JPS59225138A - キノン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬またはその中間体として有用な新規キノン
化合物に関する。

さらに詳しくは、本発明は式 〔式中、Ｒはメチル基またはメトキン基を、Ｙはホμミ
μ基、力ｐボキシμ基、Ｃ２−５７μコキシカμボニμ
基、カルバモイル基、七ノーもしくはジーＣ１−４アル
キμ力μパモイμ基または力μバモイルオキＶメチμ基
を示す〕で表わされるキノン化合物およびそのヒドロキ
ノン体に関するものである。

上記キノン化合物（Ｉａ）のヒドロキノン体は、式 上記式（Ｉａ）および（Ｉ’ｂ）に関し、Ｙで示される
Ｃ２−５７μコキシカルポニμ基としては、エトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニμ
、イソプロポキシカルボニ〜、ブトキシカルボニμ、イ
ソブトキシヵμポニμ、　ｔｅｒｔ−グトキシカルポニ
ルなどがあげられ、モノ−もしくはジーＣ１−４アルキ
ルカルバモイル基トシては、メチルカルバモイル、エチ
ルカルバモイルプロビルカルパモイ〃，イソプロピルカ
ルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジェチｐカルバモ
イμなどがあげられる。

本発明化合物のなかでも、通常Ｙが力μホキシル基の化
合物が本発明の目的上望ましく、さらにＲとしてはメチ
ル基が有利である。

本発明化合物（工ａ）および（Ｉｂ）は、たとえば式 〔式中、ＲおよびＹは前記と同意義で２１、Ｒ１は低級
アルキル基（メチル、エチル、プロピルなど入ベンジル
基．メトキシメチル基またはテトラヒドロピラニル基を
示す。〕で表わされる化合物を脱保護反応に付すことに
よシ製造することができる。

すなわち一般式（ＩＩ）中、Ｒ１が低級アルキル基また
はベンジル基であるものは、この化合物を酸化的脱アル
キル化反応に付すことにより、脱保護すると同時にベン
ゼン環を酸化して化合物（Ｉａ）を得ることができ、ま
た一般式（ＩＩ）中、Ｒ１がメトキシメチル基またはテ
トラヒドロピラニル基であるものは、この化合物を加溶
媒分解することによシ、脱保護して化合物（Ｉｂ）を得
ることができる。

Ｒ１が低級アルキμ基またはベンジル基である化合物（
ＩＩ）の酸化的脱アルキル化反応は、たとえば二価の銀
化合物（例、Ａｇｏ　）またはセリウム化合物〔例、Ｃ
ｅ（ＮＨ４）２（ＮＯ３）６　）などを用いて行われる
。本方法は、たとえば水または含水有機溶媒（例、ジオ
キサン、アセトニトリμ）中、化合物（ＩＴ）をＡｇｏ
−硝酸と反応させるか、またはピリジン−２．６−ジカ
μボン酸，ピリジン−２、６−ジカルボン酸Ｎ−オキシ
ドもしくはピリジン−２．４．６−）リカルポン酸の存
在下にＡｇ。

まだは硝酸第二セリウムアンモニウムと反応させること
によって行われる。酸化剤の使用量は化合物（■）１モ
ルに対し、通常２〜３モルである。

反応温度は、通常−ｉｏｂ〜＋３０℃程度で差し支えな
く、よシ好ましくは一５ｔ〜＋ｌｏＣである。反応時間
は通常３０分〜１時間程度である。

Ｒ１がメトキシメチル基またはテトラヒドロピラニル基
である化合物（ＩＩ）の加溶媒分解は、通常メタノール
、エタノール、ジオキサン、アセトニ）ＩＪルまたはこ
れらと水との混合物などの溶媒中、鉱酸（塩酸，硫酸な
ど）、有機スルホン酸（メタンスルホンｅ．ｐ−）ルエ
ンスルホン酸。

カンファースルホン酸など）などの酸を作用させること
によシ行なわれる。酸の使用量は化合物（ｌに対し通常
０．００５〜０．１モルである。反応温度はＯＣ〜６０
Ｃ１反応時間は１〜５時間である。

化合物（Ｉａ）中、Ｙがホｙｖミル基またはカルボキシ
ル基である化合物、すなわち一般式〔式中、Ｒは前記と
同意義であシ、Ｙｌはホルミル基またはカルボキシル基
を示す。〕で表わされる化合物は、たとえば式 〔式中、Ｒは前記と同意義〕で表わされる化合物を酸化
することによっても製造し得る。

かかる酸化反応としては、アルコ−μをアルデヒドもし
くは力μボン酸へ変換するための公知方法、たとえばカ
ルボキシル化合物の製造に関しては、無水クロム酸−硫
酸や無水クロム酸−ピリジンなどを用いる酸化反応が、
またホルミル化合物の製造に関しては、活性二酸化マン
ガン、Ｎ−クロルコハク酸イミドとジメチルスルフィト
またはテトラビトロチオフェンなどを用いる酸化反応が
好都合に用いられる。無水クロム酸での酸化は、通常ア
セトンまたは含水アセトン中、０〜１０℃の温度範囲で
行うのが好ましい。またホルミル化合物の製造に関して
は、通常溶媒として無水クロロホルムまたは無水塩化メ
チレンが使用され、活性二酸化マンガンの場合は通常−
２０℃〜室温で反応を行うことができる。

化合物（Ｉａ）中、Ｙが力ｐパモイμオキシメチμ基で
ある化合物すなわち式 〔式中、Ｒは前記と同意義でちゃ、Ｙ２はカルパモイμ
オキシメチル基を示す。〕で表わされる化合物は、化合
物（ｍ）をカルバモイル化反応に付すことによシ製造す
ることもできる。この反応は通常無溶媒か又はメチレン
クロライド、クロロホμム、ベンゼンなどの溶媒中、化
合物（ＩＩＩ）にトリｆフルオロ酢酸およびシアン酸カ
リウムを反応させることにより行なわれる。シアン酸カ
リは通常化合物（Ｉ［）に対し１〜２倍モμ用いられる
。

反応温度は通常１０〜４０℃であシ、反応時間は１〜５
時間程度である。

化合物（Ｉａ）中、Ｙが０２−５アルコキシ力μボニμ
基である化合物すなわち、式 Ｃ式中、Ｙ３ハＣ２−５７μコキシカμボニμを示し、
Ｒは前記と同意義である。〕で表わされる化合物は、式 〔式中、Ｒは前記と同意義である〕で表わされる化合物
をエステル化反応に付すことにより製造することができ
る。この反応は化合物（Ｉａ−＠）にアルコ−μおよび
チオニルクロライドを反応させることによシ行なわれる
。前記アルコールとしては、たとえばメタノール、エタ
ノ−１ｖ、プロパノ−μ、イソフロパノーμ、ベンジμ
アμコールなどがあげられる。アルコールの使用量は化
合物（Ｉａ−■）に対し、通常１０〜１００倍モルであ
シ、チオニルクロライドの使用量は化合物（ＩＡ−Ｑ）
に対し、通常１０〜２０倍モμである。また化合物（Ｉ
　ａ＠）中Ｙ３がメトキシカルポニ〜である化合物は化
合物（Ｉａ＠にジアゾメタンを反応させることによって
も製造することができる。この場合のジアゾメタンの使
用量は化合物（Ｉａ＠に対し通常１〜２倍モルである。

これらのエステル化反応はいずれも通常Ｏ℃〜室温下１
〜２４時間程度で行なわれる。

化合物（Ｉａ）中Ｙがカルバモイル基またはモノ−また
はジーＣよ−４アルキルカルバモイｚｔ’基テｓる化合
物すなわち式 〔式中、Ｒは前記と同意義であり、Ｙ５はカルバモイル
基またはモノ−またはジーＣｙｌ　−４アμキｐカルバ
モイ〜ル基を示す。〕で表わされる化合物は、化合物（
Ｉ　ａ−４ｉ）をアミド化反応に付すことによっても製
造することができる。この反応は通常たとえばメチレン
クロライド、クロロホルム、ジメチルホルムアミドなど
の溶媒中、化合物（ＩＮ−＠）にジＶ／Ｉロヘキシルカ
ルボジイミド（ｎｃｃ）ｔ；＊はペプチド合成に゛おい
て使用される活性エステ）Ｖ）などを反応させることに
よりおこなわれる。これらＤＣＣまたは活性エステルの
使用量は化合物（Ｉ　ａ−＠）に対し、通常１−７１．
５倍モμである。反応温度は通常−１０℃〜室温であシ
、反応時間は通常１〜１０時間程度である。

式（Ｉｂ）で表わされる化合物は式（Ｉａ）で表わされ
る化合物を還元反応に付すことにより製造することがで
きる。この反応は通常たとえばエーテル、ジオキサン、
メタノール、エタノ−μ、アセトニトリ／ｌ／またはこ
れらφと水との混合物などの溶媒中で行なわれる。還元
剤としてはた台士轢比較的緩和なものたとえばハイドロ
サルファイドナトリウム（ハイポ）、ホウ素化水素ナト
リウムなどが用いられる。これらの還元剤は化合物（Ｉ
ａ）に対し通常２〜５倍モル用いられる。反応温度は通
常１０℃〜室温である。またたとえばパラジウム−カー
ボン、酸化白金などを用いて接触還元することもできる
。この場合化合物（Ｉａ）は１モル当量の水素を吸収し
たときキノン特有の黄色〜橙黄色から無色に変化し、反
応の終了を知ることができる。

なお、本発明のキノン化合物（Ｉａ）とヒドロキノン化
合物（Ｉｂ　）は、生理的条件下で相互変換しうろこと
から、薬理学的に等価化合物として考えられるべきもの
である。一般にヒドロキノン化合物（Ｉｂ）は、化学的
に酸化されやすいため、キノン化合物（Ｉａ）として取
り扱う方が好ましい。ヒドロキノン化合物（Ｉｂ）はそ
の水酸基に自体公知の反応（例、エーテル化、ベンジル
化、アシル化）により、その水酸基に保護基を導入して
、たとえば前記化合物（ＩＩ）などのような安定型に変
換しうる。

かくして製造されるキノン化合物（Ｉａ）およびそのヒ
ドロキノン体（Ｉｂ）は、自体公知の分離・精製手段（
例、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化）などによシ単
離採取することができる。

また、本発明化合物はＹで示される基の種類によっては
薬学的に許容され得る塩の形で単離することもでき、た
とえばＹが力μホキシル基の化合物（Ｉａ）は、アルカ
リ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩）として単離
し得る。本発明化合物はかかる塩や異性体などもその範
囲に包含するものである。

本発明化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）は、リノール酸、
リルン酸、ジホモーγ−リルン酸、アラキドン酸、エイ
コサペンタエン酸などの多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）
、特にリボキシゲネ〜−ス（ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａａｅ
　）系およびシクロオキシゲネース（ｃｙｃｌｏｏｘｙ
ｇｅｎａｓｅ　）系代謝過程に著量な影響を及ぼす。た
とえば即時性アレルギーの惹起物質として知られるＳ　
ＲＳ　−Ａ　（ｓｌｏｗ　ｒｅａｃｔｉｎｇｓｕｂｓｔ
ａｎｃｅ　ｏｆ’　ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ）に対して
はその産生を抑制し、同時に５−ヒドロパーオキシエイ
コサテトラエノン酸（５−ＨＰＥＴＥ）および５−ヒド
ロキシエイコサテトラエノン酸（５−ＨＥＴＥ）の生成
をも抑制する。

５−ＨＰＥＴＥはアラキドン酸を前駆体とし、人多核白
血球やラット肥満細胞などのりポキシゲネースによって
産生式れる過酸化脂肪酸の一つであって、５Ｒ８−Ａの
重要な中間体でもある（　Ｐｒｏｃ、　ＮａｔＬ　Ａｃ
ａｄ、　Ｓｃ、Ｌ　、　７６巻、４２７５頁。

１９７９年）。

本発明化合物は、生体内代謝系において、側鎖部分の減
法が起りにくいため、生体内での持続性が長く、血しよ
う中での薬剤有効濃度を長時間持続することができるな
どの特徴を有している。

本発明化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）は、ＰＵＦＡの代
謝改善、特に過酸化脂肪酸の産生抑制作用（抗酸化作用
）あるいは５Ｒ３−Ａ産生抑制作用に基づいて、哺乳動
物に対して、抗喘息、抗アレルギー、血圧降下、動脈硬
化症改善、アテローム父性動脈硬化症改善、血小板凝集
傾向改善、腎・脳および心臓血管系改善、抗消化器潰瘍
、利尿。

免疫調整、ｆｉｌｌＩ菌感染防御作用などの多様な生理
作用を示し、たとえば抗喘息剤、抗アレルギー剤。

血圧降下剤、抗潰瘍剤、利尿剤、抗血栓剤、脳循環改善
剤、心臓冠状血管改善剤、免疫調整剤、細ｍ感染防御増
進剤、プロスタグランジン−トロンボキサン代謝改善剤
などの医薬として、たとえば気管支喘息、アレルギー症
、高血圧症、脳血栓症、虚血性心筋梗塞、冠状血管障害
、アテローム変性動脈硬化症、免疫不全症、プロスタグ
ランジンおよびトロンボキサン生合成調節機構失調症な
どの治療または予防に幅広く有用である。

本発明化合物は毒性が低く、そのままもしくは自体公知
の薬学的に許容されうる担体、賦形剤などと混合した医
薬組成物〔例、錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マ
イクロカプセルを含む）。

液剤、注射剤、坐剤〕として経口的もしくは非経口的に
安全に投与することができる。投与量は投与対象、投与
ルート、症状などによっても異なるが、たとえば成人の
高血圧症または気管支喘息に対して経口投与する場合、
通常１回量として約０．２■／ｋ（ｊ〜２５１ｑ／／勿
体重程度、好ましくけ約０．５〜ｌＯＭｆ／に’；！体
重程度を１日１〜３回程度投与するのが好都合である。

本発明方法における原料化合物（ＩＩ）あるいは（ＩＩ
Ｉ）は、たとえば特開昭５６−１５４４３３号、特願昭
５５−１８６６２２号などに記載された方法またはそれ
らに準じて製造される。

以下に本発明を実施例、実験例によってさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲がこれらに限定されるもので
はない。

実施例／ アルコール体（ＩＩＩ　、　Ｒ＝ＣＨ３）　２．６１９
をアセトン（４０ｍ／）に溶解し、水冷でかきまぜ、ジ
ョーンズ試薬（Ｊｏｎｅｓ　ｒｅａｇｅｎｔ　　）　６
．０ｒｘｌを１５分で滴下した。滴下後、水浴をはずし
、室温で４５分かきまぜた。水（３０ｉｔ）を反応液に
加えた後、アセトンを減圧で留去。残渣に酢酸エチ／ｌ
／（５０ゴ）を加え抽出し、有機層を水洗、食塩水洗浄
。

次にこの有機層に炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｉｔ
）を加え、生成物を水層に移行した。この水層をとり出
し、希塩酸で酸性とした後、イソプロピルエーテ／’（
６０＋＋／）を加え抽出した。イソプロピルエーテル層
を水洗、食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、イ
ソプロピルエーテ／ｌ／を減圧で留去。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトに付Ｌ、イソプロピルエーテルで展開
し、目的とするカルボン酸化合物（第１表中のＩａ−３
、Ｒ＝ＣＨ３，Ｙ＝ＣＯＯＨ）２．２８　ｇ（８４％）
を得た。

実施例λ アルコール体（ＩＩＩ　、　Ｒ＝ＣＨ３）　０．３３　
ｇをジクロルメタン（２０＋＋／）に溶解し、活性二酸
化マンガン２．０ｇをジクロルメタン（２０ｍ／）に溶
解し、活性二酸化マンガン２．０９を加え、室温で１時
間かきまぜた。反応終了後、二酸化マンガンを炉別し）
、ジクロルメタンを減圧留去。残渣をシリカゲルカラム
クロマトに付し、イソプロピルエーテル−ヘキサン系で
展開し、目的とするアルデヒド化合物（第１表中のＩａ
−１、Ｒ＝ＣＨ３，Ｙ＝ＣＨＯ）０．２９ｇ（９０％）
を得た。

実施例３ ７１Ｖ　：２−　ＩＶ体（Ｉ［、Ｒ＝ＣＨ３）　３．２
６　ｇ（１０ｍｍｏｌｅ　）　、シアン酸カリウム２．
４３ｇ（３０ｍｍｏｌｅ　）にトルエン（３０ｒｘ？）
を加え、室温でかきまぜた。これにトリフルオロ酢酸３
．７６ｇ（３３ｍｍｏｌｅ）を１０分で滴下し、滴下後
、３５〜４０℃で４時間かきまぜた。反応液にイソプロ
ピルエーテ／’（６０＋ｙｔ）、水（５０ｍ／）を加え
、不溶物をセライトを通してｐ別。有機層をとり出し、
食塩水洗浄、硫酸マグネシウム乾燥した後、溶媒留去。

残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、イソプロピル
エーテ）Ｖ／酢酸エチル（４：１）で展開し、精製して
カルバモイルエステル化合物（Ｉａ−７）２．５７１７
０％、イソプロピルエーテルで再結）を得た。

同様にして、アルコール ら力ｐバモイルエステル化合物（Ｉａ−８）を得た。

実施例久 実施例Ｘで得られるカルボン酸Ｉａ−３　（Ｒ＝ＣＨ３
。

Ｙ＝ＣＯＯＨ　）　０．　３　０　’ｉをエチルニーテ
アｖ（５＊／）に溶解シ、ジアゾメタンのエチルエーテ
ｌＶ溶Ｈｔｉ料のカルボン酸体（Ｉａ−３）が消失する
まで加えた。反応終了後、エチルエーテ）Ｖｆ留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、イソプロヒル
エーテル−ヘキサン とするカルボン酸メチμエステＡ／（　Ｉａ−５　、　
Ｒ　＝ＣＨ３　、　Ｙ＝ＣＯ２ＣＨ３　）　０．　３　
０　ｙ　（　９　６％）を得た。

実施例Ｓ 実施例１で得られるカルボン酸化合物（工ａ−３。

３　０　０　ｍｙ　＞を塩化メチレンｆ５が７）に溶か
し、２−チッソｌＪ　：／−２−ｆオーＩＶｃ　１　５
　０ｍｆ’）とジシクロへキシルジイミド（２００１ｆ
）を加え室温で２０分間反応し、この混合物にイソプロ
ピルアミン行った。反応終了後、析出する結晶ｆ：Ｐ別
し、ｐ液を水洗・乾燥（硫酸マグネシウム）、濃縮し、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、イソプロ
ピルエーテ／Ｌ／：酢酸エチμ系混合溶媒で展開し、目
的の分画部を集めて濃縮すると目的とするキノン化合物
（Ｉａ−ｔｏ）が得られた。物性その他の恒数を第１表
に示す。

同様の反応操作において、イソプロピμアミンの代シに
アンモニアを使用することによりキノン化合物（Ｉａ−
９）を得だ。

上記各実施例およびこれらに準じた方法で得られた化合
物とそれらの物性を第１表（Ａ、Ｂ）に示す。

第１表 実施例乙 ２　、３　、５−）リメチ／ｌ／−６−（ｌｌ−カルボ
キシウンデカ−５，１０−ジイニ／Ｌ／）−１，４−ベ
ンゾキノン（Ｉａ；　Ｒ＝ＣＨ３，ｙ＝ｃｏｏｕ　）　
０−３４９　（１，０ｍｍｏｌｅ）をエーテ／’（５１
ｓｌ）に溶解し、これに水（ｌｒ／）に溶解したハイド
ロサルファイトナトリウム０゜３５　ｆ　（２，０ｍｍ
ｏｌｅ）を加えた。

室温で１時間かきまぜたのち、エーテル層をとり出し、
飽和食塩水で洗浄した。エーテル溶液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去すると白色結晶として２，３．
５−トリメチｆｉ／−６−（ｌｌ−カμポキシウンデカ
ー５．１０−ジイニ１ｖ）−１，４−ヒドロキノン（Ｉ
ｂｉ　Ｒ＝ＣＨ３，Ｙ＝ＣＯＯＨ）、　０．２８９　、
　ｍ、ｐ、８７〜８９℃が得られた。

実施例Ｚ ２−（，１２−カルバモイルオキシドデカ−５゜１０−
ジイニ／Ｌ／）−３，５，６−トリメチ／Ｉ／−１，４
−ベンゾキノン（Ｉａ；　Ｒ＝ＣＨ３，Ｙ＝ＣＨ２０Ｃ
ＯＮＨ２）　、　０．３３９　（１−Ｏｍｍｏｌｅ）を
上記実施例に準じて反応を行い、白色結晶として２−（
１２−カルバモイルオキシドデカ−５，Ｎｏ−シイニル
）−３、５、６−）リッチ／ｌ／−１，４−ヒドロキ／
　ン（Ｉｂ；　Ｒ＝ＣＨ３、Ｙ＝ＣＨ２０ＣＯＮＨ２）
　−０，２６ｆ、ｍ、ｐ、９０−９２℃を得た。

実施例と １−（１２−ヒドロキシドデカ−５，１０−シイニル）
−２、５−ジメトキシ−３，４，６−ドリメチルベンゼ
ン（ＩＩ　；　Ｒ＝Ｒ’＝ＣＨ３，Ｙ＝ＣＨ２０Ｈ）、
　３．５６９　（１０ｍｍｏｌｅ）を実施例１に準じて
クロム酸−硫酸で酸化すると１，４−ジメトキシ−２，
３，５−）リメチル−６−（ｌｌ−カルボキシウンデカ
−５，１０−ジイニ／１／）ベンゼンカ油状物質として
２．６：ｌ得られた。本物質（２，６０９、７，Ｑ　ｍ
ｍｏｌｅ）と２，６−ジカルポキシピリジンＮ−オキサ
イド（３，８０ｆ　、　７．Ｏｘ　３　ｍｍｏｌｅ）を
アセトニトリル（４０ｍＪ）と水（２０ｉ７）の混合溶
媒に溶解し、水冷下にかき混ぜた。これに氷冷シた硝酸
第二セリウムアンモニウム（ｔｔ、４ｑ、　７．　ＯＸ
　３　ｍｍｏｌｅ）の５０％含水アセトニトリル溶液（
６０ｓｙ／）を３０分で滴下、同条件下に３゜分間、つ
いで室温で３０分間かき混ぜた。反応終了後、不溶物を
炉別し、アセトニトリルを減圧で留去、残留物にイソプ
ロピμエーテｌ　（１００ｔｔｔｌ）、水（２ＯＮ／）
を加えて抽出、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、食塩
水で順次洗浄し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）後、有機溶媒を減
圧で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、イソプロピμエーテｌｖ：酢酸エチ／ｌ’（９８
：２〜９５：５）で展開すると２．３．５−）リメチ）
Ｖ−５−（１１−力μホキシランデカ−５，１０−ジイ
ニ／Ｌ／）−１，４−ベンジヤ”　＋　２．１０９　、
　ｍ、　ｐ。

４９−５１℃が得られた。

実施例り ２−（１２−カルバモイルオキシドデカー５゜１０−ジ
イニ／Ｉ／）−３，４，５−）リメチ／Ｌ’−１，４−
ビス−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ベンゼン（
３００り）をメタノ−／’　（５ｔｎｌ　）に溶解し、
これにカンファースルホン酸（ｏ、ｏｓｑ）を加え、窒
素雰囲気下で３時間放置した。反応後、溶媒を減圧下に
除去し、残渣にエーテルを加え、エーテル層を水洗、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をイソ
プロピルエーテルで再結晶すると２−（１２−カルバモ
イルオキシドデカ−５，１０−ジイニ／Ｌ／）−３，４
，５−）リメチ）Ｖ−１，４−ヒドロキノン＋　ｍ−ｐ
−９０〜９２℃、１０５りが得られた。

参考例／ ２−（１２−力μバモイルオキシドデカ−５゜１０−ジ
イニ）Ｌ／）　　ａ　１４１５　　）リメチル−１，４
−ヒドロキノン（１８６ｅｌｆ　ｓ　Ｏ，５ｍｍｏｌｅ
）を無水メチレンクロライド（５ｇ／）に溶解し、これ
にジヒドロピラン（ｘｏｏｙｆＬ！：カンファースルホ
ン酸（５′ｑ）を加え室温で４時間放置した。反応物を
減圧濃縮して約１ｍｌとし、これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（１０ｇ）に付し、イソプロピルエー
テルで展開すると２−　（１２−カルバモイルオキシド
デカ−５，１０−シイニル）−３、４、５−）リメチ／
１’−１，４−ビス−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）ベンゼン（２ｓ　ｏ　ｙｆ　）が油状物質として得
られた。

実施例１０ ２−（１２−カルバモイルオキシドデカ−５゜１０−ジ
イニ／ｌ／）−１，４−ジメトキシ−３，４，５−トリ
メチルベンベン（２００１ｆｆｙ）を実施例とにおける
酸化的脱メチμ反応に付し、生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィーで分離後、イソプロピルエーテルから再結
晶して２−（１２−カルバモイルオキシドデカ−５，１
０−ジイニ）Ｖ）−３，４，５−）リメチμｍ１．４−
ベンゾキノン（１２０ｆｆｆ）の黄色結晶を得た。ｍ、
ｐ、５６〜５７℃。

実施例 ５Ｒ３−Ａの産生、放出に対する抑制作用本件目的化合
物の５Ｒ３−Ａ産生に対する作用は、Ｏｒａｎｇｅおよ
びＭｏｏｒｅらの方法（Ｊ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、。

１１６巻、３９２頁（１９７６年）〕に従って測定した
。すなわち、抗原として卵白アルブミンを用いて感作し
たモルモツ）　（Ｈａｒｔｌｅｙ系雌雄１体重３００〜
３５０ｇ）の締切片に、本件目的化合物と抗原を同時に
添加し、その際産生、放出されるＳ　ＲＳ−八ｔＡをＢ
ｒｏｃｋｌｅｈｕｒｓｔ　（Ｊ、　ＰｈｙｓｉｏＬ　。

１５１巻、４１６−４３５頁、１９６０年）の方法に従
って測定した。その結果第２表に示すように、本件化合
物は低濃度において５Ｒ８−Ａの産生、放出を強力に抑
制した。

第２表 集験例λ ＲＢ　Ｌ　７１　　細胞によｌる５−リポキンゲナーゼ
抑制作用： ＲＢＬ−１細胞（ｒａｔ　ｂａｓｏｐｈｉｌｉｃ　１．
ｅｕｋｅｍｉａｃｅｌｌｓ　）　１０　　個ｆｊＨＭ　
Ｃ）１１　（ｍａｓｔ　ｃｅｌｌ　ｍｅｄｉｕｍ）０、
５　ｍｌに懸渇し、これにあらかじめ調整した被検？ｓ
ｌ　（ｈｓ　ｃ　ｙ　□。５ゴ、アラキドン酸５０μ９
．Ａ−２３１８７１０ａｇ、キノン化合物１．０’Ｍま
たは１０　　Ｍからなる）を加え、３７℃で２０分間反
応を行う。反応後、エタノ−ｌ　４　ｍｌと内部基準薬
として１，４−ジメトキシ−２−メチ／Ｌ／−５−（３
−メトキシプロピ）Ｖ）ナフタレンを加えよく振シまぜ
たのち、室温で１０分間放置する。ついで遠心機（２０
００回転／分）に１０分間かけ、上澄液を分離する。こ
の上澄液を減圧下に約２００μＥにまで濃縮する。濃縮
液に高速液体クロマトに用イル溶媒ＣＣＨ３ＣＮ（１５
００）：　ＣＨ３０Ｈ（５００）　：水（１１００）　
：酢酸（２）、ｐＨ５，６（アンモニア水で調節）〕を
加えて全量を１Ｍ／とする。この溶液を２００μｊとり
、高速液体クロマトグラフィーに付し、５−　ＨＥ　Ｔ
　Ｅ　（５−ｈｙｄｒｏｘｙｅｉｃｏｓａ−ｔｅｔｒａ
ｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）の定量を行う。

５−ＨＥＴＨの生成抑制率（ＩＥ）は（１−−）ｘｉｏ
ｏで表わされる。ａはキノン化合物を含まないときの内
部標準のピークで補正したピーク高または面積値を、ｂ
はキノン化合物を含んでいるときの内部標準のピークで
補正したピーク高またはピーク面積を表わす。

第３表 １１ａ−１、８３，５７１，６１ ・Ｉａ−２：、　　８４，３　　７２．３　　ｌ□ １　　Ｉａ−３８６，７７５，３１ １Ｉａ−４’　　　　８５．４　　　　７０．６　　　
１＊対照化合物：５．８，１１．１４− ＥｉｃｏＳａｔｅｔｒａｙｎｏｉｃ　　ａｃｉｄ第１頁
の続き Ａ　Ｄ　Ｗ　　　　　　　７３３０−４　Ｃ３１、／１
９　　　　　ＡＢＦ　　　　　　　７３３０−４Ｃ３１
／２１５　　　　　ＡＢＵ　　　　　　　７３３０−４
Ｃ３１、＝’２７　　　　ＡＢＸ　　　　　７３３０−
４Ｃ貧発　明　者　牧良孝 京都市西京区大原野上里鳥見町 ５番地の１７ 手　　続　　補　　正　　書（自発） １．事件の表示 昭和５８　年特許願第１０１３７０　　号２、発明の名
称 キノン化合物 ３、補正をする著 事件との関係　　　特許出願人 住　　所　　大阪市東区道修町２丁目２７番地名　称（
２９３）武田薬品工業株式会社代表者　　　倉　　林　
　青　　四　　部４、代理人 住　　所　　大阪市淀川区十三本町２丁目１７番８５号
武田薬品工業株式会社大阪工場内 ６、補正の内容 （１）明細書筒２４頁第１５行、第２５頁第４行。

第２５頁第９行、第２５頁第１８行、第２６頁第３〜４
行および第２６頁第９行のｒ３，４．５」をｒ３．５’
、６ｊに訂正する。

以上

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 〔式中、Ｒはメチル基またはメトキシ基を、Ｙはホルミ
   μ基、カルボキシル基、Ｃ２−５アルコキシカルボニル
   基、カルバモイル基、モノ−もＬ＜はジーｃｌ−４７μ
   キμ力ルバモイμ基またはカルバモイμオキシメチμ基
   を示す〕で表わされるキノン化合物またはそのヒドロキ
   ノン体。
2. （２）Ｙがカルボキシル基である特許請求の範囲第（１
   ）項記載の化合物