DE69010158T2 - Tetrahydronaphthalenderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung. - Google Patents

Tetrahydronaphthalenderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Info

Publication number
DE69010158T2
DE69010158T2 DE69010158T DE69010158T DE69010158T2 DE 69010158 T2 DE69010158 T2 DE 69010158T2 DE 69010158 T DE69010158 T DE 69010158T DE 69010158 T DE69010158 T DE 69010158T DE 69010158 T2 DE69010158 T2 DE 69010158T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
formula
pharmaceutically acceptable
compound
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69010158T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69010158D1 (de
Inventor
Harumichi Kohno
Hideo Nakai
Okio Odawara
Yasuhiko Sasaki
Toyohura Yamashita
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co Ltd filed Critical Tanabe Seiyaku Co Ltd
Publication of DE69010158D1 publication Critical patent/DE69010158D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69010158T2 publication Critical patent/DE69010158T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/07—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/14—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

  • Diese Erfindung betrifft neue Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte dafür.
  • Thromboxan A&sub2; (im folgenden bezeichnet als "TxA&sub2;") ist ein Metabolit der Arachidonsäure, der weitverbreitet in verschiedenen menschlichen und tierischen Organen auftritt (z.B. Leber, Niere, Lunge, Hirn, etc.). Es ist bekannt, dass dieses TxA&sub2; eine Blutplättchenaggregationswirkung zeigt und eine Reihe von Thrombosen induziert, wie beispielsweise periphere Gefässthrombose, Lungenembolie, Koronararterienthrombose, Myokardialinfarkt, vorübergehende Ischämie und dergleichen. Daher wurden Benzolsulfonylaminoethylderivate der Phenoxyessigsäure oder Tetrahydronaphthyloxyessigsäure mit einer TxA&sub2;-antagonistischen Wirksamkeit zur Verwendung zur therapeutischen Behandlung dieser Krankheiten vorgeschlagen (vgl. Thrombosis Research, 35, 379-395, 1984, US-PS 4 868 331).
  • In EP-253 257 werden Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthyloxyessigsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente beschrieben. Es wird angegeben, dass bestimmte Derivate eine TxA&sub2;-antagonistische Wirksamkeit haben.
  • In unserer vorhergehenden Patentschrift EP-317 321 beschreiben wir neue Indanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung. Diese Indanderivate zeigen eine TxA&sub2;-antagonistische Wirksamkeit.
  • In einer weiteren unserer vorhergehenden Patentschriften, EP-330 380, beschreiben wir neue Indanoxyessigsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung. Diese Indanoxyessigsäurederivate zeigen eine TxA&sub2;-antagonistische Wirksamkeit.
  • Als Ergebnis verschiedener Untersuchungen wurden neue Tetrahydronaphthalinderivate gefunden, die im Vergleich mit den obigen bekannten Verbindungen eine stärkere TxA&sub2;-antagonistische Wirksamkeit zeigen.
  • Somit sind Ziele der Erfindung die Bereitstellung von neuen Tetrahydronaphthalinderivaten und einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die diese enthält. Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Zwischenprodukte, die bei der Synthese der erfindungsgemässen Tetrahydronaphthalinderivate verwendbar sind.
  • Diese Erfindung betrifft ein Tetrahydronaphthalinderivat der Formel:
  • worin R¹
  • ist, worin R&sup6; H, CH&sub3;, Cl oder -OCH&sub3; ist, und R² Carboxyl oder eine Gruppe der Formel
  • ist, worin R³ Wasserstoff ist und R&sup4; eine Carboxy(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylgruppe ist und m = 1 und n = 2, oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  • Diese erfindungsgemässen Tetrahydronaphthalinderivate und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze zeigen eine potente TxA&sub2;-antagonistische und/oder Blutplättchenaggregations-inhibierende Wirkung und sind zur therapeutischen Behandlung, Linderung und/oder Prophylaxe einer Reihe von Thrombosen oder Embolien, krampfartigen Zuckungen der glatten Muskeln von Herzkranz- und Hirngefässen, Asthma und dergleichen geeignet.
  • Besonders bevorzugte Beispiele der erfindungsgemässen Verbindungen sind solche der Formel (I), in denen R¹ eine Chlorphenylgruppe ist und R² eine Gruppe der Formel
  • ist, worin R³ ein Wasserstoff und R&sup4; eine Carboxyethylgruppe oder eine Carboxypropylgruppe ist.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen (I) können in Form zweier optisch aktiver Isomere aufgrund eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms vorliegen, und diese Erfindung schliesst diese optisch aktiven Isomere und Mischungen davon ein.
  • Erfindungsgemäss können die Verbindungen (I) oder ihre Salze hergestellt werden, indem man ein Aminotetrahydronaphthalinderivat der Formel
  • worin R², m und n wie oben definiert sind, oder eines seiner Salze mit einer Sulfonsäureverbindung der Formel (III)
  • R¹SO&sub3;H (III)
  • worin R¹ wie oben definiert ist, oder einem reaktiven Derivat davon kondensiert.
  • Andererseits können Verbindungen der Formel (I), in denen R² eine Gruppe der Formel
  • ist, d.h. Verbindungen der Formel (Ic):
  • worin R¹, R³, R&sup4;, m und n wie oben definiert sind, hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (Ib)
  • worin R¹, m und n wie oben definiert sind; oder ein reaktives Derivat an seiner Carboxylgruppe mit einer Aminverbindung der Formel
  • R³-NH-R&sup4; (IV)
  • worin R³ und R&sup4; wie oben definiert sind, oder einem Salz davon, kondensiert.
  • Ausserdem können die Verbindungen der Formel (Ic) durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel (Ie) hergestellt werden:
  • worin R&sup6; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylgruppe ist und R¹, R³, m und n wie oben definiert sind.
  • Die Kondensationsreaktion des Aminotetrahydronaphthalins (II) oder seiner Salze mit der Sulfonsäureverbindung (III) oder einem reaktiven Derivat davon kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säureakzeptors ausgeführt werden. Das reaktive Derivat der Verbindung (III) schliesst beliebige herkömmliche reaktive Derivate ein, beispielsweise das entsprechende Sulfonylhalogenid. Der Säureakzeptor schliesst beliebige herkömmliche Mittel ein, beispielsweise Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydrogencarbonate, Trialkylamine, Pyridin und dergleichen. Beispiele für Salze der Ausgangsverbindung (II) schliessen Mineralsäuresalze (z.B. Hydrochloride, Sulfate, etc.), organische Säuresalze (z.B. Methansulfonate, p-Toluolsulfonate, Dibenzoyltartrate, etc.) usw. ein. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Wasser, Ethylacetat) bei einer Temperatur von 0 bis 200ºC ausgeführt.
  • Die Reduktion der Verbindung (Ib) kann durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel durchgeführt werden. Das Reduktionsmittel schliesst beispielsweise den Boran-1,4-oxathian-Komplex ein. Diese Reduktion wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Ether, Tetrahydrofuran) bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC ausgeführt.
  • Die Kondensationsreaktion der Verbindung (Ib) oder eines reaktiven Carbonsäurederivats davon mit der Aminverbindung (IV) kann nach einem beliebigen herkömmlichen Verfahren ausgeführt werden. Beispielsweise kann die Kondensationsreaktion der freien Carbonsäure (Ib) und der Verbindung (IV) in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels ausgeführt werden. Das Dehydratisierungsmittel schliesst beispielsweise Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid und dergleichen ein. Ausserdem kann die Kondensationsreaktion des reaktiven Carbonsäurederivats der Verbindung (Ib) mit der Aminverbindung (IV) in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säureakzeptors ausgeführt werden. Eine Reihe von reaktiven Carbonsäurederivaten der Verbindung (Ib), einschliesslich beispielsweise der Säurehalogenide und aktivierten Ester, kann zur Kondensationsreaktion verwendet werden. Der Säureakzeptor schliesst Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydrogencarbonate, Trialkylamine, Pyridin und dergleichen ein. Dieser Reaktionen werden vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Ethylacetat) bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC ausgeführt.
  • Die Hydrolyse der Verbindung (Ie) kann durch herkömmliche Verfahren ausgeführt werden, beispielsweise durch Behandlung der Verbindung mit einer Alkalie oder einer Säure. Beispiele für Alkalien sind Alkalimetallhydroxide und Beispiele für Säure sind Mineralsäuren. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Wasser, einem niedrigen Alkanol) bei einer Temperatur von 0 bis 30ºC ausgeführt.
  • Alle obigen Reaktionen verlaufen ohne Racemisierung, und daher können, wenn optisch aktive Verbindungen als Ausgangsverbindungen verwendet werden, die gewünschten Verbindungen (I) in optisch aktiver Form erhalten werden.
  • Die Verbindungen (I) dieser Erfindung können zur pharmazeutischen Verwendung entweder in freier Form oder als pharmazeutisch annehmbares Salz verwendet werden. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze schliessen anorganische oder organische Salze, wie Alkalimetallsalze (z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz), Erdalkalimetallsalze (z.B. Calciumsalz, Magnesiumsalz), Schwermetallsalze (z.B. Zinksalz), das Ammoniumsalz, organische Aminsalze (z.B. das Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Ethanolaminsalz, ein basisches Aminosäuresalz) und dergleichen ein. Diese Salze können durch Behandlung der Verbindungen (I) mit der entsprechenden anorganischen oder organischen Base in einem geeigneten Lösungsmittel leicht hergestellt werden.
  • Die Verbindungen (I) oder ihre Salze können entweder oral oder parenteral an Warmblüter, einschliesslich den Menschen, verabreicht werden und können auch in Form eines pharmazeutischen Präparats, das dieselbe Verbindung in Mischung mit pharmazeutischen Trägerstoffen, die zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeignet sind, enthält, verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, wie als Tabletten, Kapseln oder Pulver, vorliegen, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Wenn sie parenteral verabreicht werden, können sie ausserdem in Form von Injektionen verwendet werden.
  • Aufgrund der potenten TxA&sub2;-antagonistischen Wirksamkeit sind die Verbindungen (I) der Erfindung oder ihre Salze als Blutplättchenaggregationshemmende Mittel und zur Behandlung, Linderung und/oder Prophylaxe einer Reihe von Thrombosen oder Embolien verwendbar, wie beispielsweise gegen Cerebralthrombose, Koronararterienthrombose, Lungenthrombose, Lungenembolie, Periphergefässembolie, Thromboangiitis und dergleichen. Die Verbindungen (I) oder ihre Salze sind auch zur Prophylaxe von (i) einer Thrombose die während einer extrakorporalen Blutzirkulation verursacht werden kann, und (ii) einer Thrombose im Fall einer Organtransplantation verwendbar.
  • Darüber hinaus können aufgrund der potenten TxA&sub2;-antagonistischen Wirksamkeit die Verbindungen (I) oder ihre Salze zur Behandlung, Linderung und/oder Prophylaxe von Myokardialischämie, instabiler Angina Pectoris, Herzkranzmuskelzucken, Cerebralblutgefässkrämpfen nach subarachnoiden Blutungen, Hirnblutungen, Asthma, Nephritis, Nierenversagen, Schock und dergleichen verwendet werden. Da im übrigen einige bekannte TxA&sub2;-Antagonisten eine ausgezeichnete TxA&sub2;-antagonistische Wirksamkeit zeigen, jedoch gleichzeitig auch eine vorübergehende TxA&sub2;-artige Wirksamkeit aufweisen, sind diese für Nebenwirkungen, wie eine blutplättchenaggregationsinduzierende Wirkung, eine Bronchokonstriktionswirkung und eine Blutgefässkonstriktionswirkung verantwortlich. Im Vergleich zu den bekannten Antagonisten sind jedoch die Verbindungen (I) dieser Erfindung zur Verwendung durch entweder orale oder parenterale Verabreichung recht vorteilhaft, da sie im wesentlichen frei von solchen TxA&sub2;-artigen Wirkungen sind.
  • Die Ausgangsverbindungen (II), in denen R² eine Carboxylgruppe ist, können beispielsweise durch Hydrolyse der entsprechenden Verbindung (II) hergestellt werden, in denen R² eine Niederalkoxycarbonylgruppe ist, und können gewünschtenfalls weiter mit der Aminverbindung (IV) zur Bildung der Verbindung (II) kondensiert werden, worin R² eine Gruppe der Formel
  • ist, worin R³ und R&sup4; wie oben definiert sind.
    • EXPERIMENT Wirkung auf die U-46619-induzierte Blutplättchenaggregation (in vitro):
  • 9 Volumina Blut, die von einem gesunden Menschen entnommen wurden, wurden mit 1 Volumen 3,8 %-iger (G/V) Trinatriumcitrat-Lösung gemischt und die Mischung zentrifugiert, um ein blutplättchenreiches Plasma ("PRP") als Überstand zu erhalten. Die Bodenschicht wurde weiter zentrifugiert, um als Überstand ein blutplättchenarmes Plasma ("PPP") zu erhalten. PRP wurde mit PPP verdünnt, so dass die Blutplättchenzahl 4 x 10&sup5; Zellen/mm³ betrug. 25 ul einer Testverbindungslösung wurden zu 200 ul dieses verdünnten PRP gegeben. Nachdem die Mischung 2 Minuten bei 37ºC gerührt worden war, wurde eine U-46619-Lösung (0,2 ug/ml Lösung) zur Induktion der Blutplättchenaggregation zugegeben. Das Ausmass der Blutplättchenaggregation wurde nach dem Born'schen Verfahren (Nature 194, 927 (1962)) überprüft und die blutplättchenaggregationsinhibierende Wirkung der Testverbindung abgeschätzt. Die blutplättchenaggregationsinhibierende Wirkung der Testverbindung wurde als IC&sub5;&sub0; ausgedrückt, d.h. als die Konzentration der Testverbindung, die zur Induktion einer 50 %-igen Inhibierung der U-46619-induzierten Blutplättchenaggregation erforderlich war. Die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle 1 gezeigt. TABELLE 1 U-46619-induzierte blutplättchenaggregationsinhibierende Wirkung (in vitro) Testverbindungen * (erfindungsgemässe Verbindungen) Verbindung Nr. * Anmerkung: Chemischer Name der jeweiligen Testverbindungen: Verbindung Nr. 1: Natrium-3-([6-(4-methylphenyl)sulfonylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)acetylamino)-n-propionat Verbindung Nr. 2: Natrium-6-(4-Chlorphenyl)sulfonylamino-5,6,7, 8-tetrahydronaphthalin-2-acetat Verbindung Nr. 3: Natrium-4([6-(4-chlorphenyl)sulfonylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)acetylamino)-n-butyrat
    • BEISPIEL 1
  • Eine Lösung von 1,94 g 4-Chlorphenylsulfonylchlorid in 20 ml Ethylacetat wird zu einer Mischung von 30 ml Ethylacetat, 20 ml Wasser, 3,46 g Kaliumcarbonat und 2,25 g Ethyl-6-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-acetat-hydrochlorid unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Nachdem die Mischung bei Raumtemperatur 45 Minuten gerührt wurde, wird die organische Schicht davon abgetrennt, gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatografie (Lösungsmittel: Chloroform) gereinigt, was 2,84 g Ethyl-6-(4- chlorphenyl)sulfonylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-acetat als Öl ergibt.
  • Ausbeute: 83 %
  • Masse (m/z): 408 (M&spplus;+1)
  • IR ν Reinsubstanz max (cm&supmin;¹): 3280, 1730, 1160
    • BEISPIEL 2
  • 28 ml Ethanol und 10 ml 2 N Natronlauge werden zu 2,81 g Ethyl-6-(4- chlorphenyl)sulfonylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-acetat gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nachdem Ethanol aus der Mischung entfernt wurde, wird Wasser zugegeben und die Mischung mit Methylenchlorid gewaschen. 10 % Salzsäure werden zur wässrigen Schicht zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Ethylacetat und n-Hexan umkristallisiert, was 2,16 g 6-(4-Chlorphenyl)sulfonylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2- essigsäure als blass-braune Prismen ergibt.
  • Ausbeute: 82 %
  • Schmelzpunkt: 152 bis 154ºC
  • Masse (m/z): 380 (M&spplus;+1)
  • IR ν Nujol max (cm&supmin;¹): 3240, 1710, 1330, 1160
  • Natriumsalz: blass-braunes Pulver
  • FAB Masse (m/z): 424, 402 (M&spplus;+1)
  • IR ν Nujol max (cm&supmin;¹): 1580, 1380
    • BEISPIELE 3 BIS 7
  • Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 2 behandelt, was die in Tabelle 2 gezeigten Verbindungen ergibt. TABELLE 2 Beispiel Nr. Physikalische Eigenschaften Schmelzpunkt Nujol max Natriumsalz: amorph Isomer Schmelzpunkt Nujol max Ethylacetat Natriumsalz: farbloses Pulver Methanol *1 Umkristallisiert aus Ethylacetat und n-Hexan *2 Umkristallisiert aus n-Hexan, Tetrahydrofuran und Isopropylether (gleich wie in den folgenden Beispielen)
    • BEISPIEL 8
  • Eine Mischung von 1,45 g Methyl-4-([6-(2-thienyl)sulfonylamino- 5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl]acetylamino)benzoat, 10 ml Methanol, 9 ml einer 2 N Natronlauge und 4 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Methanol und Tetrahydrofuran werden abdestilliert und die restliche Mischung gewaschen und angesäuert. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt, gewaschen, getrocknet und aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Isopropylether umkristallisiert, was 1,33 g 4-([6-(2-thienyl)sulfonylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2- yl]acetylamino)benzoesäure als farblose Kristalle ergibt.
  • Ausbeute: 94 %
  • Schmelzpunkt: 250 bis 252ºC
  • FAB Masse (m/z): 471 (M&spplus;+1)
  • IR ν Nujol max (cm&supmin;¹): 3320, 3220, 1690, 1600
  • Natriumsalz: farblose Kristalle
  • Schmelzpunkt: 267 bis 269ºC (Zersetzung)
  • FAB Masse (m/z): 515, 493 (M&spplus;+1)
  • IR ν Nujol max (cm&supmin;¹): 1680, 1600
    • BEISPIELE 9 BIS 16
  • Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf dieselbe Weise wie im Beispiel 8 behandelt, was die in Tabelle 3 gezeigten Verbindungen ergibt. TABELLE 3 Beispiel Nr. Physikalische Eigenschaften Schmelzpunkt Nujol max Natriumsalz: farbloses Pulver blass-gelbes Pulver Isomer Schmelzpunkt Nujol max Natriumsalz: farbloses Pulver Tetrahydrofuran Methanol farblose Prismen Isomer Schmelzpunkt Tetrahydrofuran Natriumsalz: farblose Prismen Methanol *6 Umkristallisiert aus Tetrahydrofuran-Isopropylether *7 Umkristallisiert aus Ethylacetat-Isopropylether
    • HERSTELLUNG VON AUSGANGSVERBINDUNGEN Präparat 1:
  • (1) Eine Lösung aus 5,4 g Oxalylchlorid in Methylenchlorid wird zu einer Suspension von 6,67 g Monoethylester der 1,4-Phenylendiessigsäure in Methylenchlorid unter Kühlung und Rühren zugetropft. Nachdem ein Tropfen Dimethylformamid zur Mischung zugegeben wurde, wird die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Eine Lösung des resultierenden gelben Öls in Methylenchlorid wird zu einer Suspension von 12,8 g Aluminiumchlorid in Methylenchlorid unter Rühren bei 0ºC zugetropft und die Mischung 10 Minuten gerührt. Nachdem Ethylengas 30 Minuten in die Mischung eingeleitet wurde, wird die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Wasser und Ethylacetat werden zur Mischung unter Kühlung zugegeben und die organische Schicht davon abgetrennt, gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft.
  • Der resultierende Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt, was 5,67 g Ethyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-acetat als farbloses Öl ergibt.
  • FAB Masse (m/z): 233 (M&spplus;+1)
  • IR ν Reinsubstanz max (cm&supmin;¹): 1730-1720
  • (2) Eine Lösung von 6,36 g des oben erhaltenen Produkts, 9,5 ml Pyridin und 4,33 g Methoxylamin-hydrochlorid in Methanol wird 2,5 Stunden unter Argon am Rückfluss gehalten. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels werden Ethylacetat und 10 % Salzsäure zum Rückstand zugesetzt. Die organische Schicht wird von der Mischung abgetrennt, gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Das restliche Öl wird durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt, was 5,37 g Ethyl-6-methoxyimino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-acetat als blass-gelbes Öl ergibt.
  • Masse (m/z): 261 (M&spplus;)
  • IR ν Reinsubstanz max (cm&supmin;¹): 1735, 1050
  • (3) 216 mg Platinoxid (IV) und 540 mg Oxalsäure werden zu einer Lösung von 1,57 g des oben erhaltenen Produkts in Ethanol gegeben und die Mischung katalytisch unter einer Wasserstoffgas-Atmosphäre bei 202,65 bis 303,975 kPa (2 bis 3 Atm) über Nacht hydriert. Nachdem eine Chlorwasserstofflösung in Ethanol zu der Mischung zugegeben wurde, wird der Katalysator abfiltriert. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand aus einer Mischung von Ethanol und Ether umkristallisiert, was 772 mg Ethyl-6-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-acetat-hydrochlorid als blass- braune Prismen ergibt.
  • Schmelzpunkt: 217 bis 221ºC (Zersetzung)
    • Präparat 2:
  • 5,5 ml 2 M Boran-Methylsulfid-Komplex in Tetrahydrofuran werden zu einer Lösung von 1,31 g Ethyl-6-methoxyimino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin- 2-acetat in Tetrahydrofuran unter Argon bei -5 bis 0ºC gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Ethanol und 9 % Chlorwasserstoff-Ethanol werden zur Mischung unter Kühlung und Rühren zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit einer Mischung aus Ethanol und Ether kristallisiert, was 990 mg 2-(6-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2- yl)ethanol-hydrochlorid als farblosen Feststoff ergibt.
  • Schmelzpunkt: 221 bis 224ºC (Zersetzung).
    • Präparat 3
  • (1) 110,52 g Trifluoressigsäureanhydrid werden zu einer Lösung von 76,29 g DL-N-(Methoxycarbonyl)asparaginsäure in Ethylacetat unter Kühlung zugetropft. Nach Rühren der Mischung bei Raumtemperatur während 2 Stunden wird ein Teil des Lösungsmittels abdestilliert. n-Hexan wird zu der Lösung langsam unter Kühlung zugegeben und die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, was 65,54 g DL-N-(Methoxycarbonyl)asparaginanhydrid als farblose Prismen ergibt.
  • Schmelzpunkt 102 bis 103ºC
  • (2) Eine Mischung von 117,4 g des oben erhaltenen Produkts, 226,3 g Aluminiumchlorid, 10,4 g Nitromethan und 270 g Benzol wird 3 Stunden am Rückfluss gehalten. 10 % Salzsäure wird zur Reaktionsmischung zugegeben und Ethylacetat und Tetrahydrofuran werden zugesetzt. Die organische Schicht wird von der Mischung abgetrennt, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Die nach einer Behandlung mit Aktivkohle verbleibenden Feststoffe werden aus einer Mischung von Ethylacetat und n-Hexan umkristallisiert, was 147,9 g 4-Oxo-4-phenyl-2-methoxycarbonylaminobuttersäure als farblose Prismen ergibt.
  • Schmelzpunkt: 132 bis 135ºC
  • (3) Eine Suspension von 25,12 g des oben erhaltenen Produkts, 52,5 ml 2 N Salzsäure und 2,60 g Palladium-Kohle in Tetrahydrofuran wird unter Wasserstoffgas-Atmosphäre (4 Atm) 10 Stunden katalytisch hydriert. Nach der Reaktion wird der Katalysator abfiltriert und ein Teil des Lösungsmittels abdestilliert. Ethylacetat wird zur Lösung zugesetzt, die Lösung gewaschen, getrocknet und ein Teil des Lösungsmittels abdestilliert. n-Hexan wird zur Mischung zugegeben und die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, was 22,07 g 4-phenyl-2-methoxycarbonylaminobuttersäure als farblose Nadeln ergibt.
  • Schmelzpunkt: 108,5 bis 110ºC
  • (4) Eine Lösung von 51,28 g des oben erhaltenen Produkts, 96,9 g 2,2,2-Trichlorethanol und 10,28 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in Toluol wird mit einem Dean Stark-Apparat 5 Stunden am Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wird gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft und der Rückstand destilliert, was 71,5 g 2,2,2- Trichlorethyl-4-phenyl-2-methoxycarbonylaminobutyrat ergibt.
  • Siedepunkt: 90 bis 95ºC (0,6 mmHg)
  • Das Produkt wird unter Bildung von farblosen Nadeln stehen gelassen.
  • Schmelzpunkt: 31 bis 35ºC
  • (5) Eine Lösung von 1,77 g Ethyl-2-chlor-2-methylthioacetat in Methylenchlorid und eine Lösung von 5,22 g Zinnchlorid (IV) in Methylenchlorid werden zu 3,69 g des oben erhaltenen Produkts gleichzeitig unter Kühlung und Rühren zugetropft. Nachdem die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt wurde, werden Wasser, Chloroform und dann 10 %-ige Salzsäure zugesetzt. Die organische Schicht wird von der Mischung abgetrennt, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt, was 4,37 g Ethyl-2-(4- [3-methoxycarbonylamino-3-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)propyl)phenyl)-2- methylthioacetat als farbloses Öl ergibt.
  • IR ν Reinsubstanz max (cm&supmin;¹): 3348, 1763, 1732
  • (6) Eine Mischung von 1,81 g des oben erhaltenen Produkts, 475 mg Zinkpulver und 15 ml Essigsäure wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und dann 1 Stunde am Rückfluss gehalten. 475 mg Zinkpulver werden zur Mischung zugesetzt und die Mischung 1,5 Stunden unter Rückfluss gehalten. Weitere 950 mg Zinkpulver werden zu der Mischung zugesetzt und die Mischung 2 Stunden refluxiert. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert und die Filtrate kondensiert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat extrahiert, gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt und aus einer Mischung von Ethylacetat und n-Hexan umkristallisiert, was 956 mg Ethyl-4-(3-carboxy-3-methoxycarbonylaminopropyl)phenylacetat ergibt.
  • Schmelzpunkt: 108 bis 110ºC
  • (7) Eine Lösung von 1,62 g des oben erhaltenen Produkts, 0,66 ml Oxalylchlorid und eine katalytische Menge Dimethylformamid in Methylenchlorid wird unter Kühlung 5 Minuten und dann bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. 2,68 g Aluminiumchlorid werden zur Mischung zugesetzt und die Mischung unter Kühlung 1 Stunde gerührt. Wasser und Ethylacetat werden zur Mischung zugesetzt und die organische Schicht abgetrennt, gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Das resultierende Öl wird durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt und aus einer Mischung von Ethylacetat und n-Hexan unter Bildung von 983 mg Ethyl-8-oxo- 7-methoxycarbonylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-acetat als farblose Nadeln umkristallisiert.
  • Schmelzpunkt 95 bis 97ºC.
  • (8) Eine Suspsension aus 0,92 g des oben erhaltenen Produkts und 60 mg Natriumborhydrid in Methanol wird unter Kühlung 10 Minuten gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels werden Ethylacetat und Wasser zugegeben. Die organische Schicht wird von der Mischung abgetrennt, gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Die resultierenden Kristalle werden aus einer Mischung von Ethylacetat und n-Hexan umkristallisiert, was 700 mg Ethyl-8-hydroxy-7-methoxycarbonylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-acetat als farblose Prismen ergibt.
  • Schmelzpunkt 99 bis 100,5ºC
  • (9) Eine Suspension von 615 mg des oben erhaltenen Produkts, 180 mg Oxalsäure und 100 mg 10 %-ige Palladium-Kohle in Ethanol wird unter einer Wasserstoffgas-Atmosphäre (4 Atm) bei 50ºC 16 Stunden katalytisch hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat kondensiert. Wasser wird zum Rückstand zugegeben und die Lösung mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Toluol und n-Hexan unter Bildung von 500 mg Ethyl-7-methoxycarbonylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-acetat umkristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 89 bis 90ºC
  • (10) Eine Lösung von 586 mg des oben erhaltenen Produkts in 6 N Salzsäure wird 13 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels werden 10 % Chlorwasserstoff/Methanol und Methanol zum Rückstand zugegeben. Die Mischung wird 4 Stunden unter Rückfluss gehalten und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Methanol und Ether umkristallisiert, was 486 mg Methyl-7-amino-5,6,7,8- tetrahydronaphthalin-2-acetat-hydrochlorid als farblose Nadeln ergibt.
  • Schmelzpunkt: 158 bis 161,5ºC
  • Analog wird Ethyl-8-oxo-7-methoxycarbonylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-acetat auf dieselbe Weise wie in (9) beschrieben behandelt, so dass Ethyl-7-methoxycarbonylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-acetat entsteht.

Claims (9)

1. Tetrahydronaphthalinderivat der Formel
worin R¹
ist, wobei R&sup6; H, CH&sub3;, Cl oder -OCH&sub3; ist, und R² Carboxyl oder eine Gruppe der Formel
ist, worin R³ Wasserstoff ist und R&sup4; eine Carboxy(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylgruppe ist und m = 1 und n = 2, oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze.
2. Tetrahydronaphthalinderivat gemäss Anspruch 1, worin R¹ Chlorphenyl ist und R² eine Gruppe der Formel
ist, worin R³ Wasserstoff und R&sup4; eine Carboxyethylgruppe oder Carboxypropylgruppe ist.
3. 4-([6-(4-Chlorphenyl)sulfonylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2- yl]acetylamino)-n-buttersäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
4. 3-([6-(4-Chlorphenyl)sulfonylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2- yl)acetylamino)-n-propionsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
5. Verfahren zur Herstellung eines Tetrahydronaphthalinderivats der Formel
worin R¹ Phenyl, Methylphenyl, Chlorphenyl oder Methoxyphenyl ist und R² Carboxyl oder eine Gruppe der Formel
ist, worin R³ ein Wasserstoffatom und R&sup4; Carboxy(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl ist und m = 1 und n = 2 ist oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze, umfassend:
Kondensierung eines Aminotetrahydronaphthalinderivats der Formel
worin R², m und n wie oben definiert sind, oder eines seiner Salze mit einer Sulfonsäureverbindung der Formel (III)
R¹SO&sub3;H (III)
worin R¹ wie oben definiert ist, oder einem reaktiven Derivat davon, und wenn Verbindung (I) in freier Form vorliegt, wahlweise ausserdem Umwandeln des Produkts in eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze.
6. Verfahren zur Herstellung eines Tetrahydronaphthalinderivats der Formel:
worin R¹ Phenyl, Methylphenyl, Chlorphenyl oder Methoxyphenyl ist, R³ ein Wasserstoffatom ist und R&sup4; Carboxy(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl ist, und m = 1 ist und n = 2 ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, umfassend:
Kondensierung einer Verbindung der Formel (Ib)
worin R¹, m und n wie oben definiert sind; oder eines reaktiven Carbonsäurederivats davon mit einer Aminverbindung der Formel
R³-NH-R&sup4; (IV)
worin R³ und R&sup4; wie oben definiert sind, oder einem Salz davon, und wenn Verbindung (Ic) in freier Form vorliegt, wahlweise ausserdem Umwandlung des Produkts in eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze.
7. Verfahren zur Herstellung eines Tetrahydronaphthalinderivats der Formel
worin R¹ Phenyl, Methylphenyl, Chlorphenyl oder Methoxyphenyl ist, R³ ein Wasserstoffatom ist, R&sup4; Carboxy(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl ist, und m = 1 ist und n = 2 ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon umfassend:
Hydrolyse einer Verbindung der Formel
worin R&sup6; eine (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxycarbonyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylgruppe ist und R¹, R³, m und n wie oben definiert sind, und wenn Verbindung (Ic) in freier Form vorliegt, wahlweise weiteres Umwandeln des Produkts in eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge des Tetrahydronaphthalinderivats gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür.
9. Aminotetrahydronaphthalinderivat der Formel
worin R² Carboxyl oder eine Gruppe der Formel
ist, worin R³ Wasserstoff und R&sup4; eine Carboxy(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylgruppe ist und m = 1 und n = 2 ist, oder ein Salz davon.
DE69010158T 1989-11-16 1990-11-06 Tetrahydronaphthalenderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung. Expired - Fee Related DE69010158T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP29787889 1989-11-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69010158D1 DE69010158D1 (de) 1994-07-28
DE69010158T2 true DE69010158T2 (de) 1994-10-06

Family

ID=17852288

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69010158T Expired - Fee Related DE69010158T2 (de) 1989-11-16 1990-11-06 Tetrahydronaphthalenderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5206428A (de)
EP (1) EP0430459B1 (de)
JP (1) JPH0649677B2 (de)
KR (1) KR910009649A (de)
CN (1) CN1023938C (de)
AT (1) ATE107629T1 (de)
AU (1) AU631023B2 (de)
CA (1) CA2030004A1 (de)
DE (1) DE69010158T2 (de)
DK (1) DK0430459T3 (de)
ES (1) ES2058817T3 (de)
FI (1) FI95368C (de)
HU (1) HUT56340A (de)
IE (1) IE64515B1 (de)
IL (1) IL96198A0 (de)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5206428A (en) * 1989-11-16 1993-04-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydronaphthalene derivatives and preparation thereof
EP0499755A1 (de) * 1991-02-18 1992-08-26 MIDY S.p.A. Phenylethanolaminotetraline, Verfahren zu deren Herstellung, Zwischenprodukte davon und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US6448269B1 (en) 1993-07-22 2002-09-10 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
IL110172A (en) * 1993-07-22 2001-10-31 Lilly Co Eli Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them
US6137002A (en) * 1993-07-22 2000-10-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
US5731324A (en) * 1993-07-22 1998-03-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
FR2711139B1 (fr) * 1993-10-15 1995-12-01 Adir Nouveaux dérivés de 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US6653331B2 (en) * 1996-07-03 2003-11-25 Pharmacia & Upjohn Company Targeted drug delivery using sulfonamide derivatives
JP2007508303A (ja) 2003-10-01 2007-04-05 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー メラニン凝集ホルモン拮抗物質

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3623941A1 (de) * 1986-07-16 1988-01-28 Bayer Ag Substituierte amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-oxyessigsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie die verwendung als arzneimittel
DE3623944A1 (de) * 1986-07-16 1988-02-11 Thomae Gmbh Dr K Neue benzolsulfonamido-indanylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3642105A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphtyl-oxyessigsaeuren, neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
IL88314A (en) * 1987-11-18 1994-05-30 Tanabe Seiyaku Co History of sulfonylamino indane, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
JPH02231464A (ja) * 1988-02-26 1990-09-13 Tanabe Seiyaku Co Ltd インダンオキシ酢酸誘導体
US5206428A (en) * 1989-11-16 1993-04-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydronaphthalene derivatives and preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DE69010158D1 (de) 1994-07-28
IE64515B1 (en) 1995-08-09
EP0430459A1 (de) 1991-06-05
CA2030004A1 (en) 1991-05-17
US5206428A (en) 1993-04-27
HUT56340A (en) 1991-08-28
IL96198A0 (en) 1991-07-18
JPH03218346A (ja) 1991-09-25
AU6572790A (en) 1991-06-20
AU631023B2 (en) 1992-11-12
FI905655A0 (fi) 1990-11-15
ATE107629T1 (de) 1994-07-15
CN1023938C (zh) 1994-03-09
CN1052112A (zh) 1991-06-12
JPH0649677B2 (ja) 1994-06-29
IE904133A1 (en) 1991-05-22
DK0430459T3 (da) 1994-07-25
ES2058817T3 (es) 1994-11-01
HU907177D0 (en) 1991-05-28
FI95368B (fi) 1995-10-13
EP0430459B1 (de) 1994-06-22
FI95368C (fi) 1996-01-25
KR910009649A (ko) 1991-06-28
FI905655A (fi) 1991-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3026201C2 (de)
DE69628856T2 (de) Substituierte n-[(aminoiminomethyl oder aminomethyl)phenyl]propylamide
DE3718317A1 (de) Substituierte basische 2-aminotetraline
DE602004004652T2 (de) Nitrooxyderivate von fluvastatin, pravastatin, cerivastatin, atorvastatin und rosuvastatin als cholesterinsenkende mittel mit verbesserter antiphlogistischer, antithrombotischer und thrombozytenaggregationshemmender wirkung
DE69305492T2 (de) Im intracerebralen bereich verweisende verbindungen und deren anwendung
DE2011806C3 (de) Tricyclische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE3877709T2 (de) Indan-derivate und verfahren zu deren herstellung.
DE69010158T2 (de) Tetrahydronaphthalenderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.
DE69530123T2 (de) Plättchenaggregationsinhibitoren
DE3334757A1 (de) Piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
DE69920518T2 (de) Vitronectin-rezeptor-antagonist
DE2602643A1 (de) 1,2-benzisothiazolinone-3, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3232462A1 (de) 2-nitro-1,1-ethendiamine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3873167T2 (de) Thiazolidin-4-on-derivate und deren saeure-additionssalze.
DE69124330T2 (de) Optisch aktive Thienotriazolodiazepin-Verbindungen
DE3309655A1 (de) 1,2,5-thiadiazol-1-oxide und 1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3617976A1 (de) 1,4-dihydropyridin, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung in antithrombotischen medikamenten
DE2517020C3 (de) N- [l-(3-Trifluormethyl-phenyl)-prop-2-yl] -glycinester, Verfahren zu ihrer' Herstellung und diese Ester enthaltende Arzneimittel
DE2449205A1 (de) Diaromatische o-(aminoalkyl)-oxime, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen
DE68907232T2 (de) Indanoxyessigsäure-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung.
DE3779813T2 (de) 1,4-dihydropyridinderivate.
DE69512104T2 (de) Substituierte Sulfonamide, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE3850215T2 (de) 1-Acyl-2,3-dihydro-4(1H)-chinolon-4-oxim-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung davon.
DE68924416T2 (de) Carboximidamid-Derivate.
DE69200840T2 (de) Harnstoff- und Thioharnstoffderivate, Herstellung und therapeutische Verwendung.

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee