JP4989153B2 - 5−アミノレブリン酸リン酸塩の新規結晶及びその製造方法 - Google Patents
5−アミノレブリン酸リン酸塩の新規結晶及びその製造方法 Download PDFInfo
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Description
装置:株式会社リガク製 回転対陰極形X線回折装置 RINT2500V
X線:Cu/管電圧50kV/管電流40mA
ゴニオメーター:RINT2000 縦型ゴニオメーター
アタッチメント:5サンプルチェンジャー
フィルタ:不使用
インシデントモノクロ:不使用
カウンタモノクロメータ:全自動モノクロメータ
発散スリット:1°
散乱スリット:1°
受光スリット:0.15mm
モノクロ受光スリット:0.8mm
カウンタ:シンチレーションカウンタ(SC50)
走査モード:連続
スキャンスピード:4.000°/min
サンプリング幅:0.020°
走査軸:2θ/θ
走査範囲:5.000〜40.000°
θオフセット:0.000°
用いる5−アミノレブリン酸リン酸塩の固体は、5−アミノレブリン酸リン酸塩を主成分とするものであればよく、結晶である必要はない。本固体は、例えば、国際公開第2005/100300号パンフレット実施例1に記載の方法で得ることができる。具体的には、5−アミノレブリン酸塩酸塩等の5−アミノレブリン酸塩をイオン交換樹脂に吸着後、アンモニア水などの塩基性溶媒により溶出し、得られた溶出液にリン酸を加え、かくして得られた溶液を必要に応じて濃縮後、アセトンなどの貧溶媒を加え、必要に応じて攪拌後静置し、それにより析出する固体として得ることができる。
上記固体を溶媒に溶解して得た溶液は、5−アミノレブリン酸リン酸塩を高純度で含むものが好ましく、具体的には、溶媒のほかに含まれるもののうち、70〜99.9質量%、さらに80〜99.9質量%、特に90〜99.9質量%が5−アミノレブリン酸リン酸塩であるのが好ましい。
ここで炭化水素基としては、アルキル基、アラルキル基が挙げられる。ここで、アルキル基としては、直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基が挙げられ、炭素数1〜40、更に1〜18、特に1〜7のアルキル基が好ましい。
また、アラルキル基を構成するアルキル基としては、直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基が挙げられ、炭素数1〜40、更に1〜18、特に1〜7のアルキル基が好ましく、アラルキル基を構成するアリール基としては、炭素数6〜20のアリール基が挙げられる。
NHmR2 3-m (2)
(式中、mは0〜3の整数を示し、R2は水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数1〜40の炭化水素基を示す)で表されるアミン類が好ましい。
塩基性含有窒素化合物として、塩を形成したアミン類を使用する場合、そのアミン類の好ましい配合量は、5−アミノレブリン酸又はその塩に対し、通常0.1倍モル〜50倍モルであり、好ましくは1倍モル〜5倍モルであり、より好ましくは1〜2倍モルである。また、塩基性含有窒素化合物の溶媒への溶解量は、溶媒に対して、1〜10モル%、特に2〜8モル%であるのが好ましい。
5−アミノレブリン酸塩酸塩4.67g(27.92mmol)と85質量%リン酸3.576g(31.33mmol)を精製水14gに溶解し、0〜5℃で攪拌しながらトリエチルアミン2.970g(29.35mmol)を滴下した。滴下終了後、室温下で30分間攪拌し、次いでエタノール14.75gを加えた。この状態で5−アミノレブリン酸リン酸塩の結晶(後記実施例2で得たもの)1.01mgを加え、緩やかな攪拌を継続したところ、無色透明の結晶がゆっくりと析出し始めた。約30分間攪拌した後、エタノール59.07gを追加で加え、結晶を完全に析出させた。吸引ろ過で結晶を回収し、室温下で16時間の減圧乾燥を行った。5−アミノレブリン酸リン酸塩の結晶5.742g(25.07mmol)を収率90mol%で得た。得られた結晶の純度は、99.4質量%であった。
13C-NMR(D2O, 100MHz) δppm: 30(CH2), 37(CH2), 50(CH2), 180(CO), 207(COO)
イオンクロマトグラフィーによるPO4 3-の含有率:
理論値:41.45%
実測値:41%
イオンクロマトグラフィー分析条件;分離カラム:日本ダイオネクス製IonPac AS12A、溶離液:Na2CO3とNaHCO3を含有する水溶液(Na2CO3:3.0mmol/L、NaHCO3:0.5mmol/L)、流速:1.5mL/min.、試料導入量:25μL、カラム温度:35℃、検出器:電気伝導度
検出器。
装置:株式会社リガク製 回転対陰極形X線回折装置 RINT2500V
X線:Cu/管電圧50kV/管電流40mA
ゴニオメーター:RINT2000 縦型ゴニオメーター
アタッチメント:5サンプルチェンジャー
フィルタ:不使用
インシデントモノクロ:不使用
カウンタモノクロメータ:全自動モノクロメータ
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カウンタ:シンチレーションカウンタ(SC50)
走査モード:連続
スキャンスピード:4.000°/min
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走査軸:2θ/θ
走査範囲:5.000〜40.000°
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従来の方法(国際公開第2005/100300号パンフレット実施例1に記載の方法)で得られた5−アミノレブリン酸リン酸塩の固体(粉末)(純度96.0質量%、以下同じ。)5gを精製水10mLに溶解し、攪拌しながらメタノール100mLを加えた。室温で5分間攪拌した後、4℃で14時間静置した。析出した結晶を回収し、アセトン50mLで洗浄した。4時間減圧乾燥して結晶3.67gを回収した。粉末X線回折を測定したところ、実質的に実施例1と同様のスペクトルパターンを得た。
従来の方法(国際公開第2005/100300号パンフレット実施例1に記載の方法)で得られた5−アミノレブリン酸リン酸塩の固体(粉末)5gを精製水10mLに溶解し、攪拌しながらイソプロパノール100mLを加えた。室温で5分間攪拌した後、-25℃で17時間静置した。析出した結晶を回収し、アセトン50mLで洗浄した。8時間減圧乾燥して結晶4.68gを回収した。粉末X線回折を測定したところ、実質的に実施例1と同様のスペクトルパターンを得た。
従来の方法(国際公開第2005/100300号パンフレット実施例1に記載の方法)で得られた5−アミノレブリン酸リン酸塩の固体(粉末)10gを精製水30mLに溶解し、攪拌しながらメトキシエタノール89gを加えた。室温で15日間静置した後、析出した結晶を回収し、アセトン50mLで洗浄した。16時間減圧乾燥して結晶7.01gを回収した。粉末X線回折を測定したところ、実質的に実施例1と同様のスペクトルパターンを得た。
メトキシエタノールの代わりにアセトンを使用する以外は実施例4と同様に処理し、結晶6.53gを回収した。粉末X線回折を測定したところ、実質的に実施例1と同様のスペクトルパターンを得た。
メトキシエタノールの代わりに1,4−ジオキサンを使用する以外は実施例4と同様に処理し、結晶6.41gを回収した。粉末X線回折を測定したところ、実質的に実施例1と同様のスペクトルパターンを得た。
メトキシエタノールの代わりにγ−ブチロラクトンを使用する以外は実施例4と同様に処理し、結晶3.09gを回収した。粉末X線回折を測定したところ、実質的に実施例1と同様のスペクトルパターンを得た。
メトキシエタノールの代わりにトリエチレングリコールジメチルエーテルを使用する以外は実施例4と同様に処理し、結晶7.23gを回収した。粉末X線回折を測定したところ、実質的に実施例1と同様のスペクトルパターンを得た。
メトキシエタノールの代わりにテトラエチレングリコールジメチルエーテルを使用する以外は実施例4と同様に処理し、結晶6.94gを回収した。粉末X線回折を測定したところ、実質的に実施例1と同様のスペクトルパターンを得た。
5−アミノレブリン酸塩酸塩10.05g(60.0mmol)と85質量%リン酸4.5mL(65.7mmol)を精製水30mLに溶解し、攪拌しながらγ−ピコリン5.83g(62.7mmol)を滴下した。滴下終了後、室温下で10分間攪拌し、エタノール400mLを加えて攪拌した。析出した沈殿を吸引ろ過で回収し、室温下で19時間の減圧乾燥を行った。5−アミノレブリン酸リン酸塩の結晶10.55g(46.1mmol)を収率77mol%で得た。粉末X線回折を測定したところ、実質的に実施例1と同様のスペクトルパターンを得た。
5−アミノレブリン酸リン酸塩について、従来の方法(国際公開第2005/100300号パンフレット実施例1に記載の方法)で得られた粉末と、実施例1で得られた結晶をそれぞれ1gずつ量りとり、25℃、90%RHの条件下で静置した後、各時間経過後の質量を測定し、吸湿による質量変化率を算出し、耐吸湿性を評価した。結果を表2に示す。
5−アミノレブリン酸リン酸塩について、従来の方法(国際公開第2005/100300号パンフレット実施例1に記載の方法)で得られた粉末と、実施例1で得られた結晶をそれぞれ1gずつ量りとり、表3に示す各条件で静置した。加熱によって発生する不純物で、5−アミノレブリン酸分子が二量化した化合物である2,5−ピラジンジプロピオン酸(PDPA)の量を液体クロマトグラフィーで測定した。5−アミノレブリン酸リン酸塩中のPDPAの含有量増加分を算出し、物質としての熱安定性を評価した。結果を表3に示す。
表3に示すとおり、本発明の結晶は、従来の粉末よりもPDPAの増加が少なく、熱安定性に優れるものであった。
5−アミノレブリン酸リン酸塩について、従来の製造方法(国際公開第2005/100300号パンフレット実施例1に記載の方法)で得られた粉末の融点と、実施例1で得られた結晶の融点を、融点測定器(柳本製作所(株)製)で測定した。結果を表4に示す。
Claims (6)
- 粉末X線回折による回折角2θとして、7.9°±0.2°、15.8°±0.2°、18.9°±0.2°、20.7°±0.2°、21.1°±0.2°、21.4°±0.2°、22.9°±0.2°、33.1°±0.2°及び34.8±0.2°に特徴的ピークを示し、融点が129〜131℃である5−アミノレブリン酸リン酸塩結晶。
- 純度80〜99.9質量%の5−アミノレブリン酸リン酸塩の固体を、溶媒全量に対して10〜70質量%の添加量で当該溶媒に添加して溶解後、貧溶媒を加えて結晶を析出させることを特徴とする請求項1に記載の結晶の製造方法。
- 5−アミノレブリン酸の塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩又は硝酸
塩である請求項3に記載の製造方法。 - 貧溶媒が、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、アセトン、γ−ブチロラクトン、1,4−ジオキサン、メトキシエタノール、テトラエチレングリコールジメチルエーテル及びトリエチレングリコールジメチルエーテルから選ばれる少なくとも1種類である請求項2〜4のいずれかに記載の製造方法。
- 請求項1に記載の結晶を含有する医薬組成物。
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