JP4541879B2 - ケイ皮酸二量体、その製造方法及び退行性脳疾患治療のためのその用途 - Google Patents

ケイ皮酸二量体、その製造方法及び退行性脳疾患治療のためのその用途 Download PDF

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Description

本発明は、生体内で学習及び記憶力向上に卓越した効能を示すケイ皮酸二量体及びその薬学的に許容可能な塩、その製造方法及び退行性脳疾患治療のためのその用途に関するものである。
退行性脳疾患は、生命医学分野で最も開発されていない分野である。したがって、現在多くの外国の製薬会社等で退行性脳疾患、特に、痴呆症に関する研究が集中的に行なわれている。現在、卓越した痴呆症治療剤が開発されておらず、もし、この部分の治療剤が開発されたなら莫大な市場になると予想されている。
痴呆症にかかった患者を病理学的に観察すると、脳細胞間にまたは脳組織にβ−アミロイドタンパク質の集積により生成されるプラク（ｐｌａｑｕｅ）が形成されている様子が多く観察される。しかし、このようなプラクが病原として作用するのかどうか、またはこのようなプラクが病原の産物として集積されているのかさえも、明確に報告されていない。ただ、痴呆症患者の大部分においてこのような退行性プラク（ｓｅｎｉｌｅ ｐｌａｑｕｅ）が形成され、それが減少すると痴呆症の症状が多く好転することが観察されているだけである。多くの研究者が、痴呆症の発病原因とそれによる治療法の開発のために努力を続けているけれど、いまだにその原因は明らかにされていない。
一方、本発明者らによる特許文献１及び２は、フェルリック酸二量体の痴呆症治療効果を開示している。前記フェルリック酸二量体の痴呆症治療効果は、これをマウスに与えた生体内実験で顕著にマウスの記憶力が増進されることにより確認された。フェルリック酸二量体がどのように痴呆症を治癒させることができるのかに関する研究は、まだ明らかにされていないとしても、前記特許出願によりフェルリック酸二量体の優秀な痴呆症治療効果が示されている。
それで、本発明者らは、痴呆症治療効果が優秀な新しいケイ皮酸二量体を製造した。本発明のケイ皮酸二量体は、痴呆症治療効果が優秀で、製造が容易であり、またホルモンの特性を持たないため過量投与による副作用を最小化できることを発見し、本発明を完成した。
大韓民国特許出願第２００１−２０４１１号 国際特許出願ＰＣＴ／ＫＲ０１／０２１０３号
本発明の目的は、優秀な痴呆症治療効果を有するケイ皮酸二量体及び薬学的に許容可能なその塩、その製造方法及び退行性脳疾患予防及び治療用製薬組成物を提供することである。
発明の要約
本発明は、下記の化学式１で表示されるケイ皮酸二量体及びその薬学的に許容可能な塩を含む。
Figure 0004541879
（式中、
Ｒは、水素またはＣ１〜Ｃ５のアルキル基で、
Ｘは、酸素または−ＮＨ、−ＮＣＨ３で、
Ｙは、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２で、
ｓｐａｃｅｒは、炭素か、酸素または窒素を含むＣ２〜Ｃ８のアルキル基である。
また、ＸとＹは、ケイ皮酸のオルト、メタ、またはパラ位に位置する。）
本発明のケイ皮酸二量体は、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩のような無機塩の形態で製造でき、またはアンゲリカ酸（ａｎｇｅｌｉｃ ａｃｉｄ）、リジン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンにより有機塩の形態で製造できる。さらに、本発明のケイ皮酸二量体は、トリテルペンアルコール（ｔｒｉｔｅｒｐｅｎｅ ａｌｃｏｈｏｌ）またはシクロアルテノール（ｃｙｃｌｏａｒｔｅｎｏｌ）のような植物ステロール（ｐｌａｎｔ ｓｔｅｒｏｌｓ）とエステル形態で製造できる。
また、本発明は、ケイ皮酸二量体及びその薬学的に許容可能な塩だけではなく、それから製造可能な溶媒化物及び水和物をすべて含む。
前記化学式１から分かるように、本発明のケイ皮酸二量体は、ケイ皮酸母核ベンゼン環のオルト、メタ、またはパラ位に置換されているアルコキシ基やアルキルアミン基と適当な長さの鎖、即ち２〜８個の炭素を含む鎖または酸素や窒素を含む鎖で連結された構造を有している。
本発明は、下記のスキーム１のように化学式１で表示されるケイ皮酸二量体の製造方法を含む。
Figure 0004541879
（式中、Ｒ、Ｘ、Ｙ及びｓｐａｃｅｒは、前記化学式１で定義したものと同様である。）
前記スキーム１に示したように、本発明のケイ皮酸二量体（化学式１）の製造方法は、化学式２のベンズアルデヒド二量体化合物をマロン酸またはマロン酸エステルと反応させ、目的化合物である化学式１のケイ皮酸二量体を生成する工程からなる。
前記反応は、「クノエベナゲル（Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ）反応」という名称で有機化学分野で通常広く知られていて、反応条件（使用する溶媒、反応温度及び反応時間等）は、反応物質、生成物質等を考慮して適切に選択できる。一例として、溶媒には、ピペリジン及びピリジンを含む多様な塩基性有機溶媒を使用でき、詳細には、ルチジンまたはジメチルホルムアミド等を使用できる。また、反応温度は、通常８０〜１００℃で、反応時間は通常２〜６時間である。好ましくは、ピペリジン及びピリジンの存在下で８０〜９０℃で３〜５時間の間遂行する。
本発明のケイ皮酸二量体を製造するために出発物質に使用する化学式２のベンズアルデヒド二量体は、下記のスキーム２に示すように製造できる。より詳細には、化学式３のヒドロキシベンズアルデヒドまたはアミノベンズアルデヒド化合物を塩基の存在下で化学式４のジトシル化合物と反応させて化学式２のベンズアルデヒド二量体化合物を得ることができる。
Figure 0004541879
（式中、Ｒ、Ｘ、Ｙ及びｓｐａｃｅｒは、前記化学式１で定義したものと同様である。）
前記製造方法で使用できる塩基は、ＬｉＨ、ＮａＨ、ＫＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ等の強アルカリまたはＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３等の弱アルカリを挙げることができるが、必ずしもこれらに限定されるものではない。
また、本発明は、化学式１のケイ皮酸二量体の製造に使用される化学式２で表示される中間体を提供する。
Figure 0004541879
（式中、Ｒ、Ｘ、Ｙ及びｓｐａｃｅｒは、前記化学式１で定義したものと同様である。）
また、本発明は、ケイ皮酸二量体及びその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む退行性脳疾患の予防及び治療用製薬組成物を提供する。
本発明のケイ皮酸二量体は、退行性脳疾患治療に優秀な効果を示している。詳細には、実験例のマウスの受動回避実験による潜伏段階（Ｓｔｅｐ−Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｌａｔｅｎｃｙ）における結果（図１参照）、化学式１のケイ皮酸二量体及びベータアミロイドを共に注射したマウス群の受動回避反応時間は、対照群として実験した生理食塩水だけで処理したマウス群と同等であったが、それに反して、ベータアミロイドだけを処理したマウスより顕著に増加することを示している。このような結果から本発明のケイ皮酸二量体はマウスに対する学習及び記憶力効果が優秀であることが分かり、これを利用して痴呆症のような退行性脳疾患予防及び治療剤に使用できることが分かる。また、前記ケイ皮酸二量体は、ホルモン特性を持たないため過量投与が可能であり、そのため過量投与による副作用を最小化できる。
本発明のケイ皮酸二量体は、通常的な方法で適切な担体または賦形剤と混合したり稀釈剤で稀釈して、退行性脳疾患予防及び治療用製薬組成物を製造できる。適合な担体、賦形剤及び稀釈剤の例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マニトール、ザイリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシアゴム、アルギネート、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱物油を挙げられる。前記製薬組成物は、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤、防腐剤等をさらに含むことができる。本発明の組成物は、哺乳動物に投与された後、活性成分の迅速、持続または遅延した放出を提供できるように当業界でよく知られた方法を使用して剤形化できる。剤形は、錠剤、丸薬、粉末、サシェ（ｓａｃｈｅｔ）、エリキシル（ｅｌｉｘｉｒ）、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾール、軟質または硬質ゼラチンカプセル、滅菌注射溶液、滅菌粉末等の形態が可能である。
本発明の製薬組成物は、経口、経皮、皮下、静脈または筋肉を含む様々な経路を通じて投与できる。本発明による有効成分の投与量は、体内での活性成分の吸収度、不活性化率及び排泄速度、患者の年齢、性別及び状態、治療する疾病の重症程度により適切に選択されるが、一般的に１日に１回乃至３回に分けて投与でき、好ましくは、１０〜３０ｍｇ／ｋｇの濃度で投与されるように剤形化できる。前記製剤の正確な量、投与経路及び回数は、製剤の特性、投与対象の体重及び状態、そして使用しようとする特定誘導体の特性により容易に決定できる。
本発明でケイ皮酸二量体は、実験用マウスを対象にした急性毒性検査の結果、半致死量（ＬＤ５０）は、５，０００ｍｇ／ｋｇ以上で、まったく毒性効果を示さなかったため生体安全性が非常に高いことが分かる。したがって、本発明の複合組成物は、生体に対して安全に投与できる。
以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明する。
但し、下記の実施例は、本発明を例示するだけのものであり、本発明の範囲がこれらの実施例により限定されるものではない。
１，２−ジ［２−メトキシ−４−（２−カルボキシルビニル）］フェノキシエタンの製造
（工程１）：１，２−ジ（２−メトキシ−４−ホルミル）フェノキシエタンの製造
無水ジメチルホルムアミド２００ｍｌに３−メトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド５ｇ（３２．８ｍｍｏｌ）を溶解した後、この溶液に６０％ＮａＨ１．５８ｇ（３９．４ｍｍｏｌ）を常温で徐々に加えた。反応溶液を常温で３０分間撹拌してガスの生成が止ったことを確認して、エチレングリコールジトシレート（ｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ ｄｉｔｏｓｙｌａｔｅ）５．７８ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で５時間の間撹拌して反応の終結を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で確認した後、室温に冷却した後、反応液を水１０００ｍｌに添加して激しく撹拌した。生成した固体の化合物をろ過して、水１０００ｍｌ及びヘキサン５００ｍｌで洗浄した後、真空乾燥機で乾燥させて、白色の固体の１，２−［２−（パラ−メトキシベンジルオキシ）−５−ホルミル］フェノキシエタン４．８６ｇ（９４．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ９．８６（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．８，８．２ Ｈｚ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．４８（ｓ，４Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ）．
（工程２）：１，２−ジ［２−メトキシ−４−（２−カルボキシルビニル）］フェノキシエタンの製造
無水ピリジン７０ｍｌに前記工程１で製造した、１，２−ジ（２−メトキシ−４−ホルミル）フェノキシエタン化合物５．６６ｇ（１７．１ｍｍｏｌ）とマロン酸８．９２ｇ（８５．６ｍｍｏｌ）を完全に溶解させた後、ピペリジン０．５ｍｌを添加した。反応液を８０℃で８時間の間撹拌して、反応の終結を確認した後、反応液を室温に冷却して生成した結晶をろ過した。生成した結晶をエタノール５００ｍｌとエーテル５００ｍｌで連続して洗浄した。得られた結晶を真空乾燥機で乾燥させ、白色結晶の１，２−ジ［２−メトキシ−４−（２−カルボキシルビニル）］フェノキシエタン６．９７ｇ（９８．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １２．１（ｂｓ，２Ｈ），７．４４ （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．３８（ｄ， ２Ｈ，Ｊ＝１５．８ Ｈｚ），４．２４（ｓ，４Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １６８．７９，１５０．５５，１４９．８３，１４４．９３，１２８．２８，１２３．４４，１１７．７７，１１３．５３，１１１．３８，６７．８４，５６．３９；
ＩＲ（ＫＢｒ）２９５４，１６９２，１５１２，１２６０ｃｍ−１；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２２Ｏ８：Ｃ，６３．７６； Ｈ，５．３５． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．４；Ｈ，５．４．
本発明のケイ皮酸二量体の製造
前記実施例１と同様な方法で多様なケイ皮酸二量体を合成し、その結果を表１、２、３、４に示した。
Figure 0004541879
Figure 0004541879
Figure 0004541879
Figure 0004541879
実験例１：マウスに対する投与と学習及び記憶力効果
実験には、４〜５週齢、体重２０〜２５ｇのマウスを使用し、各群別に１０匹ずつ使用した。すべてのサンプルは、１％ＤＭＳＯ、１％ＣＭＣ溶液に溶解した後、一日に一回ゾンデ（Ｓｏｎｄｅ）で各々１０匹ずつのマウスに投与した。（使用したサンプル：Ａ−生理食塩水投与群、Ｂ−ベータアミロイド投与群、Ｃ−実施例１のケイ皮酸二量体及びベータアミロイド投与群）。３日間投与した後、すべてのサンプル１．８２ｇを脳室内注射後１日、２日に受動回避実験を実施した。すべてのデータは、１０匹の平均値を求めた。
マウスの学習及び記憶力効果を実験するために、受動回避検査を、ソング（Ｓｏｎｇ）等．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，１９９８年、第７１巻、８７５頁に記載された方法により実施した。明るく照明された部屋と暗い部屋からなり、床には電気衝撃を与えられるように装置された受動回避箱を使用した。マウスを明るい部屋に置きマウスが暗い部屋に入るとすぐに０．２５ｍＡで１秒間電気衝撃を与えた。訓練から２４時間後、マウスを明るい部屋に置き暗い部屋に入るまでの時間を測定して受動回避反応時間として定めた。最大制限時間は、３００秒に定めて、３００秒が過ぎても暗い部屋に入らなければ、受動回避反応時間を３００秒と処理した。得られた結果を図１に示した。
図１から分かるように、時間（秒）で示した潜伏段階（Ｓｔｅｐ−Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｌａｔｅｎｃｙ）の結果は、前記化学式１のケイ皮酸二量体の化合物及びベータアミロイドを処理した場合（Ｃ）において、ベータアミロイド（１−４２）だけを処理したマウス（Ｂ）より顕著に増加することを示した。したがって、マウスに対する学習及び記憶力効果が優秀であることが分かる。
実験例２：ケイ皮酸二量体の経口毒性試験
４週齢のスプラグダウリ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットの雌雄各２０匹を温度２２±３℃、相対湿度５０±１０％、照度１５０〜３００ルクス（Ｌｕｘ）の動物室内で１週間飼育した後、雌雄各５匹ずつを含む４つの群に分けた。
実施例１で製造したケイ皮酸二量体をトウモロコシ油に溶解した後、４群のラットに各々３００、１，０００、３０００及び５，０００ｍｇ／ｋｇの用量で１回経口投与した。投与後７日間一般症状の変化及び死亡動物の有無を観察した。また、投与７日目にラットを致死させ解剖後、肉眼で内部臓器を検査した。投与当日から毎日体重の変化を測定してケイ皮酸二量体による動物の体重減少現象を観察した。
その結果、ケイ皮酸二量体を投与したオス及びメスすべての場合で、実験した最大用量の５，０００ｍｇ／ｋｇの用量で全体が生存することが分かった。生存動物に対する剖検を実施し、５，０００ｍｇ／ｋｇ投与群において肉眼所見ではいかなる病変も見られなかった。体重については、５，０００ｍｇ／ｋｇ投与群において体重の減少が起きなかった。
製剤例１：硬質ゼラチンカプセル剤の製造
実施例１で製造した、ケイ皮酸二量体１００ｍｇ、牛乳カルシウム４５ｍｇ、微細結晶性セルロース１２２ｍｇ、イソフラボン１５ｍｇ、銀杏の葉抽出物２．５ｍｇ、酸棗仁（ナツメの種子の中身）抽出物２ｍｇ、ビタミンＢ１０．２５ｍｇ、ビタミンＢ２０．３ｍｇ、ビタミンＤ３０．００２５ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム２．５ｍｇを完全に混ぜて硬質ゼラチンカプセルに充填し、硬質ゼラチンカプセル剤を製造した。
製剤例２：注射液剤製造
実施例１で製造した、ケイ皮酸二量体０．０３ｇ、塩化ナトリウム０．６ｇ及びアスコルビン酸０．１ｇを蒸溜水に溶解させて１００ｍｌを作った。この溶液をビンに入れて２０℃で３０分間加熱して滅菌した。
本発明は、実施形態及び現在の最良の形態を実施例において例示している。しかしながら、これらの開示を考慮するにあたり、本発明の精神及び範疇内において修正及び改良が可能なことは、当業者により理解されるであろう。
本発明のケイ皮酸二量体（実施例１）の受動回避反応時間を示したグラフである。Ａ：生理食塩水を処理したマウスＢ：ベータアミロイドを処理したマウスＣ：本発明のケイ皮酸二量体（実施例１）及びベータアミロイドを処理したマウス

Claims (8)

  1. 下記の化学式で表される化合物群より選択されるケイ皮酸二量体及びその薬学的に許容可能な塩。
    Figure 0004541879
    Figure 0004541879
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    及び
    Figure 0004541879
  2. 前記ケイ皮酸二量体の塩が、無機塩または有機塩であり、前記無機塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩であり、有機塩は、アンゲリカ酸、リジン、エタノールアミン又はＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンであることを特徴とする、請求項１に記載のケイ皮酸二量体及びその薬学的に許容可能な塩。
  3. 下記のスキーム１で表示されるケイ皮酸二量体の製造方法において、化学式２のベンズアルデヒド二量体化合物をマロン酸またはマロン酸エステルと反応させ、ケイ皮酸二量体を製造する工程を含む請求項１記載のケイ皮酸二量体の製造方法。
    Figure 0004541879
    式中、
    Ｒは、水素、またはエチル基で、
    Ｘは、酸素、−ＮＨ、または−ＮＣＨ ３ で、
    Ｙは、−ＯＣＨ ３ 、−ＮＨＣＨ ３ 、または−Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ で、
    ｓｐａｃｅｒは、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ のアルキレン、−ＣＨ ２ −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ ２ −、または、酸素を含む Ｃ ４ 〜Ｃ ６ のアルキレンで、ＸとＹは、ケイ皮酸のオルト、メタ、またはパラ位に位置する。
  4. 前記反応が、ピリジン及びピペリジンの存在下で行なわれることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
  5. 前記反応が、８０〜９０℃で３〜５時間の間行なわれることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
  6. 前記化学式２のベンズアルデヒド二量体化合物が、塩基存在下で化学式３のヒドロキシベンズアルデヒドまたはアミノベンズアルデヒド化合物を化学式４のジトシル化合物と反応させ得られることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
    Figure 0004541879
    式中、Ｒ、Ｘ、Ｙ及びｓｐａｃｅｒは、請求項３で定義したものと同様である。
  7. 前記塩基が、ＬｉＨ、ＮａＨ、ＫＨ、ＫＯＨ、またはＮａＯＨであることを特徴とする、請求項６に記載の製造方法。
  8. 請求項１のケイ皮酸二量体及びその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む退行性脳疾患予防及び治療用製薬組成物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR20080035294A (ko) * 2006-10-19 2008-04-23 한국과학기술연구원 1,2-디[2-메톡시-4-(2-카르복실비닐)]페녹시에탄 화합물을유효성분으로 함유하는 파킨슨병 예방 및 치료용 약학적조성물
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JP6833763B2 (ja) * 2017-07-06 2021-02-24 株式会社日本触媒 エチレン化合物、紫外線吸収剤および樹脂組成物
CN113473981A (zh) * 2019-02-25 2021-10-01 拉什大学医学中心 含肉桂酸的组合物以及其使用方法
CN111217682B (zh) * 2020-03-05 2022-07-12 中国农业科学院油料作物研究所 一种2,6-二甲氧基-4-乙烯基苯酚二聚物的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5473789A (en) * 1977-11-15 1979-06-13 Microbial Chem Res Found 2,6-diphenyl-3,7-dioxabicyclo-3.3.0-octane 4,8-dione derivative and anticarcinogens, catechol-o-methyl transferase inhibitors and adenosine 3',5'-cyclic phosphoric acid phosphodiesterase inhibitors containing the derivative as active component
US4613513A (en) * 1985-03-20 1986-09-23 Nabisco Brands, Inc. Essential oils treatment to remove harsh notes therefrom
JPH0789901A (ja) * 1993-09-20 1995-04-04 Kemipuro Kasei Kk けい皮酸誘導体、その製法およびその用途
AU684545B2 (en) * 1993-09-24 1997-12-18 Merrell Pharmaceuticals Inc. Transdermal device containing (E)-2-(P-fluorophenethyl)-3-fluoroallylamine for the treatment of Alzheimer's disease
US6261565B1 (en) * 1996-03-13 2001-07-17 Archer Daniels Midland Company Method of preparing and using isoflavones
JP4182563B2 (ja) * 1997-06-06 2008-11-19 住友化学株式会社 位相差板の製造方法
KR20000002473A (ko) * 1998-06-20 2000-01-15 신민규 퇴행성 대뇌 신경계 질환의 예방 및 치료제
JP2000136176A (ja) 1998-10-28 2000-05-16 Chemiprokasei Kaisha Ltd ポリメチン化合物、その製造方法および用途
JP2001136176A (ja) * 1999-11-05 2001-05-18 Fujitsu Ltd Ｕｂｒコネクションの経路決定方法および装置
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