JPS61251642A - リポキシゲナ−ゼ阻害化合物 - Google Patents
リポキシゲナ−ゼ阻害化合物Info
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- JPS61251642A JPS61251642A JP61093507A JP9350786A JPS61251642A JP S61251642 A JPS61251642 A JP S61251642A JP 61093507 A JP61093507 A JP 61093507A JP 9350786 A JP9350786 A JP 9350786A JP S61251642 A JPS61251642 A JP S61251642A
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- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（技術分野）
本発明はりポキシゲナーゼ酵素を阻害する新規な有機化
合物に関する。本発明はかかる化合物の製法および当該
処置を必要とする大または動物宿主でのりポキシゲナー
ゼ酵素を阻害する方法に関する。
合物に関する。本発明はかかる化合物の製法および当該
処置を必要とする大または動物宿主でのりポキシゲナー
ゼ酵素を阻害する方法に関する。
リポキシゲナーゼはアラキドン酸の酸化に接触作用をす
る一群の酵素である。酵素５−リポキシゲナーゼはアラ
キドン酸を５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸
（５−ＨＰＥＴＥ）に変換する。これは５−ヒドロキシ
エイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴｇ）およびロイコト
リエン（ＬＴｓ）を生成する代謝経路の第一工程である
。同様に、１２−および１５−リポキシゲナーゼはそれ
ぞれアラキドン酸を１２−および１５−ＨＰＥＴＥに変
換する。１２−ＨＰＥＴＥの生化学的還元によ＃）１２
−ＨＥＴＥに導かへ一方１５−ＨＥＴＥはリボキシンと
して知られている化合物群の先駆体である。
る一群の酵素である。酵素５−リポキシゲナーゼはアラ
キドン酸を５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸
（５−ＨＰＥＴＥ）に変換する。これは５−ヒドロキシ
エイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴｇ）およびロイコト
リエン（ＬＴｓ）を生成する代謝経路の第一工程である
。同様に、１２−および１５−リポキシゲナーゼはそれ
ぞれアラキドン酸を１２−および１５−ＨＰＥＴＥに変
換する。１２−ＨＰＥＴＥの生化学的還元によ＃）１２
−ＨＥＴＥに導かへ一方１５−ＨＥＴＥはリボキシンと
して知られている化合物群の先駆体である。
攬々の生物学的効果がリポキシゲナーゼ活性のこれらの
生成物に組合されており、そして多くのものは徨々の疾
病状態での仲介体として示唆されている。Ｃ４およびＤ
４ＬＴｓは試験管内で人の気管支平滑筋の強力な収縮体
であシ、そして非喘息性人ボランティアにエアゾル剤と
して投与すると気管支狭さくを誘起する。ＬＴＢ４およ
び５− ＨＥＴＥは炎症細胞例えば多形核白血球のため
の強力な走化性因子である。これらはまた関節リウマチ
の患者の滑液中にも見られる。ＬＴｓの生物学的活性は
、サミュエルソン（８日ｍｕｅｌｓｓｏｎ ）、アンミ
ン・ヘム・インド・エドーエング（Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅ
ｍ、 Ｉｎｔ、 Ｅｄ、Ｅｎｇ、）、２１巻、９０２頁
（１９８２年）およびグリーン（Ｇｒｅｅｎ ）およヒ
ラムベス（Ｌａｍｂｅｔｈ ）、ｆ ト”）へドロン（
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ）、３９巻、１６８７頁（１
９８３年）によシ検討されていた。これらの記述を参考
として本文中に挿入する。
生成物に組合されており、そして多くのものは徨々の疾
病状態での仲介体として示唆されている。Ｃ４およびＤ
４ＬＴｓは試験管内で人の気管支平滑筋の強力な収縮体
であシ、そして非喘息性人ボランティアにエアゾル剤と
して投与すると気管支狭さくを誘起する。ＬＴＢ４およ
び５− ＨＥＴＥは炎症細胞例えば多形核白血球のため
の強力な走化性因子である。これらはまた関節リウマチ
の患者の滑液中にも見られる。ＬＴｓの生物学的活性は
、サミュエルソン（８日ｍｕｅｌｓｓｏｎ ）、アンミ
ン・ヘム・インド・エドーエング（Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅ
ｍ、 Ｉｎｔ、 Ｅｄ、Ｅｎｇ、）、２１巻、９０２頁
（１９８２年）およびグリーン（Ｇｒｅｅｎ ）およヒ
ラムベス（Ｌａｍｂｅｔｈ ）、ｆ ト”）へドロン（
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ）、３９巻、１６８７頁（１
９８３年）によシ検討されていた。これらの記述を参考
として本文中に挿入する。
生成物１２−ＨＥＴＥは乾癖患者の表皮組織中に高濃度
で見つかっている。リボキシンはりソソーム酵素および
好中球からのスーパーオキシドイオン放出を促進するこ
とがわかっている。
で見つかっている。リボキシンはりソソーム酵素および
好中球からのスーパーオキシドイオン放出を促進するこ
とがわかっている。
すなわち、リポキシゲナーゼ酵素は喘息、アレルギー、
関節炎、乾麿および炎症の仲介体の生合成に重要な役割
を果している。これらの酵素をブロックするとこれらの
疾病状態に包含される生化学経路が遮断される。
関節炎、乾麿および炎症の仲介体の生合成に重要な役割
を果している。これらの酵素をブロックするとこれらの
疾病状態に包含される生化学経路が遮断される。
Ｃ従来技術）
先行技術からは、リポキシゲナーゼ酵素の阻害剤である
化合物は比較的少ししか知られていない。当該技術分野
で既知のりポキシゲナーゼ阻害剤のうちには次のものが
あげられる。前足等に１９８３年７月１２日付けで付与
された米国特許第４３９３．０７５号に開示されている
Ａ Ａ −８６１、５−リポキシゲナーゼ阻害剤；１９
８４年１０月１７日に公開された願書１２１，８０６の
大言等のヨーロッパ特許出願に開示されている５−リポ
キシゲナーゼ阻害剤であるピラゾロピリミジン；Ｊ、ア
ム、ケム、ツク（Ｊ、 Ａｍ−Ｃｈｅｍ、 Ｓａｃ、）
、１０６巻、１５０３頁（１９８４年）、Ｅ、 Ｊ、
ニアレイ（ＣｏｒｅＹ ）等および１９８４年４月４日
に公開された願書１０４，４６８のＰ、 Ｈ，ネルソン
（Ｎｅ ｌ ｓｏｎ ）のヨーロッパ特許出願に開示さ
れている５−リポキシゲナーゼ阻害剤、アラキトニルヒ
ドロキサム酸；ラドマーク（Ｒａｄｍａｒｋ ）等、Ｆ
ＥＢ Ｓ Ｌｅｔｔ、 １１０＠−Ｓ２１３頁（１
９８０年）に開示されている５−および１２−リポキシ
ゲナーゼの阻害剤、ＢＷ７５５Ｃ；モリス（Ｍｏｒｒｉ
ｓ）等、プロスタグランジンズ（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎ
ｄｉｎｓ ）、１９巻、３７１頁（１９８０年）に開示
されている５−および１５−リポキシゲナーゼ阻害剤、
ノルジヒドログアイアレチン酸；クララ（Ｃｏｕｔｔｓ
）、ミーティング・アブストラクト（Ｍｅｅｔｉｎｇ
Ａｂｓｔｒａｃｔ ）７０、プロスタグランジンズー
アンド・ロイコトリエンズ’ ８４ （Ｐｒｏｓ ｔａ
ｇｌａｎ−ｄｉｎｓ ａｎｄ Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ
ｓ’ ８４ ）に開示されている５−リポキシゲナーゼ
阻害剤、ＲＥＶ−５９０１；ダクエント−７ブストラク
ト（Ｄｅｒｗｅｎｔ Ａｂｓｔｒａｃｔ ）８８４−２
８９７０５／４７に抄録され、気管支喘息、過敏性皮膚
炎、炎症、浮腫、高血圧、虚血性脳疾患および動脈硬化
症の治療に有用であると記述されている協和醗酵工業■
の西独出願に開示されているアルキルキノリンＮ−オキ
サイド；およびＪ、ウォーカー（Ｗａｌｋｅｒ ）、７
ア／Ｌ／Ａ １１７アルマフル（Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、）、３１巻、７７８頁（１９７９年）に開
示されているベンズオキサプロフェン。
化合物は比較的少ししか知られていない。当該技術分野
で既知のりポキシゲナーゼ阻害剤のうちには次のものが
あげられる。前足等に１９８３年７月１２日付けで付与
された米国特許第４３９３．０７５号に開示されている
Ａ Ａ −８６１、５−リポキシゲナーゼ阻害剤；１９
８４年１０月１７日に公開された願書１２１，８０６の
大言等のヨーロッパ特許出願に開示されている５−リポ
キシゲナーゼ阻害剤であるピラゾロピリミジン；Ｊ、ア
ム、ケム、ツク（Ｊ、 Ａｍ−Ｃｈｅｍ、 Ｓａｃ、）
、１０６巻、１５０３頁（１９８４年）、Ｅ、 Ｊ、
ニアレイ（ＣｏｒｅＹ ）等および１９８４年４月４日
に公開された願書１０４，４６８のＰ、 Ｈ，ネルソン
（Ｎｅ ｌ ｓｏｎ ）のヨーロッパ特許出願に開示さ
れている５−リポキシゲナーゼ阻害剤、アラキトニルヒ
ドロキサム酸；ラドマーク（Ｒａｄｍａｒｋ ）等、Ｆ
ＥＢ Ｓ Ｌｅｔｔ、 １１０＠−Ｓ２１３頁（１
９８０年）に開示されている５−および１２−リポキシ
ゲナーゼの阻害剤、ＢＷ７５５Ｃ；モリス（Ｍｏｒｒｉ
ｓ）等、プロスタグランジンズ（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎ
ｄｉｎｓ ）、１９巻、３７１頁（１９８０年）に開示
されている５−および１５−リポキシゲナーゼ阻害剤、
ノルジヒドログアイアレチン酸；クララ（Ｃｏｕｔｔｓ
）、ミーティング・アブストラクト（Ｍｅｅｔｉｎｇ
Ａｂｓｔｒａｃｔ ）７０、プロスタグランジンズー
アンド・ロイコトリエンズ’ ８４ （Ｐｒｏｓ ｔａ
ｇｌａｎ−ｄｉｎｓ ａｎｄ Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ
ｓ’ ８４ ）に開示されている５−リポキシゲナーゼ
阻害剤、ＲＥＶ−５９０１；ダクエント−７ブストラク
ト（Ｄｅｒｗｅｎｔ Ａｂｓｔｒａｃｔ ）８８４−２
８９７０５／４７に抄録され、気管支喘息、過敏性皮膚
炎、炎症、浮腫、高血圧、虚血性脳疾患および動脈硬化
症の治療に有用であると記述されている協和醗酵工業■
の西独出願に開示されているアルキルキノリンＮ−オキ
サイド；およびＪ、ウォーカー（Ｗａｌｋｅｒ ）、７
ア／Ｌ／Ａ １１７アルマフル（Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、）、３１巻、７７８頁（１９７９年）に開
示されているベンズオキサプロフェン。
これらの酵素のより強力な阻害剤である化合物を有する
のが有益である。更に、若干のりポキシゲナーゼ阻害活
性を有すると確定された数多くの化合物は、アラキドン
酸の酵導体である高度に不飽和の脂質化合物を構造上基
にしている。このような化合物は試験管内で酸化を非常
に受は易く、また生体内で脂質代謝の通常の経路により
分解を受は易い。それで、所望の効能を有すると比較的
構造が簡単であり、かつ酸化および代謝に対して比較的
抵抗性を有する薬剤を有することが望ましい。
のが有益である。更に、若干のりポキシゲナーゼ阻害活
性を有すると確定された数多くの化合物は、アラキドン
酸の酵導体である高度に不飽和の脂質化合物を構造上基
にしている。このような化合物は試験管内で酸化を非常
に受は易く、また生体内で脂質代謝の通常の経路により
分解を受は易い。それで、所望の効能を有すると比較的
構造が簡単であり、かつ酸化および代謝に対して比較的
抵抗性を有する薬剤を有することが望ましい。
本発明の目的はりポキシゲナーゼ酵素の非常に強力な阻
害剤である化合物を提供するにある。
害剤である化合物を提供するにある。
本発明の他の目的は脂質様構造を有する先行技術の化合
物よりも簡単でかつ安定な構造を有する化合物を提供す
るにある。
物よりも簡単でかつ安定な構造を有する化合物を提供す
るにある。
本発明の更に他の目的は生体内でリポキシゲナーゼ活性
を阻害する化合物を提供するＫある。
を阻害する化合物を提供するＫある。
本発明の上述した目的および他の目的は以下の記載から
明らかとなろう。
明らかとなろう。
（発明の開示）
本発明は式： Ｒ１−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎＣＮ−ＯＭ（式
中用は３核芳香族基又はビアリール基を表わし；Ｒ２は
水素又はｃｌ−ｃ、アルキル又はシクロアルキルを表わ
し；ｎはＯ又は１とし；かつＭは製薬上許容される陽イ
オンを表わす）で示される化合物を提供するものである
。
中用は３核芳香族基又はビアリール基を表わし；Ｒ２は
水素又はｃｌ−ｃ、アルキル又はシクロアルキルを表わ
し；ｎはＯ又は１とし；かつＭは製薬上許容される陽イ
オンを表わす）で示される化合物を提供するものである
。
これら化合物の２重結合はシス又はトランスのどの形態
でもよいが、トランス形態が好ましい。′３核芳香族１
とは共に縮合（７コーズ）した３ベンゼン環をもつ置換
又は非置換の芳香族基、例えば１−１２−１３−および
９−７エナントリル、１−１２−１および９−アントリ
ル等をいうが、これらに限定するものではない。
でもよいが、トランス形態が好ましい。′３核芳香族１
とは共に縮合（７コーズ）した３ベンゼン環をもつ置換
又は非置換の芳香族基、例えば１−１２−１３−および
９−７エナントリル、１−１２−１および９−アントリ
ル等をいうが、これらに限定するものではない。
本明細書で用いる“ビアリール基゛とは互いに直接結合
している２置換又は非置換芳香族環系、例えば２−１３
−１および４−ジフェニル：２−１３−および４−（１
−す７チル）フェニル；２−１３−および４−（２−ナ
フチル）フェニル等があるが、これらに限定するもので
はない。
している２置換又は非置換芳香族環系、例えば２−１３
−１および４−ジフェニル：２−１３−および４−（１
−す７チル）フェニル；２−１３−および４−（２−ナ
フチル）フェニル等があるが、これらに限定するもので
はない。
本明細書で用いる“アルキル１および“シクロアルキル
１とは直鎖および分岐鎖非環状および環状基をそれぞれ
意味しメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、シクロプロピル１シクロヘキシル、エチルシク
ロヘキシル等があるが、これらに限定するものではない
。
１とは直鎖および分岐鎖非環状および環状基をそれぞれ
意味しメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、シクロプロピル１シクロヘキシル、エチルシク
ロヘキシル等があるが、これらに限定するものではない
。
本明細書で用いる“製薬上許容される陽イオン１とは水
素およびナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム
、マグネシウム等の様なアルカリおよびアルカリ出金属
に基づく無毒陽イオン並びに無毒アンモニウム、第４級
アンモニウムおよびアミン陽イオンに基づくもの、例え
ばアンモニウム、テトラメチルアンそニウム、テトラエ
チルアンモニウム、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ト
リメチルアミン、トリエチルアミノ、およびエチルアミ
ノ陽イオンヲ意味するが、これらに限定するものではな
い。
素およびナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム
、マグネシウム等の様なアルカリおよびアルカリ出金属
に基づく無毒陽イオン並びに無毒アンモニウム、第４級
アンモニウムおよびアミン陽イオンに基づくもの、例え
ばアンモニウム、テトラメチルアンそニウム、テトラエ
チルアンモニウム、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ト
リメチルアミン、トリエチルアミノ、およびエチルアミ
ノ陽イオンヲ意味するが、これらに限定するものではな
い。
処置の方法
本発明によれば、かかる処置を必要とする大またはよシ
低級な動物宿主での５−１１２−および（または）１５
−リポキシゲナーゼ活性を阻害する方法もまた提供され
、本発明の方法は、大または低級動物宿主に宿主でのり
ポキシゲナーゼ活性を阻害するのに有効な本発明の化合
物の量を投与することからなる。本発明の化合物は、通
常の無毒性の製薬上許容し得る担体、佐剤およびビヒク
ルを所望により含有する投与量単位処方物で経口、非経
口または局所投与することができる。
低級な動物宿主での５−１１２−および（または）１５
−リポキシゲナーゼ活性を阻害する方法もまた提供され
、本発明の方法は、大または低級動物宿主に宿主でのり
ポキシゲナーゼ活性を阻害するのに有効な本発明の化合
物の量を投与することからなる。本発明の化合物は、通
常の無毒性の製薬上許容し得る担体、佐剤およびビヒク
ルを所望により含有する投与量単位処方物で経口、非経
口または局所投与することができる。
本文で用いられる非経口なる用語は、制約なしに皮下、
静脈内、筋肉内、包膜内、関節内、硬膜外および動脈内
注射もしくは注入技術を包含する。「局所」なる用語は
、経腸投与、および吸入スプレーならびに皮膚および口
腔および鼻腔の粘膜の更に普通のルートによる投与を包
含している。
静脈内、筋肉内、包膜内、関節内、硬膜外および動脈内
注射もしくは注入技術を包含する。「局所」なる用語は
、経腸投与、および吸入スプレーならびに皮膚および口
腔および鼻腔の粘膜の更に普通のルートによる投与を包
含している。
単一または分割投与量で宿主に投与される本発明の化合
物の１日投与量の小計は、例えばｏ、ｏ ｏ １−１ｏ
Ｏｖ／Ｋｑ体重／日、更に普通にはｏ、ｏ １−１ｏ
ｒｑ／Ｋｇ／日の量であシ得る。単位投与量組成物はか
かる看あるいはその割り切れる量を一日量を構成するよ
うに使用し得るように含有していてよい。しかし、任意
の特別な患者に対する特定の用量レベルは、使用される
特定の化合物、年令、体重、一般健康状態、性別、食事
、投与時間および経路、吸収、排泄の率、他の薬剤との
併用および処置される特別の疾患の程度を包含する種々
の要因によって左右される。
物の１日投与量の小計は、例えばｏ、ｏ ｏ １−１ｏ
Ｏｖ／Ｋｑ体重／日、更に普通にはｏ、ｏ １−１ｏ
ｒｑ／Ｋｇ／日の量であシ得る。単位投与量組成物はか
かる看あるいはその割り切れる量を一日量を構成するよ
うに使用し得るように含有していてよい。しかし、任意
の特別な患者に対する特定の用量レベルは、使用される
特定の化合物、年令、体重、一般健康状態、性別、食事
、投与時間および経路、吸収、排泄の率、他の薬剤との
併用および処置される特別の疾患の程度を包含する種々
の要因によって左右される。
本発明によれば、かかる処置を必要とする人またはよシ
低級の動物宿主での５−１１２−および（または）１５
−リポキシゲナーゼ活性阻害のための単一投与量形態の
組成物もまた提供さね、該組成物は本発明の化合物およ
び無毒性製薬上許容し得る担体、佐剤もしくはビヒクル
の一種またはそれ以上からなる。単独投与量形態を生じ
るかかる物質と組合せ得る活性成分の量は上述したとお
シの種々の要因に基いて変り得る。
低級の動物宿主での５−１１２−および（または）１５
−リポキシゲナーゼ活性阻害のための単一投与量形態の
組成物もまた提供さね、該組成物は本発明の化合物およ
び無毒性製薬上許容し得る担体、佐剤もしくはビヒクル
の一種またはそれ以上からなる。単独投与量形態を生じ
るかかる物質と組合せ得る活性成分の量は上述したとお
シの種々の要因に基いて変り得る。
製薬技術で利用可能なとおり、本発明の組成物において
種々の物質を担体、佐剤およびビヒクルとして使用する
ことができる。注射可能な製剤例えば無菌の注射可能な
水性または油脂性溶液、懸濁剤また乳剤は必要に応じて
適当な分散もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて既知の
技術に従って処方することができる。無菌の注射可能な
製剤は無毒性非経口的に許容される希釈剤または溶媒例
えば無菌、非発熱性水またはＬ３−ブタンジオールを使
用し得る。使用し得る他の許容し得るビヒクルおよび溶
媒のうちには、５チブドウ糖注射液、リンゲル注射液お
よび等張性塩化ナトリウム注射液ｒＵｓＰ／ＮＦＫ記載
のとおシ）があげられる。更に、無菌の不揮発性油も溶
媒または懸濁媒質として通常使用される。この目的のた
めに、いずれの口あたりのやわらかい不揮発性油を使用
することができ、合成モノ−、ジーまたはトリク１）セ
ライトが包含される。脂肪酸例えばオレイン酸もまた注
射可能な組成物の調製に使用することができる。
種々の物質を担体、佐剤およびビヒクルとして使用する
ことができる。注射可能な製剤例えば無菌の注射可能な
水性または油脂性溶液、懸濁剤また乳剤は必要に応じて
適当な分散もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて既知の
技術に従って処方することができる。無菌の注射可能な
製剤は無毒性非経口的に許容される希釈剤または溶媒例
えば無菌、非発熱性水またはＬ３−ブタンジオールを使
用し得る。使用し得る他の許容し得るビヒクルおよび溶
媒のうちには、５チブドウ糖注射液、リンゲル注射液お
よび等張性塩化ナトリウム注射液ｒＵｓＰ／ＮＦＫ記載
のとおシ）があげられる。更に、無菌の不揮発性油も溶
媒または懸濁媒質として通常使用される。この目的のた
めに、いずれの口あたりのやわらかい不揮発性油を使用
することができ、合成モノ−、ジーまたはトリク１）セ
ライトが包含される。脂肪酸例えばオレイン酸もまた注
射可能な組成物の調製に使用することができる。
本発明の化合物の経腸投与のための半開は、薬物を常温
では固体であるが体温では液体であり、それ故直腸で溶
融し、薬物を放出する適当な非刺戟性賦形剤例えばカカ
オ脂およびポリエチレングリコールと混和することによ
って製造することができる。
では固体であるが体温では液体であり、それ故直腸で溶
融し、薬物を放出する適当な非刺戟性賦形剤例えばカカ
オ脂およびポリエチレングリコールと混和することによ
って製造することができる。
経口投与のための固形投与量形態にはカプセル剤、錠剤
、先側、トローチ、散剤および顆粒剤が包含される。こ
のような固形投与量形態では、活性化合物を少くとも１
種の不活性希釈剤例えばショ糖、乳糖またはでんぷんと
混合することができる。このような投与量形態はまた常
套の如く製薬佐剤物質例えばステアリン酸塩滑沢剤を包
含している。
、先側、トローチ、散剤および顆粒剤が包含される。こ
のような固形投与量形態では、活性化合物を少くとも１
種の不活性希釈剤例えばショ糖、乳糖またはでんぷんと
混合することができる。このような投与量形態はまた常
套の如く製薬佐剤物質例えばステアリン酸塩滑沢剤を包
含している。
カプセル剤、錠剤および先側の場合、投与量形態はまた
緩衝剤を包含し得る。固形経口製剤は、活性成分の放出
を調節する腸溶または他の剤皮を伴って製造することも
できる。
緩衝剤を包含し得る。固形経口製剤は、活性成分の放出
を調節する腸溶または他の剤皮を伴って製造することも
できる。
経口投与のための液体投与量形態は、当該分野で通常に
使用されている不活性無毒性希釈剤例えば水およびアル
コールを含有する製薬上許容し得る乳剤、溶液、懸濁液
、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。このよう
な組成物はまた佐剤例えば湿潤剤、乳化、懸濁、甘味、
着香および芳香の各側を包含していてもよい。
使用されている不活性無毒性希釈剤例えば水およびアル
コールを含有する製薬上許容し得る乳剤、溶液、懸濁液
、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。このよう
な組成物はまた佐剤例えば湿潤剤、乳化、懸濁、甘味、
着香および芳香の各側を包含していてもよい。
化合物の合成
本発明のｎが０である化合物は次の方法で合成される。
この場合Ｒ１が２−フエナン） ＩＪルであシかつ式が
水素である化合物の合成を例証するが示した出発物質を
適当な化合物で置換することによって本発明の他の化合
物も製造できる。
水素である化合物の合成を例証するが示した出発物質を
適当な化合物で置換することによって本発明の他の化合
物も製造できる。
フェナントレンカルボン酸（１）は先づチオニルクロラ
イド又はオキザリルクロライドのいづれかと処理した後
トリエチルアミンの存在においてヒドロキシルアミン塩
酸塩と反応させてヒドロキサム酸（２）に転化される。
イド又はオキザリルクロライドのいづれかと処理した後
トリエチルアミンの存在においてヒドロキシルアミン塩
酸塩と反応させてヒドロキサム酸（２）に転化される。
後者の反応は溶媒としてテトラヒドロフランと水（２：
１η〜）混合物を使う。
１η〜）混合物を使う。
ｎが１の化合物は次の反応Ｊｔｌ序で製造できる：フェ
ナントレンアクリル酸（４）はピリジン中における２−
フエナントレンカルボクスアルデヒド（３）とマロン酸
のデブナー縮合反応によって製造される。フエナントレ
ンカルボクスアルデヒドはデボランによる還元とピリジ
ニウムクロロクロメートによる再酸化によって対応する
カルボン酸（１）から見られる。酸（４）は上記のとお
ジヒドロキサム酸（５）に変えられる。
ナントレンアクリル酸（４）はピリジン中における２−
フエナントレンカルボクスアルデヒド（３）とマロン酸
のデブナー縮合反応によって製造される。フエナントレ
ンカルボクスアルデヒドはデボランによる還元とピリジ
ニウムクロロクロメートによる再酸化によって対応する
カルボン酸（１）から見られる。酸（４）は上記のとお
ジヒドロキサム酸（５）に変えられる。
次の実施例は更に本発明化合物の合成法と用途を例証す
るものである。
るものである。
実施例１
Ｎ−メチル ３−（４−ジフェニル）アクリロヒドロキ
サム酸 ピリジン２〇−中にマロン酸６．４３ｔ（６２ミリモル
）と４−ジフェニルカルボクスアルデヒド５．（１（２
７，５ミリモル）をとかし１時間還流させた。室温に冷
した後反応混合物を２ＮＨＣ１液２００ｄ中に注入した
処直ちに沈澱が生じた。これを濾過捕集しエタノール水
溶液から再晶出させて無色針状結晶をえた。
サム酸 ピリジン２〇−中にマロン酸６．４３ｔ（６２ミリモル
）と４−ジフェニルカルボクスアルデヒド５．（１（２
７，５ミリモル）をとかし１時間還流させた。室温に冷
した後反応混合物を２ＮＨＣ１液２００ｄ中に注入した
処直ちに沈澱が生じた。これを濾過捕集しエタノール水
溶液から再晶出させて無色針状結晶をえた。
融点：２１９−２２４℃。
ＮＭＲ（３００Ｍ）Ｉｚ、ＤＭＳＯ−ｄｏ）： ６．５
７ （ｄ、Ｊ＝１６Ｈ２）；７．３５−７、Ｒ５（ｍ、
ｌ０Ｈ）、１１Ｌ４（ｂｒｓ、 ＩＨ）。
７ （ｄ、Ｊ＝１６Ｈ２）；７．３５−７、Ｒ５（ｍ、
ｌ０Ｈ）、１１Ｌ４（ｂｒｓ、 ＩＨ）。
質蔚スペクトル： ２２４，２０７，１７８，１６５，
１５２゜キサム酸 メチレンクロライド５０ｄ中に３−（４−ジフェニル）
アクリル酸３．Ｏｆ （１３，４ミリモル）とジメチル
ホルムアミド９７８１１１１１（１３，４ミリモル）の
０℃ｌ＠液にオキザリルクロライド３、Ｒ３Ｆ（３０ミ
リモル）を滴加した。激しくガスが発生ＬＡ ３０分攪
拌後との液をＴＨＦ２０ａｄと水１０−中にＮ−メチル
ヒドロ、キシルアミン塩酸塩４．４５ｆ（５３ミリモル
）とトリエチルアミン８．１２Ｆ（８０ミリモル）の０
℃混合物に加えた。１時間攪拌後反応混合物を２Ｎ−Ｈ
Ｃ１液５０！Ｒ１中に注入した。有機層を飽和塩化ナト
リウム溶液で洗い硫酸マグネシウム上で乾かし溶媒を蒸
発した。残渣をアセトンから再晶出させて白色粉末をえ
た。
１５２゜キサム酸 メチレンクロライド５０ｄ中に３−（４−ジフェニル）
アクリル酸３．Ｏｆ （１３，４ミリモル）とジメチル
ホルムアミド９７８１１１１１（１３，４ミリモル）の
０℃ｌ＠液にオキザリルクロライド３、Ｒ３Ｆ（３０ミ
リモル）を滴加した。激しくガスが発生ＬＡ ３０分攪
拌後との液をＴＨＦ２０ａｄと水１０−中にＮ−メチル
ヒドロ、キシルアミン塩酸塩４．４５ｆ（５３ミリモル
）とトリエチルアミン８．１２Ｆ（８０ミリモル）の０
℃混合物に加えた。１時間攪拌後反応混合物を２Ｎ−Ｈ
Ｃ１液５０！Ｒ１中に注入した。有機層を飽和塩化ナト
リウム溶液で洗い硫酸マグネシウム上で乾かし溶媒を蒸
発した。残渣をアセトンから再晶出させて白色粉末をえ
た。
融点：２０７−２１０℃。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）： ３．２５（Ｓ、３Ｈ）、
７．２５−７、Ｒ（ｍ、ＩＩＨ）、１０．１５（ｂｒｓ
、ＩＨ）。
７．２５−７、Ｒ（ｍ、ＩＩＨ）、１０．１５（ｂｒｓ
、ＩＨ）。
ｌＸｔスペクトル： ２５３，２３７，２０７，１７８
゜実施例２ サム酸 実施例１の方法によシ３−ジフェニルカルボクスアルデ
ヒドを用いて望む化合物をえた。
゜実施例２ サム酸 実施例１の方法によシ３−ジフェニルカルボクスアルデ
ヒドを用いて望む化合物をえた。
融点：１３３−１３５℃。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）：３．２４（
ｓ、３Ｈ）、７．３−７．９２（ｍ、ＩＩＨ）、１０．
１２（ｂｒｓ、ＩＨ）。
ｓ、３Ｈ）、７．３−７．９２（ｍ、ＩＩＨ）、１０．
１２（ｂｒｓ、ＩＨ）。
質量スペクトル： ２５３，２３７，２０７，１７９，
１７８゜１６５．１５２゜ 実施例３ ０キサム酸 実施例１の方法によ＃）２−フエナントレンカルボクス
アルデヒドを用いて望む化合物をえた。
１７８゜１６５．１５２゜ 実施例３ ０キサム酸 実施例１の方法によ＃）２−フエナントレンカルボクス
アルデヒドを用いて望む化合物をえた。
融点：１７７−１８０℃。
ＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．２７（
ｓ、３Ｈ）、７．４８（ｄ、ＩＨ）、７．６５−８．０
３（−７Ｈ）、８．９６（ｄ。
ｓ、３Ｈ）、７．４８（ｄ、ＩＨ）、７．６５−８．０
３（−７Ｈ）、８．９６（ｄ。
２Ｈ）、９．１０（Ｓ、ＩＨ）、１０．２（ｓ、ＬＨ）
。
。
質量スペクトル： ２７７．２６１，２３１，２０２，
１７６゜実施例４ キサム酸 実施例１の方法により３−フエナントレンカルボクスア
ルデヒドを用いて望む化合物をえた。
１７６゜実施例４ キサム酸 実施例１の方法により３−フエナントレンカルボクスア
ルデヒドを用いて望む化合物をえた。
融点：１８５−１９０℃。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）： ３．２７
（ｓ、３Ｈ）、７．４５（ｄ、ＩＨ）、７．６５７．７
５ （ｍ、３Ｈ）、７．９０ （ｓ。
（ｓ、３Ｈ）、７．４５（ｄ、ＩＨ）、７．６５７．７
５ （ｍ、３Ｈ）、７．９０ （ｓ。
２Ｉ（）、＆００（ｍ、２Ｈ）、８．２６（ｓ、ＩＨ）
、８、Ｒ２−８、Ｒ８（ｍ、２Ｈ）、１０．２２（ｂｒ
ｓ、ＩＨ）。
、８、Ｒ２−８、Ｒ８（ｍ、２Ｈ）、１０．２２（ｂｒ
ｓ、ＩＨ）。
質量スペクトル：２７７．２６１，２３１，２０３゜実
施例５ キサム酸 実施例１の方法によシ９−７エナントレンカルボクスア
ルデヒドを用いて望む化合物をえた。
施例５ キサム酸 実施例１の方法によシ９−７エナントレンカルボクスア
ルデヒドを用いて望む化合物をえた。
融点：１７０−１７３℃。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）： ３．２８
（ｓ、３Ｈ）、７．４０（ｄ、ＩＨ）、７．６４−７．
７９（四４Ｈ）、８．０９ （ｄ。
（ｓ、３Ｈ）、７．４０（ｄ、ＩＨ）、７．６４−７．
７９（四４Ｈ）、８．０９ （ｄ。
ＩＨ）、８．２１（ｍ、２Ｈ）、８．２８（ｄ、２Ｈ）
、８、Ｒ５（ｄ。
、８、Ｒ５（ｄ。
ＩＨ）、８．９２（ｄ、ＩＨ）、１０．２４（ｓ、ＩＨ
）。
）。
質量スペクトル： ２７７．２６２，２３１，２０２゜
実施例６ ム酸 実施例１の方法により２−ア／トラセンカルポクスアル
デヒドを用いて望む化合物をえた。
実施例６ ム酸 実施例１の方法により２−ア／トラセンカルポクスアル
デヒドを用いて望む化合物をえた。
質量スペクトル： ２７７（Ｍ”）、２６１，２３１，
２０３゜実施例７ ４−ジフェニルヒドロキサム酸 実施例１（ｂ）の方法により４〒ジフエニルカルボン酸
とヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて望む化合物をえた
。
２０３゜実施例７ ４−ジフェニルヒドロキサム酸 実施例１（ｂ）の方法により４〒ジフエニルカルボン酸
とヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて望む化合物をえた
。
融点：１８５−１８９℃（分解）
ＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＤＭＳＯ−ｄ ６／ＣＤＣｔｓ
） ： ７．３８ （ｔ。
） ： ７．３８ （ｔ。
２Ｈ）ニア、４３（ｓ、２Ｈ）、７．７０（ｔ、４Ｈ）
、７、Ｒ７（ｄ。
、７、Ｒ７（ｄ。
２Ｈ）、ａ２４（ｓ、ＩＨ）、９．７（ｓ、ＩＨ）、１
１．２ （ｂｒｓ。
１．２ （ｂｒｓ。
ＩＨ）。
質量スペクトル： ２１３，１９７，１８１，１６９，
１５２゜実施例８ 実施例１（ｂ）の方法により３−ジフェニルカルボン酸
とヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて望む化合物をえた
。
１５２゜実施例８ 実施例１（ｂ）の方法により３−ジフェニルカルボン酸
とヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて望む化合物をえた
。
融点：１７１−１７３℃（分解）。
ＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＤＭＳＯ−ｄｓ ） ： ７．
３７−７．６０ （ｒｎ。
３７−７．６０ （ｒｎ。
４Ｈ）、７．７０−７、Ｒ５（ｍ、４Ｈ）、８．０３（
ｓ、ＩＨ）、９．１０（ｓ、ＩＨ）、１１．３４（ｓ、
ＩＨ）。
ｓ、ＩＨ）、９．１０（ｓ、ＩＨ）、１１．３４（ｓ、
ＩＨ）。
質量スペクトル：２１３，１９７，１８１，１５２゜実
施例９ ム酸 エート ＴＨＦｌ ５−中に２−ブロモメシチレン２．３Ｆ（１
１，５ミリモル）の−７８℃溶液にｔ−ブチルリチウム
（２３ミリモル）を加えた。１５分後にこの液を管によ
ってＴＨＦｌｏ−中に塩化亜鉛１．６ ｆ （１１，５
ミリモル）のｉ濁液に移した。えた混合物を室温で１時
間攪拌した。別にＴＨＦ２５ｍｌ中にパラジウムビス（
トリフェニルホスフィン）ジクロライド５３５１１１１
Ｐ（０，フロミリモル）の液にジイソブチルアルミニウ
ムハイドライド（１，５ミリモル）を加えた。
施例９ ム酸 エート ＴＨＦｌ ５−中に２−ブロモメシチレン２．３Ｆ（１
１，５ミリモル）の−７８℃溶液にｔ−ブチルリチウム
（２３ミリモル）を加えた。１５分後にこの液を管によ
ってＴＨＦｌｏ−中に塩化亜鉛１．６ ｆ （１１，５
ミリモル）のｉ濁液に移した。えた混合物を室温で１時
間攪拌した。別にＴＨＦ２５ｍｌ中にパラジウムビス（
トリフェニルホスフィン）ジクロライド５３５１１１１
Ｐ（０，フロミリモル）の液にジイソブチルアルミニウ
ムハイドライド（１，５ミリモル）を加えた。
これにＴＨＦ２０ｄ中にメチルｐ−アイオドベンゾエー
ト２．０ｆ（７，６ミｌＪモル）の液を加えた。このパ
ラジウム混合物に上記亜鉛試薬を管で移し加えた。混合
した後反応混合物を２ＮＨＣ１中に注入し生成物−をエ
ーテル抽出した。
ト２．０ｆ（７，６ミｌＪモル）の液を加えた。このパ
ラジウム混合物に上記亜鉛試薬を管で移し加えた。混合
した後反応混合物を２ＮＨＣ１中に注入し生成物−をエ
ーテル抽出した。
エーテルを蒸発し残渣を１２０？シリカゲル上フラツシ
ユクロマトグラフ処理しヘキサ７９２％エーテル液で溶
離し白色固体１．５Ｐ（５２％）をえた。
ユクロマトグラフ処理しヘキサ７９２％エーテル液で溶
離し白色固体１．５Ｐ（５２％）をえた。
ＮＭＲ（６０ＭＨ２）： １．９（ｓ、６Ｈ）、２．３
（ｓ、３Ｈ）、３、Ｒ（ｓ、３Ｈ）、６、Ｒ（ｓ、２Ｈ
）、７．１（ｄ、２Ｈ）、７．９（ｄ、。
（ｓ、３Ｈ）、３、Ｒ（ｓ、３Ｈ）、６、Ｒ（ｓ、２Ｈ
）、７．１（ｄ、２Ｈ）、７．９（ｄ、。
２Ｈ）。
ｂ、４−（ｇ４６−）！Ｊメチルフェニル）安息香酸実
施例９（ａ）からえた化合物１．３ｆをインプロパツー
ル１５＊Ｚと水８ｄの混合液にとかし更に水酸化リチウ
ム１．３２を加え還流させた。２時間抜液を２ＮＨＣ１
液中に注入し生成物をエーテルで抽出した。有機相をＭ
ｇ５ＯＪ上で乾かした後蒸発して白色固体１．１５ ｔ
（９１％ ）をえた。
施例９（ａ）からえた化合物１．３ｆをインプロパツー
ル１５＊Ｚと水８ｄの混合液にとかし更に水酸化リチウ
ム１．３２を加え還流させた。２時間抜液を２ＮＨＣ１
液中に注入し生成物をエーテルで抽出した。有機相をＭ
ｇ５ＯＪ上で乾かした後蒸発して白色固体１．１５ ｔ
（９１％ ）をえた。
質量スペクトル：２４０（Ｍ”）。
キサム酸
実施例９（ｂ）からえた物質を使いまた実施例１（ｂ）
の方法によシ、但しヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて
望む化合物をえた。
の方法によシ、但しヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて
望む化合物をえた。
融点：１２９−１３１’Ｃ０
ＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＤＭＳＯ−ｄｓ）：１．９２（
ｓ、６Ｈ）、１２７（ｓ、３Ｈ）、６．９５（ｓ、４Ｍ
）、７．２（ｄ、２Ｈ）、７−８３（ｄ、２Ｈ）、９．
１（ｂｒｓ、 ＩＨ）、１１．２７ （ｂｒｓ、 ＩＨ
）。
ｓ、６Ｈ）、１２７（ｓ、３Ｈ）、６．９５（ｓ、４Ｍ
）、７．２（ｄ、２Ｈ）、７−８３（ｄ、２Ｈ）、９．
１（ｂｒｓ、 ＩＨ）、１１．２７ （ｂｒｓ、 ＩＨ
）。
質量スペクトル： ２５５（Ｍ”）、２２３，１８０゜
実施例ｉ。
実施例ｉ。
実施例９の方法によシ１−ナフチルブロマイドとヒドロ
キシルアミン塩酸塩を用いて望む化合物をえた。
キシルアミン塩酸塩を用いて望む化合物をえた。
融点：１６９−１７０℃。
ＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＤＭＳＯ−ｄａ）： ７．４５
−８．０５（ｍ。
−８．０５（ｍ。
１１Ｈ）、９．１（８，ＩＨ）、１１．３（Ｓ、ＩＨ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６３０（ｂｒ、ｓ）、３２１０（ｂ
ｒ）質量スペクトル： ２６３（Ｍ”）、２３１，２０
２゜実施例１１ 実施例９の方法により２−す７チルプロマイドとヒドロ
キシルアミン塩酸塩を用いて望む化合物をえた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６３０（ｂｒ、ｓ）、３２１０（ｂ
ｒ）質量スペクトル： ２６３（Ｍ”）、２３１，２０
２゜実施例１１ 実施例９の方法により２−す７チルプロマイドとヒドロ
キシルアミン塩酸塩を用いて望む化合物をえた。
融点：１９０℃（分解）。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ＤＭＳ ０−ｄａ） ： ７
．５−ＥＬ３ （ｒｒｌ、１１Ｈ）％９．１（ｓ、ＩＨ
ン、 １１．３（ｓ、 ＩＨ）。
．５−ＥＬ３ （ｒｒｌ、１１Ｈ）％９．１（ｓ、ＩＨ
ン、 １１．３（ｓ、 ＩＨ）。
質量スペクトル：２６３（Ｍ”）、２３１，２０２゜実
施例１２ 実施例９（ｂ）の方法によシ２−７エナントレンカルボ
ン酸とヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて望む化合物を
えた。
施例１２ 実施例９（ｂ）の方法によシ２−７エナントレンカルボ
ン酸とヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて望む化合物を
えた。
融点：２００−２０３Ｃ（分解）
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄａ ）
： ７．７−８．１ （ｒｎ−５Ｈ）、８．４５（
ｓ、ＩＨ）、８．９０（ｔ、２Ｈ）、９．２（ｂｒｓ、
ＩＨ）、１１．４５（ｓ、ＩＨ）。
： ７．７−８．１ （ｒｎ−５Ｈ）、８．４５（
ｓ、ＩＨ）、８．９０（ｔ、２Ｈ）、９．２（ｂｒｓ、
ＩＨ）、１１．４５（ｓ、ＩＨ）。
質量スペクトル： ２３７，２２１，２０５，１７７．
１５１゜実施例１３ 実施例１（ｂ）の方法により３−７エナントレンカルボ
ン酸とヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて望む化合物を
えた。
１５１゜実施例１３ 実施例１（ｂ）の方法により３−７エナントレンカルボ
ン酸とヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて望む化合物を
えた。
融点：１ｓｏｃｔ分解）。
ＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＤＭＳＯ−ｄａ）： ７．６５
−８．１０（ｍ、７Ｈ）、８、Ｒ４（ｄ、ＩＨ）、９．
２（ｍ、２Ｈ）、１１．５３ （ｓ、 ＩＨ）。
−８．１０（ｍ、７Ｈ）、８、Ｒ４（ｄ、ＩＨ）、９．
２（ｍ、２Ｈ）、１１．５３ （ｓ、 ＩＨ）。
質量スペクトル： ２３７，２２１，２０５，２０３，
１９３゜１７７゜ 実施例１４ ２−アントリルヒドロキサム酸 実施例１ （ｂ）の方法によシ２−アントレンカルボン
酸およびヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて望む化合物
をえた。
１９３゜１７７゜ 実施例１４ ２−アントリルヒドロキサム酸 実施例１ （ｂ）の方法によシ２−アントレンカルボン
酸およびヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて望む化合物
をえた。
融点：１８５℃（分解）。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄａ ） ： ７
．５−８．７ （ｍ、 ９Ｈ）、１０．２（Ｓ、ＩＩＨ
）、１１．５（Ｓ、ＩＨ）。
．５−８．７ （ｍ、 ９Ｈ）、１０．２（Ｓ、ＩＩＨ
）、１１．５（Ｓ、ＩＨ）。
質量スペクトル：２３７（Ｍ ）、２０５，１７７゜
実施例１５ 本発明化合物は５−１１２−および１５−リポキシゲナ
ーゼの有効な阻害剤である。５−リポキシゲナーゼ活性
測定試験は徨々の濃度の試験化合物と７．５Ｘ１０’均
質化ＲＢＬ−１細胞からの２ＱＯＯＯＧ上澄液を含む培
養液において行なった。反応はラジオラベル付きアラキ
ドン酸の添加で開始させ酸性化とエーテル抽出によシ終
らせた。反応生成物を薄層クロマトグラフ法により非変
化基質から分離し液体シンチレーション分光分析によシ
測定した。５−リポキシゲナーゼ活性の阻害率は阻害剤
の有無における各生成物量の比率として計算される。Ｉ
Ｃ５゜値は阻害パーセント対対数濃度プロットの直線回
帰分析からの５０％インターセプトとして計算した。前
記各実施例の化合物の結果を表１に示している。
実施例１５ 本発明化合物は５−１１２−および１５−リポキシゲナ
ーゼの有効な阻害剤である。５−リポキシゲナーゼ活性
測定試験は徨々の濃度の試験化合物と７．５Ｘ１０’均
質化ＲＢＬ−１細胞からの２ＱＯＯＯＧ上澄液を含む培
養液において行なった。反応はラジオラベル付きアラキ
ドン酸の添加で開始させ酸性化とエーテル抽出によシ終
らせた。反応生成物を薄層クロマトグラフ法により非変
化基質から分離し液体シンチレーション分光分析によシ
測定した。５−リポキシゲナーゼ活性の阻害率は阻害剤
の有無における各生成物量の比率として計算される。Ｉ
Ｃ５゜値は阻害パーセント対対数濃度プロットの直線回
帰分析からの５０％インターセプトとして計算した。前
記各実施例の化合物の結果を表１に示している。
表１
１ ４−ジフェニル ＣＨｓ １ ０．１３
２ ３−ジフェニル ＣＨ，１０，０７１４３−
フェナントリル ＣＨｓ １ ０．１０５ ９−
フエナントリ／’ ＣＨｓ １ ０．１２７ ４
−ジフェニル ＨＯ４，１８３−ジフェニル
ＨＯ６，０ １２２−フェナントリル ＨＯｌ、９１３ ３−７
エナントリル ＨＯｌ、２本発明化合物の１２−と１
５−リポキシゲナーゼに対する阻害活性は人の小板から
えた１２−リポキシゲナーゼ又は大豆からえた１５−リ
ポキシゲナーゼを５−リポキシゲナーゼ含有細胞上澄液
部分の代りに置換した前記試験で測定できる。前記の種
々の化合物のこの試験結果は表２に示している。
２ ３−ジフェニル ＣＨ，１０，０７１４３−
フェナントリル ＣＨｓ １ ０．１０５ ９−
フエナントリ／’ ＣＨｓ １ ０．１２７ ４
−ジフェニル ＨＯ４，１８３−ジフェニル
ＨＯ６，０ １２２−フェナントリル ＨＯｌ、９１３ ３−７
エナントリル ＨＯｌ、２本発明化合物の１２−と１
５−リポキシゲナーゼに対する阻害活性は人の小板から
えた１２−リポキシゲナーゼ又は大豆からえた１５−リ
ポキシゲナーゼを５−リポキシゲナーゼ含有細胞上澄液
部分の代りに置換した前記試験で測定できる。前記の種
々の化合物のこの試験結果は表２に示している。
表２
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は３核芳香族基又はビアリール基を表わし
；Ｒ＿２は水素又はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル又はシクロ
アルキルを表わし；ｎは０又は１とし；かつＭは製薬上
許容される陽イオンを表わす。）で示されることを特徴
とする化合物。 ２、Ｒ＿２がＣ＿１−Ｃ＿６アルキルである特許請求の
範囲第１項に記載の化合物。 ３、ｎが１である特許請求の範囲第２項に記載の化合物
。 ４、Ｒ＿１が３−ジフェニルである特許請求の範囲第３
項に記載の化合物。 ５、Ｒ＿１が４−（２，４，６−トリメチルフェニル）
−フェニルである特許請求の範囲第３項に記載の化合物
。 ６、Ｒ＿１が３−フェナントリルである特許請求の範囲
第３項に記載の化合物。 ７、Ｒ＿１が４−（１−ナフチル）フェニルである特許
請求の範囲第２項に記載の化合物。 ８、Ｒ＿１が４−（２−ナフチル）フェニルである特許
請求の範囲第３項に記載の化合物。 ９、製薬上許容される陽イオンが水素、アルカリ金属陽
イオン、アルカリ土金属陽イオン、およびアンモニウム
、第４級アンモニウムおよびアミン陽イオンより成る群
から選ばれた無毒陽イオンである特許請求の範囲第１項
に記載の化合物。 １０、式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は３核芳香族基又はビアリール基を表わし
；Ｒ＿２は水素又はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル又はシクロ
アルキルを表わし；ｎは０又は１とし；かつＭは製薬上
許容される陽イオンを表わす。）で示される化合物を有
効成分とするリポキシゲナーゼ活性阻害用治療剤。 １１、経口、非経口又は局所的に投与する特許請求の範
囲第１０項に記載の治療剤。 １２、１日当り体重キログラム当り０．００１乃至１０
０ｍｇの薬量で投与する特許請求の範囲第１１項に記載
の治療剤。 １３、１日当り体重キログラム当り０．０１乃至１０ｍ
ｇの薬量で投与する特許請求の範囲第１２項に記載の治
療剤。 １４、製薬担体物質を含有する特許請求の範囲第１０項
に記載の治療剤。
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