母液分成两等分(每份70ml)
第一份，用异丙醇来沉淀
搅拌下母液冷却至7℃，加入20ml的异丙醇(IPA)，观察到固体沉淀。在5-7℃下搅拌该悬浮液30分钟后过滤。用异丙醇洗涤固体，50℃下真空干燥至恒重。
湿固体-0.9克
干固体-0.7克
收率-1.9％
分析：
固体：
外观-白色固体
S-异构体-0.15％面积
1-氨基茚满＜0.08％，采用HPLC对照分析标准品测得
IDD-未见另外的峰
母液：
S-异构体-8.36％
1-氨基茚满-1.14％面积，IDD-RRT＝0.37-0.02％面积；RRT＝0.79-0.01％面积；RRT＝1.32-0.01％面积；RRT＝1.40-0.02％面积；RRT＝1.88-0.03％面积；RRT＝1.96-0.11％面积；-对照雷沙吉兰的主峰面积
第二份，利用乙醇来沉淀
搅拌下母液冷却至7℃，加入20ml的乙醇，观察到固体沉淀。在5-7℃下搅拌该悬浮液30分钟后过滤。用乙醇洗涤固体，50℃下真空干燥至恒重。
湿固体-0.9克
干固体-0.6克
收率-1.6％
分析：
固体：
外观-白色固体
S-异构体-0.07％面积
1-氨基茚满＜0.08％，采用HPLC对照分析标准品测得
IDD-未见另外的峰
母液：
S-异构体-6.76％
1-氨基茚满-0.93％面积，IDD-RRT＝0.37-0.01％面积；RRT＝0.79-0.02％面积；RRT＝1.32-0.01％面积；RRT＝1.96-0.08％面积-对照雷沙吉兰的主峰面积
实施例46.从4倍体积的水和异丙醇中的浆体到浆体的重结晶
往反应器中加入50.0克的雷沙吉兰酒石酸盐和150ml的水。搅拌该混合物并加热(Tj＝85℃)至75℃，观察到固体没溶解。77-79℃下搅拌该得到的浆料90分钟，然后冷却至25℃。加入40ml的IPA，批次冷却至5℃。在5℃下搅拌30分钟后过滤该批次，用30ml的IPA洗涤固体，50℃下真空干燥至恒重。
湿固体-47.9克
干固体-35.9克
收率-95.7％
分析：
固体：
外观-白色固体
S-异构体-0.07％面积
1-氨基茚满＜0.08％，采用HPLC对照分析标准品测得
IDD-未见另外的峰
表4.1酒石酸盐的重结晶
上面表4.1中的结果显示雷沙吉兰酒石酸盐从4倍体积的水中以浆体到浆体的方式的重结晶十分有效地提供了高收率和高光学纯度。还开展了另外的工作以优化该方法，以及评价过程参数对于雷沙吉兰酒石酸盐纯化的影响。
3.2.2.过程参数化
下面的实施例研究了最重要的过程参数对重结晶雷沙吉兰酒石酸盐的收率和纯度的影响。
实施例47.从4倍体积的水和异丙醇中的浆体到浆体的重结晶，Tj＝100℃
往反应器中加入50.0克的雷沙吉兰酒石酸盐和150ml的水。搅拌该混合物并加热(Tj＝100℃)至90℃，观察到有大多数的固体溶解了。90℃下搅拌该得到的浆料90分钟，然后冷却至25℃。加入40ml的异丙醇，批次冷却至5℃。在5℃下搅拌该批次30分钟后过滤，用30ml的异丙醇洗涤固体，50℃下真空干燥至恒重。
湿固体-57.7克
干固体-37.9克
收率-93.7％(计算按照起始物质L.O.D.＝20％)
分析：
固体：
外观-白色固体
S-异构体-0.01％面积
IDD-未见另外的峰
1-氨基茚满-N.D.
实施例48.从4倍体积的水和异丙醇中的浆体到浆体的重结晶，Tj＝65℃
往反应器中加入50.0克的雷沙吉兰酒石酸盐和150ml的水。搅拌该混合物并加热(Tj＝65℃)至63℃，观察到固体没溶解。63-64℃下搅拌该得到的浆料90分钟，然后冷却至25℃。加入40ml的异丙醇，批次冷却至5℃。在5℃下搅拌30分钟后过滤该批次，用30ml的异丙醇洗涤固体，50℃下真空干燥至恒重。
湿固体-55.0克
干固体-37.7克
收率-94.5％
分析：
固体：
外观-白色固体
S-异构体-0.32％面积
1-氨基茚满＜0.08％，采用HPLC对照分析标准品测得
IDD-未见另外的峰
实施例49.从4倍体积的水和异丙醇中的浆体到浆体的重结晶，Tj＝85℃，搅拌时间-15分钟
往反应器中加入50.0克的雷沙吉兰酒石酸盐和150ml的水。搅拌该混合物并加热(Tj＝85℃)至75℃，观察到有大多数的固体溶解了。75℃下搅拌该得到的浆体15分钟，然后冷却至25℃。加入40ml的异丙醇，批次冷却至5℃。在5℃下搅拌30分钟后过滤该批次，用30ml的异丙醇洗涤固体，50℃下真空干燥至恒重。
湿固体-55.0克
干固体-37.5克
收率-93.7％(计算按照起始物质L.O.D.＝20％)
分析：
固体：
外观-白色固体
S-异构体-0.19％面积
IDD-未见另外的峰
1-氨基茚满-N.D.
实施例50.从4倍体积的水和异丙醇中的浆体到浆体的重结晶，Tj＝85℃，搅拌时间-150分钟
往反应器中加入50.0克的雷沙吉兰酒石酸盐和150ml的水。搅拌该混合物并加热(Tj＝85℃)至75℃，观察到有大多数的固体溶解了。75℃下搅拌该得到的浆体150分钟，然后冷却至25℃。加入40ml的IPA，批次冷却至5℃。在5℃下搅拌30分钟后过滤该批次，用30ml的IPA洗涤固体，50℃下真空干燥至恒重。
湿固体-51.9克
干固体-38.4克
收率-96.0％(计算按照起始物质L.O.D.＝20％)
分析：
固体：
外观-白色固体
S-异构体-0.10％面积
IDD-未见另外的峰
1-氨基茚满-N.D.
实施例51.从4倍体积的水和异丙醇中的浆体到浆体的重结晶，Tj＝85℃，100ml的异丙醇
往反应器中加入50.0克的雷沙吉兰酒石酸盐和150ml的水。搅拌该混合物并加热(Tj＝85℃)至75℃，观察到有大多数的固体溶解了。75℃下搅拌该得到的浆体90分钟，然后冷却至25℃。加入100ml的异丙醇，批次冷却至5℃。在5℃下搅拌30分钟后过滤该批次，用30ml的异丙醇洗涤固体，50℃下真空干燥至恒重。
湿固体-50.2克
干固体-37.7克
收率-93.2％(计算按照起始物质L.O.D.＝20％)
分析：
固体：
外观-白色固体
S-异构体-0.10％面积
IDD-未见另外的峰
1-氨基茚满-N.D.
实施例52.从4倍体积的水和异丙醇中的浆体到浆体的重结晶，Tj＝85℃，延长冷却时间
反应器中加入50.0克的雷沙吉兰酒石酸盐和150ml的水。搅拌该混合物并加热(Tj＝85℃)至75℃，观察到有大多数的固体溶解了。75℃下搅拌该得到的浆体90分钟，然后冷却至25℃。加入40ml的异丙醇，批次冷却至2℃。在1-2℃下搅拌12个小时后过滤该批次，用30ml的异丙醇洗涤固体，50℃下真空干燥至恒重。
湿固体-52.5克
干固体-38.1克
收率-95.2％(计算按照起始物质L.O.D.＝20％)
分析：
固体：
外观-白色固体
S-异构体-0.05％面积
IDD-未见另外的峰
1-氨基茚满-N.D.
下面的表5总结了参数化实验的结果。数据表明如处理时间和温度那样的重结晶过程参数对于酒石酸盐的光学纯度有很强的影响力。
表5.1过程参数对于雷沙吉兰酒石酸盐的纯化的影响
将重结晶温度从75℃降低到63℃，以及将重结晶时间从90分钟减少到15分钟导致固体产物中S-异构体的水平显著增加。同时，观察到过程参数对于收率无显著影响。
图4显示出在酒石酸盐的重结晶过程中，固体形态发生了显著的变化。从异丙醇或任何其他的有机溶剂中结晶出来的雷沙吉兰酒石酸盐具有针状晶癖。
如图4和图5所示，起始雷沙吉兰酒石酸盐的针状晶体转化成重结晶产物的棒状晶体。
3.3.大规模纯化雷沙吉兰酒石酸盐
按照第3.2节中所述的程序以大规模批量制备了两批纯化的雷沙吉兰酒石酸盐。该过程基于实施例46。
该生产结果被归纳在下面的表6.1和表7.1中。
表6.1大规模生产纯的雷沙吉兰酒石酸盐的过程参数
表7.1大规模批次的纯的雷沙吉兰酒石酸盐的质量
4.雷沙吉兰碱的大规模再次加工
实施例38所制备的那批雷沙吉兰碱被再次加工以降低S-异构体的含量水平(从0.35％)来符合规格。
再次加工的方法是基于实施例42的重结晶。获得了高的收率和好的产物质量。表8.1比较了实验室规模和中试再次加工批次的过程参数。实验室规模和中试批次的产物质量见表9.1。
数据表明生产规模对于再次加工的结果无显著影响。QA/QC放行了该批次，其被用于稳定性试验和配方开发。
表8.1小规模和大规模批次的雷沙吉兰碱的重结晶参数
表9.1小规模和大规模的重结晶雷沙吉兰碱的主要质量参数
5.从纯化的雷沙吉兰酒石酸盐生产雷沙吉兰碱
利用纯化的雷沙吉兰酒石酸盐生产了两个大规模批次的雷沙吉兰碱。另外，在生产过程中雷沙吉兰碱在结晶之前被保持在乙醇溶液中。
下面的表10.1，10.2和10.3以逐步的顺序总结了过程参数和条件。表10.1-10.3中呈现的数据表明了大规模生产时好的过程重现性以及生产步骤的可放大性。
表10.1过程参数或雷沙吉兰碱的大规模生产酒石酸盐拆开及雷沙吉兰碱的分离步骤
表10.2过程参数或雷沙吉兰碱的大规模生产雷沙吉兰碱的结晶步骤
*该批次在保存过夜时冷却系统发生故障
表10.3过程参数或雷沙吉兰碱的大规模生产固体雷沙吉兰碱的分离-过滤，洗涤，干燥步骤
所制得的雷沙吉兰碱的批次的质量数据归纳在下面的表11.1和11.2中。
数据表明了雷沙吉兰碱的高纯度，以及在中试规模上的物理性质的重现性。
表11.1雷沙吉兰碱DS的质量
表11.2雷沙吉兰碱DS的物理性质
6.中间产物-时间限制
在生产雷沙吉兰碱药物(DS)的步骤中有三个新的中间固体产物：
-湿的纯雷沙吉兰酒石酸盐
-干的纯雷沙吉兰酒石酸盐
-湿的雷沙吉兰碱
中间产物会在操作过程中停留长的时间。进行了专门的研究以证明这些物质在储存条件下的稳定性。
6.1.小规模实验
实施例53.湿的纯雷沙吉兰酒石酸盐的稳定性试验
湿的纯雷沙吉兰酒石酸盐其含有异丙醇和水在室温(RT)下储存在聚乙烯的袋子里。对固体取样，干燥至恒重，分析。取样和分析在时间为零时，从零算起的两周后和四周后进行。结果见下表12。
实施例54.干的纯雷沙吉兰酒石酸盐的稳定性试验
在实施例？？中制得的干的纯雷沙吉兰酒石酸盐在室温(RT)下储存在聚乙烯的袋子里。对固体取样和分析，在时间为零时，从零算起的两周后和四周后进行。结果见下表12.1。
实施例55.湿的雷沙吉兰碱的稳定性试验
在实施例？？中制得的湿的雷沙吉兰碱其含有水在室温(RT)下储存在聚乙烯的袋子里，袋子的里面有铝叠层避光。对固体取样，真空下干燥至恒重，分析。取样和分析在时间为零时，随后从零算起的两周后和四周后进行。结果见下表13.1。
表12.1.湿和干的纯雷沙吉兰酒石酸盐的稳定性试验
*-湿的雷沙吉兰酒石酸盐样品在分析前被干燥
表13.湿的雷沙吉兰碱的稳定性试验
6.2.结果和讨论
表12.1和表13的数据表明在储存了四周之后所有固体中间产物的纯度未发生变化。在完成了四周的稳定性试验后所有的产物都符合规格。生产过程中中间产物的时间限度列于表14.1中。
表14.1雷沙吉兰碱中间产物-时间限度
No 产物 储存温度，℃ 时间限度
1 湿的纯雷沙吉兰酒石酸盐 室温 一个月
2 干的纯雷沙吉兰酒石酸盐 室温 一个月
3 湿的雷沙吉兰碱 +2-+8 一个月
Claims (22)
1.含水量低于0.5％重量的结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满。
2.如权利要求1所述的结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满，其含水量不高于0.06％重量。
3.一种药物组合物，该组合物包含含水量低于0.5％重量的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满以及药用可接受的载体。
4.如权利要求3所述的药物组合物，该组合物被配制用于口服。
5.如权利要求3所述的药物组合物，该组合物被配制用于经皮应用。
6.如权利要求5所述的药物组合物为透皮贴剂。
7.一种干燥固体R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的方法，该方法包括使固体R(+)--炔丙基-1-氨基茚满暴露于温度在40℃以下和压力在2-1013.3mbar之间适当长的时间以干燥固体R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满。
8.一种制备包含含水量为0.5％重量的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满以及药用可接受的载体的药物组合物的方法，该方法包括：
a)在40℃以下的温度下和压力在2-1013.3mbar之间对固体R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满干燥适当长的时间以干燥固体R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满；以及
b)将由步骤a)获得的干燥的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满与药用可接受的载体合并在一起，从而制备药物组合物。
9.如权利要求7或8所述的方法，其特征在于，其干燥温度在35℃以下。
10.如权利要求7-9的任意一项所述的方法，其特征在于，其干燥温度在25℃以下。
11.如权利要求7-10的任意一项所述的方法，其特征在于，其干燥压力高于20mbar。
12.如权利要求7-11的任意一项所述的方法，其特征在于，其干燥时间至少为45小时。
13.一种生产包含结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满与至少一种药用可接受载体的药品验证批次的方法，该方法包括：
a)生产一批该药品；
b)测定该批次的样品的水分重量含量；以及
c)仅当该批次的结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的含水量低于0.5％重量时，验证该批次的分布。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，仅当该批次的结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的含水量低于0.06％重量时，验证该批次。
15.一种生产结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的方法，该方法包括：
a)纯化R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的盐；
b)将该纯化的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满盐溶于水中形成溶液；
c)将所述的溶液冷却至0-15℃；
d)将所述的溶液碱化至pH为9.5-12.5形成一悬浮液；以及
e)将所述的结晶雷沙吉兰R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满从该悬浮液中分离。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，步骤a)包括：
i)将该R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满盐溶于水中形成溶液；
ii)往该溶液中加入一种可溶于水的有机溶剂；
iii)将该溶液冷却至约0-10℃；以及
iv)从该悬浮液中获得纯化的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满盐。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，相对于结晶之前的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满，从步骤iv)所获得的该纯化的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满盐的光学纯度有所提高。
18.如权利要求15-17的任意一项所述的方法，其特征在于，该R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满盐是酒石酸盐。
19.一种生产结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的方法，该方法包括：
a)获得R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满在一种可溶于水的有机溶剂中的溶液；
b)将该溶液与水合并在一起；
c)将所述的溶液冷却至0-20℃之间，形成结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满；
d)分离结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满；以及
e)如果S(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的量大于在步骤d)中所获得的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满总量的0.1％重量，则重复步骤a)-d)。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，该可溶于水的有机溶剂是一种醇。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，该所述的醇或是乙醇，或是异丙醇，或者是乙醇和异丙醇的混合物。
22.如权利要求19-21的任意一项所述的方法，其特征在于，相对于结晶之前的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满，该结晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的光学纯度有所提高。
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