DD213920A5

DD213920A5 - Verfahren zur herstellung von dihydropyridinen

Info

Publication number: DD213920A5
Application number: DD83258248A
Authority: DD
Inventors: Simon F Campbell; Peter E Cross; John K Stubbs; John E Arrowsmith
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1982-12-21
Filing date: 1983-12-20
Publication date: 1984-09-26
Also published as: GR81351B; US4670449A; YU175585A; ES534723A0; CA1215050A; PL140069B1; PT77842A; AU546057B2; AU2255983A; FI79104B; IL70477A0; PT77842B; JPS59118782A; KR860001921B1; US4661485A; SU1391499A3; FI834692A0; ES8505997A1; US4572908A; NZ206614A

Abstract

Offenbart wird ein Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridinen der Formel I und ihren pharmazeutisch annehmbaren Saeureadditionssalzen, worin R eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, R hoch 1 und R hoch 2 jeweils unabhaengig C tief 1-C tief 4-Alkyl oder 2-Methoxyethyl sind, Y-(CH tief 2)n-, wobei n 2,3 oder 4 ist, und gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituiert ist,und R hoch3 eine gegebenenfalls substituierte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, ueber ein Kohlenstoffatom am benachbarten Stickstoffatom haengend,ist,wobei die heterocyclische Gruppe gegebenfalls mit einer weiteren 5-oder 6gliedrigen heterocyclischen Gruppe oder mit einem Benzolring kondensiert ist, wobei die weitere heterocyclische Gruppe und der Benzolring gegebenenfalls auch substituiert sind. Die Verbindungen sind Calcium-Antagonisten, brauchbar als anti-ischaemische und antihypertensive Mittel.

Description

Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung bestimmter Dihydropyridine, insbesondere bestimmter 1,4-Dihydropyridine mit einer heterocyclischen Gruppe in einer Seitenkette in 2-Stellung, die als anti-ischämische und antihypertensive Mittel brauchbar sind.

Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen reduzieren die Bewegung von Calcium in die Zelle und sind somit in der Lage, die Herzkontraktur zu verzögern oder zu verhindern, die, wie angenommen wird, durch eine Ansammlung intrazellulären CaI-

ciums unter ischämischen Bedingungen ausgelöst wird, übermäßiges Einfließen von Calcium während der Ischämie kann eine Reihe zusätzlicher nachteiliger Einflüsse haben, die das ischämische Myokard weiter kompromittieren wurden. Dazu gehört weniger wirksame Nutzung des Sauerstoffs für die ATP-Produktion, die Aktivierung der Mitochondrien-Fettsäureoxidation und möglicherweise die Förderung der Zellnekrose. So sind die erfindungsgemäßen Verbindungen brauchbar bei der Behandlung oder Verhinderung einer Vielzahl von Herzzuständen, wie Angina pectoris, von Herzarrhythmien, Herzanfällen und Herz-Hypertrophie. Die Verbindungen haben auch gefäßerweiternde Aktivität, da sie das Einfließen von Calcium in Zellen des Gefäßgewebes hemmen können, und sie sind somit auch brauchbar als Antihypertensiva und zur Behandlung von Koronarvasospasmen.

So werden erfindungsgemäß Dihydropyridine der Formel

R 0OC	H	χ	R	COOR^-	(I)	CH₂-O-Y-NHR
	1
CH₃		^ N ^ H

und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, worin R eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe,

R und R jeweils unabhängig C.-C.-Alkyl oder 2-Methoxyethyl sind,

Y -(CH₂) -/ worin η 2, 3 oder 4 ist, und gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert ist, und

R eine gegebenenfalls substituierte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, am benachbarten Stickstoffatom über ein Kohlenstoffatom gebunden, ist, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls an eine weitere 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe oder an einen Benzolring kondensiert ist, wobei die weitere heterocyclische Gruppe und der Benzol-

ring gegebenenfalls auch substituiert sind, zur Verfügung gestellt.

Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der' Formel (I) sind solche mit Säuren, die nichttoxische Säureadditionssalze bilden, z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saure Phosphat, Acetat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Lactat, Maleat, Succinat und Tartrat.

Der Begriff "Aryl", wie in dieser Beschreibung verwendet, umfaßt unsubstituiertes Phenyl und z.B. durch einen oder zwei Substituenten substituiertes Phenyl, jeder unabhängig ausgewählt unter Nitro, Halogen, C.-C.-Alkyl, C.-C.-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl und Cyano. Er umfaßt auch 1- und 2-Naphthyl.

"Halogen" bedeutet F, Cl, Br oder I.

Der Begriff "Hetercaryl", wie hier für R verwendet, bedeutet eine aromatische heterocyclische Gruppe/ die gegebenenfalls substituiert sein kann, und umfaßt z.B. Benzofuranyl, Benzothienyl, Pyridyl, gegebenenfalls monosubstituiert durch Methyl oder Cyano, Chinolyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Furyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, 2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl_/ 2,1,3-Benzthiadiazol-4-yl und Thienyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder C--C.-Alkyl.

Alkyl und Alkoxygruppen mit 3 oder mehr Kohlenstoffatomen können geradkettig oder verzweigt sein. .

R ist bevorzugt Phenyl, substituiert durch 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt unter Halogen und CF^. R ist bevorzugter 2-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl oder 2-Chlor-3-trifluormethylphenyl. R ist am meisten bevorzugt 2,3-Dichlorphenyl.

1 2 1

Bevorzugt ist entweder R CH-, und R C₉Hc oder R- ist C₉Hc

2 1 2

und R ist CH^. Am meisten bevorzugt ist R CH., und R C₉H₅.

Y ist bevorzugt -₂

R ist bevorzugt eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe.

R ist bevorzugter entweder (a) ein monocyclischer 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus mit wenigstens einem N-Atorn und gegebenenfalls einem oder zwei weiteren Heteroatomen oder

Gruppen, jeweils unabhängig ausgewählt unter

0 ' 0 t t 0/ S, S, N und N,

und ist gegebenenfalls substituiert durch Cj -C^-Alkyl, C₁-C^- Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, 3-(C. -C.-Alkyl)ureido, Phenyl, Phenoxy, Pyridyl, Acetyl,. (Cj -C-Alkoxy)carbonyl,

-NR⁴R , -SO₉NR⁴R⁵ oder -CONR R⁵, wobei R⁴ und R⁵ jeweils un-

4 5 abhängig H oder C-C-Alkyl sind oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bedeuten, gegebenenfalls mit einem, weiteren Heteroatom oder einer Gruppe, ausgewählt unter 0, S, NH, N(C₁-C₄-AIkYl) und N.CHO, oder (b) eine bicyclische Gruppe, die ein gegebenenfalls substituierter monocyclischer 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus ist, wie in (a) definiert, kondensiert an einen Imidazol- oder Benzolring, wobei der Benzolring gegebenenfalls durch C-C-Alkyl, C-C-Alkoxy oder Halogen substituiert ist.

R ist am meisten bevorzugt eine heterocyclische Gruppe, ausgewählt unter Triazolyl, Oxadiazolyl, Pyrimidinyl oder ein teilweise gesättigtes Derivat hiervon, Purinyl, Chinazolinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Triazinyl, Pyridyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Benzthiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazinyl, Chinoxalinyl und Pyrrolinyl, und deren N- und S-Oxide, wobei R gegebenen- _ falls substituiert ist durch C₁-C,-Alkyl, C₁-C.-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, 3-Methylureido, Phenyl, Phenoxy, Pyridyl, Acetyl, Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl, (C-C4-

4 5 45

Alkoxy)carbonyl, -NR R oder -SO₂NR R , wobei jeder der Reste

4 5 4

R und R jeweils unabhängig H oder C-C₄-Alkyl ist oder R

und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, eine Piperidino-', Morpholino-, 4-Methylpiperazin-1-yl- oder 4-Formylpiperazin-i-yl-Gruppe bilden.

1,2,4-Triazol-3-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,2,5-Thiadiazol-3-yl, Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, Imidazol-2-yl, 1,3,5-Triazin-2-yl, Pyrid-2-yl, Thiazol-2-yl, Pyrazin-2-yl und Pyrrolin-2-yl, gegebenenfalls substituiert, wie oben, stellen typische Beispiele für R dar.

Die am meisten bevorzugten heterocyclischen Einzelgruppen R sind folaende:

N—N

N NH , H

N 0

N NH₂ ,

NH,

H 0

NH

N—I

H O '

NH,

{Λ

Cl

¹J <

N-CH₃ '

CH₃ 0

OCH-

OCH.

N—, 7

Ν_

CONH,

CH.

H

n'

ncH

N.

S —'

N.

.CH.

COOEt

-i

S— ^l

Ph

H "0

S—'

-CONHCH.

N"—N

NH,

N 0

N O

CN

S ——f H NCC

CONH

N - N

-NHCONHCH- ,

CH.

N.

OH

CH.

CCH.

OCH.

V X

N-

SO₉NH₉

SO₀N

S=. N

// ^U

-ry

N ' N-CHO

-CH.

CH.

' CCH.

N — N

X-i OH

xy

°-O

H ^C0CH3

O-Ph

"Pr

In manchen dieser Gruppen kann Tautomerie auftreten, z.B.

In solchen Fällen fallen beide Tautomeren unter die Erfindung.

Bei der bevorzugten Einzelverbindung ist R 2,3-Dichlorphen yl, R¹ ist CH₃, R² ist C₃H₅, Y ist - (CH₂)₂~ und R³ ist

N— N

NH,

Die Verbindungen der Formel (I) mit einem oder mehreren Asymmetriezentren existieren als ein oder mehrere Paare von Enantiomeren, und solche Paare oder einzelne Isomeren können durch physikalische Methoden trennbar sein, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren der freien Basen oder geeigneter Salze oder durch Chromatographie der freien Basen. Die Erfindung umfaßt die getrennten Paare sowie deren Gemische als racemische Gemische oder als getrennte, optisch aktive isomere Formen .

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einer Reihe von Wegen hergestellt werden, darunter folgende:

(!) Die Verbindungen der Formel (I) können auf folgendem Wege hergestellt werden:

(II)

Q ist eine leicht austretende Gruppe, wie -NH₁NO₂, C₁-C₄-Alkylthio, C--C₄-AIkOXy, Cl, Br oder I. Q ist vorzugsweise Methylthio, Methoxy, Ethoxy, Chlor oder Nitroamino.

Die Umsetzung erfolgt typischerweise durch Erwärmen der Reaktionskomponenten auf 50 bis 130°C, z.B. unter Rückfluß, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, bis die Umsetzung praktisch beendet ist. Typische organische Lösungsmittel umfassen Methanol, Ethanol, n-Butanol, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Methylenchlorid usw.. Wenn Q C.-C.-Aikylthio, Cl, Br oder' I ist, ist die Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Natriumcarbonat oder 4-Dimethylaminopyridin, bevorzugt. Das Produkt (I) kann dann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (II) sind Gegenstand der Europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichung Nr. 0089167. Einige typische Methoden ihrer Herstellung sind jedoch nachfolgend in den Herstellungen beschrieben.

Wie in der Patentanmeldung offenbart, ist ein typischer Weg zu den Zwischenstufen (II) wie folgt:

(a) HO-Y-N₃ + ( CICH₂COCH₂COOr² NaH / or BrCH₂COCH₂COOR² T.H.F.

R¹COC H COOR

R. CHO

0 ^ CH₂OYN₃

R COC

CH.

Essigsäure, Ethanol (Hantzsch'sehe Reaktion), Wärme unter Rückfluß.

CCOR Hydrieren

1 R ooc

!z.B. H₂/Pd-CaCO , oder Zn/Säure)

CH

3 N

(II)

Ein alternativer Weg zu den Zwischenstufen (II) ist wie folgt:

COOR

HO-Y-N

NaH, THF

COOR

Ή OYN

(b)

R¹OOC

CH,

NH,

R.CHO +

COOR/

CH₂OYN

R 0OC

COOR

(C)

Hvydrazio-Hydrat /Ethanol, ,

COOR — T. : > R 00C

oder wassr. Methylamin '

R H

^CH3 " n: ch„oyn

,COOR"

CH.

(II)

Herstellungen 16 und .17 beschreiben besonders brauchbare Wege zu 2,3-Dichlorbenzaldehyd und 2-Chlor-3-trifluormethylbenzaldehyd. Diese bilden den Gegenstand der UK-Patentanmeldung. £>P der Pfizer Limited.

(2) Verbindungen, worin R

3 „ —

NH,

NH.

CH-,

— M

oder

OYN N -

N— o ist, können wie folgt hergestellt werden:

N H

N.CN

(Ill)

Überschuß

, Überschuß ,HClAaOCH, /^CH3^0S

CH₉O-Y-NJ

² H^^N

X ist -SCH₃, -OCH₃ oder -O-Phenyl.

Diese Reaktionen erfolgen typischerweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Acetonitril oder Tetrahydrofuran,, unter Erwärmen, wenn nötig, auf bis zu 130 C und vorzugsweise unter Rückfluß. Erwärmen ist bevorzugt, wenn Ethanol als Lösungsmittel verwendet wird. Die Umsetzung ~ ist im allgemeinen in etwa 4 h beendet. Das gewünschte Produkt kann dann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (III) können aus Verbindungen der Formel (II) (siehe obiger Weg (1)) wie folgt hergestellt werden:

(ID

N.CN

ΠΛ-CH 0-Y-N-C-X "7" ^L H

Isopropanol oder Methanol, RT, 4 h.

(3) Verbindungen, in denen R"

S—'

ist, können aus den

Verbindungen der Formel (II) wie folgt hergestellt werden:

N~

ro-ur-CH₂ OYNH

(ID

Cl ·

— CH^

Die Umsetzung erfolgt typischerweise unter Zusammenrühren der Reaktionskomponenten in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, für einige wenige Stunden, und wieder kann das Produkt in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden. Die Anwesenheit von Base im Reaktionsgemisch, z.B. von Triethylamin, ist bevorzugt.

(4)Verbindungen, in denen R

N—I 'f

S ——

oder

N —ι

s —'

ist, können wie folgt hergestellt werden:

R 0OC

CH₃

COOK

N CH OYN-C-NH₉

H H

(IV)

Cl.CH CHO

oder 3r.CH₂CHO

oder ClCH₂COCOO. (C₁-C₄-

-^. ^r—CH₂OYN

\ I

OYN

COOiC₁-C₄-Alkyl)

oder

CH₉OYN

¹ H

S 1

BrCH₂COOEt oder

ClCH₂COOEt

CH

Die Umsetzung erfolgt typischerweise unter Zusammenrühren der Reaktionskomponenten bei Raumtemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. CHCl₃ZCH₃OH, bis sie praktisch beendet ist. Wenn nötig, kann das Gemisch zur Beschleunigung der Umsetzung erwärmt werden. Das Produkt kann in herkömmlicher Weise isoliert werden.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (IV) können aus den Verbindungen der Formel (II) wie folgt hergestellt werden:

Cl-C-Cl

(ID

CaCO₃,

' KT

(5) Verbindlangen, in denen R" hergestellt werden:

NH₃/Et0H, Wärme, 2*s h

OH

CH₂OYNCNH₂

(IV)

ist, können wie folgt

i) CH₃I

ii) Hydrazin

Hydrat

OH

Die Ethoxycarbonylthioureido-Ausgangsderivate können wie folgt hergestellt werden:

S-C-N-CO₂Et

CH₂OYNH-C-NHCO C H .

(6) Verbindungen, in denen R

N //

und

OH

CH.

ist, können durch Umsetzen der entsprechenden Aminoverbindungen (R = H) mit 5-Acetyl- 2-oir.inc-cxazol in wässrigem Methanol,, typischerweise unter etwa 24-stündigem Erwärmen,

hergestellt werden. Die Umsetzung liefert ein Gemisch von zwei Produkten mit R wie oben. Diese Chromatographie getrennt werden.

Produkten mit R wie oben. Diese können durch herkömmliche

(7) Manche der Verbindung der Formel (I) können aus anderen Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, z.B. können solche, bei denen R eine heterocyclische Gruppe ist, substituiert durch eine (C^JC₄-Alkyl)carbamoy!gruppe, durch Umsetzen der"entsprechenden Verbindungen, in denen die heterocyclische Gruppe durch (C.-C.-Alkoxy)carbonyl substituiert ist, mit einem C-C.-Alkylamin hergestellt^werden. Ähnlich können Ver-

bindungen, in denen R durch -NH₂ substituiert ist, durch Umsetzen der entsprechenden Methoxy-substituierten Derivate mit Ammoniak, im allgemeinen in Ethanol, hergestellt werden, und Verbindungen, in denen R durch -NHCONH(C-C₄-Alkyl) substituiert ist, durch Umsetzen der entsprechenden Amino-substituierten Verbindung mit einem C-C.-Alkylisocyanat.

Verbindungen, in denen R eine heterocyclische Gruppe ist, substituiert durch eine Amino- oder subst.-Aminogruppe, oder eine cyclische Aminogruppe, z.B. Morpholino, Piperidino oder N-Methylpiperazino, können durch Erwärmen der entsprechenden Chlor-substituierten Verbindung mit dem geeigneten Amin hergestellt werden'.

Verbindungen, in denen R Pyrazinyl ist, können durch Reduktion der entsprechenden Verbindung, worin R ein Pyrazin-N-oxid ist, mit Natriumdithionit, z.B. durch Erwärmen in wässrigem Ethanol, hergestellt werden.

(8) Säureadditionssalze können in herkömmlicher Weise hergestellt werden, z.B. durch Umsetzen einer Lösung der freien Ba-. se in einem geeigneten organischen Lösungsmittel mit einer Lösung der gewünschten Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, und entweder Gewinnen des Salzes durch Filtrieren, wenn es aus Lösung ausfällt, oder durch Einengen der Lösung bis zur Trockne.

Das Vermögen der Verbindungen, die Bewegung von Calcium in die Zelle zu hemmen, zeigt sich in ihrer Wirksamkeit beim Herabsetzen der Reaktion isolierten Herzgewebes auf eine Erhöhung der Calciumionenkonzentration in vitro. Der Test erfolgt in der Weise, daß spiralig geschnittene Streifen von Ratten-Aorta mit einem Ende fest montiert werden und das andere an einem Kraftwandler angebracht wird. Das Gewebe wird in ein Bad physiologischer Salzlösung¹ mit Kaliumionen in 45 mmolarer Konzentration und ohne Calcium eingetaucht. Calciumchlorid wird dem Bad mit einer Pipette zugesetzt, um eine 2 mmolare Calciumionen-Endkonzentration zu ergeben. Die Änderung der Spannung, verursacht durch die sich ergebende Kontraktion des Gewebes, wird festgestellt. Das Bad kann abtropfen und wird durch frische Salzlösung ersetzt, und .nach 45 min wird der Test mit der besonderen, zu testenden, in der Salzlösung vorhandenen Verbindung wiederholt. Die Konzentration der Verbindung, die erforderlich ist, um die Reaktion um 50 % (ICcq). zu verringern, wird aufgezeichnet.

Die antihypertensive Aktivität der Verbindungen wird auch nach oraler Verabreichung durch Messen des Blutdruckabfalls in spontan hypertensiven Ratten oder renal hypertensiven Hunden ermittelt.

Zur Verabreichung in der heilenden oder prophylaktischen Behandlung von Herzzuständen und Hypertension beim Menschen liegen orale Dosierungen der Verbindungenim Bereich von 5 bis 100 mg täglich für einen durchschnittlichen Erwachsenen (70 kg), typischerweise 10 bis 60 mg täglich. So enthalten für einen typischen erwachsenen Patienten Einzeltabletten oder Kapseln im allgemeinen 5, 10 oder 20 mg aktive Verbindung in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Träger. Dosierungen für intravenöse Verabreichung liegen typischerweise im Bereich von 1 bis 10 rag pro Einzeldosis, je nach Erfordernis. In der Praxis wird der Arzt die tatsächliche Dosierung bestimmen, die für einen Einzelpatienten am geeignetsten sein wird, und die-

ι ο -

se wird mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des besonderen Patienten variieren. Die obigen Dosierungen sind für den Durchschnittsfall beispielhaft, es kann natürlich aber Einzelfälle geben, bei denen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche von Vorteil sind, und auch solche liegen im Bereich Erfindung.

Für die Anwendung beim Menschen können die Verbindungen der Formel (I) allein verabreicht werden, werden aber im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, ausgewählt im Hinblick auf.den beabsichtigten Verabreichungsweg und pharmazeutische Standardpraxis. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die Excipientien, wie Stärke oder Lactose,enthalten, oder in Kapseln oder eiförmigen Pillen, entweder alleine oder im Gemisch mit Excipientien, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Aromatisierungs- oder färbende Mittel enthalten. Sie können parenteral injiziert werden, z.B. intravenös, intramuskulär oder subkutan. Für parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere Substanzen enthalten kann, z.B. genügend Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen.

So bietet in einem weiteren Aspekt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung/ die eine Verbindung der Formel (Ij oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz von dieser zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.

Die Erfindung umfaßt auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon zur Verwendung in der Medizin, insbesondere bei der Behandlung von ischämischer .Herzerkrankung, Angina oder Hypertension beim Menschen.

Die Erfindung bietet auch ein Verfahren zum Schutz des Herzens

gegenüber den schädlichen Einflüssen von Ischämie, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon oder eine pharmazeutische.Zusammensetzung, wie oben definiert, umfaßt.

Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zum Behandeln von Hypertension, bei dem eine antihypertensive Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie oben definiert, verabreicht wird.

Ausführungsbeispiele

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in C angegeben.

Beispiel 1

A. N-{2-/(4-{2-Chlorphenyl}-3-ethoxycarbonyl-5-methoxy-

carbony1-6-methy1-1,4-dihydropyrid-2-y1)methoxy/ethyl}-N'-cyano-S-methy1-isothioharnstof f

NCN

If

MeS-C-SMe

MeCOC

CH.

2-/2-Aminoethoxymethy]J-3-ethoxycarbonyl-4-(2-chlorphenyl)-S-methoxycarbonyl-ö-methyl-i,4-dihydropyridin (4,3 g) und Dimethyl-N-cyanoimidodlthiocarbonate(2 g) in Isopropanol (15 ml) konnten 4 h bei Raumtemperatur stehen. Ether (30 ml) wurde dann zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Der kristalline Niederschlag wurde filtriert,

mit Ether gewaschen und getrocknet, Ausbeute an Titelverbindung 5,0 g, Schmp. 177-179°.

Analyse für C₂₃H₂₇ClN₄O₅S, %: gef. : ber. :

C 54,35 C 54,5

H H

5,4 5,4

N 11 ,2 N 11,05

B. 2-/2- (3-Amino-1 H-1 , 2 ,~4-triazol-5-yla_nino) ethoxymethy_7-4-(2-chlorphenyl) -S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-ö-. methyl-1/ 4-dihydropyridin

CE-OOC

CH.

CH₃COC

CH.

N- {2- f {4- {2-Chlorphenyl} -S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyrid-2-yl)methoxy_/ethyl}-N'-cyano-S-methyl-isothioharnstoff (0,4 g) und Hydrazin-Hydrat (0,15 ml) wurden in Ethanol (20 ml) gelöst und 3 h unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft und Toluol (10 ml) zum Rückstand gegeben und die Lösung wiederum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde an Merck "Kieselgel 60H" (Warenzeichen) chromatographiert, wobei mit 2 % Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde, um einen beigen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde aus Ethylacetat plus eine Spur Ether umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben, Ausbeute 0,1 g, Schmp. 137-138°.

Analyse für C--H--ClN₁-O

^l27

6^W5

gef. : ber. :

C 53,45 H 5,5 N 17,2 C 53,8 H 5,55 N 17,1

Teil (A) wurde unter Verwendung von (MeO)₂C=N-CN anstelle von (MeS)₂C=N-CN und unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen wiederholt. Die anfallende Zwischenstufe hatte -OMe

anstelle von -SMe, und diese Zwischenstufe wurde nach der Methode des Teils (B), d.h. unter Verwendung von Hydrazin-Hydrat, in die Titelverbindung von Teil (B) umgewandelt.

Beispiel 2

2-/"2- (3-Amino-iH-1 , 2 , 4-triazol-5-ylamino) ethoxymethyl/ -A-(2-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxy- carbonyl-6-methyl-i, 4-dihydropyridin

(1) (MeS)₂C=N.CN/IPA

CH₃OOC CH.

(2) N₇H₄/EtOH

2-(2-Aminoethoxymethyl)-4-(2-chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-

~fr -rne-frC

S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonylfT,4-dihydropyridin (0,5 g) und Dimethyl-N-cyanoimidodithiocarbonat (0,16 g) in Isopropanol (5 ml) wurden 4 h bei Raumtemperatur zusaminengerührt. Dann wurde Ether (10 ml) zugesetzt und das Gemisch weitere 2 h gerührt. Der ausgefallene Isothioharnstoff wurde filtriert, mit trockenem Ether gewaschen, getrocknet und direkt ohne weitere Reinigung eingesetzt. Der Feststoff wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und auf Rückfluß erwärmt, während Hydrazin-Hydrat (0,2 ml) in drei Portionen zugesetzt wurde. Nach 3 h bei Rückfluß wurde die Lösung zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Ethylacetat kristallisiert, um die Titelverbindung, Schmp.

144-145 , zu ergeben

Analyse	für
gef. :
ber. :
Beispiel	3

C 49,4 H 4,7 N 15,0 C 49,6 H 4,7 N 15,0

A. Die folgende Verbindung, Schmp. 215-217 , wurde ähnlich Beispiel 1A hergestellt, aber ausgehend von dem entsprechenden 4-(2,4-Dichlorpheny1)-1,4-dihydropyridy1-Derivat:

CH₃QOC

CH.

Analyse für C₂₃H₂₆Cl₂N₄O₅S, %.·

gef.: C 50,7 H 5,05 N 10,1 ber.: C 51,02 H 4,85 N 10,35

B. Diese Verbindung wurde dann mit Hydrazin-Hydrat nach der Arbeitsweise von Beispiel 1B zum folgenden Produkt, Schmp. 195-6 , umgesetzt:

Cl

' . 1/4 Ethyl-acetat

Analyse für C„H_O,C1J Ο_ς· 1/4 C₄H₀O

22 26^2 6 S

'4ⁿ8^u2'

C 50,2 H 5,35 . N 15,6 C 50,45 H 5,15 N 15,35

Beispiel 4

Die folgende Verbindung, Schmp. 110-111 , wurde ähnlich Beispiel 1B hergestellt, aber unter Verwendung von Methylh.ydrazin:

CH₃O₂C

CH.

Analyse für C₂₃H₂₉ClNgO₅·1/2 H₂O , %

gef.: C 54,1 H 5,8 N 16,3 ber.: C 53,7 H 5,9 N 16,35

Beispiel 5

Die folgende Verbindung, Schmp. 118-120,5 , wurde ähnlich Beispiel 3B hergestellt, aber unter Verwendung von Methylhydrazin:

Cl

CH₃O₂C

CH..

N-N^

«Λ X

Me

NH.

Analyse für ^C ₂3^H28^C12^N6°5'

^H2° '

gef.: C 50,6 H 5,3 N 15,0 ber.: C 50,4 H 5,3 N 15,3

Beispiel 6

2-/~2- (5-Amino-1 , 2 , 4-oxadiazol-3-ylamino) ethoxymethyl.7-4- (2-chlorphenyD-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-ö-methyl-i,4-dihydropyridin _

CH₃COC

N.CN

CH COC

Der N'-Cyano-S-methyl^-isothioharnstoff von Beispiel 1A . _ (0,4 g) und Hydroxylamin (0,2 g) in Methanol (20 ml) wurde 3 h unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde dann eingeengt und der Rückstand an "Kieselgel 6OH" (Warenzeichen) unter Elution mit Chloroform chromatographiert, um einen Feststoff zu ergeben, der aus 1:1 Toluol/Ether umkristallisiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben, Ausbeute 0,23 g, Schmp. 135 .

Analyse für

ClN₅O₅,

gef.: C 53,8 H 5,4 N 14,25 her.: C 53,7 H 5,3 N 14,25

Beispiel 7

Die folgende Verbindung, Schmp. 114 , wurde ähnlich der Arbeitsweise des Beispiels 6 hergestellt, aber unter Verwendung der entsprechenden 2-Chlor-3-trifluormethyl-isothioharnstoff-Zwischenstufe, wie in Beispiel 2 hergestellt:

CH₃OOC

CH,

Analyse	für	^C	6	^:23^H	25	ClF	3^Nf	j	1	6'	4
gef. :	49,	3	H	4	,7	N	1	²'	5
ber. :	49,		H	4	,5	N		2,
Beispiel	8

4-(2-Chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-niethoxycarbonyl-ömethyl-2-/2-(3,4-dihydro-4-oxo-pyrimidin-2-ylamino)ethoxymethyl7-1 ,4-dihydropyridin

CH OCC

2-/~2-AminoethoxymethylJ⁷-3-ethoxycarbonyl-4- (2-chlorphenyl) S-methoxycarbonyl-ö-methyl-i,4-dihydropyridih (0,75 g) und 2-Methylthio-3H-pyrimid-4-on (0,5 g) wurden in Ethanol (5 ml) gelöst und 20 h unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 2 η Salzsäure zum Entfernen fiicht-umgesetzten Amins und dann mit verdünnter Natriumhydroxidlösung gewaschen. Darauf wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem gelben Harz eingeengt. Chromatographie an Siliciumdioxid "Kieselgel 6OH" (Warenzeichen) unter Elution mit Ethylacetat ergab die Titelverbindung, die aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, Ausbeute 171 mg, Schmp. 148-150°.

Analyse für	C	^C2	4	6	>7^C	IN	4°6'	%	•	1	1	,4
gef. :	C	57,	3	H	5	,55	N	1	1	/15
her. :	Beispiele 9	57,	3	H	5	,4	N
—	3

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem vorhergehenden Beispiel hergestellt, d.h. durch folgende Umsetzung:

- Il -

CH₃OOC CH.

und wurden in der angegebenen Form charakterisiert:

CH 0OC

NHR

Beispie	R³	Q	Lösungs- nittel	Base	Reaktions zeit	isolierte Form	Schmp. (⁰C)	Analyse,% (theoretisch ini'Klarnmern) CHN
9	N -\ H 0	MeS-	EtOH	Et₃N	4 h	freie Base	155- 157	55.8 5.55 ' 11.3 (56.25 5.55 11.4)
10		Cl	CH CN	Na₂CO₃	6 h	freie Base	137	59.05 5.7 11.3 (59.2 5.6 11.5)
11	/^NH2 -H/ N NH „	Cl	MeOH	Et₃N	12 h	freie Base	186- 189	53.25 5.5 18.6 (53.3 5.45 18.9)

Beispiel	R³	Q	Cl	Lösungs mittel	Base	Reaktions zeit	isolierte Form	Schmp. (°C)	Analyse,% (theoretisch in Klammern) C" H N
12	O Λ=/	Cl	n-BuOH	Et₃N	60 h	freie Base	225	56.5 5.4 11.05 (57.35 5.4 11.15)
13		Cl	n-BuOH	Et₃N	60 h	freie Base	172- 174	57.2 5.8 13.8 (57.4 5.6 13.95)
14	O	Cl	n-BuOH	^Et3^N	18 h	freie Base	120- 122	56.9 5.3 10.9 (57.35 5.4 11.15)
15	—P N-Me N~i Me °	ri-BuOH	Et₃N	18 h	freie Base H₂O	122	55.2 5.85 9.8 (55.25 5.9 9.9)

Beispiel	R³	O	Q	Cl	tösungs- nittel	Base	Reaktions zeit	isolierte Form	Schmp. (⁰C)	Analyse, % (theoretisch in Klammern) CHN
16	_// ν H N ^/ NH		Cl	CH CN	Na₂CO₃	5 h	freie Base	153- 155	56.9 5.15 15.9 (57.0 5.2 15.95)
17	H O N—<C N —'/ Λ- OMi OMe		Cl	r^-BuOH	Et₃N	20 h	freie Base	205- 207	57.35 5.3 8.9 (58.8 5.4 9.15)
18	Cl	Cl	MeOH	Et₃N	2 h	freie Base	160	55.35 5.2 10.9 (55.3 5.0 10.75)
19	D.M.F.	Na₂CO₃	5 h	freie Base	176- 177	59.75 5.4 . 7.55 (59.8 5.2 7.75)

Beispiel	R³	CONH,	Q	Lösungs mittel	Base	Reaktions zeit	isolierte Form	Schmp. (⁰C)	Analyse, % (theoretisch^: in: Klanmern) C H N
20		³CH₃	-OEt	EtOH	-	3h ^h	Hydrochlorid	166- 167	56.2 6.15 8.35 (56.25 6.1 8.2)
21		-SMe	• EtOH	Et₃N	6 h	Acetat	164	55.05 6.15 10.45 (55.9 6.2 10.45)
22	N < N —ι H	Cl	_n-BuOH	A- Dimethyl- amino- jyridin	' 18 h	Maleat 2 H₂O	156- 158	53.9 5.1 8.4 (53.85 5.0 8.3)
23	C	-SMe	EtOH	Et N	1 h	freie Base	226- 228	57.5 6.0 10.8 (57.8 6.0 10.8)
CH Ν-4-

ι " " Beispiel	R³	Q	Lösungs mittel	Base	Reaktions zeit	isolierte Form	Schmp. <°C)	Analyse,% (theofe ti sch in; Klartmern) C. HN
24	CH α H O	-NHNO₂	ii-BuOH	-	18 h	Hemi-fumarat -	197- 199(d)	56.3 5.4 9.8 (56.4 5.4 9.7)
25	CONH Ν —V	-Cl	n-BuOH	4-Dimethyl- amlno- pyridin	18 h	Maleat	163.5- 164	56.0 5.1 8.6 (56.1 4.7 8.7)
26	^H SO N -(I - N	-Cl	n-BuOH	4-Dimethyl- amino— )yridin	24 h	freie Base	125	50.1 5.1 9.1 (50.1 5.2 9.3)
27	N =/	Cl	_n-BuOH	Et₃N	60 h	•freie Base Hemi-etherat	101- 104	57.7 6.2 12.9 (57.9 6.2 13.0)

Beispiel	R³	Ώ	M =\	N —J	Q	Lösungs mittel	Base	teaktions- zext	isolierte Form	Schmp. (⁰C)	Analyse,% (theoretisch in Klammern) C HN
28	Ό	CONH	Λ J N—'	-Cl	_n-BuOH	' i -Dime thy 1- amino- pyridln	20 h	freie Base	133- 134	58.4 5.2 13.3 (58.7 5.1 13.7)
	CN	Cl
29	-Cl	n-BuOH	4-Di.methyl- amino- pyridin	4 h.	freie Base	211	56.5 5.3 13.0 (56.7 5.3 13.2)

30	-Cl	n-BuOH	4-Dimethyl-' amino- pyridin	•18 h	1/2-Ethylacetat	124- 126	57.4 5.8 10.0 (57.8 5.6 10.0)
31	Cl	CH₂Cl₂	Et₃N	26 h	freie Base	115	55.1 5.1 10.6 (55.3 5.0 10.75).

32	Cl	EtOH :	Et₃N	18 h	freie Base	110	55.4 5.35 10.4 (55.3 5.0 10.75)

Beispiel	R³	Q	Cl	Lösungs mittel	Base	Reaktions zeit	isolierte Form	Schmp. (°C)	Analyse,% (theoretisch in Klammern)
33		Cl	EtOH	Et₃N	18 h	freie Base	142- 144	55.3 4.9 10.6 (55.3 5.0 10.75)
34		Cl	BuOH	4-Dimethy3 amino pyridin	18 h .	freie Base	172- 173	58.4 5.8 11.5 (58.9 5.6 11.4)
35	IPY ^SO2^NH2	,Cl I	BuOH	Et₃N	48 tv	freie Base	165- 168	53.5 5.25 9.8 (53.1 5.2 9.9)
36	J^yO₂NJ-CHC	EtOH	Et₃N	60 h	Hemihydrat	165- 167	53.9 5.5 10.75 (53.8 5.6 10.45)

Beispiele 37 - 57

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich Beispiel 8 herge stellt, d.h. nach folgender Umsetzung:

CH₃CXDC

R .Q

CH OCC

NH,

NH .R

und wurden in der angegebenen Form charakterisiert:

Beispie]	R³	-	CH₃ Ν Ά H O	Q	Lösungs mittel	Base	Reaktions zeit	isolierte Form	Schmp. (⁰C)	Analyse,% (theoretisohj in Klammern) CHN
37	-< 1 H	H O	-SMe	EtOH	Et₃N	3 h	Heraihydrat	218 (d)	51.7 5.0 10.3 (51.7 5.1 10.5) .
38		-SMe	EtOH	Et₃N	22 h	freie Base	225- 227	53.2 5.4 10.0 (53.4 5.6 10.0)
39	-SMe	EtOH	Et₃N	24 h	Hemihydrat	142- 145	52.5 4.7 10.4 (52.7 5.0 10.3)
AO	-Cl	n-BuOH	Et₃N	36 h	freie Base	179	53.5 5.2 13.0 (53.7 5.1 13.1)

KJ

Beisp.	R³	Q	Lösungs- nittel	Base	Reaktions zeit	isolierte Form	Schmp. (°C)	Analyse, % (theoretisch in Klanmern) C HN
41	O —U NH N —'	-Cl	_n-BuOH	4-Dlmethyl- amlno- pyrldin	30 h	freie Base Hemihydrat	132- 134	52.9 4.8 10.5 (52.75 5.0 10.3)
42	-Q ^N-% H O	-NHNO₂	n-BuOH	-	18 h	Fumarat	144- 146	52.4 4.9 8.6 (52.2 4.8 8.4)
43	Xa N O H	-NHNO₂	BuOH	-	18 h	freie Base	201	56.3 4.7 7.7 (56.0 4.8 8.1)
44 I	O v° H	-NHNO₂	BuOH	-	18 h	freie Base	205- 206	56.65 4.9 11.0 (56.7 4.8 11.4)

Beispiel 45	R³	Q	Cl	Lösungs mittel	Base	teaktions- :eit	isolierte Form	Schrnp. (⁰C)'	Analyse,% (theoretisch in Klammern) C HN
46		Cl	BuOH	Et₃N	18 h	freie Base	177.5- 178.5	51.7 5.1 8.5 (52.0 5.1 8.4)
47 48		Cl	BuOH	4-Dimethy1- amino- pyridin	32 h	Sesguihydrat	182- 183.5	51.7 5.3 7.9 (51.9 5.7 8.1)
49	^^SO₂NMe₂	Cl	EtOH	Et₃N	66 h	freie Base	101- 104	51.55 5.3 9.0 (51.7 5.1 9.0)
	Cl	BuOH	4-Dimethyl amine» - pyridin	18 h	freie. Base	190	55.6 5.2 10.6 (55.7 5.15 10.8)
^C V ^N Y"^	EtOH	Et₃N	18 h	freie Base	101- 103	55.2 4.6 9.00 (55.5 5.0 9.25)

Beispiel

50

O "N

Cl ,N

51 52

53

54

OCH.

Cl

lösungsmittel

EtOH

BuOH

Base

teaktions- :eit

Et₃N

17 h

18 h

4 h

48 h

isolierte Form

freie Base

Schmp

(⁰C)'

148-150

111-112

113-115

110

162-164

Analyse, % (theoretisch in Klammern)

C H - -N -

53.5 (53.6

51.6 (51.9

51.8 (51.9

51.7 (51.9

56.8 (57.0

5.0 4.9

4.3 4.5

4.6 4.5

4.5 4.5

4.8 5.3

Beispiel	R³	ι ι	0	Ω	Cl	lösungs mittel	Base	!Reaktions zeit	isolierte Form	Schmp. (⁰C)	Analyse,% (theoretisch in Klammern)
		C	]		Cl						C H N
55		S)iPr	Cl	BuOH	Et₃N	10 h	freie Base	146- 148	58.4 5.0 9.3 (58.7 4.9 9.1)
56		BuOH	Et₃N	7 h	freie Base	158- 160	55.5 5.0 10.9 (55.3 5.0 10.75)
57		BuOH	Et₃N	17 h	freie Base	137- 139	55.8 5.7 9.8 (56.0 5.6 9.7)

Beispiele 58 - 63

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich Beispiel 8 herge stellt, d.h. nach der folgenden Reaktion:

CF

CH-OOC

und wurden in der angegebenen Form charakterisiert:

Beispiel	R³	Q	Lösungs mittel	Base	Reaktions zeit	4-£>.imethyl- amino- pyridln	24 h.	isolierte Form	Schmp.	Analyse, % (theoretisch in Klammern) C H N-
58	N -^ H °	-SMo	EtOH	Et₃N	4 h	-	18 h	Henihydrat	206- 208	50.4 4.7 9.7 (50.75 4.8 9.9)
59		-SMe	EtOH	-	24 h	freie Base	139- 140	52.6 4.6 9.85. (52.6 4.6 9.8)
60	-V NH Ν==⁷	-Cl	n-BuOH	freie Base	135- 136	52.3 _s 4.6 9.7 (52.6 4.6 9.8)
61	N-( ^H O	-NH.NO₂	n-BuOH	freie Base	147- 149	53.5 5.2 9.4 (53.4 4.8 9.6)

Beispiel .62	R³	Q -SMe	Lösungs mittel	Base	Reaktions zeit	isolierte Form	Schnp. (°C)	Analyse,% (theoretisch in Klammern) C H N-
63	N^ NH	-Cl	n-BuOH	-	72 h	freie Base	128- 130	52.2 4.7 9.9 (52.6 4.6 9.8)
er	DMF	-	24 h t	Η01ΛΗ₂0	175	50.4 4.5 8.2 (50.5 4.7 8.7)

- 44 -

Beispiel 64

3- { 2-/j4-{2,3-Dichlorphenyl}-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyI-6-methyl-1,4-dihydropyrid-2-yl)methoxy_7ethylamino} 4-methoxy-i , 2 , 5-thiadiazol-1 -oxid

CH

2-/2-AminoethoxyInethyl_J7-3-ethoxycarbonyl-4- (2,3-dichlorphenyl)-5'-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin (0,5 g) und 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (0,2 g) wurden in Methanol (15 ml) gelöst, und 14h unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand an Siliciumdioxid "Kieselgel 6OH" (Warenzeichen) unter Elution mit Ethylacetat chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und zu einem Öl eingeengt, das in Ethylacetat verrieben wurde, um die Titelverbindung als Feststoff zu ergeben, Ausbeute 0,14 g, Schmp. 183-185°.

Analyse für

gef.: C 48,1 H 4,6 N9,4 her.: C 48,15 H 4,55 N 9,75

Beispiel 6 5

Die folgende Verbindung, Schmp. 158-160 , wurde ähnlich dem vorhergehenden Beispiel hergestellt, ausgehend von dem entsprechenden (2-Chlorphenyl}-1 , 4-dihydropyridin und 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid. Die Reaktionszeit war 18 h und das Lösungsmittel Methanol:

OCH.

Analyse	für.	^C23^H	H	IN	4°7	S,	%		1
gef. :	C 52	,0	H	5	,4	N	1	0,	4
ber. :	C 51	,25		5	/0	N	1	0,
Beispiel	66

Die folgende Verbindung, Schmp. 139-141 , wurde ähnlich Beispiel 64 hergestellt, ausgehend von dem entsprechenden^/2-Chlor-3-trifluormethylphenylV-1,4-dihydropyridin und 3,4-Dimethoxy-1 ,2,5-thiadiazol-1-oxid. Die Reaktionszeit war 18 h und das Lösungsmittel Methanol:

< * . α * ί

CH₃OOC

CE,

Analyse für

gef.: C 47,3 H 4,4 N9,4

ber.: C 47,5 H 4,3 N9,2

Beispiel 67

3-{.2-/(4-/2, 3-Dichlorphenyl] -^-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1 , 4-dihydropyrid-2-yl) raethoxy_7 ethyl amino]· 4-amino-1 ,2,5-thiadiazol-1-oxid-Hemihydrat

Cl

3~{-2-/(4-(-2,3-Dichlorphenyl}-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbcnyl-6-™iethyl-1 , 4-dihydropyrid-2-yl)rnp+-hnxy^7e-hhyi ^ir.ino]·- 4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (0,3 g) wurde in ethanoli-

schein Ammoniak (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur 1 h gerührt- Das Lösungsmittel wurde abgedampft und "der Rückstand an Siliciumdioxid "Kieselgel 6OH" (Warenzeichen) unter Slution mit Ethylacetat chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und zu einem Öl eingeengt, das mit Ethylacetat verrieben wurde, um die Titelverbindung als Feststoff zu ergeben, Ausbeute o,15 g, Schmp. 135 .

Analyse für

1/2 H₉O, %

gef.: C 46,6 H 4,6 N 12,1 ber..: C 46,6 H 4,6 N 12,3.

Beispiel 68

Die folgende Verbindung, Schmp. 130°, wurde ähnlich dem vorhergehenden Beispiel hergestellt, ausgehend von der entsprechenden 2-Chlorphenyl-Verbindung und Ammoniak/EtOH. Die Reaktionszeit war 1,5 h:

MeOOC-

Analyse für C₂₂ ^H26^C1N5^O6^S' ^%:

gef/: C 50,4 H 5,3 N 13,3 ber.: C 50,4 H 5,0 N 13,4

- 48 -

Beispiel 69

Die folgende Verbindung, Schmp. 142-145°, wurde ähnlich Beispiel 67 hergestellt, ausgehend von der entsprechenden 2-Chlor-3-trifluormethylphenyl-Verbindung und Ammoniak/Ethanol. Die Reaktionszeit war 1 h:

CH₃OOC

Analyse für C₂₃H₂₅ClF₃N₅OgS·1/2 H₂O, %:

gef.: C 45,6 H 4,5 N 11,6 ber.: C 46,0 .H 4,4 N 11 , 65 .

Beispiel 70

4- (2-Chlorphenyl) -S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-e-methyl-2 - [2- (2-thiazolin-2-ylamino)ethoxymethy17-1,4-dihydropyridin

CH₃OOC

2- ^-Arriinccthox^Tneth"! ^-3—st^ox^csrbcr/'!- 4 ~ (2-chlorphenyl) -5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin (0,5 g), Triethylamin (0,3 ml) und 2-Chlorethylisothiocyanat (0,16 ml) wurden in

Methylenchlorid (5 ml) gelöst und das Gemisch zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Wasser (5 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem Harz eingeengt- Chromatographie des Harzes an Siliciumdioxid "Kieselgel 6OH" (Warenzeichen) unter Eluieren zunächst mit Toluol, dann mit Chloroform mit einer Spur Methanol, ergab die Titelverbindung, die aus Ether umkristallisiert wurde, Ausbeute 0,102 g, Schmp. 145-147°.

Analyse für

gef.: C 55,6 H 5,75 N 8,3 ber.: C 55,6 H 5,75 N 8,3.

Beispiel 71

4-(2-Chlor-phenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-ömethyl-2-/"2-(thiazol-2-ylamino)ethoxymethyl/-!,4-dihydropyridin

(C) CLCH₂CHO

COOEt

MeOOC

=c=s

Erhitzen in ethanol!- schem Anmoniak

(a) Thiophosgen (0,9 ml) wurde zu einem gerührten Gemisch von 2-(2-Äminoethoxymethyl)-S-ethoxycarbonyl-'i- (2-chlorphenyl)-S-methoxycarbonyl-ö-methyl-i,4-dihydropyridin (4,08 g) und gepulvertem Calciumcarbonat (3 g) in Methylenchlorid (25 ml) und Wasser (35 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und zwischen 2 η Salzsäure und Methylenchlorid verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, (über Na₂CO₃) getrocknet, filtriert und zum Zwischenstufen-Isothiocyanat, einem Feststoff, eingeengt.

Dieser Feststoff wurde direkt in der nächsten Stufe der Umsetzung ohne weitere Reinigung eingesetzt.

(b) Das Isothiocyanat aus Teil (a) (4 g) wurde in ethanolischer Ammoniaklösung 2,5 h erwärmt. Der anfallende Niederschlag wurde filtriert und aus Ethanol/Methylenchlorid (5:1) umkristallisiert, um den Zwischenstufen-Thioharnstoff zu ergeben, Ausbeute 3,8 g, Schmp. 203,5 - 204,5°.

Analyse	für	^C	21^H;	26^N3	Cl	o₅s	, S	i:	δ
gef. :	C	53	,3	H	5	,5	N	8,	9.
ber. :	C^-	53	,8	H	5		N	8,

(c) Der Thioharnstoff aus Teil (b) (0,2 g) und Chloracetaldehyd (0,1 g) wurden in einem 1:1-Gemisch aus Chloroform/Methanol gelöst und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Abdampfen des Lösungsmittels hinterließ ein Öl, das mit Toluol (10 ml) versetzt wurde. Nach Entfernen des Toluols durch Abdampfen wurde der Rückstand an Siliciumdioxid ("Kieselgel 6OH" (Warenzeichen)) chromatographiert. Elution mit Toluol, Ethylacetat und schließlich Ethylacetat/1 % Methanol lieferte einen weißen Feststoff, der aus Ether umkristallisiert wurde, um die Titelverbindung -zu ergeben, Ausbeute 0,07 5 q, Schmp. 134°.

Analyse für C₀₀H,, ,C1N_,O_CS ,

gef.: C 56,0 H 5,4 Ν8,4 ber.: C 56,15 H 5,3 N 8,5.

Beispiele 72 - 74

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich, der in Teil (c) des vorhergehenden Beispiels beschriebenen Methode hergestellt, ausgehend von dem gleichen Zwischenstufen-Thioharnstoff und ClCH₂COCH₃, BrCH₂COCOOEt bzw. BrCH₂COOEt.

CH₃OOC

Beispiel	R³	lösungsmittel	Reaktionszeit	Schxrp. (⁰C)	Analyse, % (theoretisch in Klammern) CHN
72	N —r S	5:1:0.5 CH Cl : MeOH: Ec₃N	3 h RÄckflaR- tenip.	147°	56.7 5.75 8.05 (56.95 5.6 8.3)
73	• N A S —	10:1:0.5 CHCl : MeOHT Et₃N	18 h Raum- temp.	129- 131°	55.3 5.75 7.15 (55.35 5.35 7.45)
74	N — S -	100:1- ^; CH Cl : Et₃N	12 h Raum- temp.	160- 162°	54.1 5.2 8.1 (54.4 5.2 8.3)
' ^CH3
-COOEt
0

Beispiel 75

Die folgende Verbindung, Schmp. 190-19 2°, wurde ähnlich Beispiel 74 hergestellt, aber ausgehend von dem entsprechenden 4^(2-Chlor-3-trifluormethylM ,4-dihydropyridin und ohne die Zwischenstufen zu isolieren. Die Reaktionszeit war 20 h:

CH₃OOC

Analyse für

gef.: C 50,1 H 4,3 N 7,1 ber.: C 50,0 H 4,4 N 7,3.

Beispiel 76

Herstellung von 4-(2,3-Dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-2-/2-(4-oxo-2-thiazolin-2-ylamino) ethoxymethyiy-1,4-dihydropyridin

CO₂C₂H₅

CH N- CH 0-CH₂CH NH

³ H

Die Titelverbindung, Schmp. 204-205°, wurde nach einer Methode ähnlich der in Beispiel 74 hergestellt, aber ausgehend von dem

if S \

entsprechenden (2 , 3-Dichlorpheny.U-i , 4-dihydropyridin. Die Reaktionsbedingungen waren die gleichen:

Analyse	für	77
gef. :	C
ber. :	C
Beispiel

51,2 H4,7 N7,7 50,9 H 4,65 N 7,75

4-(2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl 2-/2- (4-/N-methylcarbamoyl7-thiazol-2-ylamino)ethoxymethyl/-i^-dihydr^pyridin

MeCOC

CCNHMe

Das Esterprodukt von Beispiel 73 (0,1 g) wurde in einer 33%igen Lösung von Methylamin in Ethanol (10 ml) gelöst und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann kurz auf einem Dampfbad erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abge-dampft und der Rückstand an Siliciumdioxid "Kieselgel 6OH" (Warenzeichen) chromatographiert. Elution mit Toluol und dann 1:2 Toluol/Ethy lacetat lieferte einen Feststoff, der aus

?itelverbindung zu ergeben, Ausbeute 52 mg, Schmp. 120

Analyse für C₂₅H₂₉ClN₄O₅S, %:

C 54,35 H 5,3 N 10,2 C 54,7 H 5,3 N 10,2

Beispiel 78

2-/2-(4,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ylamino)ethoxymethyl/-4-(2,3-dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-Monohydrat

itberschuJ^übersch 2

NH„OH.HC1/ CE₃ONa / 3

N-{2-/4-f2,S-Di

6-methyl-1 ,4-dihydropyrid-2-yl)methoxy_7ethyl}-N'-cyano-S-methylisothioharnstoff (400 mg) wurde .zu einer Lösung von HydroxyI-amin-Hydrochlorid (57 mg) und Natriummethylat (44 mg) in Methanol (10 ml) gegeben und 1 h auf Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat auf genommen und mit 2 m Salzsäure und wässrigem Natriumcarbonat ge waschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde an "Merck" (Warenzeichen) J60 Siliciumdioxid unter Elution mit Ethylacetat chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt, Verreiben mit Ether ergab die Titelverbindung (70 mg), Schmp. 132-134°.

Analyse für C₂₂H₂₄Cl₂N₄O₇-H₂O, %:

gef.: C 48,45 H 4,8 N 10,3 ber.: C 48,3 H4,9N1O,5.

Beispiel 79- ·

2-/"2- (2-Methyl-3-{-3-methylureido}-2H-1 , 2 , 4-triazol-5-ylamino) ethoxyme thy 1.7-4-(2,3-dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbony1-6-methyl-1,4-dihydropyridin-Hydrat

\\ Γ

N-N

Eine Lösung von (1) (0,2 g, Produkt von Beispiel 4) und Methylisocyanat (0,6 ml) in Methylenchlorid (50 ml) wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand an Merck (Warenzeichen) J60 Siliciumdioxid unter Elution mit 5 % Methanol in Methylenchlorid chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt, Verreiben mit Ethylacetat ergab die Titelverbindung (Ausbeute 0,04 g, Schmp. 110-112°.

Analyse für

gef. C 51,8 ber. C 51,8

H 5,9 N 16,9 H 5,9 N 17,1

- 57 -

Beispiel 80

4-(2,4-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-/"2-(6-morpholinopyrimidin-4-ylamino) ethoxymethyl/-1 ,· 4· dihydropyridin

CH₃O₂C

CH.

CH₃O₂C

CH.

4- (2,3-Dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-ömethyl-2-/2-(6-chlorpyrimidin-4-ylamino)ethoxymethyl_/-1,A-dihydropyridin (0,5 g)(Produkt von Beispiel 53) und Morpholin (5 ml) wurden auf einem Dampfbad 18 h zusammen erwärmt. Der Morpholin-überschuß wurde dann abgedampft und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, filtriert und an Siliciumdioxid "Kieselgel 6OH" (Warenzeichen) unter Elution mit Ethylacetat chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt, Verreiben mit Ether ergab die Titelverbindung (165 mg), Schmp. 163 .

Analyse für ^C ₂8^H33^C12^N5°6' ^%:

gef.: C 55,1 H 5,5 .N 11 ,2 her.: C 55,45 H 5,5 N 11,55.

Beispiele 81 - 84

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem vorhergehenden Beispiel hergestellt, d.h. durch folgende Reaktion:

CHOC

CH₃O₂C

Het -Cl

und wurden in der angegebenen Form charakterisiert:

Beispiel

ΛΓ

Het-N

81 82 83

N N-CH

N N

'CH.

H-N-CH.

Lösungsmittel

EtOH

Reaktionszeit

18 h

30 h

isolierte Form

freie Base

Schmp.(⁰C)

168-170

140-142

158

88-90

Analyse, % (theoretisch in Klanmern)

56.5 (56.2

5.9 5.9

57.9 (57.6

5.7 ;5.8

54.2 (54.55

5.2 5.3

54.5 (54.55

5.55 5.3

13.4 13.6)

11.2 11.6)

12.8 12.7)

12.6 12.7)

Beispiele.85 - 87 . "

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich Beispiel 80 hergestellt, d.h. durch folgende Reaktion:

-Het-N

und wurden in der angegebenen Form charakterisiert:

Beispiel

87

4 .5

N N

lösungsmittel

Reaktionszeit

18 h

20

18 h

isolierte Form

Hydrat

Hemi-fumarat Hemi-hydrat.

freie Base

Schmp.(⁰C)

147

171

133-134

Analyse,%

(theoretisch in Klammen) CHN

59.4 (59.2

56.4 (56.3

6.4. 6.5

5.8 5.75

58.45 (58.8

6.0 6.0

11.8 11.9)

10.95 11.3)

12.4 12.2)

Beispiel 88

4-(2-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-3-ethoxycarbonyl--5-methoxycarbonyl-S-methyl-/^-(6-morpholinopyrimidin-4-ylamino) ethoxymethyiy-i,4-dihydropyridin

CH 0OC

4-(2-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methy1-2-/2-(6-chlorpyrimidin-4-y!amino)-ethoxymethyl/-1 ,4-dihydropyridin wurde ähnlich der Arbeitsweise des Beispiels 53 aus geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt und ungereinigt mit Morpholin nach einer Arbeitsweise ähnlich der des Beispiels 80 zur Titelverbindung umgesetzt, Schmp. .117-118°.

Analyse für C₂₉H₃₃ClF₃N₅O₅, %

gef.: C 54,0 H 5,6 N 10,7 ber.: C 54,4 H5,2 N 10,9.

Beispiel 89

4-(2,3-Dichlorphenyl)--S-ethoxycarbonyl-S-inethoxycarbonyl-omethyl-2-/2-(pyrazin-2-ylamino)ethoxymethyl7-1,4-dihydropyridin

aq. EtOH

Das N-Oxid von 4-(2,3-Dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-2-/'2-(pyrazin-2-ylamino)ethoxymethyl/-1 ,4-dihydropyridin (0,35 g) (Produkt des Beispiels 50) wurde auf einem Dampfbad in 50% wässrigem Ethanol (15 ml) erwärmt, dem Natriumdithionit . (2 g) portionsweise über 1,5 h zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann weitere 1,5 h erwärmt, bevor das Lösungsmittel abgedampft und der. Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Chromatographie an Siliciumdioxid "Kieselgel 6OH" (Warenzeichen) unter Elution mit Ether ergab ein Öl, das die Titelverbindung liefert, wenn mit Diisopropylether verrieben, Ausbeute 134 mg, Schrap. 113°.

Analyse für C₂₄H₃₆Cl₂N₄O₅, %:

gef.: C 55,2 H 4,9 N 10,6 her.: C 55,3 H 5,0 N 10,75.

Beispiel 90

(A) Herstellung von 4-(2,3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-2-/2-(3-ethoxycarbony!thioharnstoff)ethoxymethyiy-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin

S=C=N.CO Et

Zu einer Suspension von 2-(2-Aminoethoxymethyl)-4-(2,3-dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-ö-methyl-i,4-dihydropyridin (4,43 g) in trockenem Chloroform (50 ml) wurde eine Lösung von Ethoxycarbonylisothiocyanat (1,31 g) in trokkenem Chloroform (25 ml) getropft. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor das Lösungsmittel abgedampft* und der Rückstand mit Ether verrieben wurde, um einen Feststoff zu liefern, der aus Diisopropylether umkristallisiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben, Ausbeute 2,6 g, Schmp. 14 4°.

Analyse für C₂₄H₂₉Cl₂N₃O₇S, %:

gef.: C 50,6 H 5,2 N 7,0 ber.: C 50,2 H 5,1 N 7/3.

(B) Herstellung von 4-(2,3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl.-2-/"2-(5-hydroxy-iH-1 , 2 , 4-triazol-3-ylamino) ethoxymethyl/-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-Hydrat

CHOC

Zu einer Suspension von 4-(2,3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-2-/2-(3-ethoxycarbonylthioureido)ethoxymethyl/-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin (0,25 g) in trockenem Tetrahydrofuran (THF) (5 ml) wurde Natriumhydrid (0,02 g) gegeben. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von Methyljodid (0,07 g) in trockenem THF (5 ml) zugetropft und über Nacht weiter gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und gewaschen (wässrige NaCl), getrocknet (MgSO₄)", filtriert und zu einem gelben Öl (150 mg) eingeengt. Das Öl .wurde in Isopropanol (5 ml), das Hydrazinhydrat (0,06 g) enthielt, gelöst und 2 Tage auf Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde dann eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen

und gewaschen (wässrige NaHCO₃), getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde dann an Siliciumdioxid "Kieselgel 6OH" (Warenzeichen) unter Elution mit Ethylacetat/ Methanol (1%ige Erhöhungen bis zu 20 % Methanol) chromatographiert. Produkthaltige Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und aus Ethylacetat umkristallisiert, um die Titelverbindung zu liefern, Ausbeute 0,04 8 g, Schmp. 158°.

Analyse für C₂₂H₂₅Cl₂N O₅-H₂O, %:

gef.: C 48,5 H4,8 N 13,0 ber.: C 48,5 H 5,0 N 12,9.

Beispiel 91

(A) Herstellung von 4-(2,3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbony1-

2-/2-(5-hydroxy-4-methylpyrimidin-2-ylamino)ethoxymethyl/-.5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin

MeOH/H₂O

Ein Gemisch von 2-(2-Aminoethoxymethyl) ^-3-ethoxycarbonyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-S-methoxycarbonyl-ö-methyl-i,4-dihydropyridin (3,6 g) und 5-Acetyl-2-amino-c::azcl (0,5 g) in Methanol (2 ml) und Wasser (3 ml) wurde auf einem Dampfbad 24 h erwärmt. Das Gemisch wurde dann zur Trockne eingeengt und der

Rückstand an Siliciumdioxid "Kieselgel 6OH" (Warenzeichen) unter Elution mit Ethylacetat chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und der Rückstand mit Ether verrieben, um die Titeiverbindung zu ergeben (0,1 g), Schmp. 165°.

Analyse für ^C25^H28^C12^N"°6^/

gef. : ber. :

C 54,3 H 5,2 N.10,2 C 54,45 H 5,1 N 10,2

(B) Herstellung von 2-/2- (4-Acetylimidazol-2-ylamino)ethoxymethyl/-4-(2,3-dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin

CH₃O₂C

Aus der gleichen Reaktion, wie in Teil (A) beschrieben, wurde anschließend ein zweites, polareres Produkt aus der Chromatographiesäule mit Ethylacetat als Elutionsmittel eluiert. Die Fraktionen, die dieses zweite Produkt enthielten, wurden vereinigt, eingeengt und der Rückstand erneut in Methylenchlorid gelöst, mit verdünnter Salzsäure, dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, (über MgSOO getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um die Titelverbindung (0,14 g), Schmp. 177°, zu ergeben,

W * O *

Analyse für C₂₅H₂₈Cl₂N₄Og, %:

gef.: C 54,6 H 5,5 N 9,9 ber.: C 54,45 H 5,1 N 10,2.

Beispiele 92-97

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich der.Arbeitsweise des Beispiels 8 hergestellt, d.h. durch folgende Reaktion:

C₂H₅OOC

C H₅OOC

Beisp.	R³	Q	Lösungs mittel	Base	Reaktions zeit	2A h	isolierte Form	Schmp.(⁰C)	Analyse,% (theoretisch in Klammern) C HN
92 -	Λ='	Cl	nBuOH	A-Dime thy 1- araino- pyridin	33 h	freie Base Hemi-hydrat	139- IAl	53.15 5.1 10.6 (52.75 5.0 10.25)
93	-Ό-	Cl	nBuOH	Et N		Hemi-fumarat	197- 199	52.A A.9 9.3 (52.A A..7 9.A)
	0				18 h
9A	ν— 4	-NHNO	EtOH	-		freie Base Sesqui-hydrat	222	51.6 5.A 9.7 (51.9 5.A 9.A)
	H O				18 h
95		-SMe	EtOH	-		Hydrochlorid	203- 205	50.0 A.9 9.9 (50.2 A. 7 9.8)
	H 0

Beispiel	R³	Q	Lösungs- nittel	3ase	Reaktions zeit	isolierte Form	Schmp.(⁰C	Analyse,% (theoretisch in Klamnern) C HN
96	-Q	-SMe	EtOH	Et₃N	17 h	Hydrochlorid Hemi-hydrat	195- 198	48.5 4.8 9.85 (48.3 4.9 9.8)
	H
97	.. Cl ^^	-Cl	EtOH	Et₃N	50 h	freie Base	153	51.8 4.6 9.95 (51.9 4:5 10.1)

Beispiele 98 - 1O2

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich der Arbeitsweise des angegebenen Beispiels aus geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt:

Gl

G₂H₅OOC

Beispiel	Hergestellt nach der Ar beitsweise des Beispiels	I	R³	^S \, O	CCH	IMI	Schmp.(⁰C	isolierte Form	•	Analyse, % (theoretisch in C H	4.8 4.65	Klammsrn) N
98	74		'^_r-N O		194- 196	freie Base	ta	50.7 (50.9	5.6 5.5	7.7 7.75)
99	80		N N—N H		167- 169	freie Base	55.5 (55.45	5.05 5.1	11.4 11.55)
100	1		i JL	173- 175	freie Base Hemihydrat	49.3 (49.4	4.9 4.6	15.5 15.7)
101	64		138- 140	freie Base Hemihydrat	48.1 (48.2		9.7 9.8)
				4.9 4.6
102	67	142- 144	46.35 (46.6	12.3 12.3)

Die folgenden Herstellungen veranschaulichen die Herstellung

bestimmter Ausgangsmaterialien. Alle Temperaturen sind in C

Herstellung 1

Herstellung von 2-/"( 2- Aminoethoxy) me thy Ij- 4- (2-chlorphenyl) -3-ethoxycarbonyl-5-raethoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-Maleat

CH₃OOC

COCC₂H₅

H₂/Pd

CH N CH,OCH_CH N H

CH-OOC

CH-

CCOCH₀CH₃

3 N CH₂OCH^CH₂NH₂,

Eine Suspension von 2-(2-Azidoethoxymethyl)-4-(2-chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-ö-methyl-i,4-dihydropyridin (103 g) in Ethanol(2,5 1) wurde 16h bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre Wasserstoff in Gegenwart von 5 % Pd/CaCO-, (40 g) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und eingeengt und der Rückstand mit einer Lösung von Maleinsäure (22 g) in Ethanol (100 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt und dann der anfallende Feststoff gesammelt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben (100 g), Schmp. 169-170,5 .

Analyse	für C	24^H2	₉ci:	5	Og ,	%:	5	,46
gef.: .	C 54	,82	H	5	,62	N	5	,34
ber. :	C 54	,91	H	,57	N

Herstellung 2

2-/"2-Aminoethoxymethyl/-4-/"2,3-dichlorphenyl_/-3-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-ö-methyl-i,4-dihydropyridin, Schmp. 171-3°, wurde ähnlich der vorhergehenden Herstellung aus der geeigneten Azidoverbindung hergestellt und als Hemifumarat-Hemihydrat charakterisiert.

Analyse für ^c ₂o^H24^C12^N2°5*¹/^2C4^H4°4'1/2H₂O, ^%:

gef.: C 51,7 H5,3 N 5,5 ber.: C 51,8 H5,3 N5,5.

Das Hemifumarat wurde zur freien Base, Schmp. 120-122 , neutralisiert.

Herstellung 3 . '

2-(2-Azidoethoxymethyl)-4-(2-chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin

Eine Lösung von 2-Azidoethanol (160 g) in Tetrahydrofuran (300 ml) wurde über 40 min zu einer Suspension von Natriumhydrid (114g, 80 %ige Dispersion in Öl) in Tetrahydrofuran (500 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt und die eisgekühlte Lösung mit einer Lösung von Ethyl-4-chloracetoacetat. (276 g) in Tetrahydrofuran (250 . ml) tropfenweise über 2h behandelt. Das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Ethanol (150 ml) verdünnt und der pH mit 4 m Salzsäure auf 6-7 eingestellt. Genügend Wasser wurde zugesetzt, um den vorhandenen Feststoff zu lösen, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde eingedampft und der Rückstand mit Wasser (6OO ml) verdünnt und eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und. Wasser verteilt und die wässrige Schicht zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden (über MgSO,) getrocknet und eingeengt, um Ethyl-4- (2-azidoeth-

oxy)acetoacetat als braunes Öl zu ergeben, das sich It. GLC als 73 % rein erwies. Ein Gemisch dieses Rohprodukts und von Ammoniumacetat (92,3 g) in Ethanol (600 ml) wurde eine Stunde auf Rückfluß erwärmt, konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen und wurde mit Methyl-2-(2-chlorbenzyliden)acetoacetat (286,6g) behandelt. Das Gemisch wurde 5,5 h auf Rückfluß erwärmt- und dann eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methanol (1,5 1) 16 h gerührt und der anfallende Feststoff gesammelt, zweimal mit Methanol gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben (78 g), Schmp. 145— 146°.

Analyse für

gef.: C 55,39 H 5,37 N 13,01 ber.: C 55,23 H 5,33 N 12,88.

Herstellung 4

2-(2-Azidoethoxy)methyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-3-ethoxy-carbonyl 5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin wurde nach der in Herstellung 3 beschriebenen Methode unter Verwendung.von ' Methyl-2-(2,3-dichlorbenzyliden)acetoacetat anstelle von Methyl-2-(2-chlorbenzyliden )acetoacetat hergestellt. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 141°.

Analyse für C₂ H₃₂Cl₂N₄O₅, %:

gef.: C 50,88 H 4,78 N 11,73 ber.: C 51,18 H 4,73 N 11,94.

Herstellung 5 (i) Herstellung von Ethyl-4-(2-phthalimidoethoxy)acetoacetat

CO Et

. ο

Zu einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (57%ige Dispersion in Öl, 66,1 g, 1,57 Mol) in Tetrahydrofuran (500 ml), auf 0° unter Stickstoff gekühlt, wurde 2-Phthalimidoethanol (150 g, 0,785 Mol), dann Ethyl-4-chloracetoacetat (129 g, 0,785 Mol) in Tetrahydrofuran (250 ml) über 1 h gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann in ein Gemisch von 1 m Salzsäure (800 ml) und Ethylacetat (750 ml) gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand trennte sich' in zwei Schichten, und die obere Mineralölschicht wurde entfernt, um die Titelverbindung (243 g) als Rohprodukt zurückzulassen, die ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.

(ii) Herstellung von 4-(2-Chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-o-methyl^-Z^-phthalimidoethoxymethyl/-1 ,4-rdihydropyridin _^

NH

2 .

CH=O

Methyl-3-aminocrotonat (72,2 g, 0,627 Mol) und 2-Chlorbenzaldehyd (88,1 g, O,627 Mol) warden zu einer Lösung von Ethyl-4-(2-phthalimidoethoxy)acetoacetat (200 g, 0,627 Mol) in Isopropanol (1 1) gegeben und das Gemisch 20 h auf Rückfluß erwärmt. Das Isopropanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft und durch Essigsäure (1 1) ersetzt. Nach dem Granulieren bei 10 wurde der Feststoff gesammelt und in Methanol (300 ml) aufge schlämmt. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum bei . 50 getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben, Ausbeute 84,4 g, Schmp. 146-147°.

Analyse für

gef.: C 62,2 H5,0 N5,2 ber.: C 62,4 H 5,05 N 5,2.

Herstellung 6

Die folgende Verbindung, Schmp. 148-150 , wurde ähnlich der vorhergehenden Herstellung, aber unter Verwendung des entsprechenden 2,3-Dichlorbenzaldehyds, hergestellt..Die Reaktionszeit war die gleiche:

CH,

Analyse für C

gef. : ber. :

28^H26^C12^N2°7' ^%:

C 58,7 H 4,5 N 5,0 C 58,6 H 4,6 N 4,9.

Herstellung 7

Herstellung von 2-(2-Aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorphenyl)-3· ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyli-i,4-dihydropyridinmaleat

CH

/EtOH

_v

H .

Die Phthalimide·-Zwischenstufenverbindung aus der Herstellung 5 (400 g) wurde in Ethanol (6 1), das Hydrazinhydrat (111 g) enthielt, suspendiert und 2 h auf Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat zu einem gelben Öl eingeengt. Dieses wurde in Methylenchlorid (6,5 1) aufgenommen , (mit H2O) gewaschen, (über MgSO.) getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in heißem, methyliertem Spiritus (1,2 1) aufgenommen und mit heißem, methyliertem Spiritus (400 ml), der Maleinsäure (86 g) enthielt, verdünnt. Nach dem Abkühlen kristallisierte die Titelverbindung als Maleat aus, Ausbeute 303 g, Schmp. 169-171°.

Analyse für

'C₄H₄O

4'

gef.: ber.:

C 54,3 H. 5,55 N 5,3 C 54,9 H 5,6 N 5,3

Herstellung 8

Die folgende Verbindung, Schmp. 171-173°, wurde ähnlich der vorhergehenden Herstellung, aber ausgehend von der entsprechenden 2,3-Dichlorpheny!-Verbindung, hergestellt:

ei

, Fumarat , h EJD.

Analyse für

₄H₄O₄·1/2

gef.: C51,55H5,3N5,4 ber.: C 51 ,5 H 5,05 N 5,0.

Herstellung 9

Die folgende Verbindung, Schmp. 179°, wurde ähnlich Herstellung 5, aber unter Verwendung des entsprechenden 2-Chlor-3-trifluormethylbenzaldehydsin. Stufe (ii) , hergestellt. Die Reaktionszeit war die gleiche:

MeOOC

Analyse für

gef.: C 57,2 H 4,45 N 4,8 ber.: C 57,4 H4,3 N 4,6.

Herstellung 10

Herstellung von 2-(2-Azidoethoxymethy1)-4-(2-chlor-3-trifluormethylphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-S-methyl-i,4-dihydropyridin ___

Die Titelverbindung, Schmp. 143-145°,wurde, ähnlich der in der Herstellung 3 beschriebenen Methode, aber unter Verwendung des entsprechenden. 2-Chlor-3-trifluormethylbenzaldehyds, hergestellt. Die Reaktionszeit war die gleiche:

Analyse für C₂₁H₂₂ClF₃N₄O₅, %:

gef..: C 50,2 H 4,4 N 11 ,3

ber.: C 50,15 H 4,4 N 11,1.

Herstellung 11

Herstellung von 2-/2-Aminoethoxymethyl/-4-(2-chlor-3-trifluormethylphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-ö-methyl-1-, 4-dihydropyridin

Die Titelverbindung wurde durch katalytische Hydrierung der Azidoverbindung der Herstellung 10 nach der in der Herstellung 1 beschriebenen Methode hergestellt- Diese Verbindung wurde durch NMR- und IR-Analyse als mit dem Produkt der Herstellung identisch bestätigt. ;

Herstellung 12

Herstellung von 2-(2-Azidoethoxymethyl)-A-(2,3-dichlorphenyl)-S-methoxycarbonyl-S-ethoxycarbonyl-6-methy1-1, 4-dihydropyridin

H₅C₂O₂C

Die Titelverbindung, Schmp. 126 , wurde ähnlich der in der Herstellung 3 beschriebenen Methode, aber unter Verwendung von Methyl-4-bromacetoacetat anstelle von Ethyl-4-chloracetoacetat, hergestellt, was Methyl-4-(2-azidoethoxy)acetoacetat anstelle von Ethyl-4-(2-azidoethoxy)acetoacetat ergab. Die anderen Bedingungen waren die gleichen:

Analyse für C₂₀H₂₂Cl^N₄O₅,.%:

gef.: C 51,3 Η4,7 N 12,1 ber.: C 51,2 Η4,7 N 11,9.

Herstellung 13

Herstellung von 2-(2-Aminoethoxymethy1)-A-(2-chlor-3-trifluormethylphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbony 17-1 ,4-dihydropyridin

CH₃OO'

wässr. CH NH_

Die Phthalimido-Zwischenstufenverbindung der Herstellung 9 (2,8 g) wurde zu wässrigem Methylamin (14 ml, 40%ig) gegeben und 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Der anfallende.Feststoff wurde filtriert, erneut in Chloroform (50 ml) gelöst, (über MgSO₄) getrocknet,.filtriert und zu einem gelben Feststoff eingeengt. Kristallisieren aus Hexan ergab die Titelverbindung, Ausbeute 1,0 g, Schmp. 122°.

Analyse für

gef. C 53,25 H 4,9 N 5,75 her.: C 52,9 H . 5,1 N 5,9.

Herstellung 14

Herstellung von 4-(2,3-Dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-2-/"2-phthalimidoethoxymethyiy-1 ,4-dihydropyridin

.Cl

C₂H₅OOC

Die Titelverbindung, Schmp. 165 , wurde ähnlich der in der Herstellung 5 . (ii) beschriebenen Methode, aber unter Verwendung von 2,3-Dichlorbenzaldehyd, Methyl-4-(2-phthalimidoethoxy)-acetoacetat und Ethyl-3-aminocrotonat, hergestellt. Die Reaktionszeit war die gleiche:

Analyse für C₂₈H₂₆Cl₂N₂O₇, %:

gef.: C58_/5H4,7N5,O ber.: C 58,65 H 4,6 N 4,9.

Das Ausgangs-Acetoacetat wurde ähnlich Herstellung 5 (i) hergestellt.

Herstellung 15

Herstellung von 2- (2-Aminoethoxymethy^l) -4- (2 , 3-dichlorphenyl) 5-ethoxycarbonyl-3-methoxycarbonyl?-^:T74-dihydropyridin

Die Titelverbindung, Schmp. 131-132 , wurde ähnlich der in. der Herstellung 13 beschriebenen Methode, aber unter Verwendung des Materials der. Herstellung 14, hergestellt.

Analyse für ^c ₂o^H24^C12^N2°5' ^%:

gef.: C 53,9 H 5,5 N6,4 ber.:C54,2H5,5N6,3.

Herstellung 16

Herstellung von 2-Chlor-3-trifluormethy!benzaldehyd

2-Chlor-1-trifluormethylbenzol (54,15 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (500 ml) gelöst und gerührt, wobei auf -68° unter einem trockenen Stickstoffstrom gerührt wurde (die ganze Reaktion wird unter trockenem Stickstoff bis zur Zugabe von destilliertem Wasser durchgeführt). Dazu wurde n-Butyllithium (180 ml einer 1,6 m Lösung in Hexan) zugetropft, wobei die Temperatur unter -60 gehalten wurde. Nach weiteren 2h Rühren bei -68° wurde eine Lösung von Dimethylformamid (22 ml) in

trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) zugetropft, wobei die Temperatur unter -60° gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur langsam über 17h erwärmen, und dann wurde destilliertes Wasser (200 ml) zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrigen Flüssigkeiten wurden mit Ether (100 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte plus die organische Phase wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, (über MgSO.) getrocknet, filtriert und zu 61,5 g eines orange-farbenen Öls eingeengt, das die rohe Titelverbindung war.

Dieses Öl wurde dann zu einer wässrigen Natrium-bisulfitlösung (65 g in 600 ml destilliertem Wasser) gegeben und 0,5h auf 60° erwärmt. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid (3 χ 100 ml) extrahiert und nach Ansäuern der wässrigen Phase mit konzentrierter Schwefelsäure auf pH 1 weitere 0,5 h auf 100° erwärmt. Die anfallende wässrige Lösung wurde mit Methylenchlorid (3 χ 200 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden (über MgSO₄) getrocknet, filtriert und zu 42 g eines farblosen Feststoffs eingeengt, der aus Hexan kristallisiert wurde, um die Titelverbindung zxa ergeben, Schmp. 4 3-44 .

Analyse für CgH₄F ClO, %:

gef.: C 45,9 H 2,0 ber.: C 46,1 H 2,0.

Herstellung 17 Herstellung von 2 ,3-Dichlorbenzaldehyd

Ein Weg ähnlich dem . in der vorhergehenden Herstellung beschriebenen, ausgehend von 1 ,2-Dichlorbenzol., erwies sich als überlegene Methode zur Herstellung der. Titelverbindung, Schmp. 62°.

Analyse für C₇H₄Cl₂O, %:

gef.: C 47,62 H 2,38 her.: C 48,04 H 2,30.

Aktivitätsdaten

Die molaren Konzentrationen der Testverbindungen, die erforderlich sind,um die Reaktion um 50 % bei dem auf der Seite 15 beschriebenen Test zu reduzieren, sind nachfolgend angegeben (1 M = 1 gMol/1). Je kleiner die Konzentration.ist, umso aktiver ist die Verbindung.

Verbindung (Produkt von Beispiel)	2	^IC5O	ίο"⁸	M
IB	2.29	X	10-⁹	M
2	6.02	X	10"⁹	M
3B	8.12.	X	ΙΟ"⁹	M
4	3.02 1-15	X	ΙΟ'⁹ ίο"⁸	M M
5 6	3.47	X X	ΙΟ"⁹	M
7	1.05	X	ίο"⁸	M
8	1.26	X	ίο"⁸	M
9	1.9	X	ΙΟ"⁹	M
10	4.26	X	ΙΟ"⁷	M
11	2.88	X	10"⁸	M
12	6.3	X	10-⁹	M
13 .	1.0	X	ίο"⁸	M
14	5.01	X	ίο-⁸	M
15	1.00	X	10-⁷	M
16	X

Verbindung ^icc;n (Produkt von Beispiel)

17 . 1.31 χ ΙΟ"⁸ Μ

18 3.16 χ ΙΟ"⁸ Μ

19 1.00 χ ΙΟ"⁸ Μ

20 1.00 χ ΙΟ"⁷ Μ

21 1.00 χ ΙΟ"⁷ Μ

22 1.82 χ ΙΟ"⁸ Μ

23 1.00 χ ΙΟ"⁷ Μ

24 1.00 χ ΙΟ"⁸ Μ

25 4.57 χ ΙΟ"⁸ Μ

26 3.71 χ ΙΟ"⁹ Μ

27 3.98 χ ΙΟ"⁹ Μ

28 1.31 x ΙΟ"⁸ Μ

29 1.81 χ ΙΟ"⁸ Μ

30 2.34 χ ΙΟ"⁹ Μ

31 _ lj.77_x_10"⁸ M

32 1.58 χ ΙΟ"⁸ Μ

33 6.30 χ ΙΟ"⁹ Μ

34 1.31 χ ΙΟ"⁸ Μ

35 5.75 χ ΙΟ"⁹ Η

36 3.16 χ ΙΟ"⁹ Μ

37 1.00 χ ΙΟ"⁸ Μ

38 2.51 x ΙΟ"⁸ Μ

39 2.69 χ ΙΟ"⁹ Μ

40 2.23 χ ΙΟ"⁹ Μ

41 7.76 χ ΙΟ"¹⁰ Μ

42 4.16 χ ΙΟ"⁹ Μ

43 8.31 χ ΙΟ"⁹ Μ

Verbindung (Produkt von Beispiel	IC	1.58	X	50	M
44	1.09	X	ίο"⁸	M
45	3.01	X	ΙΟ"⁹	M
46	1.25	X	ΙΟ"⁹	M
47	' 2.95	X	ΙΟ"⁹	M
48	3.98	X	ΙΟ"«	M
49	1.34	X	ΙΟ"⁹	M
50	2.51	.X	ΙΟ"⁹	M
51	6.02	X	ΙΟ"⁹	M
52	3.16	X	ΙΟ"⁹	M
53	1.20	X	ΙΟ'⁶	M
54	3.72	X	ΙΟ"⁹	M
59	4.47	X	ΙΟ"⁹	M
60	2.24	X	ΙΟ"«	M
61	1.35	X	ΙΟ"⁹	M
62	.,2.95	X	ΙΟ"⁹	M
63	1.00	X	ΙΟ"⁹	M
64	2.51	X	ίο"⁸	M
65	2.24	X	ΙΟ"«	M
66	1.99	X	IQ"⁹	M
67	1.31	X	ΙΟ"«	M
68	9.33	X	ΙΟ"«	M
70	1.00	X	ΙΟ'⁹	M
71	3.98	X	ΙΟ"«	M
72	4.4	X	ΙΟ"«	M
73	2.00 7.08	X X	ΙΟ"⁹	M 'M
74 75	ΙΟ"« ΙΟ"⁹

Verbindung (Produkt von Beispiel)	^IC5O	X	ΙΟ"⁹	M	M
77	5.37	X	ΙΟ"⁹	M	M
78	2.29	X	ΙΟ"⁹	M	M
79	6.60	X	ΙΟ"⁹	M
80	1.34	X	ΙΟ"⁹	M
81	3.16	X	ΙΟ"⁹	M
82	4.07	X	ΙΟ"⁹	M
83	3.16	X	ΙΟ"⁹	M
84	5.01	X	ΙΟ"⁹	M
85	5.01	X	ΙΟ"⁹	M
86	1.58	X	ίο"⁷	M
87	1.00	X X		ΙΟ"¹⁰ Μ ΙΟ"¹⁰ Η
88 89	1.26 5.01	X	ίο"⁸
90B	.1.00	X	ΙΟ"⁹
9IA	1.00	X	ΙΟ"⁹
9IB	2.5

Claims

90·' ^pLC 366 (SPC 6598)

Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon, worin

R eine gegebenenfalls substituierte Aryl-.oder Heteroarylgruppe ist,

12
R und R jeweils unabhängig C.-C.-Alkyl oder 2-Meth-

oxyethyl sind,

Y ~(^CH2^n~ i^st' wobei η 2, 3 oder 4 ist, und gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituiert ist,

R eine gegebenenfalls substituierte 5- oder 6-giiedrige heterocyclische Gruppe, über ein Kohlenstoffatom am benachbarten Stickstoffatom hängend, ist, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls an eine weitere 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe oder an

-X-

einen Benzolring kondensiert ist, wobei die weitere heterocyclische Gruppe und der Benzolring auch gegebenenfalls substituiert sind,

gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel

(H)

N CH OYNH H

1 2

worin R, R , R und Y wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel R^-Q,.worin R wie oben definiert ist und Q eine austretende Gruppe ist, umgesetzt, wird, worauf gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden Stufen folgt bzw. folgen:

(a) Umwandeln des Produkts der Formel (I), worin R

einen (C₁-C₄-AIkOXy)carbonyl-Substituenten enthält, in ein

3
Produkt, bei dem R einen N-(C. -C^-Alkyl)carbamoyl-Substituen-

ten enthält, "durch Reaktion mit einem C, -C^Alkylamin,

(b) Umwandeln eines Produkts der Formel (I), worin R einen Methoxysubstituenten enthält, in ein Produkt, worin R einen Aminosubstituenten enthält, durch Umsetzen mit. Ammoniak,

(c) Umwandeln eines Produkts der Formel (I), worin R einen.Aminosubstituenten enthält, in ein Produkt, worin R einen -NHCONH(C--C.-Alkyl)substituenten enthält, durch Umsetzen mit einem C.-C^-Alkylisocyanat,

(d) Umwandeln eines Produkts der Formel (I), worin R

einen Chlor- oder Bromsubstituenten enthält, in ein Produkt,

3 4 5

worin R einen Substituenten der Formel -NR R enthält, durch

j I

4 5 4 5

Umsetzen mit einem Amin der Formel R R NH, worin R und R

4 5 jeweils unabhängig H oder C.-C.-Alkyl bedeuten oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bedeuten, die gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom oder eine Gruppe, ausgewählt unter 0, S, NH, N(C.-C₄-Alkyl) und N-CHO, enthält,

Ce) Umwandeln eines Produkts der Formel (I), worin R eine Pyrazinyl-N-oxid-Gruppe ist, in ein Produkt, worin R eine Pyrazinyl-Gruppe ist, durch Reduktion mit Natriumdithionxt, und

(f) Umwandeln eines Produkts der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares.Säureadditionssalz durch. Umsetzen mit einer geeigneten Säure.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet, dadurch, daß Q -NH-NO₂, C.-C^-Alkylthio, C₁-C₄-AIkOXy., Cl, Br oder I ist.
3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß

Q -NH-NO₂, Methylthio, Methoxy, Ethoxy oder Chlor ist und daß, wenn Q Methylthio oder.Chlor ist, die Reaktion in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Natriumcarbonat, oder 4-Dimethylaminopyridin, erfolgt.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel rie in Punkt 1 definiert, worin R"

(a) _M „ (b)

3 (I), wie in Punkt 1 definiert, worin R ausgewählt wird unter

N 0

S- -- » ™₂

und

N NH N

² H

Λ MS*

oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz davon, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel

COOR

(III)

N-CN

CH

CH₂-O-Y-N-C-X H

1 2

worin R, R , R und Y wie in Punkt 1 definiert sind und X -SCH₃₇ -OCH₃ oder -O-Phenyl ist, mit

(a) Hydrazin oder Hydrazinhydrat,

(b) Hydroxylamin,

(c) Methylhydrazin bzw.

(d) Hydroxylamin und Natriummethylat umgesetzt wird,

worauf gegebenenfalls Stufe (c) und/oder (f)., wie in Punkt definiert, folgt.
5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß X -SCH₃ oder -OCH₃ ist.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in Punkt 1 definiert, worin R ausgewählt wird unter

(a)

(b)

N //

Cc)

N.

COO(C -G -Alkyl)

^λ ⁴

und

(d)

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes
davon, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel

R¹OOC

CH.

COOR

(IV)

CH₂-O-Y-M-C-MH₂ H

12
worin R, R , R und Y wie in Punkt 1 definiert-sind, mit

(a) BrCH₂CHO oder ClCH₂CHO,

(b) BrCH₀CO(C₁-C^-AIkYl) oder ClCH₀CO(C₁-C.-Alkyl),

ζ l 4 ζ I 4

(c) BrCH₂COCOO(C₁-C₄-AIkYl) oder ClCH₂COCOO(C₁-C₄-AIkYl) bzw.

(d) BrCH₂COOEt oder ClCH₂COOEt

umgesetzt wird, worauf gegebenenfalls Stufe (a) und/oder (d), wie in Punkt 1 definiert, folgt.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

(I), wie in Punkt 1 definiert, worin R

N—

ist, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel
(II), wie in Punkt 1 definiert, mit einer Verbindung der Formel

umgesetzt wird, worauf gegebenenfalls die Umwandlung des Produkts der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Säure-

additionssalz durch Umsetzen mit einer geeigneten Säure folgt.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) , wie in Punkt 1 definiert, worin R^

N=

N-

OH

NH

ist/ oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel

COOR

(VX

CH OYN-C-NHCOCC₉H₁. 2 H

1 2

worin R, R , R und Y wie in Punkt 1 definiert sind, zuerst mit einer starken Base, wie Natriumhydrid, dann mit Methyljodid und schließlich mit.Hydrazin oder Hydrazinhydrat umgesetzt wird, worauf gegebenenfalls die Umwandlung des Produkts in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz durch Umsetzen mit einer geeigneten Säure folgt.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in Punkt 1 definiert, worin R

N-

öder

OCH.

— *7 _

ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (IJ), wie in Punkt 1 definiert, mit 5-Acetyl-2-aminooxazol zu einem Gemisch zweier Produkte mit R wie oben umgesetzt, anschließend das Produktgemisch getrennt und gegebenenfalls die Produkte in pharmazeutisch annehmbare Säureadditions-salze durch Umsetzen mit einer geeigneten Säure umgewandelt werden.
10. Verfahren nach irgend einem der vorhergehenden Punkte,

1 2

gekennzeichnet dadurch, daß (a) entweder R CH₃ und R C₃H₅

oder R¹ C₃H₅ und R² CH₃ ist, (b) R 2-Chlorphenyl, 2,3-Dichlor-

phenyl oder 2-Chlor-3-trifluormethylphenyl und (c) Y
11. Verfahren nach irgend einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß R eine heterocyclische Gruppe ist, ausgewählt unter Triazolyl, Oxadiazolyl, Pyrimidinyl oder einem teilweise gesättigten Derivat hiervon, Purinyl, Chinazolinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Triazinyl, Pyridyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Benzthiazolyl, Thiadiazolyl,- Pyrazinyl, Chinoxalinyl und Pyrrolinyl und deren N- und S-Oxiden, wobei R gegebenenfalls substituiert ist durch Cj-C.-Alkyl, C. -C₄-AIkOXy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano,.3-Methylureido, Phenyl, Phenoxy, Pyridyl, Acetyl, Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl, (C₁-C₄-AIkOXy)carbonyl,

4 5 4 5 4 5

-NR R oder -SO-NR R , wobei entweder R und R jeweils unab-

4 5 hängig H oder C.-C₄-Alkyl sind oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, eine Piperidino-,Morpholino-, 4-Methylpiperazin-1-yl-oder 4-Formylpiperazin-1-yl-Gruppe bilden.
12. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß in der Verbindung (III) R 2,3-Dichlorphenyl, R¹ CH₃, R² C₃H₅ Y (CH₂) 2 ^un(ä X -SCH₃ ist, und daß die Verbindung (III) mit Hydrazinhydrat zu . 2-/"2-(3-Amino-1H-1 , 2 , 4-triazol-5-ylamino) -

ethoxymethyl_7-4-(2,3-dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin umgesetzt wird, das dann gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz durch Umsetzen mit einer geeigneten Säure umge-· wandelt wird.