JPH03218346A - テトラヒドロナフタレン誘導体、その製法並びにその合成中間体 - Google Patents

テトラヒドロナフタレン誘導体、その製法並びにその合成中間体

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JPH03218346A
JPH03218346A JP2310926A JP31092690A JPH03218346A JP H03218346 A JPH03218346 A JP H03218346A JP 2310926 A JP2310926 A JP 2310926A JP 31092690 A JP31092690 A JP 31092690A JP H03218346 A JPH03218346 A JP H03218346A
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靖彦 佐々木
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はトロンボキサンＡ２拮抗作用を有する新規テト
ラヒド口ナフタレン誘導体、その製法並びにその合成中
間体に関する。
（従来の技術） トロンボキサンＡ２（ＴｈｒｏｍｂｏｘａｎｅＡ２，以
下Ｔ　ｘ　Ａ　２と称する）は動物の各種臓器（例えば
、肝臓、腎臓、肺臓、脳等）に広く存在しているアラキ
ドン酸が代謝されて生成し、このＴＸＡ２が有する血小
板凝集作用に起因して、しばしば末梢動脈血栓症、肺塞
栓症、冠動脈閉塞症、心筋梗塞症、一過性脳虚血症等の
各種血栓症が引き起こされることが知られている。この
ため、ＴＸＡ４に基づく血小板凝集を抑制する薬剤とし
て２−ベンゼンスルホニルアミノエチルーフェノキシ酢
酸又はテトラヒド口ナフチルオキシ酢酸が報告されてい
る〔トロンボシス・リサーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　
　Ｒｅｓｅａｒｃｈ）　，第３５巻，　３７９−３９５
頁（１９８４年）、特開昭６３−２３８４７号〕（発明
の構成及び効果） 本発明は一般式 （但し、Ｒ１は置換もしくは非置換フェニル基、ナｑ フチル基、含硫黄もしくは含窒素複素環式基、低級アル
キル基またはシクロアルキル基、Ｒ２はヒドロキシメチ
ル基、カルボキシル基、低級アルコキシ力ルボニル基ま
たは式−ＣＯ−Ｎ−Ｒ’で示される基、Ｒ３ Ｒ３は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ４は低
級アルコキシカルボニル基及びカルボキシル基から選ば
れる基で置換されていてもよい低級アルキル基もしくは
フエニル基であり、ｍ及びｎは異なって１または２を表
す。） で示されるテトラヒド口ナフタレン誘導体又はその薬理
的に許容しうる塩に関する。
本発明の目的化合物（Ｉ）及びその塩は上記公知化合物
に較べて一層優れたＴＸｌｈ拮抗作用を有し、血小板凝
集抑制剤及び血栓症の予防・治療剤として、また冠・脳
血管などの平滑筋彎縮及び喘息等の予防・治療剤として
有用な医薬化合物である。
本発明の目的化合物の具体例としては、一般式（Ｉ）に
おいて　Ｒｌがフェニル基、低級アルキルフェニル基、
低級アルコキシフェニル基、ハロゲ１０ ノフェニル基、ナフチル基、チェニル基もしくはピリジ
ル基の如き含硫黄もしくは含窒素５もしくは６員環複素
単環式基、低級アルキル基またはシクロアルキル基であ
る化合物があげられる。
このうち好ましい化合物は、一般式（Ｉ）もしくは上記
具体例において、低級アルキル基及び低級アルコキシ基
が炭素数１〜５のアルキル基及びアルコキシ基であり、
シクロアルキル基が炭素数３〜６のシクロアルキル基で
ある化合物である。
より好ましい化合物は、一般式（１）においてＲｌがメ
チルフェニル基、クロロフエニル基、チェニル基または
シクロヘキシル基、Ｒ２がカルボキシル基または式−Ｃ
Ｏ−Ｎ−Ｒ’で示される基、Ｒ３が水素Ｒ３ 原子、Ｒ４がカルボキシエチル基またはカルボキシブロ
ビル基である化合物である。
本発明の目的化合物（Ｉ）は１個の不斉炭素原子に基づ
く２種の光学異性体及びその混合物をいずれも包含する
ものである。
本発明によれば、目的化合物（１）は、例えば、一般式 １ １ （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
アミノテトラヒド口ナフタレン化合物又はその塩と一般
式 Ｒ’ＳＯ＊Ｈ　　　　　　（ＩＩＩ） （但し、Ｒ１は前記と同一意味を有する。）で示される
スルホン酸化合物又はその反応性誘導体とを縮合反応さ
せることにより製造することができる。
目的化合物（１）のうち、Ｒ２がヒドロキシメチル基の
化合物は、 一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物を還元して製造することもできる。
また目的化合物（１）のうち、Ｒ２が式−ＣＯ−Ｎ−Ｒ
’Ｒ３ １ ２ で示される化合物は、化合物（１−ａ）またはそのカル
ボキシル基における反応性誘導体と一般式Ｒ３−ＮＨ−
Ｒ’　　　　　　　　（ＩＶ）（但し、Ｒ３及びＲ４は
前記と同一意味を有する。）で示されるアミン化合物又
はその塩とを縮合反応させて製造することもできる。
さらに目的化合物（１）のうち、Ｒ２がカルボキシル基
または式一ＣＯ−Ｎ−Ｒ’で示される基であり、Ｒ４Ｒ
３ がカルボキシフエニル基またはカルボキシ低級アルキル
基である化合物は、当該カルボキシル基が低級アルキル
基で保護された対応目的化合物（Ｉ）（以下、目的化合
物（１−ｂ）と称する）を加水分解して製造することも
できる。
アミノテトラヒド口ナフタレン化合物（Ｉ［）又はその
塩とスルホン酸化合物（Ｉ［）又はその反応性誘導体と
の縮合反応は脱酸剤の存在又は非存在下に実施すること
ができる。化合物（ＩＩＩ）の反応性誘導体としては、
慣用の反応性誘導体、例えば対応するスルホニルハライ
ド化合物が好適にあげられる。脱酸剤としては、例えば
炭酸アルカリ金１３ 属、炭酸水素アルカリ金属、トリアルキルアミン、ビリ
ジンなど慣用のものをいずれも用いることができる。ま
たアミノテトラヒドロナフタレン化合物（ＩＩ）の塩と
しては、鉱酸塩（例えば塩酸塩、硫酸塩等）及び有機酸
塩（例えばメタンスルホン酸塩、ｐ−｝ルエンスルホン
酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩等）を適宜用いることがで
きる。本反応は適当な溶媒（例えば、水、酢酸エチル）
中冷却〜加熱下で実施するのが好ましい。
化合物（１’−ａ）の還元反応は還元剤で処理して実施
することができる。還元剤としては例えば、ボラン・１
．４−才キサチアンコンプレックスを用いることができ
る。本還元反応は適当な溶媒（例えば、エーテル、テト
ラヒド口フラン）中冷却〜加温下で実施するのが好まし
い。
化合物（１−ａ）の遊離カルボン酸とアミン化合物（Ｉ
Ｖ）との縮合反応は脱水剤の存在下に実施することがで
きる。脱水剤としては例えば、カルボニルジイミダゾー
ル、ジシクロへキシルカルボジイミドを適宜用いること
ができる。一方、化合１４． 物（Ｉ−ａ）のカルボキシル基における反応性誘導体と
アミン化合物（ＩＶ）との縮合反応は脱酸剤の存在又は
非存在下に実施することができる。化合物（１−ａ）の
カルボキシル基における反応性誘導体としては、例えば
対応する酸ハライド、活性エステルなどを好適に使用す
ることができる。
脱酸剤としては、例えば炭酸アルカリ金属、炭酸水素ア
ルカリ金属、トリアルキルアミン、ピリジンなどが好適
にあげられる。これらの縮合反応は、いずれも、適当な
溶媒（例えば、テ１・ラヒドロフラン、塩化メチレン、
酢酸エチル）中冷却〜加温下で実施するのが好ましい。
目的化合物（１−ｂ）の加水分解は例えばアルカリ試薬
又は酸で処理することにより実施することができる。ア
ルカリ試薬としては例えば水酸化アルカリ金属を、酸と
しては例えば鉱酸を適宜用いることができる。本加水分
解は適当な溶媒（例えば、水、低級アルカノール）中冷
却〜加温下で実施するのが好ましい。
上記反応はすべてラセミ化を伴わずに進行する１ ５・ ため、光学活性な原料化合物からは光学活性な目的化合
物（１）を得ることができる。
かくして得られる本発明の目的化合物（１）は遊離の形
でも又その塩の形のいずれでも医薬用途に用いることが
できる。医薬用途に用いる場合、塩は薬理的に許容しう
る塩であるのが好ましく、このような塩としては、無機
又は有機塩基との塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩
の如きアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩
の如きアルカリ土類金属塩、亜鉛塩の如き重金属塩、ア
ンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタ
ノールアミン塩、塩基性アミノ酸塩の如き有機アミン塩
があげられる。
目的化合物（Ｉ）又はその塩は経口的にも非経口的にも
投与することができ、常法により例えば錠剤、顆粒剤、
カプセル剤、散剤、注射剤のような適宜の医薬製剤とし
て用いる。
本発明の目的化合物（Ｉ）又はその塩は、前述の如く、
優れたＴＸＡ４拮抗作用を有するため、血小板凝集抑制
剤として有用であり、例えば脳血栓１ ６ 症、冠状動脈血栓症、肺血栓症、肺塞栓症、末梢血管塞
栓症、血栓脈管炎などの各種血栓症、塞栓症等の治療、
緩和及び予防に用いることができる。また、血液の体外
循環時における血栓予防や臓器移植時にも用いることが
できる。さらに、心筋虚血、不安定狭心症、冠動脈彎縮
、クモ膜下出血後の脳血管彎縮、脳溢血、喘息、腎炎、
腎不全、ショック等の治療・緩和及び予防に用いること
もできる。
なお、本発明の原料化合物（ＩＩ）の内、ｍカ月であり
　Ｒ２が低級アルコキシカルボニル基の化合物は、例え
ば、１，４−フェニレンジ酢酸モノ低級アルキルエステ
ルの酸クロリドをエチレンと反応させて、６−オキソー
５，　６，　７．　８−テトラヒド口ナフタレン−２一
酢酸低級アルキルエステルとし、メトキシルアミンと反
応させて、６−メトキシイミノ−５．　６，　７．８−
テトラヒド口ナフタレン−２＝酢酸低級アルキルエステ
ル（Ｖ）とし、さらに該化合物（Ｖ）を接触還元して製
造することができる。
一方、原料化合物（Ｉ［）の内、ｍが２であり、１　　
７． Ｒ２が低級アルコキシ力ルボニル基の化合物は、例えば
、７−メトキシカルボニルアミノ−５．　６．　７．　
８−テトラヒド口ナフタレン−２−酢酸エチルエステル
を加水分解後、低級アルカノールで処理して製造するこ
とができる。
さらに、Ｒ２がカルボキシル基の化合物（ＩＩ）は、対
応するＲ２が低級アルコキシ力ルボニル基の化合物の加
水分解により、Ｒ２が式−ＣＯ−Ｎ−Ｒ’で示されＲ″ る基の化合物（ＩＩ）は、対応するＲ２がカルボキシル
基の化合物とアミン化合物（ＩＶ）との縮合反応により
、Ｒ２がヒドロキシメチル基の化合物（ＩＩ）は、対応
するＲ２がカルボキシル基もしくは低級アルコキシカル
ボニル基の化合物の還元、もしくは化合物（Ｖ）のポラ
ンーメチルスルフィドコンプレックスでの還元によりそ
れぞれ製造することができる。
実験例 Ｕ−４６６１９誘起ヒト血小板凝集抑制作用（ｉｎ　ｖ
ｉｔｒｏ）健常人より採取した血液９容を３．８％（Ｗ
／Ｖ）クエン酸三ナトリウム水溶液ｌ容と混和した後、
遠心ｌ８ 分離により血小板懸濁液（ＰＲＰ）を調製した。残存血
液は更に遠心分離して血小板除去血漿（ＰＰＰ）を調製
した。ＰＰＰはＰＰＰで希釈して血小板数を約４ｘ１０
’　ｃｅｌｌｓ／ｍｍ”に調整した。次いで、ＰＲＰ　
２００μｚに検体溶液２５μｌを添加し、３７゜Ｃで２
分間かくはん後、Ｕ−４６６１９溶液（最終濃度約０．
２μｇ／ｍｌ）を加えて血小板凝集を起こさせた。血小
板凝集能はボーンの方法〔ネイチャー、第１９４巻、第
９２７頁（１９６２年））により測定し、検体の血小板
凝集抑制作用を調べた。検体化合物の血小板凝集抑制作
用は、ＩＣ．。（ＩＪ−４６６２９で誘起される血小板
の凝集を５０％抑制するのに要する濃度＝μｇ／ｍＤで
表した。
結果は下記第ｌ表の通りである。
第１表 ｌ９ ＊）：実験に供した各検体の化学名は次の通り。
検体Ｎα　　　　化　　　　学　　　　名１３−｛［６
−（４−メチルフェニル）スルホニルアミノー５，　　
６．　　７．　　８−テトラヒド口ナフタレン−２−イ
ル〕アセチルアミノ｝　−ｎ−ブロビオン酸ナトリウム ２　　　６−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
ー５．　　６．　　７．　　８−テトラヒド口ナフタレ
ン−２−酢酸ナトリウム ３４−（（８−（４−クロロフェニル）スルホニルアミ
ノ−５．　　６，　　７．　　８−テトラヒド口ナフタ
レン−２−イル）アセチルアミノ）−ｎ一酪酸ナトリウ
ム ２０・ 実施例１ ６−アミノー５，　６，　７．　８−テトラヒド口ナフ
タレン−２−酢酸エチルエステル塩酸塩２．２５ｇに酢
酸エチル３０ｍｌ，水２０ｍｌ及び炭酸カリウム３．４
６ｇを加え、かくはん下に室温で４−クロロフェニルス
ルホニルクロリド１．９４ｇの酢酸エチル２０ｍｌ溶液
を滴下し、室温で４５分間かくはんする。有機層を分離
、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム）で精製し
て、６−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ−５
．　６．　７．　８−テトラヒド口ナフタレン−２−酢
酸エチルエステル２．　８４　ｇを油状物として得る。
収率　８３％ Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：　　４０８（Ｍ　　”″　＋１）
ＩＲν（ｃｍ　−’）：　３２８０．　　１７３０．　
　１１６０実施例２〜１５ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理して、下記第２
〜４表記載の化合物を得る。
２ ｌ 第 ２ 表 ２２ ＊１ 酢酸エチル ｎ ヘキサン混液から再結晶（以下同様） 第 ３ 表 ２３ ２４ 第 ４ 表 実施例ｌ６ （１）６−アミノー５，　６，　７．　８−テトラヒド
口ナフタレン−２−酢酸エチルエステル・塩酸塩４．　
０５ｇに炭酸カリウム８．　２９ｇ及び酢酸エチル６０
ｍｌを加え、冷却下かくはん下に水３０−を加える。室
温でｌＯ分間かくはん後、有機層を分離、乾燥後、溶媒
を留去し、３．１６ｇの油状物を得る。本品のエタノー
ル５０２５ 一溶液に（＋）−Ｄ−ジベンゾイル酒石酸５．　６４ｇ
のエタノール５〇一溶液を加え、析出晶をろ取後、水−
エタノール混液から再結晶して、（＋）−６−アミノー
５，６，７．８−テトラヒド口ナフタレン−２−酢酸エ
チルエステル・％（＋）−Ｄ−ジベンゾイル酒石酸塩２
．　１０ｇを無色プリズム晶として得る。
収率３４％ ｍ．ｐ．　２１６〜２１７°Ｃ（分解）母液から溶媒を
留去後、水３０ｍｌ，炭酸カリウム８．　２９ｇ及び酢
酸エチル６０ｍｌを加える。有機層を分離、乾燥後、溶
媒を留去して、１．　８６ｇの油状物を得る。本品のエ
タノール４０ｍｌ溶液に（−）−Ｌ−ジベンゾイル酒石
酸３．　３２ｇのエタノール５０ｍｊ’溶液を加え、析
出晶をろ取後、水一エタノール混液から再結晶して、（
−）−６−アミノー５，　６，　７．　８−テトラヒド
口ナフタレン−２一酢酸エチルエステル・ｙ２（−）−
Ｌ−シベンゾイル酒石酸塩１．　７９ｇを無色プリズム
晶として得る。
収率　２９％ ｍ．ｐ．　２１４〜２１５℃（分解） ２６ （２）（＋）−６−アミノー５，　６，　７．　８−テ
トラヒド口ナフタレン−２−酢酸エチルエステル・！Ａ
（＋）Ｄ−ジベンゾイル酒石酸塩２．　０９ｇに炭酸カ
リウム２．９９ｇ、酢酸エチル２０ｒｎｌ及び水４０ｄ
を加え、さらに４−クロロフェニルスルホニルクロリド
１．　２８ｇの酢酸エチル２０ｍｌ溶液を室温でかくは
ん下に加え、室温で１．５時間かくはんする。有機層を
分離、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム）で精
製して、（＋）−６−（４−クロロフェニル）スルホニ
ルアミノ５，　６，　７．　８−テトラヒド口ナフタレ
ン−２一酢酸エチルエステル２．１０ｇを無色粘性油状
物として得る。
（（Ｚ）　　＋４４。６°（ｃ＝１．　２０，クロロホ
ルム）（−）−６−アミノー５，　６，　７．　８−テ
トラヒド口ナフタレン−２−酢酸エチルエステル・％（
−）−Ｌ−ジベンゾイル酒石酸塩を同様に処理して、（
−）−６−（４−クロロフエニル）スルホニルアミノ−
５．　６．　７．　８−テトラヒド口ナフタレン−２−
酢酸エチルエステルを無色粘性油状物として得る。
２７ 〔α〕′”　−４５．２°（Ｃ＝１．　４７，クロロホ
ルム）実施例ｌ７ ６−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノー５，６
，７．８−テトラヒド口ナフタレン−２−酢酸エチルエ
ステル２．８１ｇにエタノール２８ｍｌ及び２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液１０−を加え、室温で一晩かくはんす
る。エタノールを留去後、水を加え、塩化メチレンで洗
浄する。水層にｌθ％塩酸を加えて、酢酸エチル抽出す
る。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣を酢酸
エチルーｎ−ヘキサン混液から再結晶して６−（４−ク
ロロフェニル）スルホニルアミノ−５．　６．　７．　
８−テトラヒド口ナフタレン−２−酢酸２．１６ｇを薄
茶色プリズム晶として得る。
収率　８２％ ｍ．ｐ．　１５２〜１５４．５°Ｃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：　３８０（Ｍ”　＋１）ナトリウ
ム塩二　薄茶色粉末 ＦＡＢＭａｓｓ（ｍ／ｚ）：　４２４，　４０２（Ｍ”
　＋１）２８ 実施例１８〜３１ 対応原料化合物を実施例１７と同様に処理して、下記第
５〜６表記載の化合物を得る。
２９ 第 ５ 表 ３０ ３１ ３２ 第 ６ 表 ３３ 実施例３２ ６−（２−チェニル） スルホニルアミノ ５．　６，　７．　８− テトラヒド口ナフタレン−２一酢酸１．５１ｇ、塩化メ ３４ チレン２０イ、ジメチルホルムアミドー滴及びチオニル
クロリド３．３ｍｌの混合物を２時間加熱還流後、溶媒
を留去して、黄色油状物を得る。本品の塩化メチレン２
０ｍｌ溶液を、４−アミノ安息香酸メチルエステル１．
　３０ｇ及びトリエチルアミン１．　３１　ｇの塩化メ
チレン１５一溶液にかくはん下に、室温で滴下し、その
まま一晩かくはんする。反応後、溶媒を留去し、酢酸エ
チル及びｌＯ％塩酸を加え、有機層を分離、洗浄、乾燥
後、溶媒を留去する。得られる固体をテトラヒド口フラ
ンーイソブロビルエーテル混液から再結晶して、４−　
｛　（６−（２−チェニル）スルホニルアミノー５．　
６，　７．　８−テトラヒド口ナフタレン−２−イル〕
アセチルアミノ｝安息香酸メチルエステル１．５８ｇを
淡黄色不定晶として得る。
収率　７６％ ｍ．ｐ．　２１０　〜２１２°Ｃ ＦＡＢＭａｓｓ（ｍ／ｚ）：　　４８５（Ｍ　　”＋１
）１１′Ｄυ ３５ 実施例３３〜４５ 対応原料化合物を実施例３２と同様に処理して、下記第
７〜８表記載の化合物を得る。
第７表 ３６ ３７ 第 ８ 表 ３８ 実施例４６ ４−　｛　（６−（２−チェニル）スルホニルアミノー
５．６，７，８−テトラヒド口ナフタレン−２−イル〕
アセチルアミノ｝安息香酸メチルエステル１．４５ｇ，
メタノールｌＯｍｌ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液９一
及びテトラヒド口フラン４−の混合物を室温で一晩かく
はんする。メタノール及びテトラヒド口フランを留去し
、洗浄後、酸性とし、析出晶をろ取する。該析出晶を洗
浄、乾燥後、テトラヒド口フランーイソブロビルエーテ
ル混液から再結晶して４−｛（６−（２−チェニル）ス
ルホニルアミノ−５．　６．　７．　８−テトラヒド口
ナフタレン−２−イル〕アセチルアミノ｝安息香酸１．
３３ｇを無色不定晶として得る。
収率　９４％ ｍ．ｐ．　２５０〜２５２℃ ＦＡＢＭａｓｓ（ｍ／ｚ）：　４７１（Ｍ　”　＋１）
ナトリウム塩：無色結晶 ｍ．ｐ．　２６７〜２６９℃（分解） ＦＡＢＭａｓｓ（ｍ／ｚ）：　　５１５，　　４９３（
Ｍ　　”　　＋１）３９ ＩＲν″（ｃｍ　−’）＋１６８０．　１６００実施例
４７〜５９ 対応原料化合物を実施例４６と同様に処理して、下記第
９〜ｌＯ表記載の化合物を得る。
第９表 ４０ ４ １ ４２ ４３ 第 １０ 表 ４４ ？］ 実施例６０ ７−（３−ピリジル）スルホニルアミノー５，　６．　
７，　８，テトラヒド口ナフタレン−２−酢酸１．３３
ｇ、塩化メチレン２０ｍＩ１チオニルクロリド２一及び
ジメチルホルムアミドー滴の混合物を室温で３０分間か
くはん後、溶媒を留去する。得られる残さの塩化メチレ
ン２０ｍｌ溶液を水冷下に、３０％ジメチルアミン水溶
液２．５ｍｌ−塩化メチレン２〇一混液に加え、１時間
かくはんする。有機層を分離、洗浄、乾燥後、溶媒を留
去して、Ｎ，Ｎ−ジメチルー　（７−（３−ピリジル）
スルホニルアミノ−５．　６，　７．　８−テトラヒド
口ナフタレン−２−イル〕酢酸アミド７８５■を無定形
と４５ して得る。
収率 ５５％ ＦＡＢＭａｓｓ（ｍ／ｚ）　： ３７４（Ｍ　”　＋１） ４６ 参考例ｌ １）１．４−フェニレンジ酢酸モノエチルエステル６．
６７ｇの乾燥塩化メチレン懸濁液に、水冷かくはん下、
塩化オキサリル５．４ｇの塩化メチレン溶液を滴下し、
ジメチルホルムアミド１滴を加え、室温で３時間かくは
ん後、溶媒を留夫する。得られる黄色油状物の塩化メチ
レン溶液を、粉末塩化アルミニウム１２．８ｇの乾燥塩
化メチレン懸濁液にかくはん下、０゜Ｃで滴下し、さら
に１０分間かくはんする。３０分間エチレンガスを吹き
込んだ後、室温で３時間かくはんする。冷却下に水、つ
いで酢酸エチルを加え、有機層を分離、洗浄、乾燥後、
溶媒を留去する。得られる油状物をシリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーで精製して６−オキソー５
．　６．　７．　８−テトラヒド口ナフタレン−２一酢
酸エチルエステル５．６７ｇを無色油状物として得る。
ＦＡＢＭａｓｓ（ｍ／ｚ）：　　２３３（Ｍ”　＋１）
ＩＲＥ／　　　（ｃｍ　−’）：　１７３０　〜１７２
０（２）本品６．　３６　ｇ　１　ビリジン９．５ｍｌ
及びメトキシルアミン塩酸塩４．　３３　ｇのメタノー
ル溶液をアルゴン４７ 気流中、２．５時間加熱還流する。溶媒留去後、酢酸エ
チル及び１０％塩酸を加え、有機層を分離、洗浄、乾燥
後、溶媒を留去する。得られる油状物をシリカゲルフラ
ッシュカラムクロマトグラフイーで精製して６−メトキ
シイミノ−５．　６，　７．　８−テトラヒド口ナフタ
レン−２−酢酸エチルエステル５．３７ｇを淡黄色油状
物として得る。
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：　２６１（Ｍ　”　）ＩＲＬＩ　
　　（ｃｍ　−’）：　１７３５，　１０５０（３）本
品１．５７ｇのエタノール溶液に、酸化白金（１７）　
　２１６■及びシュウ酸５４０■を加え、水素加圧（２
〜ｓａｔｍ）下一晩接触還元する。塩化水素一エタノー
ル溶液を加えた後、触媒をろ去する。溶媒を留去後、エ
タノールーエーテル混液から再結晶して６−アミノー５
，　６．　７．　８−テトラヒド口ナフタレン−２−酢
酸エチルエステル塩酸塩７７２■を薄茶色プリズム品と
して得る。
ｒｎ．ｐ．　２１７〜２２１℃（分解）参考例２ ６−メトキシイミノー５，　６，　７．　８−テトラヒ
ド口ナフ４８ タレン−２−酢酸エチルエステル１．　３１　ｇの乾燥
テトラヒド口フラン溶液に、アルゴン気流中、−５〜θ
℃でボランーメチルスルフイドコンプレックスのテトラ
ヒド口フラン溶液（２Ｍ、５．５ｍｌ）を加え、室温で
一晩かくはんする。水冷かくはん下、エタノール、つい
で９％塩化水素−エタノール溶液を加え、室温で３０分
間かくはんする。溶媒を留去後、残渣をエタノールーエ
ーテル混液で結晶化して，　２−（６−アミノー５．　
６．　７．　８−テトラヒド口ナフタレン−２−イル）
エタノール塩酸塩９９０■を無色固体として得る。
ｍ．ｐ．　２２１〜２２４゜Ｃ（分解）参考例３ （１）ＤＬ−Ｎ−（メトキシカルボニル）アスパラギン
酸７６．　２９ｇの酢酸エチル溶液に、水冷下、無水ト
リフルオロ酢酸１１０．５２ｇを滴下後、室温で２時間
かくはんする。反応後、一部溶媒を留去し、メタノール
ー氷冷下、ｎ−ヘキサンをゆっくり加えたのち、析出晶
をろ取してＤＬ−Ｎ−（メトキシカルボニル）無水アス
パラギン酸６５．　５４ｇを無色プリズム晶とじて４９ 得る。
ｍ．ｐ．　　１０２〜１０３℃ （２）本品１１７．　４ｇ，塩化アルミニウム２２６．
　３ｇ，ニトロメタン１０．４ｇ及びベンゼン２７０ｇ
の混合物を３時間加熱還流する。反応後、ｌＯ％塩酸を
加えたのち、酢酸エチル及びテトラヒド口フランを加え
る。
有機層を分離、乾燥後、溶媒を留去し、残渣を活性炭処
理し、酢酸エチル一〇一ヘキサン混液から再結晶して、
４−オキソー４−フエニルー２−メトキシカルボニルア
ミノ酪酸１４７．　９ｇを無色プリズム品として得る。
ｍ．ｐ．　１３２〜１３５℃ （３）本品２５．１２ｇ，　２Ｎ塩酸５２．　５ｍｌ及
びバラジウムー炭素２．　６０　ｇのテトラヒド口フラ
ン懸濁液を水素加圧（４ａｔｍ）下ｌＯ時間接触還元す
る。反応後、触媒をろ去し、ろ液から一部溶媒を留去後
、酢酸エチルを加える。洗浄、乾燥後、一部溶媒を留去
し、ｎ−ヘキサンを加えたのち、析出晶をろ取して４−
フェニル−２−メトキシカルボニルアミノ酪酸２２．　
０７ｇを無色針状晶として得る。
５Ｇ ｍ．ｐ．　　１０８．５　〜１１０℃ （４）本品５１．２８ｇ，　２．２．２−トリクロ口エ
タノール９６．９ｇ，ｐ−｝ルエンスルホン酸ｌ水和物
１０．２８ｇのトルエン溶液をディーンスターク脱水装
置を用いて、５時間加熱還流する。反応混合物を洗浄、
乾燥後、溶媒を留去し、減圧蒸溜して４−フェニル−２
−メトキシカルボニルアミノ酪酸２．　２．　２−トリ
クロロエチルエステル７１．５ｇを無色針状晶として得
る。
ｍ．ｐ．　　３１〜３５℃ （５）本品３．６９ｇに水冷かくはん下、２−クロロ−
２ーメチルチオ酢酸エチルエステル１．７７ｇの塩化メ
チレン溶液と塩化スズ（ＩＶ）　５．２２ｇの塩化メチ
レン溶液とを同時に滴下する。混合物を室温で２時間か
くはん後、水、クロロホルムついでｌＯ％塩酸を加える
。有機層を分離、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲル力ラムクロマトグラフィーで精製して２−　｛４−
　（３−メトキシカルボニルアミノ−３−（２，　２．
　２−　｝リクロ口エトキシカルボニル）プロビル〕フ
エニル｝−２−メチルチオ酢酸エチルエステル４．３７
ｇを無色油状物として得る。
５ １・ ＩＲν””（ｃｍ　−’）：　３３４８．　１７６３．
　１７３２（６）本品１．　８１　ｇ　，亜鉛末４７５
■及び酢酸１５ｍｌの混合物を、室温で３０分間かくは
ん後、さらに１時間加熱還流する。亜鉛末４７５■を加
え、１．５時間加熱還流し、さらに亜鉛末９５０■を加
え、２時間加熱還流する。反応後、無機物をろ去し、ろ
液を濃縮する。酢酸エチル抽出、洗浄、乾燥後、溶媒を
留去し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーで
精製後、酢酸エチルーｎ−ヘキサン混液から再結晶して
４−（３−カルボキシー３−メトキシカルボニルアミノ
ブ口ビル）フェニル酢酸エチルエステル９５６■を得る
。
ｍ．ｐ．　１０８　〜１１０℃ （７）本品１．６２ｇ，塩化オキサリル０．　６６ｍｌ
及び触媒量のジメチルホルムアミドの塩化メチレン溶液
を氷冷下５分間、ついで、室温で３時間かくはんする。
該混合物に、塩化アルミニウム２．６８ｇを加え、水冷
下、１時間かくはんする。水、ついで酢酸エチルを加え
、有機層を分離、洗浄、乾燥後、溶５２ 媒を留去する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製後、酢酸エチルーｎ−ヘキサン混
液から再結晶して８−オキソー７−メトキシカルボニル
アミノ−５．　６．　７．　８−テトラヒド口ナフタレ
ン−２一酢酸エチルエステル９８３■を無色針状晶とし
て得る。
ｍ．ｐ．　９５〜９７℃ （８）本品０．９２ｇ，水素化ホウ素ナトリウム６０■
のメタノール懸濁液を水冷下、１０分間かくはんする。
溶媒を留去後、酢酸エチル及び水を加える。有機層を分
離、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、得られる結晶を酢酸
エチルーｎ−ヘキサン混液から再結晶して８−ヒドロキ
シ−７−メトキシカルボニルアミノ−５．　６，　７．
　８−テトラヒド口ナフタレン−２−酢酸エチルエステ
ル７００■を無色プリズム晶として得る。
ｍ．ｐ．　９９　〜１００．５　　℃ （９）本品６１５■、シュウ酸１８０■及びｌＯ％パラ
ジウムー炭素１００■のエタノール懸濁液を水素加圧（
４ａｔｍ）下５０℃で１６時間接触還元する。反応後、
触媒をろ去し、ろ液を濃縮する。水を加えて酢酸エ５３ チル抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をトル
エン一〇一ヘキサン混液から再結晶して７−メトキシカ
ルボニルアミノ−５．　６．　７．　８−テトラヒド口
ナフタレン−２−酢酸エチルエステル５００■を得る。
ｍ．ｐ．　８９　〜９０℃ α〔本品５８６■の６Ｎ塩酸溶液を１３時間加熱還流す
る。溶媒留去後、ｌＯ％塩化水素−メタノール溶液及び
メタノールを加え、４時間加熱還流する。溶媒を留去後
、メタノールーエーテル混液から再結晶して７−アミノ
ー５，　６．　７．　８−テトラヒド口ナフタレン−２
一酢酸メチルエステル塩酸塩４８６■を無色針状晶とし
て得る。
ｍ．ｐ．　１５８〜１６１．５℃ なお、８−オキソー７−メトキシ力ルポニルアミノ−５
．　６，　７．　８−テトラヒド口ナフタレン−２一酢
酸エチルエステルを（９）と同様に処理して７−メトキ
シカルボニルアミノ−５．　６．　７．　８−テトラヒ
ド口ナフタレン−２−酢酸エチルエステルを得ることも
できる。
５４，

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ＾１は置換もしくは非置換フェニル基、ナフ
    チル基、含硫黄もしくは含窒素複素環式基、低級アルキ
    ル基またはシクロアルキル基、Ｒ＾２はヒドロキシメチ
    ル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基ま
    たは式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基
    、Ｒ＾３は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ＾
    ４は低級アルコキシカルボニル基及びカルボキシル基か
    ら選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基も
    しくはフェニル基であり、ｍ及びｎは異なって１または
    ２を表す。） で示されるテトラヒドロナフタレン誘導体又はその薬理
    的に許容しうる塩。 ２、Ｒ＾１がフェニル基、低級アルキルフェニル基、低
    級アルコキシフェニル基、ハロゲノフェニル基、ナフチ
    ル基、含硫黄もしくは含窒素５もしくは６員環複素単環
    式基、低級アルキル基または炭素数３〜６のシクロアル
    キル基である請求項１記載の化合物。 ３、Ｒ＾２がヒドロキシメチル基、カルボキシル基、ま
    たは式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基
    、Ｒ＾３が水素原子、Ｒ＾４がカルボキシ低級アルキル
    基である請求項２記載の化合物。 ４、ｍが１であり、ｎが２である請求項３記載の化合物
    。 ５、Ｒ＾１の含硫黄もしくは含窒素５もしくは６員環複
    素単環式基がチエニル基またはピリジル基である請求項
    ４記載の化合物。 ６、Ｒ＾１がフェニル基、メチルフェニル基、メトキシ
    フェニル基、クロロフェニル基、チエニル基、メチル基
    、またはシクロヘキシル基、Ｒ＾２がカルボキシル基ま
    たは式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基
    、Ｒ＾３が水素原子、Ｒ＾４がカルボキシ低級アルキル
    基である請求項４記載の化合物。 ７、Ｒ＾１がクロロフェニル基、Ｒ＾２が式▲数式、化
    学式、表等があります▼で示される基、Ｒ＾３が水素原
    子、Ｒ＾４がカルボキシエチル基またはカルボキシプロ
    ピル基である請求項６記載の化合物。 ８、４−｛〔６−（４−クロロフェニル）スルホニルア
    ミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−
    イル〕アセチルアミノ｝−ｎ−酪酸またはその薬理的に
    許容しうる塩。 ９、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （但し、Ｒ＾２はヒドロキシメチル基、カルボキシル基
    、低級アルコキシカルボニル基または式▲数式、化学式
    、表等があります▼で示される基、Ｒ＾３は水素原子ま
    たは低級アルキル基であり、Ｒ＾４は低級アルコキシカ
    ルボニル基及びカルボキシル基から選ばれる基で置換さ
    れていてもよい低級アルキル基もしくはフェニル基であ
    り、ｍ及びｎは異なって１または２を表す。）で示され
    るアミノテトラヒドロナフタレン化合物又はその塩。 １０、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （但し、Ｒ＾２はヒドロキシメチル基、カルボキシル基
    、低級アルコキシカルボニル基または式▲数式、化学式
    、表等があります▼で示される基、Ｒ＾３は水素原子ま
    たは低級アルキル基であり、Ｒ＾４は低級アルコキシカ
    ルボニル基及びカルボキシル基から選ばれる基で置換さ
    れていてもよい低級アルキル基もしくはフェニル基であ
    り、ｍ及びｎは異なって１または２を表す。）で示され
    るアミノテトラヒドロナフタレン化合物又はその塩と一
    般式 Ｒ＾１ＳＯ＿３Ｈ（III） （但し、Ｒ＾１は置換もしくは非置換フェニル基、ナフ
    チル基、含硫黄もしくは含窒素複素環式基、低級アルキ
    ル基またはシクロアルキル基を表す。）で示されるスル
    ホン酸化合物又はその反応性誘導体とを縮合反応させ、
    要すれば、生成物を薬理的に許容しうる塩とすることを
    特徴とする一般式▲数式、化学式、表等があります▼（
    I ） （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
    テトラヒドロナフタレン誘導体又はその薬理的に許容し
    うる塩の製法。 １１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ） （但し、Ｒ＾１は置換もしくは非置換フェニル基、ナフ
    チル基、含硫黄もしくは含窒素複素環式基、低級アルキ
    ル基またはシクロアルキル基であり、ｍ及びｎは異なっ
    て１または２を表す。） で示される化合物を還元することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
    テトラヒドロナフタレン誘導体の製法。 １２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ） （但し、Ｒ＾１は置換もしくは非置換フェニル基、ナフ
    チル基、含硫黄もしくは含窒素複素環式基、低級アルキ
    ル基またはシクロアルキル基であり、ｍ及びｎは異なっ
    て１または２を表す。） で示される化合物又はそのカルボキシル基における反応
    性誘導体と一般式 Ｒ＾３−ＮＨ−Ｒ＾４（IV） （但し、Ｒ＾３は水素原子または低級アルキル基であり
    、Ｒ＾４は低級アルコキシカルボニル基及びカルボキシ
    ル基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキ
    ル基もしくはフェニル基を表す。）で示されるアミン化
    合物又はその塩とを縮合反応させ、要すれば、生成物を
    薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
    テトラヒドロナフタレン誘導体又はその薬理的に許容し
    うる塩の製法。 １３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１は置換もしくは非置換フェニル基、ナフ
    チル基、含硫黄もしくは含窒素複素環式基、低級アルキ
    ル基またはシクロアルキル基、Ｒ＾２＾２は低級アルコ
    キシカルボニル基または式▲数式、化学式、表等があり
    ます▼で示される基、Ｒ＾３は水素原子または低級アル
    キル基であり、Ｒ＾４＾２は低級アルコキシカルボニル
    フェニル基または低級アルコキシカルボニル低級アルキ
    ル基であり、ｍ及びｎは異なって１または２を表す。）
    で示される化合物またはその塩を加水分解し、要すれば
    、生成物を薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とす
    る一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾２＾１はカルボキシル基または式▲数式、
    化学式、表等があります▼で示される基であり、Ｒ＾４
    ＾１はカルボキシフェニル基またはカルボキシル低級ア
    ルキル基であり、他の記号は前記と同一意味を有する。 ） で示されるテトラヒドロナフタレン誘導体又はその薬理
    的に許容しうる塩の製法。
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