JPH032133B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は医薬またはその中間体として有用な新
規キノン化合物に関する。 さらに詳しくは、本発明は式 〔式中、Ｒはメチル基またはメトキシ基を、Ｙ
はカルボキシル基、C_2-5アルコキシカルボニル
基、カルバモイル基またはモノーもしくはジ−
C_1-4アルキルカルバモイル基を示す〕で表わされ
るキノン化合物およびそのヒドロキノン体に関す
るものである。 上記キノン化合物（ａ）のヒドロキノン体
は、式 式中、ＲおよびＹは上記と同意義〕で表わされ
る。 上記式（ａ）および（ｂ）に関し、Ｙで示
されるC_2-5アルコキシカルボニル基としては、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、
tert−ブトキシカルボニルなどがあげられ、モノ
ーもしくはジ−C_1-4アルキルカルバモイル基とし
ては、メチルカルバモイル、エチルカルバモイ
ル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバ
モイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバ
モイルなどがあげられる。 本発明化合物のなかでも、通常Ｙがカルボキシ
ル基の化合物が本発明の目的上望ましく、さらに
Ｒとしてはメチル基が有利である。 本発明化合物（ａ）および（ｂ）は、たと
えば式 〔式中、ＲおよびＹは前記と同意義であり、
R¹は低級アルキル基（メチル、エチル、プロピ
ルなど）、ベンジル基、メトキシメチル基または
テトラヒドロピラニル基を示す。〕で表わされる
化合物を脱保護反応に付すことにより製造するこ
とができる。 すなわち一般式（）中、R¹が低級アルキル
基またはベンジル基であるものは、この化合物を
酸化的脱アルキル化反応に付すことにより、脱保
護すると、同時にベンゼン環を酸化して化合物
（ａ）を得ることができ、また一般式（）中、
R¹がメトキシメチル基またはテトラヒドロピラ
ニル基であるものは、この化合物を加溶媒分解す
ることにより、脱保護して化合物（ｂ）を得る
ことができる。 R¹が低級アルキル基またはベンジル基である
化合物（）の酸化的脱アルキル化反応は、たと
えば二価の銀化合物（例、AgO）またはセリウ
ム化合物〔例、Ce（NH₄）₂（NO₃）₆〕などを用い
て行われる。本方法は、たとえば水または含水有
機溶媒（例、ジオキサン、アセトニトリル）中、
化合物（）をAgO−硝酸と反応させるか、ま
たはピリジン−２，６−ジカルボン酸、ピリジン
−２，６−ジカルボン酸Ｎ−オキシドもしくはピ
リジン−２，４，６−トリカルボン酸の存在下に
AgOまたは硝酸第二セリウムアンモニウムと反
応させることによつて行われる。酸化剤の使用量
は化合物（）１モルに対し、通常２〜３モルで
ある。反応温度は、通常−10℃〜＋30℃程度で差
し支えなく、より好ましくは−５℃〜＋10℃であ
る。反応時間は通常30分〜１時間程度である。 R¹がメトキシメチル基またはテトラヒドロピ
ラニル基である化合物（）の加溶媒分解は、通
常メタノール、エタノール、ジオキサン、アセト
ニトリルまたはこれらと水との混合物などの溶媒
中、鉱酸（塩酸、硫酸など）、有機スルホン酸
（メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
カンフア−スルホン酸など）などの酸を作用させ
ることにより行なわれる。酸の使用量は化合物
（）に対し通常0.005〜0.1モルである。反応温
度は０℃〜60℃、反応時間は１〜５時間である。 化合物（ａ）中、Ｙがカルボキシル基である
化合物、すなわち一般式 〔式中、Ｒは前記と同意義であり、Y¹はホル
ミル基またはカルボキシル基を示す。〕で表わさ
れる化合物は、たとえば式 〔式中、Ｒは前記と同意義〕で表わされる化合
物を酸化することによつて製造し得る。 かかる酸化反応としては、アルコールをカルボ
ン酸へ変換するための公知方法、たとえばカルボ
キシル化合物の製造に関しては、無水クロム酸−
硫酸や無水クロム酸−ピリジンなどを用いる酸化
反応が好都合に用いられる。無水クロム酸での酸
化は、通常アセトンまは含水アセトン中、０〜10
℃の温度範囲で行うのが好ましい。 化合物（ａ）中、ＹがC_2-5アルコキシカルボ
ニル基である化合物すなわち、式 〔式中、Y³はC_2-5アルコキシルカルボニルを
示し、Ｒは前記と同意義である。〕で表わされる
化合物は、式 〔式中、Ｒは前記と同意義である〕で表わされ
る化合物をエステル化反応に対すことにより製造
することができる。この反応は化合物（ａ−
）にアルコールおよびチオニルクロライドを反
応させることにより行なわれる。前記アルコール
としては、たとえばメタノール、エタノール、プ
ロパノール、イソプロパノール、ベンジルアルコ
ールなどがあげられる。アルコールの使用量は化
合物（ａ−）に対し、通常10〜100倍モルで
あり、チオニルクロライドの使用量は化合物（
ａ−）に対し、通常10〜20倍モルである。また
化合物（ａ−）中Y³がメトキシカルボニル
である化合物は化合物（ａ−）にジアゾメタ
ンを反応させることによつても製造することがで
きる。この場合のジアゾメタンの使用量は化合物
（ａ−）に対し通常１〜２倍モルである。こ
れらのエステル化反応はいずれも通常０℃〜室温
下１〜24時間程度で行なわれる。 化合物（ａ）中Ｙがカルバモイル基またはモ
ノ−またはジ−C_1-4アルキルカルバモイル基であ
る化合物すなわち式 〔式中、Ｒは前記と同意義であり、Y⁵はカル
バモイル基またはモノーまたはジ−C_1-4アルキル
カルバモイル基を示す。〕で表わされる化合物は、
化合物（ａ−）をアミド化反応に付すことに
よつても製造することができる。この反応は通常
たとえばメチレンクロライド、クロロホルム、ジ
メチルホルムアミドなどの溶媒中、化合物（ａ
−）にジシクロヘキシルカルボジイミド
（DCC）またはペプチド合成において使用される
活性エステル）などを反応させることによりおこ
なわれる。これらDCCまたは活性エステルの使
用量は化合物（ａ−）に対し、通常１〜1.5
倍モルである。反応温度は通常−10℃〜室温であ
り、反応時間は通常１〜10時間程度である。 式（ｂ）で表わされる化合物は式（ａ）で
表わされる化合物を還元反応に付すことにより製
造することができる。この反応は通常たたとえば
エーテル、ジオキサン、メタノール、エタノー
ル、アセトニトリルまたはこれらと水との混合物
などの溶媒中で行なわれる。還元剤としては比較
的緩和なものたとえばハイドロサルフアイトナト
リウム（ハイポ）、ホウ素化水素ナトリウムなど
が用いられる。これらの還元剤は化合物（ａ）
に対し通常２〜５倍モル用いられる。反応温度は
通常10℃〜室温である。またたとえばパラジウム
−カーボン、酸化白金などを用いて接触還元する
こともできる。この場合化合物（ａ）は１モル
当量の水素を吸収したときキノン特有の黄色〜橙
黄色から無色に変化し、反応の終了を知ることが
できる。 なお、本発明のキノン化合物（ａ）とヒドロ
キノン化合物（ｂ）は、生理的条件下で相互変
換しうることから、薬理学的に等価化合物として
考えられるべきものである。一般にヒドロキノン
化合物（ｂ）は、化学的に酸化されやすいた
め、キノン化合物（ａ）として取り扱う方が好
ましい。ヒドロキノン化合物（ｂ）はその水酸
基に自体公知の反応（例、エーテル化、ベンジル
化、アシル化）により、その水酸基に保護基を導
入して、たとえば前記化合物（）などのような
安定型に変換しうる。 かくして製造されるキノン化合物（ａ）およ
びそのヒドロキノン体（ｂ）は、自体公知の分
離・精製手段（例、クロマトグラフイー、蒸留、
結晶化）などにより単離採取することができる。 また、本発明化合物はＹで示される基の種類に
よつては薬学的に許容され得る塩の形で単離する
こともでき、たとえばＹがカルボキシル基の化合
物（ａ）は、アルカリ金属塩（例、ナトリウム
塩、カリウム塩）として単離し得る。本発明化合
物はかかる塩や異性体などもその範囲にに包含す
るものである。 本発明化合物（ａ）および（ｂ）は、リノ
ール酸、リノレン酸、ジホモーγ−リノレン酸、
アラキドン酸、エイコサペンタエン酸などの多価
不飽和脂肪酸（PUFA）、特にリポキシゲネース
（lipoxygenase）系およびシクロオキシゲネース
（cyolooxygenase）系代謝過程に著明な影響を及
ぼす。たとえば即時性アレルギーの惹起物質とし
て知られるSRS−Ａ（slow reacting substance
of anaphylaxis）に対してはその産生を抑制し、
同時に５−ヒドロパーオキシエイコサテトラエノ
ン酸（５−HPETE）および５−ヒドロキシエイ
コサテトラエノン酸（５−HETE）の生成をも
抑制する。 ５−HPETEはアラキドン酸を前駆体とし、人
多核白血球やラツト肥満細胞などのリポキシゲネ
ースによつて産生される過酸化脂肪酸の一つであ
つて、SRS−Ａの重要な中間体でもある（Proo.
Natl.Acad.Sci.76巻、4275頁、1979年）。 本発明化合物は、生体内代謝系において、側鎖
部分の減炭が起りにくいため、生体内での持続性
が長く、血しよう中での薬剤有効濃度を長時間持
続することができるなどの特徴を有している。 本発明化合物（ａ）および（ｂ）は、
PUFAの代謝改善、特に過酸化脂肪酸の産生抑制
作用（抗酸化作用）あるいはSRS−Ａ産生抑制作
用に基づいて、哺乳動物に対して、抗喘息、抗ア
レルギー、血圧降下、動脈硬化症改善、アテロー
ム変性動脈硬化症改善、血小板凝集傾向改善、
腎・脳および心臓血管系改善、抗消化器潰瘍、利
尿、免疫調整、細菌感染防御作用などの多様な生
理作用を示し、たとえば抗喘息剤、抗アレルギー
剤、血圧降下剤、抗潰瘍剤、利尿剤、抗血栓剤、
脳循環改善剤、心臓冠状血管改善剤、免疫調整
剤、細菌感染防御増進剤、プロスタグランジン−
トロンボキサン代謝改善剤などの医薬として、た
とえば気管支喘息、アレルギー症、高血圧症、脳
血栓症、虚血性心筋梗塞、冠状血管障害、アテロ
ーム変性動脈硬化症、免疫不全症、プロスタグラ
ンジンおよびトロンボキサン生合成調節機構失調
症などの治療または予防に幅広く有用である。 本発明化合物は毒性が低く、そのままもしくは
自体公知の薬学的に許容されうる担体、賦形剤な
どと混合した医薬組成物〔例、錠剤、カプセル剤
（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、液
剤、注射剤、坐剤〕として経口的もしくは非経口
的に安全に投与することができる。投与量は投与
対象、投与ルート、症状などによつても異なる
が、たとえば成人の高血圧症または気管支喘息に
対して経口投与する場合、通常１回量として約
0.2mg／Kg〜25mg／Kg体重程度、好ましくは約0.5
〜10mg／Kg体重程度を１日１〜３回程度投与する
のが好都合である。 本発明方法における原料化合物（）あるいは
（）は、たとえば特開昭56−154433号、特開昭
57−109739号などに記載された方法またはそれら
に準じて製造される。 以下に本発明を実施例、実験例によつてさらに
具体的に説明するが、本発明の範囲がこれらに限
定されるものではない。 実施例 １ アルコール体（，Ｒ＝CH₃）2.61ｇをアセト
ン（40ml）に溶解し、氷冷でかきまぜ、ジヨーン
ズ試薬（Jones reagent）6.0mlを15分で滴下し
た。滴下後、氷浴をはずし、室温で45分かきまぜ
た。水（30ml）を反応液に加えた後、アセトンを
減圧で留去。残渣に酢酸エチル（50ml）を加え抽
出し、有機層を水洗、食塩水洗浄。次にこの有機
層に炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）を加え、
生成物を水層に移行した。この水層をとり出し、
希塩酸で酸性とした後、イソプロピルエーテル
（60ml）を加え抽出した。イソプロピルエーテル
層を水洗、食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥し、イソプロピルエーテルを減圧で留去。残渣
をシリカゲルカラムクロマトに付し、イソプロピ
ルエーテルで展開し、目的とするカルボン酸化合
物（第１表中の（ａ−１）、Ｒ＝CH₃，Ｙ＝
COOH）2.28ｇ（84％）を得た。 実施例 ２ 実施例１で得られるカルボン酸ａ−１（Ｒ＝
CH₃，Ｙ＝COOH）0.30ｇをエチルエーテル（５
ml）に溶解し、ジアゾメタンのエチルエーテル溶
液を原料のカルボン酸ａ−１が消失するまで加
えた。反応終了後、エチルエーテルを留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、イソプロ
ピルエーテル−ヘキサン系で展開し、精製して目
的とするカルボン酸メチルエステル（ａ−３，
Ｒ＝CH₃，Ｙ＝CO₂CH₃）0.30ｇ（96％）を得た。 実施例 ３ 実施例１で得られるカルボン酸化合物（ａ−
１，300mg）を塩化メチレン（５ml）に溶かし、
２−チアゾリン−２−チオール（150mg）とジシ
グロヘキシルジイミド（200mg）を加え室温で20
分間反応し、この混合物にイソプロピルアミン
（60mg）を加え同反応条件下に２時間反応を行つ
た。反応終了後、析出する結晶を別し、液を
水洗・乾燥（硫酸マグネシウム）、濃縮し、残渣
をシリカゲルクロマトグラフイーに付し、イソプ
ロピルエーテル：酢酸エチル系混合溶媒で展開
し、目的の分画部を集めて濃縮すると目的とする
キノン化合物（ａ−６）が得られた。物性その
他の恒数を第１表に示す。 同様の反応操作において、イソプロピルアミン
の代りにアンモニアを使用することによりキノン
化合物（ａ−５）を得た。 上記各実施例およびこれらに準じた方法で得ら
れた化合物とそれらの物性を第１表（Ａ，Ｂ）に
示す。

【表】 実施例 ４ ２，３，５−トリメチル−６−（11−カルボキ
シウンデカ−５，10−ジイニル）−１，４−ベン
ゾキノン（ａ；Ｒ＝CH₃，Ｙ＝COOH）0.34ｇ
（1.0mmole）をエーテル（５ml）に溶解し、これ
に水（４ml）に溶解したハイドロサルフアイトナ
トリウム0.35ｇ（2.0mmole）を加えた。室温で
１時間かきまぜたのち、エーテル層をとり出し、
飽和食塩水で洗浄した。エーテル溶液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると白色結晶と
して２，３，５−トリメチル−６−（11−カルボ
キシルウンデン−５，10−ジイニル）−１，４−
ヒドロキノン（ｂ；Ｒ＝CH₃，Ｙ＝COOH），
0.28ｇ，m.p.87〜89℃が得られた。 実施例 ５ １−（12−ヒドロキシドデカ−５，10−ジイニ
ル）−２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメ
チルベンゼン（；Ｒ＝R′＝CH₃，Ｙ＝
CH₂OH），3.56ｇ（10mmole）を実施例１に準じ
てクローム酸−硫酸で酸化すると１，４−ジメト
キシ−２，３，５−トリメチル−６−（11−カル
ボキシウンデカ−５，10−ジイニル）ベンゼンが
油状物質として2.62ｇ得られた。本物質（2.60
ｇ，7.0mmole）と２，６−ジカルボキシピリジ
ンＮ−オキサイド（3.80ｇ，7.0×3mmole）をア
セトニトリル（40ml）と水（20ml）の混合溶媒に
溶解し、氷冷下にかき混ぜた。これに氷冷した硝
酸第二セリウムアンモニウム（11.4ｇ，7.0×
3mmole）の50％含水アセトニトリル溶液（60
ml）を30分で滴下、同条件下に30分間、ついで室
温で30分間かき混ぜた。反応終了後、不溶物を
別し、アセトニトリルを減圧で留去、残留物にイ
ソプロピルエーテル（100ml）、水（20ml）を加え
て抽出、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、食塩
水で順次洗浄し、乾燥（MgSO₄）後、有機溶媒
を減圧で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフイーに付し、イソプロピルエーテル：酢酸エ
チル（98：２〜95：５）で展開すると２，３，５
−トリメチル−６−（11−カルボキシウンデカ−
５，10−ジイニル）−１，４−ベンゾキノン、
2.10ｇ，m.p.49−51℃が得られた。 実験例 １ SRS−Ａの産生、放出に対する抑制作用 本件目的化合物のSRS−Ａ産生に対する作用
は、OrangeおよびMooreらの方法
〔J^-Immunol.，116巻、392頁（1976年）〕に従つ
て測定した。すなわち、抗原として卵白アルブミ
ンを用いて感作したモルモツト（Hartley系雌
雄、体重300〜350ｇ）の肺切片に、本件目的化合
物と抗原を同時に添加し、その際産生、放出され
るSRS−Ａ量をBrocklehurst（J.Physiol.，151
巻、416−435頁、1960年）の方法に従つて測定し
た。その結果第２表に示すように、本件化合物は
低濃度においてSRS−Ａの産生、放出を強力に抑
制した。

【表】 実験例 ２ RBL−１ 細胞による５−リポキシゲナーゼ
抑制作用： RBL−１細胞（rat basophilic leukemia
cells）10⁷個をMCM（mast cell medium）0.5ml
に懸濁し、これにあらかじめ調整した被検液
（MCM0.5ml、アラキドン酸50μｇ、Ａ−23187
10μｇ、キノン化合物10^-6Mまたは10^-5Mからな
る）を加え、37℃で20分間反応を行う。反応後、
エタノール４mlと内部基準薬として１，４−ジメ
トキシ−２−メチル−３−（３−メトキシプロピ
ル）ナフタレンを加えよく振りまぜたのち、室温
で10分間放置する。ついで遠心機（2000回転／
分）に10分間かけ、上橙液を分離する。この上橙
液を減圧下に約200μにまで濃縮する。濃縮液
に高速液体クロマトに用いる溶媒〔CH₃CN
（1500）：CH₃CH（500）：水（1100）：酢酸（２），
PH5.6（アンモニア水で調節）〕を加えて全量を１
mlとする。この溶液を200μとり、高速液体ク
ロマトグラフイーに付し、５−HETE（５−
hydroxyeicosa−tetraenoic acid）の定量を行
う。 ５−HETEの生成抑制率（IE）は（１−ｂ／ａ） ×100で表わされる。ａはキノン化合物を含まな
いときの内部標準のピークで補正したピーク高ま
たは面積値を、ｂはキノン化合物を含んでいると
きの内部標準のピークで補正したピーク高または
ピーク面積を表す。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、Ｒはメチル基またはメトキシ基を、Ｙ
   はカルボキシル基、C_2-5アルコキシカルボニル
   基、カルバモイル基またはモノーもしくはジ−
   C_1-4アルキルカルボモイル基を示す〕で表される
   キノン化合物またはそのヒドロキノン体。 ２ Ｙがカルボキシル基である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。