JPS63295539A - 置換ビフェニル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は抗アレルギー活性を示す新規ジ−ターシャリブ
チルフェノール類に関する。そのような化合物を含む薬
剤組成物および前記化合物を用いる薬理学的方法もまた
記載される。

発明の背景 ロイコトリエン類はりポキシゲナーゼ酵素系の作用によ
りアラキドン酸から誘導される新規な群の生物活性仲介
物質である。ロイコトリエン類は、殊に呼吸性平滑筋に
対する、しかしまた他の組織に対する強力な平滑筋収縮
性物質である。さらにそれらは粘液の生成を促進し、脈
管透過性変化を変調し、ヒト皮膚中の強力な炎症性仲介
物質である。普通の不安定な前記物質ロイコトリエンＡ
４から誘導される２群のロイコトリエンがある。これら
の第１はペプチド−脂質ロイコトリエン類であり、ロイ
コトリエンＣ４およびＤ４が最も重要である。これらの
化合物は集合的に過敏症の緩慢反応物質として知られる
生物活性物質と考えられる。

第２群のロイコトリエン、すなわちジヒドロキシ脂肪酸
中の最も重要な化合物はロイコトリエンＢ４である。こ
の化合物は好中球および好酸球に対する強力な化学走化
性物質であり、さらにこれらの細胞の他の多くの機能を
変調することができる。それはまた他の細胞型例えばリ
ンパ球に作用し、例えばサプレッサー細胞およびナチュ
ラルキラー細胞の作用を変調することができる。生体内
に注入すると白血球の蓄積の促進に加えて、ロイコトリ
エンＢ４はまた強力な痛覚過敏性物質であり、好中球依
存機構により脈管透過性変化を変調することができる。

両群のロイコトリエンはりポキシゲナーゼ酵素の作用に
よるアラキドン酸の酸素化後に形成される。例えば、バ
イレイ（Ｄ、　Ｍ。

Ｂａ１ｌｅｙ　）ほか、アニュアル・レボーツ・イン・
メディシナル・ケミストリー（Ａｎｎ、　Ｒｐｔｓ、　
Ｗｅｄ。

Ｃｈｅｌｌ、　）　、土工、２０３　（１９８２）参照
。

町１ｕ見膿 ｒＪｔＡ。ロイコトリエン類はヒトの気管、気管支およ
び肺実質ストリップの強力な痙彎原物質であり、エアロ
ゾルとして正常ボランティアに適用すると肺活量の３０
％における空気流の５０％低下の誘発にヒスタミンより
３．８００倍も強力である。それらは動物中の脈管透過
性の増加を仲介し、ヒト気管支外植片中の粘液生成を促
進する。さらに、ロイコトリエンＢ４はまた粘液生成を
仲介することができ、喘息肺中の好中球および好酸球蓄
積の重要な仲介物質であることができる。リポキシゲナ
ーゼ生成物はまた肥満細胞脱顆粒の調整物質であると思
われ、ヒト肺肥満細胞による最近の研究はりボキシゲナ
ーゼ阻害物質（しかしコルチコステロイドでない）が抗
原誘発肥満細胞脱顆粒を抑制できることを示唆した。試
験管内研究はヒト肺の抗原攻撃がロイコトリエン類の放
出を生じ、さらに精製ヒト肥満細胞が実質量のロイコト
リエン類を生成できることを示した。従って、ロイコト
リエン類がヒト喘息の重要な仲介物質である適切な証拠
がある。従ってリポキシゲナーゼ阻害物質は喘息の治療
に対する新種の薬物であろう。例えば、サムエルソン（
Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ　）　、サイエンス（５ｃｉｅｎ
ｃｅ　）　、２２　Ｑ　、　５６８〜５７５（１９８３
）参照。

ｍ。乾せんは人口の２〜６パーセントを冒すヒト皮膚疾
患である。乾せんおよび関連皮膚状態に対する適切な療
法がない。それらの疾患におけるロイコトリエンの包含
に対する証拠は次のとおりである。前乳頭（ｐｒｅｐａ
ｐｉｌｌａｒｙ　）病変の発生における早期事象の一つ
は皮膚部位に対する白血球の漸増である。ヒト皮膚中へ
のロイコトリエンＢ４の注射は著しい好中球蓄積を生じ
る。ヒト乾せん皮膚中にアラキドン酸代謝における大き
い異常がある。殊に遊離アラキドン酸の非常に高い水準
、並びに多量のりボキシゲナーゼ生成物が測定されるこ
とができる。ロイコトリエンＢ４は生物学的に有意な量
で乾せん病変中に検出されたが非包含皮膚中には検出さ
れなかった。

ヱｙ水玉二状胆 ロイコトリエン類はアレルギー性鼻炎を有する患者の鼻
洗液中に測定されることができ、抗原攻撃抜に非常に高
められる。ロイコトリエン類はそれらの肥満細胞脱顆粒
を調整する能力により、粘液生成およびムコシラリ　ク
リアランス（ｍｕｃｏ　−ｃｉｌｌａｒｙ　ｃｌｅａｒ
ａｎｃｅ　）の変調によりおよび炎症性白血球の蓄積の
仲介によりこの疾患を仲介することができる。

ロイコトリエン類はまた他の疾患を仲介することができ
る。これらにはアトピー性皮膚炎、痛風性関節炎、胆Ｉ
痙彎および潰瘍性大腸炎が含まれる。さらに、それらは
、ロイコトリエンＣ４およびＤ４が冠状および大脳動脈
血管収縮薬として作用するので、心血管疾患に役割を有
することができ、またこれらの化合物はまた心筋に対す
る負度カ性効果を有することができる。さらに、ロイコ
トリエン類はそれらの白血球およびリンパ球機能を変調
する能力による炎症性疾患の重要な仲介物質である。

多くの置換ジ−ターシャリ−ブチルフェノールが知られ
ている。一般に、これらの化合物は抗酸化薬として有用
であることができる。これらの化合物の若干はまた活性
抗炎症薬であることが知られている。２．６−ジ−ター
シャリ−ブチルフェノールが４−位置中を非置換フェニ
ルまたは一定の簡単な置換フェニルにより置換された化
合物が抗炎症薬として知られている。例えば米国特許第
４、１７２．１２１号およびその参照文献参照。

２．６−ジ−ターシャリ−ブチルフェノールが４＝位置
中をアシルアミノフェニルにより置換され、前記アシル
アミノフェニルがカルボキシル基を含む部分により置換
された化合物は知られていない。

発明の概要 本発明はアシルアミノフェニル基を含み、アシルアミノ
フェニル基がまたカルボキシル基を含む一定のジ−ター
シャリ−ブチルフェノール類に関する。これらの化合物
は哺乳動物のロイコトリエン生合成の抑制物質として有
用である。従って、これらの化合物はアレルギー状態、
喘息、心血管疾患および炎症の治療に対する有用な治療
薬である。そのような化合物を含む薬剤組成物およびそ
のような化合物を用いる薬理学的方法もまた記載される
。

発明の詳細な説明 本発明は式■、 （式中、Ｌは二価フェニル、直鎖低級アルキレン（その
鎖は場合によりエーテルまたはチオエーテル結合を含む
ことができる）、または二価シクロアルキル（好ましく
はシクロヘキシル）であるが、Ｌがアミドカルボニルお
よびカルボキシルを１，２−位に有する二価シクロアル
キルであればアミドカルボニルとカルボキシルとは互い
にシスである〕 の化合物、並びに低級アルキルアミノペ　（低級〉アル
キルアミノ　（低級）アルキルエステノペ薬学的に許容
される（低級）アルキルアミノ　（低級）アルキルエス
テル酸付加塩および薬学的に許容されるカルボン酸塩か
ら選ばれるそれらのカルボキシラード誘導体に関する。

本明細書および特許請求の範囲に用いた「低級アルキル
」という語は１〜約４個の炭素原子を含む直鎖または分
枝鎖部分を示す。「シクロアルキル環」という語は５個
または６個の炭素原子を含む炭化水素環を示す。「低級
アルキレン」という語は１〜約４個の炭素原子を含む部
分を示す。

現在、−ＮＨＣ−Ｌ−ＣＯＯＨ基がヒフ１ニー　ＪＬ／
結合にバラ配向した化合物が好ましい。

薬学的に許容される塩例えば薬学的に活性なカルボン酸
のアルカリ金属、アルカリ土類、アルミニウムおよび他
の金属並びにアミンの塩が活性に関して酸の等個物であ
り、また若干の場合に吸収、配合などに利点さえ提供で
きることは技術的によく知られている。本発明の化合物
の薬学的に許容されるカルボン酸塩は酸と塩基との反応
、次いで好ましくは穏和な条件下の蒸発乾固により製造
される。塩基は有機例えばナトリウムメトキシドまたは
アミン、あるいは無機例えば水酸化ナトリウムであるこ
とができる。あるいはカルボン酸塩の陽イオン例えばナ
トリウムは、第２陽イオンの塩が選んだ溶媒に２旧不溶
性であるときに第２陽イオン例えばカルシウムまたはマ
グネシウムにより置換することができる。

本発明の化合物の他の有用な誘導体にはアルキルエステ
ルおよびアルキルアミノエステル並びに後者の塩が含ま
れる。エステル誘導体において、カルボン酸基の水素部
分がアルキルまたは置換アルキルで置換される。エステ
ルは標準合成法により製造することができる。

式Ｉの化合物は図式１の方法により製造することができ
、式中のしは前記のとおりである。

型式上 １　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍ図式
１において、式■の二酸無水物を式■のアミノ−３，５
−ジ−ターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシビフェニル
と反応させる。式■の適当な無水物は公知化合物例えば
グルタル酸無水物、無水フタル酸などである。式■の化
合物は同様に知られており、例えば米国特許第４，１７
２．１５１号に開示されている０図式１の反応は反応物
を不活性溶媒例えばジエチルエーテルまたはグライム（
ｇｌｙｍｅ）中で混合することにより行なわれる０反応
混合物は場合により加熱することができる０図式１の生
成物は標準技術例えば濾過、抽出などを用いて容易に分
離され、再結晶により精製される。

式１の化合物はまた図式２の方法により製造することが
でき、式中、Ｌは前記のとおりであり、Ｑはカルボキシ
ラードエステルである。

型式Ｉ ＩＩ　　　　　　　　　　　　　　ＩＶ図式２において
、式■の酸ハロゲン化物を初めに段階（＋）において式
■のアミノ−３，５−ジ−ターシャリ−ブチル−４−ヒ
ドロキシビフェニルと反応させる。弐■の適当な酸ハロ
ゲン化物は公知化合物例えばメチルグルタリルクロリド
などである。反応は反応物を不活性溶媒中で混合するこ
とにより行なわれ、反応混合物は場合により加熱するこ
とができる。段階（１）で得られた弐■の化合物を次い
で段階（２）で普通の加水分解手段を用いて容易に式Ｉ
の酸に転化することができる。

式Ｉの化合物の活性は生体内試験により容易に示すこと
ができる。用いる生体内試験は当業者に知られたもので
あることができる。好ましくは怒作したモルモットにお
ける気管支収縮が抗原攻撃で測定される。活性化合物は
１００■毎ｋｇまたはそれ未満の腹腔内ＥＤ、い好まし
くは５０■毎ｋｇまたはそれ未満のＥＤ４゜を示すもの
である。最も好ましい化合物は２５■毎ｋｇで活性であ
る。この試験はピーチュタ（Ｐｉｅｃｈｕｔａ　）ほか
、イムノロジー（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ　）　、３８．
３８５　　（１９７９）により広い表現で、より特定的
にハンマーベックほか（Ｈａｍｍｅｒｂｅｃｋ　ａｎｄ
　Ｓｗｉｎｇｌｅ　）　、インタナショナル・アチーブ
ス・オプ・アラシイ・アンド・アプライド・イムノロジ
ー（Ｉｎｔ、　Ａｒｃｈｓ、　ＡｌｌｅｒｇｙＡｐｐｌ
ｅ、　Ｉｍａ＋ｕｎ、　）、ユ↓、８４〜９０　（１９
８４）に記載されている。それを次のように変形形態で
用いた：おすハートレイ（Ｈａｒｔｌｅｙ　）モルモッ
ト（２５０〜６００　ｇ）を抗ヒスタミン薬例えばクロ
ルフェニラミンで前処理し、次いで本発明の化合物を攻
撃の１５分前に約１〜４０■／　ｋｇの水準で腹腔内に
、または攻撃の３０分前に同用量で経口的に投与した。

動物を倒立デシケータ−ジャー（１８Ｘ１４ｃｍ）の下
に置き定流の空気を圧縮空気源から室に入れて低酸素を
防ぎ、水または１０■毎ｍ１の濃度におけるオボアルブ
ミンのいずれかでエアロゾル攻撃した。室を出る空気流
および呼吸に基く変動を別の出口を通してベックマン（
Ｂｅｃｋｍａｎ　）型Ｒダイノブラフ〔ベックマン・イ
ンストルメンツ社（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅ
ｎｔｓｓ　Ｉｎｃ、）から入手できる〕に連結したフラ
イシュ（Ｆｌｅｉｓｃｈ）ｉｏ　ｏ　ｏ　ｏ呼吸気流計
〔ベックマン・インストルメンツ社（Ｂｅｃｋｍａｎ　
Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、　Ｉｎｃ、＋　５ｃｈｉｌｌ
ｅｒ。

Ｐａｒｋ、　ＩＩｌ、　）から入手できる〕でモニター
した。

第３の出口を通したエアロゾル適用はＮ［Ｌ４デビルビ
ス（Ｄｅ　Ｖｉｌｂｉｓｓ　）噴霧器〔デビルビス社（
Ｄｅ　Ｖｉｌｂｉｓｓ　Ｃｏｍｐａｎｙ、　Ｓｏｍｅｒ
ｓｅｔ、　Ｐ　Ａ）から入手できる〕により１５０ｍｍ
Ｈｇで９０秒間行なった。

観察された特性的呼吸パターンは室中に同時に生ずる２
空気変化過程の合計であった。ｌ変化過程は動物内外へ
の空気の吸息および吐息に基き、他の変化過程は呼吸運
動に基く室の内外への空気流のためであった。得られた
記録はこれらの流れの合計の機械的表象であった。記録
上に特性的鯨波（「ノツチング」）が重なり、それは拡
大された吐息運動であると思われ、その頻度は気管支収
縮反応の程度に相関する。エアロゾル攻撃の開始４分後
に始まる１５分間のノツチングの頻度を種々の処理の比
較に用いた。を値がｐ＜ｏ、ｏｓに達すれば効果が有意
であると考えた。

化合物はまたロイコトリエン合成の抑制に対する一層特
異的な試験で試験することができる。活性化合物は１０
０ミクロモルまたはそれ未満、好ましくは２５ミクロモ
ル未満のＩＣ３゜を示すものである。最も好ましい化合
物はｌＯミクロモルまたはそれ未満のＩＣ３゜を示す。

化合物は無傷細胞または細胞音波処理物で試験する。無
傷細胞検定はフェルハーゲン（Ｖｅｒｈａｇｅｎ　）ほ
か、ＦＥＢＳレターズ（ＦＢＢＳ　Ｌｅｔｔｅｒ　）、
１６８．２３〜２８（１９８４）により記載されたもの
に類似する。

ヒト白血球は標準操作を用いて調製する。細胞は塩化カ
ルシウム５ミリモルおよびグルタチオン５ミリモルを含
むｐＨ７，４トリス緩衝液中でインキュベートする。ビ
ヒクルまたは薬物インキュベーション後細胞をカルシウ
ムイオノホアＡ　２３１８７（４ミクロダラム毎１０で
活性化する。室温で１５分後に細胞を遠心分離し、上澄
みを放射免疫検定によるＬＴＣ，含量の検定のために貯
蔵する。

細胞音波処理物の検定は均質化ラット好塩基性白血病細
胞からなるスタインホフ（Ｍ、　Ｓｔｅｉｎｈｏｆｆ）
ほか、ビオシミ力・工・ビオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏ
ｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙ、　Ａｃｔａ　）　、６　Ｂ
、２８（１９８０）の細胞遊離ロイコトリエン生合成系
を利用する。ロイコトリエン合成はアラキドン酸塩の添
加により開始させる。溶液を遠心分離し、上澄みをエー
リガウス（Ａｅｒｉｎｇｈａｕｓ）ほか、ＦＥＢＳレタ
ーズ（ＦＯＢＳ　Ｌｔｔｅｒ　）　、１４６．１）１〜
１）４により記載されたように展開した放射免疫検定を
用いて検定する。薬物はエタノールまたはジメチルスル
ホキシドに溶解し、５分間前インキュベートする。フェ
ニドンを陽性対照として使用する。

本発明の薬剤組成物はロイコトリエンの哺乳動物生合成
の抑制または所望の治療に十分な式Ｉの化合物を適する
剤形で含有する。組成物中の式Ｉの化合物の有効濃度は
適用の様式、剤形並びに所望の薬理的効果および水準に
より必要に応じて変えることができる。

肺状態例えば喘息の治療に対する適用の様式は経口、非
経口、吸入により、坐薬によるなどであることができる
。適当な経口剤形は錠剤、エリキシル、乳濁液、溶液、
カプセルであり、遅延または徐放性剤形が含まれる。吸
入による適用剤形にはエアロゾルおよび噴霧剤が含まれ
計量用量で適用することができる。

アレルギーまたはアレルギー反応の治療には、式■の化
合物は任意の普通の様式により、例えば経口、非経口、
局所、皮下、吸入によるなどで適用することができる。

経口および非経口剤形は肺治療に対して記載したとおり
である。局所適用剤形には軟膏、噴霧剤、制御放出パッ
チ、粉末、溶液などが含まれる。

炎症の治療に対する適用の様式は経口、非経口、坐薬に
よるなどであることができる。種々の剤形は前記のとお
りである。

皮膚疾患例えば乾せん、アトピー性皮膚炎などの治療に
は経口、局所または非経口適用が有用である。疾患領域
に対する局所適用には軟膏、パッチ、制御放出パッチ、
乳濁液などが便宜な剤形である。

心血管状態の治療には、任意の適当な適用様式例えば経
口または腹腔内が有用であることができる。

前記普通の剤形に加えて、式■の化合物はまた種々の効
用および適用またはロイコトリエン合成の抑制に制御放
出手段および（または）送出装置により適用することが
できる。

適当な剤形の製造において、普通の配合操作および成分
例えば希釈剤、担体などを用いることができる。適当な
固体担体の例はラクトース、白土、スクロース、タルク
、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸などである。適当な液体担
体の例はシロップ、落花生油、オリプ油、ＰＥＧ−４０
０、水などである。

同様に、担体または希釈剤は技術的によく知られた遅延
物質例えばモノステアリン酸グリセリンまたはジステア
リン酸グリセリンを含むことができ、これらは単独で、
または例えばろうとの組合せで有用である。

次の実施例は本発明の例示のために提供されるが、しか
し本発明を限定するものではない。

実施例Ｉ Ｎ−（３’、５′−ジ−ターシャリ−ブチル−４′−ヒ
ドロキシ−４−ビフェニリル）グルタルアミド　の　翫 公知化合物、４′−アミノ−３，５−ジ−ターシャリ−
ブチル−４−ヒドロキシビフェニル１０、Ｏｇ（０，０
３３６モル）のグライム１００１）１中の熱く７０℃）
溶液にグルタル酸無水物５．０ｇ（０，０４４モル）を
加えた。１時間かくはんした後混合物を冷却し、水に注
加した。沈殿を濾過により分離し、クロロホルム−ヘキ
サン混合物から再結晶するとＮ−（３’、５′−ジ−タ
ーシャリ−ブチル−４′−ヒドロキシ−４−ビフェニリ
ル）グルタルアミド酸の黄褐色針状晶、融点２１７．５
〜２１９℃、が得られた。元素分析二計算値（ＣｚｓＨ
ｓｓＮＯ＊　）　：％Ｃ９７３，０；％Ｈ，８，１ｉ％
Ｎ、３．４；測定値：％Ｃ，７２，６：％Ｈ，８，１；
％Ｎ、３．１゜ 実施例２ Ｎ−（３’、５′−ジ−ターシャリ−ブチル−４′−ヒ
ドロキシ−４−ビフェニリル）グルタルヱユエ澹迎Ｍ”
ｈ−一一一一一−−−−−−−−−公知化合物、２′−
アミノ−３，５−ジ−ターシャリ−ブチル−４−ヒドロ
キシビフェニル１．９ｇ（６，４ミリモル）、グルタル
酸無水物０．８ｇ（７，０ミリモル）およびグライム５
０ｎ＋４＋の溶液を蒸気浴上で３時間加熱し、次いでさ
らにグルタル酸無水物０．２０　ｇを加えた。混合物を
６時間加熱還流し、次いで水に注加した。水性混合物を
ジエチルエーテルで抽出し、次いでエーテル抽出物を１
０％塩酸および水で洗浄した。エーテル溶液を希炭酸ナ
トリウム溶液で抽出し、水性抽出物を１０％塩酸で約ｐ
Ｈ１にした。油状物質を分離し、結晶生成を開始させる
ためにこすった後結晶化した。水性エタノールから残留
物を再結晶するとＮ−（３′、５′−ジ−ターシャリ−
ブチル−４′−ヒドロキシ−４−ビフェニリル）グルタ
ルアミド酸の黄褐色結晶、融点１３２〜１３４℃、が得
られた。元素分析−計算値（ＣｚｓＨｓｓＮＯａ　）　
：％Ｃ２？３．０；％Ｈ，８，１：％Ｎ、３．４ｓ測定
値：％Ｃ１７３、（１；％Ｈ，８，Ｑ；％Ｎ、３．３゜
実施例３ Ｎ−（３’、５′−ジ−ターシャリ−ブチル−４′−ヒ
ドロキシ−４−ビフェニリル）ジグリコルアミド　の四
゛ ４′−アミノ−３，５−ジ−ターシャリ−ブチル−４−
ヒドロキシビフェニル塩Ｍ塩１６．７ｇ（０，０５０モ
ル）およびオキシニ酢酸無水物７．Ｏｇ（０，０６０モ
ル）のグライム２００ｍ１中の混合物にトリエチルアミ
ンｏ、ｏｓｏモルを加え、溶液を７０℃で１時間加温し
た。溶液を冷却し、ジクロロメタンと水のｓｏ：ｓｏ混
合物を加えた。

有機層を分離し、水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥した。濾過し、蒸発させると残留物が得られ、そ
れをヘキサンとともに摩砕し、冷却した。固体を濾過に
より分離した。クロロホルムとヘキサンとの混合物から
再結晶すると灰色固体が得られた。固体をエタノール２
３ｒａｌに溶解し、溶液を濾過し、濾液に水１０＊／！
を加えた。濾液を冷却し、生じた沈殿を濾過により分離
し、乾燥するとＮ−（３’、５′−ジ−ターシャリ−ブ
チル−４′−ヒドロキシ−４−ビフェニリル）ジグリコ
ルアミド酸、融点１８３〜１８４℃、が得られた。元素
分析：計算値（ＣｚＪｓ＋ＮＯｓ　）　：％Ｃ５６９，
７；％Ｈ，７，５；％Ｎ、３．４；測定値：％Ｃ１６９
，９；％Ｈ，？、６；％Ｎ、３．１゜実施例４ ２−　（、Ｎ−（４−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−
ヒドロキシフェニル）フェニル）カルバモイル）−へ　
　　の−１′告 ４′−アミノ−３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒトロキ
シビフエニル２．９７　ｇ　（０，０１モル）のジエチ
ルエーテル２０ＯｍＪ中の溶液に無水フタル酸１．４８
　ｇ　（０，０１モル）の溶液を加え、生じた溶液を約
１６時間かくはんした。溶媒を真空下に除去し、残留固
体を酢酸エチルとへキサンとの混合物から再結晶すると
２−　（Ｎ−（４−（３，５−’；−ｔ−７’チルー４
−ヒドロキシフェニル）フェニル）カルバモイル）安息
香酸、融点１９６〜１９８℃、２．４ｇが得られた。元
素分析二計算値（Ｃ２１）Ｈ３１ＮＯ４）　：％Ｃ，７
５，５；％Ｈ，７，Ｏ；％Ｎ、３．１；測定値：％Ｃ，
７５，５；％Ｈ，’７．１；％Ｎ、３．０゜ 実施例５

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｌは二価フェニル、アルキレン鎖が場合により
   エーテルまたはチオエーテル結合を含むことができる直
   鎖低級アルキレン、あるいは二価シクロアルキルであっ
   て、Ｌが二価シクロアルキルであり、アミドカルボニル
   およびカルボキシルが隣接炭素上にあるときにはアミド
   カルボニルとカルボキシルとは互いにシスである） の化合物、または低級アルキルエステル、（低級）アル
   キルアミノ（低級）アルキルエステル、薬学的に許容さ
   れる（低級）アルキルアミノ（低級）アルキルエステル
   酸付加塩および薬学的に許容されるカルボン酸塩から選
   ばれるそれらのカルボキシラード誘導体。
2. （２）哺乳動物におけるアレルギー反応に基く気管支収
   縮を抑制する方法であって、請求項（１）記載の化合物
   を前記哺乳動物に前記収縮の抑制に有効な量で適用する
   ことを含む方法。
3. （３）請求項（１）記載の化合物および薬学的に許容さ
   れる担体を含み、前記化合物が抗アレルギー反応を与え
   る有効量で存在する抗アレルギー薬剤組成物。