DE69200840T2 - Harnstoff- und Thioharnstoffderivate, Herstellung und therapeutische Verwendung. - Google Patents
Harnstoff- und Thioharnstoffderivate, Herstellung und therapeutische Verwendung.Info
- Publication number
- DE69200840T2 DE69200840T2 DE69200840T DE69200840T DE69200840T2 DE 69200840 T2 DE69200840 T2 DE 69200840T2 DE 69200840 T DE69200840 T DE 69200840T DE 69200840 T DE69200840 T DE 69200840T DE 69200840 T2 DE69200840 T2 DE 69200840T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- ethyl
- benzyl
- piperidinyl
- thiourea
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 title claims abstract description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 17
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUYRPOHWEJUTCQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethanamine Chemical compound C1CC(CCN)CCN1CC1=CC=CC=C1 OUYRPOHWEJUTCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDKCFLQDBWCQCV-UHFFFAOYSA-N benzyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NCC1=CC=CC=C1 MDKCFLQDBWCQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- ZPHVJCUYEOASFK-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)-n-methylethanamine Chemical compound C1CC(CCNC)CCN1CC1=CC=CC=C1 ZPHVJCUYEOASFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLJQDHDVZJXNQL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N=C=O)C=C1 VLJQDHDVZJXNQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAADZYUXQLUXFX-UHFFFAOYSA-N N-phenylmethylthioformamide Natural products S=CNCC1=CC=CC=C1 QAADZYUXQLUXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N benzoyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung, die im Centre de Recherche Pierre Fabre gemacht wurde, sind neue Harnstoffe und Thioharnstoffe, ihre Herstellung und ihre Anwendung in der Therapie.
- Der Stand der Technik kann dargestellt werden durch ES-A-2 007 808, die ein Verfahren zur Herstellung von 4- Piperidinalkylharnstoff-Derivaten betrifft, deren Strukturen und Aktivitäten jedoch verschieden sind von denjenigen der vorliegenden Patentanmeldung. Dieser Stand der Technik kann außerdem vervollständigt werden durch "J. Med. Chem." 1990, 33, 1880, und EP-A-229 391, aus denen pharmakologische Verbindungen bekannt sind, die denjenigen der vorliegenden Erfindung ähneln, die jedoch im Unterschied zu diesen andere Grundstrukturen aufweisen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (1)
- worin bedeuten:
- R&sub1; eine C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder
- einen Phenylrest, der substituiert ist durch eine C&sub1;- C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom;
- R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe;
- X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom;
- A einen Methylenrest, einen Carbonylrest oder einen Sulfonylrest;
- R&sub3; - eine Arylgruppe der Formel
- worin R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Acylgruppe, eine Benzoylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonylgruppe oder eine Trifluoromethylgruppe darstellen; oder worin R&sub4; und R&sub5; zusammengenommen eine Methylendioxygruppe darstellen;
- - eine Oxofluorenyl-Gruppe der Formel
- - eine Dioxoanthracenylgruppe der Formel
- mit der Maßgabe, daß A keinen Methylenrest darstellt, wenn X für ein Sauerstoffatom steht.
- Die Erfindung betrifft außerdem die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
- worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, A und X die oben angegebenen Bedeutungen haben.
- Die Ausgangsamine (2) und die Heterocumulene der Formel (3) können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Umsetzung der Verbindungen (2) mit den Verbindungen (3) kann bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden oder sie kann durch einfaches Erwärmen beschleunigt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Lösung durchgeführt. Das verwendete Lösungsmittel kann beispielsweise sein ein chloriertes Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Dichlorethan, ein Ketonlösungsmittel wie Aceton oder ein Äther wie Tetrahydrofuran. Wenn die Verbindung der Formel (3) wenig reaktionsfähig ist, kann auch ein alkoholisches Lösungsmittel verwendet werden.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne jedoch ihren Umfang zu beschränken.
- Die Analysen und IR- und NMR-Spektren bestätigen die Struktur der erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen.
- Zu einer Lösung von 0,8 g 4-(2-Methylamino-ethyl)-1- benzyl-piperidin in 10 ml Dichlormethan gibt man 0,5 ml Benzoylisothiocyanat. Man rührt bei Umgebungstemperatur 1 h lang. Man dampft zur Trockne ein und nimmt das Produkt in Ethylacetat wieder auf. Man extrahiert mit einer 2 N wäßrigen Chlorwasserstoffsäure. Die wäßrige Phase wird alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit einer Salzlösung und nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel eingedampft, wobei man die Verbindung (1) in Form eines blaßgelben Öls erhält. Man behandelt das Öl mit einer alkoholischen Lösung von Fumarsäure und erhält das Fumarat der Verbindung (1) in Form von weißen Kristallen (0,45 g), F. 163 bis 165ºC.
- Eine Lösung von 2,2 g 4-(2-Aminoethyl)-1-benzyl-piperidin und 1,4 ml Benzylisothiocyanat in 20 ml absolutem Ethanol wird 1 h lang unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird eingedampft und das erhaltene orangefarbene Öl wird an einer Siliciumdioxid-Säule gereinigt, die mit einem Chloroform/Methanol (95/5)-Gemisch eluiert wird. Das erhaltene Öl wird mit einer alkoholischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure behandelt und das Hydrochlorid der Verbindung (2) wird durch Zugabe von Ethyläther ausgefällt. Man erhält 3,4 g weiße Kristalle, F. 198 bis 200ºC.
- Zu einer Lösung von 1 g 4-(2-Aminoethyl)-1-benzyl-piperidin in 10 ml Dichlormethan gibt man unter Kühlen (in einem Eisbad) 0,73 ml (4-Methylphenyl)sulfonylisocyanat zu. Nach 1 h läßt man die Reaktionsmischung sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Man filtriert den weißen Feststoff ab, den man mit Dichlormethan wäscht. Nach dem Trocknen unter Vakuum bei 50ºC erhält man 1,4 g der Verbindung (3) in Form von weißen Kristallen, F. 155 bis 156ºC.
- In der nachstehenden Tabelle 1 sind die synthetisierten Hauptprodukte, welche die Erfindung erläutern, ohne sie jedoch darauf zu beschränken, zusammengefaßt. Tabelle 1 Verbind. Nr Salz Fumarat freie Base Tabelle 1 - Fortsetzung Verbind. Nr Salz freie Base
- Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologische Versuche durchgeführt, die ihre vorteilhaften Eigenschaften als Acetylcholinesterase-Inhibitoren gezeigt haben.
- Zu diesem Zweck wurden die Verbindungen nach dem von G.L. Ellman et al. in "Biochem. Pharmacol.", 7, 88-95 (1961), beschriebenen Verfahren untersucht.
- Die mit bestimmten erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 2 beispielhaft angegeben. Tabelle 2 Inhibierung der Acetylcholinesterase-Aktivität Verbind. Nr. Tacrin
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Acetylcholinesterase-Inhibitoren; außerdem können sie für die Behandlung von Erkrankungen, wie Myasthenie, Gedächtnisstörungen, Dementien, beispielsweise Altersdementien oder der Alzheimer-Krankheit, verwendet werden.
- Die pharmazeutischen Präparate, die diese Wirkstoffe (aktiven Prinzipien) enthalten, können in eine für die Verabreichung auf oralem Wege, rektalem Wege, parenteralem Wege oder lokalem Wege geeignete Form überführt werden, beispielsweise in die Form von Kapseln, Tabletten, Granulaten, Pillen, flüssigen gelösten Verbindungen, Sirupen oder trinkbaren Suspensionen und sie können geeignete Exzipienten enthalten.
- Es ist auch möglich, diese mit weiteren (anderen), pharmazeutisch und therapeutisch akzeptablen Wirkstoffen (aktiven Prinzipien) zu kombinieren (zu assoziieren).
Claims (10)
1. Harnstoffe und Thioharnstoffe der allgemeinen Formel
(1)
worin bedeuten:
R&sub1; eine C&sub5;-C&sub7;-cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder
einen Phenylrest, der substituiert ist durch eine C&sub1;-
C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe oder ein
Halogenatom;
R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe;
X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom;
A einen Methylenrest, einen Carbonylrest oder einen
Sulfonylrest;
R&sub3; - eine Arylgruppe der Formel
worin R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander ein
Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, eine Nitrogruppe,
eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, eine
C&sub1;-C&sub4;-Acylgruppe, eine Benzoylgruppe, eine
C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonylgruppe oder eine Trifluoromethylgruppe
darstellen; oder worin R&sub4; und R&sub5; zusammengenommen
eine Methylendioxygruppe darstellen;
- eine Oxofluorenyl-Gruppe der Formel
- eine Dioxoanthracenylgruppe der Formel
jedoch mit der Maßgabe, daß A keinen Methylenrest
darstellt, wenn X für ein Sauerstoffatom steht,
sowie die therapeutisch akzeptablen organischen oder
anorganischen (mineralischen) Salze dieser Moleküle.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (1) nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Schwefelatom
steht.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (1) nach den
Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß A für eine
Carbonylgruppe steht.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (1) nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt werden aus
der Gruppe:
- 1-Benzoyl-3-methyl-3-[(1-benzyl-4-piperidinyl)-2-
ethyl]thioharnstoff
- 1-Benzyl-3-[(1-benzyl-4-piperidinyl)-2-
ethyl]thioharnstoff
- 1-Tosyl-3-[(1-benzyl-4-piperidinyl)-2-ethyl]harnstoff
- 1-Benzoyl-3-[(1-benzyl-4-piperidinyl)-2-
ethyl]thioharnstoff
- 1-(3-Nitrobenzoyl)-3-[(1-benzyl-4-piperidinyl)-2-
ethyl]thioharnstoff
- 1-(4-Methoxy-benzoyl)-3-[(1-benzyl-4-piperidinyl)-2-
ethyl]thioharnstoff
- 1-(2-Nitro-benzoyl)-3-[(1-benzyl-4-piperidinyl)-2-
ethyl]thioharnstoff
- 1-(4-Benzoyl-benzoyl)-3-[(1-benzyl-4-piperidinyl)-2-
ethyl]thioharnstoff
- 1-(9-Oxo-2-fluorenoyl)-3-[(1-benzyl-4-piperidinyl)-2-
ethyl]thioharnstoff
-
1-(4-Trifluoromethyl-benzoyl)-3-[(1-benzyl-4-piperidinyl)-2-ethyl]thioharnstoff
-
1-(4-Methylsulfonyl-benzoyl)-3-[(1-benzyl-4-piperidinyl)-2-ethyl]thioharnstoff
-
1-(3,4-Methylendioxy-benzoyl)-3-[1-benzyl-4-piperidinyl)-2-ethyl]thioharnstoff
-
1-(9,10-Dioxo-2-anthracenoyl)-3-[(1-benzyl-4-piperidinyl)-2-ethyl]thioharnstoff
- 1-Benzoyl-3-ethyl-3-[(1-benzyl-4-piperidinyl)-2-
ethyl]thioharnstoff
- 1-Benzyl-3-ethyl-3-[(1-benzyl-4-piperidinyl)-2-
ethyl]thioharnstoff
- 1-(4-Methoxy-benzoyl)-3-[(1-benzyl-4-piperidinyl)-2-
ethyl]thioharnstoff
- 1-(4-Chloro-benzoyl)-3-[(1-benzyl-4-piperidinyl)-2-
ethyl]thioharnstoff
- 1-Benzoyl-3-[(1-benzyl-4-piperidinyl)-2-
ethyl]harnstoff
- 1-Benzoyl-3-[(1-cyclohexylmethyl-4-piperidinyl)-2-
ethyl]thioharnstoff.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den
Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
Amin der allgemeinen Formel (2) mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel (3) reagieren läßt
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, A und X wie oben definiert sind.
6. Verfahren zur Herstellung der chemischen Verbindungen
nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung
der Verbindungen der allgemeinen Formel (2) mit den
Verbindungen der allgemeinen Formel (3) in Lösung
durchgeführt wird, wobei das verwendete Lösungsmittel
beispielsweise ein chloriertes Lösungsmittel wie Dichlormethan oder
Dichlorethan, ein Ketonlösungsmittel wie Aceton oder ein
Äther wie Tetrahydrofuran sein kann.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 als
neue Arzneimittell die beispielsweise verwendbar
(nützlich) sind für die Behandlung der Myasthenie, von
Gedächtnisstörungen,
Dementien, wie Altersdementien oder der
Alzheimer-Krankheit.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch
gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1
bis 4 enthält.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch
gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1
bis 4 in Kombination mit irgendeinem geeigneten
Exzipienten enthält.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch
gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach einem der Ansprüche
1 bis 4 in Assoziation mit einem anderen Wirkstoff
enthält.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9101740A FR2672888B1 (fr) | 1991-02-14 | 1991-02-14 | Nouvelles urees et thiourees, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| PCT/FR1992/000131 WO1992014710A1 (fr) | 1991-02-14 | 1992-02-12 | Nouvelles urees et thiourees, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69200840D1 DE69200840D1 (de) | 1995-01-19 |
| DE69200840T2 true DE69200840T2 (de) | 1995-06-29 |
Family
ID=9409713
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69200840T Expired - Fee Related DE69200840T2 (de) | 1991-02-14 | 1992-02-12 | Harnstoff- und Thioharnstoffderivate, Herstellung und therapeutische Verwendung. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0571511B1 (de) |
| JP (1) | JPH06507387A (de) |
| AT (1) | ATE115131T1 (de) |
| DE (1) | DE69200840T2 (de) |
| DK (1) | DK0571511T3 (de) |
| ES (1) | ES2066605T3 (de) |
| FR (1) | FR2672888B1 (de) |
| GR (1) | GR3015132T3 (de) |
| WO (1) | WO1992014710A1 (de) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1572299A (zh) | 1998-09-30 | 2005-02-02 | 武田药品工业株式会社 | 改善膀胱排泄能力的药物 |
| US6962926B2 (en) | 2001-01-31 | 2005-11-08 | Telik, Inc. | Antagonist of MCP-1 function, and compositions and methods of use thereof |
| US6670364B2 (en) | 2001-01-31 | 2003-12-30 | Telik, Inc. | Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof |
| TWI245761B (en) | 2001-03-01 | 2005-12-21 | Telik Inc | Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof |
| TWI236474B (en) | 2001-04-03 | 2005-07-21 | Telik Inc | Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4071524A (en) * | 1976-11-08 | 1978-01-31 | Riker Laboratories, Inc. | Derivatives of urea |
| KR930005004B1 (ko) * | 1985-04-15 | 1993-06-11 | 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. | 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법 |
| DK623586A (da) * | 1985-12-27 | 1987-06-28 | Eisai Co Ltd | Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne |
-
1991
- 1991-02-14 FR FR9101740A patent/FR2672888B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-02-12 EP EP92906408A patent/EP0571511B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-12 DE DE69200840T patent/DE69200840T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-12 DK DK92906408.7T patent/DK0571511T3/da active
- 1992-02-12 JP JP4505546A patent/JPH06507387A/ja active Pending
- 1992-02-12 ES ES92906408T patent/ES2066605T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-12 AT AT92906408T patent/ATE115131T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-02-12 WO PCT/FR1992/000131 patent/WO1992014710A1/fr active IP Right Grant
-
1995
- 1995-02-22 GR GR950400352T patent/GR3015132T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2066605T3 (es) | 1995-03-01 |
| EP0571511B1 (de) | 1994-12-07 |
| FR2672888A1 (fr) | 1992-08-21 |
| GR3015132T3 (en) | 1995-05-31 |
| ATE115131T1 (de) | 1994-12-15 |
| EP0571511A1 (de) | 1993-12-01 |
| JPH06507387A (ja) | 1994-08-25 |
| DK0571511T3 (da) | 1995-05-08 |
| FR2672888B1 (fr) | 1994-02-04 |
| DE69200840D1 (de) | 1995-01-19 |
| WO1992014710A1 (fr) | 1992-09-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3686248T2 (de) | Piperidinderivat, seine verwendung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung. | |
| DE69129090T2 (de) | Derivate von cyclischen Amiden | |
| DE69722027T2 (de) | Kristalle von benzimidazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE68908374T2 (de) | Propenonoximether, Verfahren zu dessen Herstellung sowie diese enthaltende Arzneinmittel. | |
| DE69418789T2 (de) | 2-(Piperidin-4-yl, Pyridin-4-yl und Tetrahydropyridin-4-yl)-benzofuran-7-carbamat Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Acetylcholinesterase Inhibitoren | |
| DE2824064A1 (de) | Phthalazin-derivate, ihre herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel | |
| DE69329894T2 (de) | Arylamidderivate | |
| DE3889302T2 (de) | 9-(Acylamino)tetrahydroacridinderivate und wahrnehmungssteigernde Mittel davon als aktiver Wirkstoff. | |
| CH655110A5 (de) | Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten. | |
| CH637130A5 (de) | Chinazolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung dieser derivate in arzneimitteln. | |
| DE69006872T2 (de) | 1H,3H,7-Pyrrolo [1,2-c]thiazolcarbonsäureamid-Derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. | |
| DE69202120T2 (de) | Harnstoffderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung bei der Therapie. | |
| DD213920A5 (de) | Verfahren zur herstellung von dihydropyridinen | |
| DE69027180T2 (de) | 4-Acylaminopyridin-Derivate | |
| DE69521037T2 (de) | Chinazolinylamino derivate mit alfa-antagonist wirkung | |
| DE2847621A1 (de) | Phthalazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel | |
| EP0044989B1 (de) | Neue, in 5-Stellung substituierte 5,10-Dihydro-11H-dibenzo (b,e)(1,4)diazepin-11-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE68916979T2 (de) | Alkylen-diamine. | |
| DE69011013T2 (de) | 1-(Pyridinylamino)-2-pyrrolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel. | |
| DE2919800A1 (de) | 4-amino-2-piperidinochinazolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel | |
| DE69200840T2 (de) | Harnstoff- und Thioharnstoffderivate, Herstellung und therapeutische Verwendung. | |
| DE69718968T2 (de) | 3-(bis-substituierte-phenylmethylen)oxindol-derivate | |
| DE3880077T2 (de) | Mittel gegen angst. | |
| DE69920516T2 (de) | Substituierte oxime und hydrazone als neurokinin antagonisten | |
| DE3782636T2 (de) | Isoindolin-1-on-derivat und antiarrhythmisches mittel. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |