JP7430879B2 - アルブミン結合性を有するnoラジカル放出型抗がん剤としてのニトロ化フェニルカルボン酸誘導体 - Google Patents
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Description
その中で,ニトロ化合物によるラジカル放出をメカニズムとしてがん細胞を死滅させ治療効果を発揮する化合物が報告されている(非特許文献1から3)。
しかるに,報告されているニトロ化合物は,短い血中半減期や化合物の不安定性などが原因で,医薬品としての十分な抗がん効果の発揮には至らず,臨床応用されているものはないのが現状である。
すなわち,4-フェニル酪酸ナトリウムは,尿素サイクル異常症の治療薬として臨床使用されている薬剤である。尿素サイクル異常症患者では残余窒素の尿素としての排泄が不十分となることにより高アンモニア血症を呈する。これに対しフェニル酪酸ナトリウムは,ヒト生体内でβ酸化により速やかにフェニル酢酸に代謝されてグルタミンと結合し,フェニルアセチルグルタミンとして尿中に排泄される。この際,αケトグルタル酸からグルタミン酸を経てグルタミンが生合成される過程で,アンモニア2 分子が取り込まれるため,フェニル酪酸ナトリウム1 分子により窒素2 原子が排泄されることとなり,高アンモニア血症を防ぐことをメカニズムとする。
このように,4-フェニル酪酸ナトリウムの薬効薬理は十分に明らかとなっているものの,体内動態の詳細については十分に解明されていなかった。発明者らは,4-フェニル酪酸が,ヒト血清中のアルブミンに対し高い結合性を有することを明らかとしたものである。
上記事情を背景として,本発明では,4-フェニル酪酸を基本化合物としたニトロ化合物誘導体の開発を課題とする。
さらに,発明者らは,ニトロ化フェニルカルボン酸誘導体が,がん細胞のアポトーシスを誘導することを確認し,ニトロ化フェニル酪酸誘導体を有効成分とするがん治療薬に関する発明を完成させた。
(式中,m,nはそれぞれ1から7,oは1から5の整数で表される)
(式中,m,nはそれぞれ1から7の整数で表される)
[4]m,nがいずれも2で表される[1]または[2]に記載の化合物。
[6][1]から[4]のいずれかの化合物とアルブミンを結合させた複合体を有効成分とするがん治療薬。
[7]前記がんが,すい臓がんである[5]又は[6]に記載のがん治療薬。
すなわち,下記のメカニズムに基づき,がん治療効果を発揮するものである(図1)。
(1) 本発明の化合物が,血中において,アルブミンに非共有的な結合力により結合し,複合体を形成することで高い血中滞留性を有する。
(2) 複合体が腫瘍組織ないしこれの周辺に集積する。
(3) 腫瘍環境(低酸素,低pH)により,化合物中のニトロ基が,NO2 -からNOラジカルに変換される。
(4) NOラジカルが,腫瘍細胞および周辺の繊維組織に作用し,アポトーシスを誘導する。
このようなm,nとして,通常1から7の整数を選択すればよく,より好ましくは1から5の整数,特に好ましくは1から3の整数,最も好ましくはm,nいずれも2とすることができる。
このようなoとして,通常1から5の整数を選択すればよく,より好ましくは1から4の整数,特に好ましくは1から3の整数,最も好ましくは3とすることができる。
これらがん治療薬としての使用については,がんである限り特に限定する必要はないが,好ましくは,低血流および低酸素状態を惹起する固形がんに用いることができる。このようながんとして,例えば,すい臓がん,肺がん,大腸がんなどが挙げられる。
さらに,本発明の化合物を有効成分として用いる際は,種々の添加物を含む組成物とすることができる。このような添加物として,例えば,例えば,賦形剤,安定化剤,酸化防止剤,pH調整剤などが挙げられる。
1.クロラムブシル,硝酸銀のアセトニトリル溶液を70℃に加熱して,一昼夜,攪拌を行なった(図2)。
2.反応液を室温まで冷却し,ろ過を行ってから減圧蒸留により反応液の濃縮を行った。得られた残渣についてシリカゲルクロマトグラフィーにて精製を行い,目的物を良好な収率で得た。
3.目的物について,1H-NMR(図3),13C-NMR,MS各種スペクトル測定を行い,NO2-PBであることを確認した。
1.ヒト膵臓がん細胞株として,AsPC1細胞,BxPC3細胞を用いて,NO2-PBの細胞死誘導効果ついて評価を行った。すなわち,各細胞を,NO2-PBを所定の条件で含む培地で培養を行い,培養終了後の総細胞数に対するアネキシン陽性細胞(アポトーシス細胞)数の比率を求めることにより,評価を行った。
(1) AsPC1細胞において,NO2-PBを含まない培地と比較して,いずれの濃度においてもアネキシン陽性細胞率は高かった。また,アネキシン陽性細胞率は,濃度依存的に増加する傾向であった。
(2) BxPC3細胞において,NO2-PBを含まない培地と比較して,いずれの濃度においてもアネキシン陽性細胞率は高かった。また,アネキシン陽性細胞率は,濃度依存的に増加する傾向であった。
(1) AsPC1細胞において,陰性対象(NO2-PB無し)では24時間,48時間,いずれにおいてもアネキシン陽性細胞率は,20%弱と,ほとんど変わらなかった。一方,実施例(NO2-PB,500μM)では,24時間で26%,48時間で50%強と,いずれも陰性対象より高く,時間依存的に,アネキシン陽性細胞率が高くなっていった。
(2) BxPC3細胞において,陰性対象(NO2-PB無し)では,アネキシン陽性細胞率が,24時間で35%,48時間で43%とわずかながらではあるが上昇していた。これに対し,実施例(NO2-PB,500μM)では,24時間で53%,48時間で68%と,いずれも陰性対象より高く,時間依存的に,アネキシン陽性細胞率が高くなっていった。
1.実験例2で示されたNO2-PBのアポトーシス誘導効果が,ニトロ基に由来するかを調べることを目的に検討を行った。すなわち,NO2-PBと化学構造が類似するニトロ基を有しない化合物(PB,OH-PB)について,実験例2と同じ方法で検討を行い,アポトーシス誘導効果の比較を行った。
(1) NO2-PBの相対値が3.1であった。
(2) 一方,ニトロ基を有しない化合物(PB,OH-PB)について,PBが1.2,OH-PBが1.1であり,なにも含まない場合とほとんど変わらない値であり,NO2-PBと比較してもおよそ3分の1にとどまった。
NO2-PBは,緩やかに細胞死を誘導したことから,NOラジカルの放出が緩やかであることが示唆された。このことは,NO2-PBの構造がこれまでのニトロ化化合物より安定であることを示している。このようにNO2-PBは,がん細胞に対して有意な効果を示すだけでなくて,アルブミン結合性を有することで,血中滞留性(作用持続性)および腫瘍集積性も併せ持つ新しいNOラジカル放出型抗がん剤として臨床応用が期待される。
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