HU193275B - Process for production of derivatives of dihydripirizin and medical preparatives containing thereof - Google Patents

Process for production of derivatives of dihydripirizin and medical preparatives containing thereof Download PDF

Info

Publication number
HU193275B
HU193275B HU834351A HU435183A HU193275B HU 193275 B HU193275 B HU 193275B HU 834351 A HU834351 A HU 834351A HU 435183 A HU435183 A HU 435183A HU 193275 B HU193275 B HU 193275B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
product
compound
preparation
alkyl
Prior art date
Application number
HU834351A
Other languages
English (en)
Inventor
Simon F Campbell
John K Stubbs
John E Arrowsmith
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU193275B publication Critical patent/HU193275B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás olyan új 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására, amelyeknél a piridilgyürű 2-helyzetében kapcsolódó oldallánc heterociklusos csoportot tartalmaz. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antiischémiás és magas vérnyomást csökkentő hatásúak.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek csökkentik a kalcium bejutását a sejtekbe és így képesek késleltetni vagy megelőzni a kardiális izomösszehúzódást, amelyet feltételezhetően az ischémiás körülmények között a sejten belül összegyűlő kalcium okoz. Az ischémiás állapotban bekövetkező túlzott mértékű kalciumfelvétel számos további hátrányos hatással jár együtt, amelyek még jobban veszélyeztetik az ischémiás szívizomzatot. Ezek közé a járulékos hátrányok közé tartozik az oxigén kevésbé hatékony hasznosítása ATP termelése céljából, a mitokondriális zsírsav-oxidáció aktiválása, és elképzelhetően a sejtnekrózis elősegítése. Így tehát a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók számos szívmegbetegedés, így például angina pectoris, szívritmuselégtelenségek, szívrohamok és kardiális hipertrófia kezelésére vagy megelőzésére. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek értágító hatásuk is van, hiszen gátolják a kalcium bejutását az érfali szövetek sejtjeibe és így felhasználhatók magas vérnyomást csökkentő szerekként és koszorúéri érszűkület kezelésére.
A találmány szerinti eljárással előállított 1,4-dihidro-piridin-származékok az (I) általános képlettel — a képletben
R jelentése halogénatom és trifluormetilcsoport helyettesítők közül egygyel vagy kettővel helyettesített fenilcsoport,
R* és R2 egymástól függetlenül 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,
Y jelentése -(CH2) „-csoport, amelynél n értéke 2, 3 vagy 4 és
R3 jelentése szénatomon át kapcsolódó triazolil-, oxadiazolil-, pirimidinilvagy ennek részben telített származéka, purinil-, kinazolinil-, imidazolil-, imidazolinil-, triazinil-, piridil-, tiazo111-, tiazolinil-, benztiazolil-, tiadiazolil-, pirazinil-, kinoxalinil- vagy pírrolinilcsoport vagy ezek N- vagy S-oxidja, és ezek a csoportok adott esetben helyettesítve lehetnek 1-4 halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidrőxil-, oxo-, ciano-,
3-metil-ureido-, fenil-, fenoxi-, piridil-, acetil-, karbamoil-, N-metil-karbamoil-, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi - karbonil -, -NR4R5 vagy -SO2NR4R5 csoporttal, és az utóbbi kettőben R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, vagy együtt piperidino, morfolino-, 4-metil-piperazinA-il- vagy 4-formil-piperazin-l -ilcfcoportot alkotnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak — jellemezhetők.
Az (1) általános képletü vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat képeznek. Ezek közül például a hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat, biszulfátokat, foszfátokat, savas foszfátokat, acetátokat, citrátokat, fumarátokat, glűkonátokat, laktatókat, maleátokat, szukcinátokat és tartarátokat említhetjük.
A „halogénatom kifejezés alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
A három vagy ennél több szénatomot tartalmazó alkil- és alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek.
R jelentése előnyösen 2-klór-fenil-, 2,3-diklór-fenil- vagy 2-klór-3-(trifluor-metil)-fenilcsoport. R jelentése a leginkább előnyösen 2,3-diklór-fenilcsoport.
Előnyösen R1 jelentése metilcsoport és R2 jelentése etilcsoport vagy R1 jelentése etilcsoport és R2 jelentése metilcsoport. Különösen előnyös az először említett változat.
Y előnyös jelentése -(CH2)2-csoport.
A leírásban és a rajzban használt rövidítések definíciója a következő:
Me = metilcsoport Et = etilcsoport
Bu = n-butilcsoport
Ph = fenilcsoport iPr = izopropilcsoport
R3-ra jellegzetes példaként az adott esetben az (I) általános képlet szubsztituenseinek felsorolásánál ismertetett módon helyettesített 1,2,4-triazol-3-il-, l,2,4-oxadiazol-3-il-,
1,2,5-tiadiazol-3-il-, pirimidin-2-il-, pirimidin-4-Ϊ1-, imidazolin-2-il-, 1,3,5-triazin-2-il-, pirid-2-il-, tiazol-2-il-, pirazin-2-il- vagy pirrolin-2-ilcsoportot említhetjük.
R3 jelentésében a leginkább előnyös konkrét heterociklusos csoportok a (VI) — (LX1X) képlettel jellemezhetők. Ezek közül egyesek esetén a tautoméria jelensége léphet fel, mint például a (VIII) — (Villa) képletü vegyületek esetén. Ilyen esetekben természetesen mindkét tautomert a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük.
A leginkább előnyös konkrét vegyület képletében R jelentése 2,3-diklór-fenilcsoport, R’ jelentése metilcsoport, R2 jelentése etilcsoport, Y jelentése -(CH2)2- képletü csoport és R3 jelentése (VI) képletü csoport.
Az egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek egy vagy több enantiomerpár formájában fordulnak elő, és az ilyen párokat vagy az egyes izomereket fizikai módszerekkel, például a szabad bázisok vagy alkalmas sók frakcionált kristályosításával vagy a szabad bázisok kromatografálásával különíthetjük el.
-2193275
A találmány szerinti vegyületek többféleképpen állíthatók elő.
A találmány értelmében tehát eljárhatunk az A reakcióvázlatban bemutatott módon. Az A reakcióvázlatban R, R1, R2 és R3 jelentése a korábban megadott, míg Q jelentése reakcióképes kilépőcsoport, például nitro-amino-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkiltío- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy klór-, bróm- vagy jódatom, Q előnyösen nitro-amino-, metiltio-, metoxi- vagy etoxicsoportot vagy klóratomot jelent.
Az A reakcióvázlat szerinti reagáltatást jellegzetesen a reaktánsoknak 50-130°C-on, például visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralása útján, egy alkalmas szerves oldószerben hajthatjuk végre, olyan reakcióidőt választva, hogy a reakció lényegében teljes legyen. Az e célra jellegzetesen alkalmazható oldószerekre példaképpen a metanolt, etanolt, n-butanolt, dimetil-formamidot (a továbbiakban a „DMF rövidítéssel jelöljük) vagy a metilén-kloridot említhetjük. Ha Q jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiltiocsoport vagy klór-, bróm- vagy jódatom, akkor egy bázis, például trietil-amin, nátriumkarbonát vagy 4- (dimetil-amino)-piridin jelenlétében végezzük előnyösen a reagáltatást. Az (I) általános képletű terméket ezután a szokásos módon különíthetjük el, illetve tisztíthatjuk.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületek előállítását a 0089167 számú publikált európai szabadalmi bejelentésünkben ismertettük. Előállításukra azonban néhány jellegzetes módszert a következőkben még ismertetünk.
Miként említett szabadalmi bejelentésünkben leírtuk, a (II) általános képletű vegyületek jellegzetes módon a B reakcióvázlat szerinti reagáltatással állíthatók elő. A (b) rész első lépésénél Hantzsch-reakciót hajtunk végre ecetsav és etanol elegyében, visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben. A második lépésnél hidrogénezünk, például kalcium-karbonátra felvitt palládiumkataiizátor jelenlétében hidrogéngázzal vagy cinkkel savban.
A (II) általános képletű kiindulási anyagok előállítására egy alternatív módszert mutatunk be a C reakcióvázlatban. Ennek (c) lépését hidrazin-hidráttal etanolban vagy vizes metil-aminnal hajtjuk végre.
A 16. és 17; referenciapéldák különösen célszerű előállítási módszereket ismertetnek a 2,3-diklór-benzaldehid és a 2-klór-3-(trifluor-metil)-benzaldehid előállítására. Ezek a módszerek képezik a tárgyát leányvállalatunk, a Pfizer Limited angol cég 8331120 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásának.
Az R* helyén (VI), (VII), (XXXIII) vagy (XXXIV) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a találmány értelmében a D reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. A D reakcióvázlatban R‘, R, R2 és Y jelentése a korábban megadott, míg X jelentése metíl-tio-, metoxi- vagy fenoxicsoport.
Ezeket a reagáltatásokat jellegzetesen egy alkalmas szerves oldószerben, például metanolban, etanolban, acetonitrilben vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre, szükséges esetben legfeljebb r30°C-ra történő melegítéssel és előnyösen visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralással. A melegítés előnyös, ha oldószerként etanolt használunk, A reakció általában mintegy 4 órán belül teljes. A célvegyület azután hagyományos módon különíthető el, illetve tisztítható.
A (III) általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatok a (II) általános képletű vegyületekből az E reakcióvázlatban bemutatott módon. A· reagáltatást izopropanolban vagy metanolban szobahőmérsékleten 4 órás reakcióidővel hajtjuk végre.
Az R3 helyén (XXVI) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a (II) általános képletű vegyületekből az F reakcióvázlatban bemutatott módon. A reagáltatást jellegzetesen úgy hajtjuk végre, hogy a reaktánsokat egy alkalmas szerves oldószerben, például metilén-kloridban néhány órán át együtt keverjük, majd a terméket hagyományos módon elkülönítjük és tisztítjuk. Előnyös, ha a reakcióelegy egy bázist, például trietil-amint tartalmaz.
Az R3 helyén (XXVII), (LXX), (LXXI) vagy (XXXI) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a G reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő.
A reagáltatásokat jellegzetesen úgy hajtjuk végre, hogy a reaktánsokat szobahőmérsékleten egy alkalmas oldószerben, például kloroform és metanol elegyében addig keverjük, míg a reakció lényegében befejeződik. A terméket azután hagyományos módon különíthetjük el.
A (IV) általános képletű kiindulási vegyületek a (II) általános képletű vegyületekből állíthatók elő a H reakcióvázlatban bemutatott módon.
Az R3 helyén (LXIII) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek az I reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő.
A kiindulási etoxi-karbonil-tioureido-származékok a J reakcióvázlat szerint állíthatók elő.
Az R3 helyén (XLIV) vagy (LXVI) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő, R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó amino-származékot 5-acetil-2-amino-oxazollal reagáltatva vizes metanolban, jellegzetesen 24 órán át végzett melegítéssel. A reagáltatás eredményeképpen (XLIV) és (LXVI) képletű csoportot tartalmazó termékek elegye képződik.
A kétféle terméket hagyományos kromatográfiás módszerekkel választhatjuk szét.
Egyes (I) általános képletű vegyületek előállíthatok más (I) általános képletű ve3 gyűletekből is. így például az R3 helyén az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-karbamoilcsoporttal helyettesített heterociklusos csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállíthatok olyan megfelelő vegyületekből, amelyeknél á heterociklusos csoport az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal van helyettesítve. A reagáltatáshoz 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-aminokat használunk. Hasonló módon aminocsoporttal helyettesített R3 szubsztituenst tartalmazó termék előállítható a megfelelő, metoxi-szubsztituált termék ammóniával végzett reagáltatása útján, rendszerint etanolban, míg az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-amino-karbamoilcsoporttal helyettesített R3 szubsztituenst tartalmazó termékek előállíthatok a megfelelő amino-szubsztituált termékek és 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-izocianátok reagáltatásával.
Az R3 helyén amino-, helyettesített aminovagy gyűrűs aminocsoporttal, például morfolino-, piperidino- vagy N-metil-piperazino-csoporttal helyettesített heterociklusos csoportot tartalmazó termékek előállíthatok a megfelelő klór-szubsztituált terméknek a megfelelő aminnal végzett reagáltatásával.
Az R3 helyén pirazinilcsoportot tartalmazó termékek előállíthatok a megfelelő, R3 helyén N-oxido-pirazinilcsoportot hordozó termékének nátrium-ditionittal végzett redukálása útján, például vizes etanolban végzett forralással.
Az (I) általános képletü vegyületek savaddíciós sóit szokásos módon állítjuk elő, például úgy, hogy a szabad bázisnak valamilyen alkalmas oldószerrel készült oldatát az előállítani kívánt savaddíciós sónak megfelelő sav egy alkalmas oldószerrel készült oldatával reagáltatjuk, majd a sót szűréssel — ha kiválik az oldatból — vagy az oldat szárazra párolásával elkülönítjük.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a kalciumnak a sejtbe való bejutását gátló képességét azáltal lehet demonstrálni, hogy kimutatjuk hatékonyságukat az izolált szívizomszövet által a kalciumionkoncentráció in vivő bekövetkező növekedésére adott válasz gátlásában. A vizsgálatot úgy hajtjuk végre, hogy patkány-aortából spirálisan vágott csíkokat egyik végükön rögzítjük, míg a másik végüket erő-átvivő és -rögzítő szerkezethez kapcsoljuk. A szövetet olyan fiziológiai sóoldatba mint fürdőbe mártjuk, amely 45 millimól mennyiségben káliumionokat tartalmaz és kalciumtól mentes. Ezután a fürdőhöz kalcium-kloridot adagolunk pipetta segítségével olyan mennyiségben, hogy a végső kalciumionkoncentráció 2 millimólos legyen. A szövet bekövetkező összehúzódása által létrejövő húzáserősség-változást feljegyezzük. A fürdőt eltávolítjuk, majd friss fiziológiás konyhasóoldattal helyettesítjük. 45 perc elteltével a vizsgálatot megismételjük 4 úgy, hogy a vizsgálandó vegyület jelen van a sóoldatban. A választ 50%-ban csökkenteni képes koncentrációt (IC50) így megállapítjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek magas vérnyomást csökkentő hatását is kiértékeljük orális beadást követően spontán magas vérnyomásban szenvedő patkányoknál vagy renális magas vérnyomásban szenvedő kutyáknál bekövetkező vérnyomásesést regisztrálva.
Szívműködési rendellenességek és magas vérnyomás gyógyító vagy megelőző kezelése céljából embereknél a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek orális dózisa átlagos tömegű felnőttre (70 kg) vonatkoztatva napi 5-100 mg, jellegzetesen 10-60 mg. így egy jellegzetes felnőtt beteg esetén általában
5,10 vagy 20 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat vagy kapszulákat adagolunk, mely gyógyászati készítmények a hatóanyagon kívül a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak. Az intravénás beadás céljából alkalmazott dózis rendszerint egy-egy beadásnál 1-10 mg. A gyakorlatban az orvos fogja meghatározni azt a konkrét esetben alkalmazott dózist, amely a leginkább megfelel a betegnek. így az a dózis többek között függni fog az adott beteg korától, tömegétől és a kifejtett hatástól, így a fentiekben megadott dózisok csak példaszerűeknek tekintendők.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek humán alkalmazásnál beadhatók önmagukban is, de rendszerint olyan gyógyászati készítmények formájában kerülnek beadásra, amelyeknél a hordozó- és/vagy segédanyagokat az alkalmazni kívánt beadási módtól függően a szokásos gyógyszerészeti gyakorlat alapján választjuk meg. így például alkalmazhatunk orálisan beadható tablettákat, hordozóanyagként keményítőt vagy laktózt használva, kapszulákat hordozóanyaggal vagy anélkül, vagy pedig elixíreket vagy szuszpenziókat, amelyek ízesítő- és/vagy színezőszereket is tartalmaznak. Beadhatók továbbá ezek a gyógyászati készítmények parenterálisan, így például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. Parenterális beadás céljából a leginkább célszerű olyan steril vizes oldatok használata, amelyek más anyagokat, például az oldat izotóniássá tétele céljából sót vagy glükózt tartalmazhatnak.
A találmány szerint tehát előállíthatok olyan gyógyászati készítmények is, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletü vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját tartalmazzák, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
A. N-2-/4- (2-Klór-fenil) -3- (etoxi-karbonil) -5-(metoxi-karbonil)-6-metil-l,4-dihidro-pirid-4193275
-2-il/-metoxi-etil-N’-ciano-S-metil-izotiokarbamid (K reakcióvázlat)
4,3 g 2-(2-amino-etoxi-metil)-3-(etoxi-karbonil)-4- (2-klór-f enil) -5- (metoxi-karbonil) -6-metil-l,4-dihidro-piridin és 2 g N-ciano-imidoditioszénsav-dimetilészter 15 ml izopropanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 4 órán át állni hagyjuk, majd 30 ml dietil-étert adunk hozzá és az így kapott elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A kivált kristályos csapadékot kiszűrjük, majd dietil-éterrel mossuk és szárítjuk, 5,0 g menynyiséjjben a lépés 177-179°C-on olvadó címadó vegyületét kapva.
Elemzési eredmények a C23H27C1N4O5S képlet alapján:
számított: C% = 54,5, H% = 5,4,
N%= 11,05;
talált: C% = 54,35, H% = 5,4,
N%=11,2.
B. 2-/2-(3-Amino-lH-l,2,4-triazol-5-il-amino) -etoxi-metil/-4- (2-klór-feni 1) -3- (etoxi-karbonil) -5- (metoxi-karbonil) -6-metil-1,4-dihidro-piridin (L reakcióvázlat)
Az A. lépésben kapott vegyületből 0,4 g és 0,15 ml hidrazin-hidrát 20 ml etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékhoz 10 ml toluolt adunk. Az így kapott oldatot ismét szárazra pároljuk, majd a maradékot a Merck cég által szállított „Kieselgel 60 H márkanevű szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 2 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. Így sárgásbarna (beige) színű csapadékot kapunk, amelyet azután nyomnyi mennyiségű dietil-étert tartalmazó etil-acetátból átkristályosítjuk, 0,1 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületet kapva, amelynek olvadáspontja 137— 138°C.
Elemzési eredmények a C22H27C1N6O5 képlet alapján:
számított: C% = 53,8, H% = 5,55,
N% = 17,1;
talált: C% = 53,45, H% =5,5,
N% = 17,2.
Az A. lépést megismételjük azonos reakciókörülmények között, de N-ciano-imidoditioszénsav-dimetilészter helyett N-ciano-imidoszénsav-dimetilésztert /vagyis (MeS)2C= =N-CN helyett (MeO)2C=N-CN képletű vegyületet/ használva. A kapott köztitermék -SMe csoport helyett -OMe csoportot tartalmaz. Ezt a köztiterméket ezután a B. lépésben ismertetett módon, vagyis hidrazin-hidrátot használva ugyanúgy a B. lépés és egyben a példa címadó vegyületévé alakíthatjuk.
2. példa
2-/2-(3-Amino-lH-l,2,4-triazol-5-il-amino) -etoxi-metil/-4-/2-klór-3- (trifluor-metil) -fenil/-3-(etoxi-karbonil)-5-(metoxi-karbonil)-6-metil-1,4-dihidro-piridin (M reakcióvázlat)
0,5 g 2-(2-amino-etoxi-metil)-4-/2-klór-3- (trifluor-metil) -feni 1/-3- (etoxi-karbonil) -5- (metoxi-karbonil)-1,4-dihidro-piridin és 0,16g N-ciano-imidóditioSzénsav-dimetilészter 5 ml izopropanollal készült elegyét szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 10 ml dietil-étert adunk hozzá és a keverést 2 órán át folytatjuk. A kicsapódott izotiokárbamidot kiszűrjük, majd vízmentes dietil-éterrel mossuk, szárítjuk és közvetlenül, további tisztítás nélkül felhasználjuk. A csapadékot 10 ml etanolban oldjuk, majd a kapott oldatot viszszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, három részletben 0,2 ml hidrazin-hidrátot adva hozzá. 3 órán át tartó forralást követően az oldatot szárazra pároljuk, majd a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk, a 144-145°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva. Elemzési eredmények a C23H26C1F3N6Os képlet alapján:
számított: C% =49,6, H%=4,7,
N%=15,0;
talált: C%=49,4, H%=4,7,
N%=15,0.
3. példa
A. lépés
Az 1. példa A. lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de egy megfelelő 4- (2,3-diklór-fenil) -1,4-dihidro-piridil-származékból kiindulva a (LXXII) képletű vegyület állítható elő, amelynek olvadáspontja 215-217°C.
Elemzési eredmények a C23H26C12N4O5S képlet alapján:
számított: C% = 51,02, H% = 4,85,
N% = 10,35;
talált: C% = 50,7, H% = 5,05,
N% = 10,1.
B. lépés
A (LXXII) képletű vegyületet az 1. példa B. lépésében ismertetett módon hidrazin-hidráttal reagáltatva a (LXXIII) képletű terméket kapjuk, amelynek olvadáspontja 195— 196°C.
Elemzési eredmények a C22H2bCl2N6O5x x 1/4 CJIgOj képlet alapján: számított: C% = 50,45, H% = 5,15,
N% = 15,35;
talált: C% = 50,2, H% = 5,35,
N% = 15,6.
4. példa
Az 1. példa B. lépésében ismertetett módon eljárva, de metil-hidrazint használva a (LXXIV) képletű termék állítható elő, amelynek olvadáspontja 110-lirC.
Elemzési eredmények a C23H29C1N6O5x x 1/2 H2O képlet alapján: számított: C% = 53,7, H% = 5,9,
N% = 16,35;
talált: C% = 54,1, H% = 5,8,
N% = 16,3.
5. példa
A 3. példa B. lépésében ismertetett módon eljárva, de metil-hidrazint használva a 5 (LXXV) képletü terméket kapjuk, amelynek olvadáspontja 118-120,5°C.
Elemzési eredmények a C23H2ÍC12N6O5X x 1/2 H2O képlet alapján: számított: C% = 50,4, H% = 5,3,
N% = 15,3;
talált: C% = 50,6, H% = 5,3,
N% = 15,0.
6. példa
2-/2-(5-Amino-1,2,4-oxadiazol-3-il-amino) -etoxi-metil/-4- (2-klór-fenil) -3- (etoxi-karbonil) -5- (metoxi-karbonil) -6-metil-1,4-dihidro-piridin (N reakcióvázlat)
Az 1. példa A. lépésében kapott N’-cianoS-metil-izotiokarbamid-származékból 0,4 g és 0,2 g hidroxil-amin 20 ml metanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot Kieselgel 60H márkanevű szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot használva. Az így kapott szilárd anyagot toluol és dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk, 0,29 g mennyiségben a 135°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva.
Elemzési eredmények a C22H26C1N5O6 képlet alapján:
számított: C% = 53,7, H% = 5,3,
N% = 14,25;
talált: C% =53,8, H% = 5,4,
N% = 14,25.
7. példa
A 6. példában ismertetett módon járunk el, de köztitermékként a 2. példában ismertetett módon előállítható megfelelő 2-klór-3- (trifluor-metil ) -izotiokarbamid-származékot használjuk. így a U4°C olvadáspontú (LXXVI) képletü terméket állítjuk elő.
Elemzési eredmények a C23H25C1F3N5O6 képlet alapján:
számított: C% = 49,3, H% = 4,5,
N% = 12,5;
talált: C% = 49,6, H% = 4,7,
N% = 12,4.
8. példa
4-(2-Klór-fenil)-3-(etoxi-karbonil)(metoxi-karbonil) -6-metil-2-/2- (3,4-dihidro-4-oxo-pirimidin-2-il-amino)-etoxi-metil/-l,4-dihidro-piridin (O reakcíóvázlát)
0,75 g 2-(2-amino-etoxi-metil)-3-(etoxi -karbonil) -4- (2-klór-fenil) -5- (metoxi-karbonil)-6-metil-1,4-dihidro-piridin és 0,5 g 2-metiltio-3H-pirimid-4-on 5 ml etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd 2 nsósavoldattaí mossuk a réagálatlan amin eltávolítása céljából és ezután híg nátrium-hidroxidoldattal vetjük alá mosásnak. Vizes mosást, szárítást, szűrést és bepárlást kővetően a maradékként kapott sárga gyantát Kieselgel 60H márkanevű szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot kapva. Az így kapott terméket végül etil-acetátból átkristályosítjuk, 171 mg mennyiségben a 148-150°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva.
Elemzési eredmények a C24H27C1N4O6 képlet alapján:
számított; C% = 57,3, H% = 5,4,
N% = 11,15;
talált: C% = 57,3, H% = 5,55,
N% = 11,4.
9-36. példák
Az előző példákban ismertetett módon, azaz a P reakcióvázlat szerint a következő (la) általános képletü termékek állíthatók elő.
-6193275 /~La/ általános képletü vegyületek
A példa R Reakció- Bázis Reakció- Elkülönített o.p. Elemzési eredmények /%/ sorszáma /képletszám/ Q közeg idő forma /°C/ /számított értékek záró— j elben/
z*s z—\ z-s <·\ z\ z-s
ZS /—s m m m z—* m m m z—s m z—\ m
cn *3· cn m kO cn o 00 cn cn v— 00 σ\ cn Ok cn V— cn r*. m m m z-s
m η» CO CM *•0·
00 00 co co o V σ\ cn m m co cn o o •k Λ * ·» *
v— μ V ▼— V“· r* r* 00 00 O o
in in in in r* \o in in mm mm mm co kO m mm mm m m oo σ* cm mm mm
c) m m m m m m k© no *·© k©
00 m CM m O CM m CM CO m m co CM m Ok co m CM CM σ\ o m co oo m co co m r*· oo CM m CM m o σ>
m kO cn cn CO cO k© r- r* kO r^. m tn v© r- r* 00 m σ> Ok v£) kO m m
m m m m m m m m m m m m m u-ι m m m m m m m m m m m
v-z \-z s-z x—z \^z S—Z \«z •s-Z s-z S-Z
1 m r* r*. 1 SO σ\ m 1 CM 1 o 04 CM co m 1 m Γ** o 1 \£> r*. 1 kO η» •d·
m m co oo 00 CM Γ*> r*. CM O1 CM m m o o <o n* kO k© kO
T- v— T- CM T- *“ T“ 04 CM V ▼—
to Ül ül Ül co co co CO co co CO l
•H •r4 •r4 Ά •rl •iM •H •rl •H •rí •H Ό
N N N N N N N N N N N •rl
'CÖ 'rt 'CO 'CO 'CO 'rt 'rt 4J 'rt 'rt 'rt 'rt μι
rŰ 43 45 33 rQ 43 45 'rt 33 41 43 45 O Ό
μ r—1 Ό CO
”O Ό Ό Π3 XJ T3 Ό *O Ό Ό Ό Ό X CO 4J
CO rt cO ¢0 rt rt rt -η rt rt rt rt o 'rt
45 33 33 45 45 45 33 X 33 33 45 45 }-t μ
cű cO tö CO rt rt rt rt rt rt rt X) rt
N N N N N N N N N N CQ •rl o
<0 CO CO CO co CO CO CO CO CO CO X! rt
rt rt rt rt rt
rt rt μ M P μ μ
μ μ» Ό Ό Ό Ό Ό
'0 Ό
CM O O co 00
kO <r— kO *— *—
a Z) O υ 2Ϊ
Λ nj Λ o Λ n Hk
μ rt μ μ μ μ μ
W a W W W W W
rt
rt rt rt μ rt
μ h μ « Ό
Ό Ό Ό Ό m Ό
tn O C4 CM LQ <n kO
cS0 u Λ
o o
rt rO K rt rt
rt μ μ rt μ
a w W z; i W
S5 PŰ o § § g 55 SŰ o
w U tti ö 3 3 3 O 3 ö tö
o |O o M FÖ (Ö 1 fö n CQ 1 o Ctj o o
u w Φ 1 1 1 Π3 Φ u 4->
M υ s ö ö 3 3 ü 3 s fi w w
1 μ φ
ω j-H r-í r-4 «μ »μ μ μ r^ μ μ ω S
φ o υ o υ ο υ U υ ο ο CÖ
I I I I I I I I I I I I
Ok <M cn oo o
CM
CM
-7i U
A példa R Q Reakció- Bázis Reakció- Elkülöni- o.p. Elemzési eredmények /Z/ sorszáma /képletszán/ közeg idő tett forma /°C/ /számított értékek záró jelben/
z-\ Z“>k O CM
Mt CO 00 00 oo r* <o r* «- cn σι o cn r- » *k
z j 00 oo o o A Λ σ\ σ» * Λ 00 00 ·, Λ CT» σ\ CM co * Λ cn co cn cn
v· V
— o o o Μ- Γ** W- CM CM CM CM cn m
r *i A ·» Λ <k Λ * ·> Λ *k Zk *» ·» ·*
33 1 lo un iO \O m m m in m \O vO m m in m
m
00 in 00 CO o —
Λ n a •t •k •k Λ
CO cn r* MO \D
m tn m m •n m m in
o ky s-z
1
m
1 1 1 •H ·*
\O 00 o oo O\ r3 co
in m CM CM o> O\ B lO Ό
CM CM M— *— 0 r- ·—
r“ r* σ» r- in n*
Λ «k * •k Λ Λ •k A
o o r* r^ 00 oo \O \O
m m tn in tn m m m
s-z *M_Z S—z
m 1 V“ <r 1 cn
CM o o cn cn <r-
CM
1 •ö co Ό cn
•H •H 4J
N 'ti
•rl 'Cd μ
30 ti Ό
1 a CO
u Ό 3 4J
'Cd cd M-l 'cfl
Φ 30 •rl Φ
r3 +J cd a »—1
cg 'cd N φ cd
B M co 33 B
co co co <0
•rl •H •H •rl
N N N N
'<d '«d 'cd 'cd
30 30 30 30
’d *Ö Ό T3
cd cd cd cd
30 30 30 30
cd cd cd cd
N N N N
co co CO (0
tí μ
Ό ti μ
Ό
[ή ti n) ti ti ti
μ μ M μ μ μ
Ό '0 Ό '0 Ό '0
•r4
TJ
I rt
U
I 'rl μ
Ή tX 1 'P —· β O *rl e ό
Z
Hl
4J
W
00 oo <1 O o •σ
T“ CM tű CM
1 1 1 1 1 1 1 •H 1
tu *rl 91 ’d 1 Φ «rl μ ζ-\
a a •H a a •H b a •μ I 1 ο 1
•rl 3 & β •rl 3 ex β •rl Β (X ·ι3 rM Ö ·ρ4
Ό 1 1 -rl T3 1 1 -rl z Ό 1 1 _ Ό •Η ·Η Μ
·—' i—l Ό ' i—l z'x *Ö IC -z r-1 Z-1 ¢5 VrZ 4J Ö •rl
1 -rl 0 -rl 1 >rl O -rl U 1 ·Η ο ·η | φ cd ex
1 -<r ti β μ <J u 13 μ w 4J β π3 <r Β 1 1
din
CM
CM co -+ m
CM CM CM
MO
CM r- oo σι
CM CM CM
-8193275
A példa R Q Reakció- Bázis Reakció- Elkülöní- o.p. Elemzési eredmények /%/ sorszáma /képletszám/ közeg idő tett forma / °C/ /számított értékek záró-fjeiben/
ÉÖ o o
Vk * o o νΟ •k « un <n un Ό Γιη rin Ό για --T oo oo oo — un — o m ο σι o •k Λ ·* ·* Λ « mm mm m
CO NO
Λ « m m co θ'» *k ον ον m
CM CM * · m m
•st 00 •r~ CO co co co σ\ m
«k «k » •k *k •k •k •k Λ •k «k
r* r>. m un m m m m CO 00 co co
m m m un m m m m m m m m
m o CM cm co m
CM CM T— r— NO
T— k—
1 00 co CO CO co
<u •rt •rl •H •H •H
u N N N N N
rt 'CO 'CÖ '<0 'cd 'CO
1-^ •rf rű m rO rO
4J xí Ό Ό TJ
Φ Ό co cd CO cd CO
•H CO •o rű 43 43 43
Ö -W (0 CO cO cd cO
φ vqj N N N M N
JC 4J CO CO CO co co
oo xO
co cd cO rt rt cO
M
Ό Ό Ό Ό Ό Ό
00 NO 00 00 00 00
1 CM 1 <r
1 1 o 1 1 1 ο 1
•rl rM C •rl •rt ι—l rt -rl
Ό •rt ·Η M 53 Ö S Ό •rl ·Η M &
4-1 8 •rl C iC fC n 4-1 Θ -rl rt m
1 φ a (X’rl U 4J •u 1 <U rt (X •rl 4J
*4- 8 1 1 Ό W W W <r s ι ι TJ W
Ctí «
I
CJ w
I—I
o a a a
ol o o o o
a 4-1 4-1 rt 0
υ ω w a M
m m cn
H i-i l-l /Lili/ -Cl EtOH Et5N 60 óra hemihidrát 165- 53,9 5,5 10,75
167 (53,8 5,6 10,45) un >43 en on
-9lyaz/b
37-57. példák
A 8. példában ismertetett módszerhez hasonlóan, azaz az R) reakcióvázlat szerint ál18 líthatók elő a következő termékek. A felsorolt vegyületek az R) reakcióvázlat termékének felelnek meg.
A példa R5 Q Reakció- Bázis Reakció- Elkülöní- o.p. Elemzési eredmények /2/
sorszáma /képletszám/ közeg idő tett forma /*C/ /számított értékek zárójelben/ C Η N
37 7IX/ -SMe EtOH EtjN 3 óra hemihidrát 218 /bomlik^ 51,7 '(51,7 5,0 5,1 10,3 10,5)
38 /XXIII/ -SMe EtOH EtjN 22 óra szabad bázis 225- 53,2 . 5,4 10,0
227 (53,4 5,6 10,0)
39 /XXI/ -SMe EtOH EtjN 24 óra hemihidrát 142- 52,5 4,7 10,4
145 (52,7 5,0 10,3)
40 /XIII/ -Cl n-BuOH EtjN 36 óra szabad bázis 179 53,5 5,2 13,0
(53,7 5,1 13,1)
41 /XIV/ -Cl n-BuOH 4-(di- 30 óra szabad bázis, 132- 52,9 4,8 10,5
metil- -amino)- -piri- din hemihidrát 134 (52,75 5,0 10,3)
42 /XLIII/ -NHNOt n-BuOH - 18 óra fumarát 144- 52,4 4,9 8,6
146 (52,2 4,8 8,4)
43 /XXX/ -NHNOj BuOH - 18 óra szabad bázis 201 56,3 4,7 7,7
(56,0 4,8 8.1)
44 /LXII/ -νηνολ BuOH - 18 óra szabad bázis 205- 56,65 4,9 11.0
206 (56,7 4,8 11,4)
45 /XLIX/ -Cl BuOH EtjN 18 óra szabad bázis 177,5- - 51,7 5,1 8.5
178,5 (52,0 5,1 8,4)
46 /XLV/ -Cl BuOH 4-(di- 32 óra szeszkvi- 182- 51,7 5,3 7,9
metil- -amino)- -piri- din hidrát 183,5 (51,9 5,7 8,1)
47 /LII/ -Cl EtOH EtjN 66 óra szabad bázis 101- 51,55 5,3 9,0
104 (51,7 5,1 9,0)
48 /XLV/ -Cl BuOH 4-(di- 18 óra szabad bázis 190 55,6 5,2 10,6
metil- -amino)- piri- din (55,7 5,15 10,8)
49 /XIV/ -Cl EtOH EtjN 18 óra szabad bázis 101- 55,2 4,6 9,00
103 (55,5 5,0 9,25)
50 /L/ -Cl EtOH EtjN 17 óra szabad bázis 148- 53,5 5,0 10,4
150 (53,6 4,9 10,4)
51 /XLVII/ -Cl EtOH EtjN 18 óra szabad bázis 111- 51,6 4,3 10,2
112 (51,9 4,5 10,1)
52 /LVII/ -Cl EtOH EtjN 18 óra szabad bázis 113- 51,8 4,6 10,0
115 (51,9 4,5 10,1)
53 /XLVI/ -Cl EtOH EtjN 4 óra szabad bázis 110 51,7 4,5 9,9
(51,9 4,5 10,1)
54 /LXI/ -Cl BuOH EtjN 48 óra szabad bázis ,62- 56,8 4,8 9,2
164 (57,0 5,3 9,2)
55 /LXVIII/ -Cl BuOH EtjN 10 óra szabad bázis 146- 58,4 5,0 9,3
,48 (58,7 4,9 9,1)
56 /LXVII/ -Cl BuOH EtjN 7 óra szabad bázis 158- 55,5 5,0 10,9
160 (55,3 5,0 10,75)
57 /LXIX/ -Cl BuOH Et.N 1 7 óra szabad bázis 137- 55,8 5,7 9,8
a 139 (56,0 5,6 9,7)
58-63. példák
A 8. példában ismertetett módszerhez hasonló módon, az S) reakcióvázlat szerint ál- 65 10 lithatók elő a következő termékek. A felsorolt vegyületek az S) reakcióvázlat termékének felelnek meg.
-10193275
BM 1 1
\ 'ÖJ 1 m ο» x-\ x-\
N 1 r-. σ 00 00 fs. 00 •4- sO OS oo CM r*.
44 1 fe * fe fe Λ fe
<U ¢4 Z 1 OS OS OS OS OS os OS OS os Os oo 00
X lü 1
3 44
'21 'Φ
0 4J
Ό P
<U 'QJ
3
OJ P
P *S.
•rl O 3
W P Φ
'<U 30
N a ι—1
0 'cd QJ
<u N ·<-)
i—1 W Ό
w '•s 3
•
tű
r** oo sO S0 nO sO CM 00 r> so in r*
fe fe fe fe fe fe fe fe •t ·» fe fe
Vt ·4 «4· >3· in <t <r <r
m
r- sO sö cn so in <t CM VO *4· m
fe fe * fe fe fe fe fe ·» fe «% *
o o CM CM CM CM cn cn CM CM o o
in m m in in m m m in in in m
'—s
ο-υ .0
SO 00 o o
CM CM σ> o cn st in so m cn rs σ st st oo o m cm cn r-
CQ 03 C0 03
•iM •l-l •H •H
te P N N N N o
p 'Cd 'cd xcd 'td 'cd CM
P P 43 43 43 43 33
Ö o *0 CM
:o ip •H Ό Ό Ό
i-l 43 cd cd cd <tí r-
& p •H 43 4^ •Ω ,Ω •
44 P 6 cd cd cd cd
lP Φ φ N N N N CJ
w P 43 03 03 03 03 33
Ό 1
•H ! « cd 3 cd cd cd
O ή μ 3 P P p
44 <d *o '° Ό Ό Ό Ό Ό
Φ Ό ! « st 00 CM *4·
pá ·Η 1 CM CM Γ- CM
η •3
Ν 'ίβ
W
I st
1 o 1
r-4 3 •H
•H •H P
P S •H 3
Φ δ (X •rl
I
I
Ό •rl υ
Λ!
tí <U
00 1 1
dl ! « X
N 1 o o
:o 1 4J 3
& 1 w 1 ω
g po h
X
O «
I β
O
PO i
θ'
N m
4J *
X ’-J (X '<U
cd e
Ό '3
r-l N
'Φ 03
(X ρ
o
<3 0)
<U
X m
I <u
X w
I in d* z
I ω
X
M
I
H 's. w H
M > 1—1 w
H i-i h3 H
> X kí ki
o lO
CM lO
1!
-11iya2/o
64. példa
3- [2-(/4- (2,3-Diklór-fenil) -3- (etoxi-karbonil) -5-(metoxi-karbonil)-6-metil-l,4-dihidro-pirid-2-il/-metoxi}-etil-amino] -4-metoxi-1,2,5-tiadiazol-l-oxid (T reakcióvázlat)
0,5 g 2-(2-amino-etoxi-metil)-3-(etoxi-kar bonií) -4- (2,3-diklór-fenil) -5- (metoxi-karbonil)-6-metil-l,4-dihidro-piridin és 0,2 g 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-1 -oxid 15 ml metanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 14 órán át forraljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot „Kieselgel 60H” márkanevű szilícium-dioxidos kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. Az ekkor kapott olajat etil-acetáttal eldörzsölve 0,14 g mennyiségben a 183-185°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C23H26C12N4O7S képlet alapján:
számított: C% = 48,15, H% = 4,55,
N% = 9,75;
talált: C% = 48,1, H% = 4,6,
N%=9,4.
65. példa
A (LXXVII) képletű célterméket a 64. példában ismertetett módon állítjuk elő, kiindulási anyagként a megfelelő 4- (2-klór-fenil) -1,4-dihidro-piridint és 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxidot használva. A reakcióidőt 18 órára állítjuk be és oldószerként metanolt használunk. A kapott termék olvadáspontja 158-160°C.
Elemzési eredmények a C23H27C1N4O7S képlet alapján:
számított: C% = 51,25, H% = 5,0,
N% = 10,4;
talált: C% = 52,0, H% = 5,4,
N% = 10,1.
66. példa
A (LXXV11I) képletű célvegyületet a 64. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként egy megfelelő' 4-[2-klór-3-(trifluor - metil)-fenil]-1,4-dihidro-piridint és 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxidot használva. A reakcióidőt 18 órára választjuk meg és oldószerként metanolt használunk. A kapott termék olvadáspontja 139— 141°C.
Elemzési eredmények a C24H26C1F3N4O7S képlet alapján:
számított; C%=47,5, H%=4,3,
N%=9,2;
talált: C%=47,3, H%=4,4,
N%=9,4.
67. példa
3- [2-(/4- (2,3-D i klór-fe nil) -3- (etoxi-karbonil) -5-(metoxi-karbonil)-6-metil-l,4-dihidro - pirid-2-il/-metoxi}-etíl-amino] -4-amino-l,2,5-tiadiazol-l-oxid-hemihidrát (U reakcióvázlat) 12 ml etanolos ammónium-hidroxid-oldatban feloldunk 0,3 g3- [2-(/4-(2,3-diklór-fenil)-3- (etoxi-karbonil) -5- (metoxi-karbonil) -6-metil-l,4-dihidro-pirid-2-il/-metoxi)-etil-amino]-4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxidot, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot „Kieselgel 60H márkanevű szilícium-dioxidon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A kapott olajat etil-acetáttal eldörzsölve 0,15 g mennyiségben a 135°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C22H25Cl2N5O6Sir x 0,5 H2O képlet alapján: számított: C% = 46,6, H% = 4,6,
N% = 12,3;
talált: C% = 46,6, H% = 4,6,
N% = 12,1.
68. példa
A (LXXIX) képletű célvegyületet a 67. példában ismertetett módon állítjuk elő, kiindulási anyagként a megfelelő 2-klór-fenil-származékot és etanolos ammónium-hidroxid-oldatot használva. A reakcióidőt 1,5 órára választjuk meg. A kapott termék olvadáspontja 130°C.
Elemzési eredmények a C22H26C1N5O6S képlet alapján:
számított: C% = 50,4, H% = 5,0,
N% = 13,4;
talált: C% = 50,4, H% = 5,3,
N% = 13,3.
69. példa
A (LXXX) képletű célvegyületet a 67. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként a megfelelő 2-klór-3- (trifluor-metil) -fenil-származékot és etanolos ammónium-hidroxid-oldatot használva. A kapott termék olvadáspontja 142-145°C. (A reakcióidőt 1 órára választjuk meg.)
Elemzési eredmények a C23H25C1F3N5O6Sx x 0,5 H2O képlet alapján: számított: C% = 46,0, H% = 4,4,
N% = 11,65;
talált: C% = 45,6, H% = 4,5,
N% = 11,6.
70. példa
4- (2-Klór-fenil) -3- (etoxi-karbonil) -5- (metoxi-karbonil)-6-metil-2-/2- (2-tiazolin-2-il-amino)-etoxi-metil/-l,4-dihidro-piridin (V reakcióvázlat)
0,5 g 2-(2-amino-etoxi-metil)-3-(etoxi-karbonil)-4-(2-klór-fenil)-5-(metoxi-karbonil)-6-metil-l,4-dihidro-piridin, 0,3 ml trietil-amin és 0,16 ml 2-klór-etil-izotiocianát 5 ml metilén-kloriddal készült oldatát szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 5 ml vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ek-12193275 kor kapott gyantás anyagot „Kieselgel 60H márkanevű szilícium-dioxidon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, először toluollal, majd azután nyomnyi mennyiségű metanolt tartalmazó kloroformmal éiuálva. A kapott terméket 5 dietil-éterből átkristályosítjuk, amikor 0,102 g mennyiségben a 145-147°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C23H28C1N3O5S képlet alapján: 10 számított: C% = 55,6, H% = 5,75,
N% = 8.3;
talált: C% = 55,6, H% = 5,75,
N% = 8,3.
71. példa
4- (2- Klór-fenil) -3- (etoxi-karbonil) -5- (metoxi- karbonil) -6-metil-2-/2- (tÍazol-2-il-amino) -etoxi-metil/-l,4-dihidro-piridin (W reakcióvázlat) 20
a) Keverés közben 4,08 g 2- (2-amino-etoxi-metil)-3-(etoxi-karbonil)-4-(2-klór-fenil) -5-(metoxi-karbonil)-6-metil-l,4-dihidro-piridin és 3 g porított kalcium-karbonát 25 ml metilén-klorid és 35 ml víz elegyével készült 25 szuszpenziójához 0,9 ml tiofoszgént adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, szűrjük és végül 2 n sósavoldat és metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mos- 30 suk, vízmentes nátrium-karbonát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, szilárd anyagként a köztitermék izotiocianátot kapva. Ezt a szilárd anyagot további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben. 35
b) Az a) lépésben kapott 4 g izotiocianátot etanolos ammónium-hidroxid-oldatban
2,5 órán át forraljuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és etanol és metilén-klorid 5:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. Így
3,8 g mennyiségben a 203,5-204,5°C olvadás>ontú köztitermék tiokarbamidot kapjuk, elemzési eredmények a C21H2eN3ClO5S képet alapján:
számított: C% = 53,8, H% = 5,6,
N% = 8.9:
talált: C% = 53,3, H% = 5,5,
N% = 8,6.
c) A b) lépésben kapott 0,2 g tiokarbamidot és 0,1 g klór-acetaldehidet feloldjuk kloroform és metanol 1:1 térfogatarányú elegyében, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a visszamaradó olajhoz 10 ml toluolt adunk. Ezután a toluolt is elpárologtatjuk, majd a maradékot „Kieselgel 60H márkanevű szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá. Az eluálást toluollal, etil-acetáttal és végül 1 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetáttal végezzük. Az ekkor kapott fehér csapadékot végül dietil-éterből átkristályosítjuk, amikor 0,075 g mennyiségben a 134°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C23H26C1N3O5S képlet alapján:
számított: C% =56,15, H% = 5,3,
N% = 8,5;
talált: C% = 56,Ó, H% = 5,4,
N%=8,4.
72-74. példák
A (LXXXI) általános képletű vegyületeket a 71. példa c) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módszerrel állítjuk elő, kiindulási anyagként ugyanazt a tiokarbamid köztiterméket és klór-acetont, gamma-bróm-β-keto-propionsav-etilésztert, ill. β-bróm-ecetsav-etilésztert használva.
A példa sorszáma Reakció oldószere Reakcióidő
72 (XXVIII) képletű csoport CH2C12, MeOH és Et3N 5:1:0,5 arányú elegye 3 óra /visszafolyatás hőmérsékletén/
73 (XXIX) képletű csoport CHC13, MeOH és Et3N 10:1:0,5 arányú elegye 18 óra /szobahőmérséklet/
74 (XXXI) képletű csoport CH2C12 és Et?N 10Ö:1 arányú elegye 12 óra /szobahőmér- séklet/
-131 Ό-JÍt ί)
A példa sorszáma Olvadáspont /°c/
72 147
73 129-131
, 74 160-162
Elemzési eredmények /%/
C H N
56,95 5,6 8,3 számított
56,7 5,75 8,05 talált
55,35 5,35 7,45 számított
55,3 5,75 7,15 talált
54,4 5,2 8,3 számított
54,1 5,2 8,1 talált
75. példa
A 190-192°C olvadáspontú (LXXXII) képletű célvegyületet a 74. példában ismertetett módszerhez hasonló módszerrel állítjuk elő, 20 azonban a megfelelő 2-klór-3-(trifluor-metil)-1,4-dihidro-piridin-származékból indulunk ki és a köztitermékeket nem különítjük el. A reakcióidőt 20 órára választjuk meg.
Elemzési eredmények a C24H25C1F3N3O6S kép- 25 let alapján:
számított: C% = 50,0, H% = 4,4,
N% = 7,3;
talált: C% = 50,1, H% = 4,3,
N% = 7,1. 30
76. példa
4- (2,3-Diklór-fenil) -3- (etoxi-karbonil) -5- (metoxi-karbonil)-6-metil-2-/2-(4-oxo-2-tiazolin-2-il-amino)-etoxi-metil/-l,4-dihidro-piridin — 35 (LXXXIII) képletű vegyület.
A cím szerinti, 204-205°C olvadáspontú vegyületet a 74. példában ismertetett módszerhez hasonló módszerrel állítjuk elő, kiindulási anyagként azonban a megfelelő 2,3-diklór- 40 -fenil-l,4-dihidro-piridin-származékot használjuk. A reakciókörülmények azonosak.
Elemzési eredmények a C23H25Cl2N5OeS képlet alapján:
számított: C% = 50,9, H% = 4,65, 45
N% = 7,75;
talált: C% = 51,2, H%.= 4,7,
N% = 7,7.
77. példa 50
4- (2-Klór-fenil) -3- (etoxi-karbonil) -5- (metoxi-karbonil)-6-metil-2-{2-/4-(N-metil-karbamoil) -tiazol-2-il-amino/-etóxi-metil}-1,4-dihidro-piridin — (LXXXIV) képletű vegyület.
A 73. példában kapott észterből 0,1 g-ot 55 feloldunk 10 ml 33%-os etanolos metil-amin-oldatban, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk és azután vízfürdőn rövid időn át melegítjük.
Ezt kővetően az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot „Kieselgel 60H márkanevű szilícium-dioxidon kromatográfiásan tisztítjuk. Toluol, majd toluol és etil-acetát 1:2 térfogatarányú elegyével végzett eluálás után csapadékot kapunk, amelyet dietil-éterből át- 65 14 kristályosítva 52 ml mennyiségben a 120°C olvadáspontú cím szerinti vegyülethez jutunk. Elemzési eredmények a C25H29C1N4O6S képlet alapján:
számított: C% = 54,7, H% = 5,3,
N% = 10,2;
talált: C% = 54,35, H% = 5,3,
N% = 10,2.
78. példa
2-/2- (4,5-Dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il-amino) -etoxi-metil/-4- (2,3-diklór-feni 1) -3 -(etoxi-karbonil) -5- (metoxi-karbonil) -6-metil-1,4-dihidro-piridin-monohidrát (Z reakcióvázlat) mg hidroxilamin-hidroklorid és 44 mg nátrium-metilát 10 ml metanollal készült oldatához 400 mg N-[2-(/4-(2,3-diklór-fenil)-3-(etoxi-karbonil)-5-(metoxi-karbonil)-6-metil-1,4-dihidro-pirid-2-il/-metoxi}-etil] -N’-ciano-S-metil-izotiokarbamidot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át forraljuk. Az ekkor kapott oldatot szárazra pároljuk, majd a maradékot etil-acetáttal felvesszük. Az így kapott oldatot 2 mólos sósavoldattal, majd vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát főlőtt szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot „Merck J60 márkanevű szilícium-dioxidon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk. A maradék dietil-éterrel végzett eldörzsolésekor 70 mg mennyiségben a 132-134°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C22H24C12N4O7‘H2O képlet alapján:
számított: C% — 48,3, H% — 4,9,
N% = 10,5;
talált: C% = 48,45, H% = 4,8,
N% = 10,3.
79. példa
2- (2-/2-Metil-3- (3-metil-ureido) -2H-1,2,4 -triazol-5-il-amino/-etoxi-metil] -4- (2,3-diklór-fenil) -3- (etoxi-karbonil) -5- (metoxi-karbonil)
-14193275
-6-metil-l,4-dihidro-piridin-hidrát (AA reakcióvázlat)
0,2 g, a 4. példában ismertetett módon előállítható (1) képletű vegyület és 0,6 ml metil-izocianát 50 ml metilén-kloriddal készült oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot „Merck J60 márkanevű szilícium-dioxidon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetáttal eldörzsölve 0,04 g mennyiségben a 1 ΙΟΙ 12°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C25H32CIN7O6 H2O képlet alapján:
számított: C%=51,8, H%=5,9, [sjtjx = 17,1;
talált: C%=5lX H%=5,9,
N%=16,9.
80. példa
4- (2,3-Diklór-feni 1) -3- (etoxi-karbonil)-5-(metoxi-karbonil)-6-metil-2-/2-(6-morfolino-pirimidin-4-il-amino)-etoxi-metil/-l,4-dihidro-piridin (AB reakcióvázlat)
0,5 g, az 53. példában ismertetett módon előállítható 4-(2,3-diklór-fenil)-3-(etoxi-kar28 bonil)-5- (metoxi-karbonil)-6-metil-2-/2- (6 -klór-pirimidin-4-il-amino) -etoxi-metil/-1,4 -dihidro-piridin és 5 ml morfolin elegyét vízfürdőn 18 órán át melegítjük, majd a fölös morfolint elpárologtatjuk és a maradékot etil-acetáttal felvesszük. Az .így kapott oldatot szűrjük, maid fölvisszük „Kieselgel 60H” márkanevű szilícium-dioxidből álló oszlopra. Etil-acetáttal végzett eluálást követően a terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk. A maradék dietil-éterrel végzett eldörzsölésekor 165 mg mennyiségben a 163°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C28H33Cl2N5O6 képlet alapján:
számított: C% = 55,45, H% = 5,5, N%=11,55;
talált: C% = 55,1, H% - 5,5,
N% = 11,2.
81-84. példák
25 A következőkben ismertetett vegyületeket a 80. példában ismertetett módszerhez hasonló módszerrel, illetve az AC reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatjuk elő. Az előállított vegyületek az AC reakcióvázlat második képletével jellemezhetők.
A példa -Het-NÍR1*)!^ Reakció Reakciósorszáma oldószere idő
81 (LV1I1) képletű csoport 18 óra
82 (LXIV) képletű csoport - 18 óra
83 (LX) képletű csoport EtOH 18 óra
84 (LV) képletű csoport EtOH 30 óra
Forma O.p. Elemzési eredmények /2/
/•c/ C H N
szabad 168- 56,2 5,9 13,6 számított
bázis 170 56,5 5,9 13,4 talált
szabad 140- 57,6 5,8 11,6 számított
bázis 142 57,9 5,7 11,2 talált
szabad 158 54,55 5,3 12,7 számított
bázis 54,2 5,2 12,8 talált
szabad 88- 54,55 5,3 12,7 számított
bázis 90 54,5 5,55 12,6 talált
85-87. példák
A következőkben ismertetésre kerülő vegyületeket a 80. példában ismertetett módszerhez hasonló módszerrel állíthatjuk elő,
A példa -Het-N(RU )R5 Reakció Reakciósorszáma oldószere idő az AD reakcióvázlatb'an bemutatott módon. A célvegyületek az AD reakcióvázlat második képletének felelnek meg.
Forma O.p. Elemzési eredmények /X/ /°C/ C Η N
85 (LXIV) képletű csoport 18 óra
86 (L1X) képletű csoport 20 óra
87 (LVI) képletű csoport - 18 óra
hidrát 147 59,2 59,4 6,5 6,4 11.9 11,8 számított talált
heraifuraa- 171 56,3 5,75 11,3 számított
rát-hemi- 56,4 5,8 10,95 talált
hidrát
szabad 133- 58,8 6,0 12,2 számított
bázis 134 58,45 6,0 12,4 talált
88. példa
4-/2-Klór-3-(trifluor-metil)-fenil/-3-(etoxi - θθ -karbonil )-5-(metoxi-karbonil)-6-metil-2-/2- (6-morfolino-pirimidin-4-il-amino) -etoxi-metil/-1,4-dihidro-piridin (AE reakcióvázlat)
Megfelelő kiindulási anyagokból az 53. példában ismertetett módon 4-/2-klór-3-(triflu- 65 or-metil)-fenil/-3-(etoxi-karbonil)-5-(metoxi-karbonil)-6-metil-2-/2-(6-klór-pirimidin-4 -il-amino)-etoxi-metil/-l,4-dihidro-piridint állítunk elő, majd ezt a vegyületet tisztítás nélkül közvetlenül morfolinnal reagáltatjuk a 80. példában ismertetett módszerhez hasonló módszerrel. így a 117-118°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
-1529
Elemzési eredmények a C29H33C1F3NSO6 képlet alapján:
számított: C% =54,4, H%=5,2,
N<y—1Λ0.
talált: C%=54,’o,’ H%=5,6,
N%=10,7.
89. példa
4-(2,3-Diklór-fenil)-3-(3-etoxi-karbonil)-5 - (metoxi-karbonil)-6-metil-2-/2-(pirazin-2-il-amino)-etoxi-metil/-l,4-dihidro-piridin (AF reakcióvázlat)
0,35 g, az 50. példában ismertetett módon előállítható^ 4-(2,3-dikIór-fenil)-3-(etoxi-karbonil)-5-(metoxi-karbonil )-6-metil-2-/2- (pirazin-2-il-amino)-etoxi-metil/-1,4-dihidro-piridin-N-oxid 15 ml 50%-os vizes etanollal készült oldatát vízfürdőn melegítjük, és a melegítés közben 1,5 óra leforgása alatt kis adagokban hozzáadunk az említett oldathoz 2 g nátrium-ditionitot. Az adagolás befejezését kővetően a reakcióelegyet további 1,5 órán át melegítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot pedig etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist ezután elkülönítjük, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott olajat „Kieselgel 60H márkanevű szilícium-dioxidon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként dietil-étert használva. Az így kapott olajat ezután diizopropil-éterrel eldörzsöljük, 134 mg mennyiségben a 113°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva.
Elemzési eredmények a C24H26C12N4O5 képlet alapján:
számított.· C% = 55,3, H% = 5,0,
N% = 10,75;
talált: C% = 55,2, H% = 4,9,
N% = 10,6.
90. példa A)
4- (2,3-Diklór-fenil)-3- (etoxi-karbonil )-2-/2-(3-etoxi-karbonil-tioureido)-etoxi-metil/-5 - (metoxi-karbonil) -6-metil-1,4-dihidro-piridin (AG reakcióvázlat)
4,43 g 2- (2-amino-etoxi-metil)-4- (2,3-diklór-fenil) -3- (etoxi-karbonil) -5- (metoxi-karbonil)-6-metil-1,4-dihidro-piridin 50 ml vízmentes kloroformmal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 1,31 g etoxi-karbonil-izotiocianát 25 mLvízmentes kloroformmal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. Az ekkor kapott csapadékot diizopropil-éterből átkristályosítva 2,6 g mennyiségben a 144°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C24H26C12N4O5 képlet alapján:
számított: C% = 55,3, H% = 5,0,
N% = 10,75;
talált: C% = 55,2, H% = 4,9,
N% = 10,6.
B)
4- (2,3-Diklór-fenil) -3- (etoxi-karbonil) -5- (met oxi-karbonil) -2-/2- (5-hidroxi-1 Η-1,2,4-triazol -3-il-amino) -etoxi-metil /-6-metil-1,4-dihidro-piridin-hidrát (AH reakcióvázlat)
0.25 g 4- (2,3-dikIór-fenil)-3- (etoxi-karbónil) -5- (metoxi-karbonil) -2-/2- (3-etoxi-karbonil-tioureido)-etoxi-metil/-6-metil-l,4-dihidro-piridin 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,02 g nátrium - hidridet adunk, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezt követően cseppenként beadagoljuk 0,07 g metil-jodid 5 ml'vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. Az oldószer elpárologtatását követően a maradékot metilén-kloriddal felvesszük, majd az így kapott oldatot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott 150 mg sárga olajat 5 ml, 0,06 g hidrazin-hidrátot tartalmazó izopropanolban feloldjuk, majd az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 napon át forraljuk. Az oldatot ezután bepároljuk, majd a maradékot metilén-kloriddal felvesszük. A kapott oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot „Kieselgel 60H márkanevű szilícium-dioxidon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol olyan elegyeit használva, amelyekben a metanol-tartalom 1%-onként növekszik 20 térfogat% metanol-tartalomig. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítva 0,048 g mennyiségben a 158°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C22H25C12N5O6· H2O képlet alapján:
számított: C%=48,5, H%=5,0, talált: C%=48,’5,’ H%=4,8,
N% = 13,0.
91. példa A)
4-(2,3-Diklór-fenil)-3-(etoxi-karbonil) -5- (metoxi-karbonil)-2-/2-(5-hidroxi-4-metil-pirimidin-2-ií-amino) -etoxi-metil/-6-metil-1,4-dihidro-piridin (AI reakcióvázlat)
3,6 g 2- (2-amino-etoxi-metil) -3-(etoxi-karbonil) -4-(2,3-diklór-fenil)-5- (metoxi-karbonil) -6-metil-1,4-dihidro-piridin és 0,5 g 5-acetil-2-amino-oxazol 2 ml metanol és 3 ml víz elegyével készült keverékét vízfürdőn 24 órán át melegítjük, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot „Kieselgel 60H’ márkanevű szilícium-dioxidon kromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. A terméket tartalmazó frakciókat öszszeöntjük, majd bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 0,1 g mennyiségben
-16193275 a 165°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C25H2gCl2N4Oe képlet alapján:
számított: C% = 54,45, H% = 5,1,
N% = 10,2;
talált: C% = 54,3, H% = 5,2,
N% = 10,2.
B)
2-/2- (4-acetil-imidazol-2-il-amino) -etoxi-metil/-4- (2,3-diklór-fenil)-3- (etoxi-karbonil)-5- (metoxi-karbonil) -6-metil-1,4-dihid ro-pí rí din (AJ reakcióvázlat)
Az A) részben kapott reakcióelegy feldolgozása során a kromatográfiás oszlopból az etil-acetáttal végzett eluálás eredményeképpen egy második, erősebben poláros termek is eluálódik. Ezt a második terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban újra oldjuk.
A példa Q Reakció Bázis sorszáma oldószere majd az így kapott oldatot először híg sósavoldattal, ezután pedig vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.
A maradékot etil-acetátból átkristályosítva 0,14 g mennyiségben a 177°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet állítjuk elő.
Elemzési eredmények a C25H28CI2N4O6 képlet alapján:
számított: C% = 54,45, H% =5,1,
N% = 10,2;
talált: C% = 54,6, H% = 5,5,
N% = 9,9.
92-97. példák
A következőkben ismertetésre kerülő vegyületeket a 8. példában Ismertetett módszerhez hasonló módszerrel állítjuk elő, az AK reakcióvázlatban bemutatott módon. A felso20 rolt vegyületek az AK reakcióvázlat második képletének felelnek meg.
92 (XIV) képle- -Cl fcíl csoport n-BuOH 4-(dimetil-amino)-piridin
93 (XII) képle- -Cl tű csoport n-BuOH EtsN
94 (XLIII) képle- -NHNO^ tű csoport EtOH
95 (VIII) képle- -SMe tű csoport EtOH -
96 (IX) képletű -SMe csoport EtOH EtjN
97 (XLVI) képletű -Cl csoport EtOH EtjN
Reakció- idő Forma O.p. /’C/ Elemzési eredmények /X/
C H N
24 óra szabad 139- 52,75 5,0 10,25 számított
bázis, hemihid- rát 141 53,15 5,1 <0,6 talált
33 óra hemifu- 197- 52,4 4,7 9,4 számított
marác 199 52,4 4,9 9,3 talált
18 óra szabad 222 51,9 5,4 9,4 számított
bázis, szeszk- vihidrát 51,6 5,4 9,7 talált
18 óra hidroklo- 203- 50,2 4,7 9,8 számított
rid 205 50,0 4,9 9.9 talált
17 óra hidroklo- 195- 48,3 4,9 9,8 számított
rid-hemi- hidrát 198 48,5 4,8 9,85 talált
50 óra szabad 153 51,9 4,5 10,1 számított
bázis 51,8 4,6 9,95 talált
98-102. példák
A következőkben ismertetendő vegyületeket az ugyancsak a kővetkezőkben megadott számú példákban ismertetett módszerekhez hasonló módszerekkel állíthatjuk elő megfejje lelő kiindulási anyagokból. A következő oldalon ismertetett célvegyületek a (LXXXV) képlettel jellemezhetők.
A példa sorszáma A hasonló példa száma R3 G.U • O O Forma Elemzési eredmények /2/
c H N
98 71 (XXVII) képle- 194- szabad bá- 50,9 4,65 7,75 számított
tü csoport 196 zis 50,7 4,8 7,7 talált
99 80 (LIX) képletű 167- szabad bá- 55,45 5,5 11,55 számított
csoport 169 zis 55,5 5,6 11,4 talált
100 1 (VI) képletű 173- szabad bá- 49,4 5,1 15,7 számított
csoport 175 zis, hemihidrát 49,3 5,05 15,5 talált
101 64 (XXIV) képletű 138- szabad bá- 48,2 4,6 9,8 számított
csoport 140 zis 48,1 4,9 9,7 talált
102 67 (XXV) képletű 142- szabad bá- 46,6 4,6 12,3 számított
csoport 144 zis, hemihidrát 46,35 4,9 12,3 talált
-1733
103. példa
4- (2-K lór-3- trif luormetil-fenil) -3- (etoxi-karbonil)-5-(metoxi-karbonil)-6-metil-2- [2- (N-/ /4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin-2-il/-atnino)-etoxi-metil]-1,4-dihidro-piridin 5
Keverés közben 0,48 g 4-(2-klór-3-trifluormetil-fenil) -3- (etoxi-karbonil) -5- (metoxi-karbonil) -6-metil-2- [ (2-amino-etoxi) -metil] -1,4-dihidro-piridin, 0,24 g 4-amino-2-klór-6,7-dimetoxi-kinazolin, 0,12 g 4-(dimetil-amino)-pi- 10 ridin és 10 ml n-butanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk, majd bepároljuk és a maradékot 2 n sósavoldat és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist egymás után vízzel, tömény ammónium-hidroxid-oldattal és ismét vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az oszlopot etil-acetáttal eluáljuk úgy, hogy polaritását fokozatosan 20 növeljük legfeljebb 5 térfogat% metanol adagolásával. Először kis mennyiségű szennyeződés, majd a tiszta termék eluálódik. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, majd a maradékot etil-acetát és 60-80°C forráspontú 25 petroléter elegyéböl kristályosítjuk. így 0,08 g mennyiségben a 0,25 mólekvivalensnyi menynyiségű etil-acetáttal szolvatált cím szerinti vegyületet kapjuk, 186-187°C-os olvadásponttaL 30
Elemzési eredmények a C31H33C1F3N5O7* x 0,25 CjHgOj képlet alapján:
számított: C% = 54,81, H% = 4,88,
N% = 9,99; „ talált: C% = 54,92, H% = 5,03,
N% = 9,97.
A következőkben egyes kiindulási anyagok előállítását bemutatandó referenciapéldákat ismertetünk. 40
1. referenciapélda
2- (2-Amino-etoxi-metil)-4-(2-klór-fenil)-3 - (etoxi-karbonil) -5- (metoxi-karbonil)-6-metil-1,4-dihidro-piridin-maleát (AL reakcióvázlat)
Szobahőmérsékleten 105 Pa nyomású hid- *5 rogéngák alatt 103 g 2-(2-azido-etoxi-metil)-4-(2-klór-fenil)-3-(etoxi-karbonil)-5 - (metoxi-karbonil)-6-metil-l,4-dihidro-piridin és 40 g 5% fémtartalmú kalcium-karbonát hor- 50 dozós palládiumkatalizátor 2,5 1 etanollal készült szuszpenzióját 16 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az így kapott maradékhoz 22 g maleinsav 100 ml etanollal készült oldatát adjuk. Az ekkor kapott keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át ke- 55 verjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, etanollal mossuk és szárítjuk. Így 100 g menynyiségben a 169-170,5°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C24H29C1N2O9 képlet θθ alapján:
számított: C% = 54,91, H% = 5,57,
N% = 5,34;
talált: C% = 54,82, H% = 5,62,
N% = 5,46. 65
2. referenciapélda
A megfelelő azido-szájmazékból kiindulva az 1. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módszerrel a 171-173°C olvadáspontú hemifumarát-hemihidrát alakjában a 2- (2-amino-etoxi-metil) -4- (2,3-diklór-fenil) -3- (etoxi-karbonil)-5- (metoxi-karbonil)-6- metil- 1,4-dihidro-piridin állítható elő.
Elemzési eredmények a C20H24C12N2O5x, *0,5 C4H4O4*0,5 H2O képlet alapján: számított: C% =51,8, H%=5,3,
N%=5,5;
talált: C%=51,7, H%=5,3,
N%=5,5.
A hemifumarátból semlegesítéssel a 120122°C olvadáspontú szabad bázisos forma szabadítható fel.
3. referenciapélda
2- (2-Azido-etoxi-metil) -4- (2-klór-fenil) -3- (etoxi-karbonil) -5- (metoxi-karbonil) -6-metil-1,4-dihidro-piridin
114 g 80%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió 500 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 40 perc leforgása alatt hozzáadjuk 160 g 2-azido-etanol 300 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezt követően jeges hűtés közben a reakcióelegyhez két óra leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 276 g 4-klór -acetecetsav-etilészter 250 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd 150 ml etanollal hígítjuk és pH-értékét 4 mólos sósavoldattal 6-7-re állítjuk be. Ezt követően a kivált szilárd anyag oldásához elegendő mennyiségű vizet adunk a reakcióelegyhez, maid a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist bepároljuk, majd a maradékot 600 ml vízzel hígítjuk és ismét bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Ekkor barna olaj formájában 4-(2-azido-etoxi)-acetecetsav-etilésztert kapunk, amely folyadékkromatográfiás vizsgálatának tanúsága szerint 73%-os tisztaságú. Ennek a nyers terméknek és 92,3 g ammónium-acetátnak 600 ml etanollal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk és hozzáadunk 286,6 g 2-(2-klór-benzilidén)-acetecetsav-metilésztert. Az így kapott reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 5,5 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A'maradékot 16 órán át 1,5 liter metanollal keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, metanollal kétszer mossuk, szárítjuk és végül metanolból átkristályosítjuk. így 78 g mennyiségben a 145-146°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet. kapjuk.
Elemzési eredmények a C20H23ClN4O5 képlet alapján:
-18193275 talált: C% = 55,39, H% = 5,37,
N% = 13.01.
4. referenciapélda
A 3. referenciapéldában ismertetett módon 2- (2-azido-etoxi-metil) -4- (2,3-diklór-fenil) -3- (etoxi-karbonil) -5- (metoxi-karbonil) -6-metil-1,4-dihidro-piridint állítunk elő, azzal a különbséggel, hogy egyik kiindulási anyagként 2-(2-klór-benzilidén)-acetecetsav-metilészter helyett 2- (2,3-diklór-benzilidén) -acetecetsav-metilésztert használunk. A termék olvadáspontja 145°C.
Elemzési eredmények a C20H22Cl2N4O5 képlet alapján:
számított: C% = 51,18, H% = 4.73,
N% = 11,94;
talált: C% = 50,88, H% = 4,78,
N% = 11,73.
5. referenciapélda
A) 4- (2-ftálimido-etoxi) -acetecetsav-etilészter (AM reakcióvázlat)
Nitrogénatmoszférában 66,1 g (1,57 mól) 57%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió 500 ml tetrahidrofuránnal készült és Ó°Cra lehűtött szuszpenziójához először 150 g (0,785 mól) 2-ftálimido-etanolt, majd egy óra leforgása alatt 129 g (0,785 mól) 4-klór-acetecetsav-etilészter 250 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd 800 ml egy mólos sósavoldat és 750 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A szerves fázist ezután elválasztjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot két fázisra szétválasztjuk, majd az ásványolaj felső fázisát eltávolítjuk. így 243 g mennyiségben a cím szerinti vegyület marad vissza nyers termékként, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a következő lépésnél.
B) 4-(2-klór-fenil)-3- (etoxi-karbonil)-5-(metoxi-karbonil)-6-metil-2-(2-ftálimido-etoxi-metil) -1,4-dihidro-piridin (AN reakcióvázlat).
200 g (0,627 mól) 4-(2-ftálimido-etoxi) -acetecetsav-etilészter 1 liter izopropanollal készült oldatához 72,2 g (0,627 mól) 3-amino-krotonsav-metilésztert és 88,1 g (0,627 mól) 2-klór-benzaldehidet adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk. Az izopropanolt ezután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd 1 liter ecetsavvál pótoljuk. A kivált csapadékot 10°C-on szemcsézzük, majd elkülönítjük és 300 ml metanolban szuszpendáljuk. A szuszpenziót szűrjük, majd a kiszűrt anyagot vákuumban 50°C-on szárítjuk. így 84,4 g mennyiségben a 146-147°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C28H27C1N2O7 képlet alapján:
számított: C% =62,4, H%=5,05,
N%=5,2;
talált: C%=62,2, H%=5,0,
N%=5,2.
6. referenciapélda
A 148-150°C olvadáspontú (LXXXVI) képletü vegyület az 5. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módszerrel állítható elő, egyik kiindulási anyagként azonban 2,3-dikiór-benzaldehidet használva. A reakcióidő azonos.
Elemzési eredmények a C28H26Cl2N2O7 képlet alapján:
számított: C%=58,6, H%=4,6, talált: C%=58,7, H%=4',5,
N%=5,0.
7. referenciapélda
2-(2-Amino-etoxi-metil)-4-(2-klór-fenil)-3 - (etoxi-karbonil) -5- (metoxi-karbonil) -6-metil-l,4-dihidro-piridin-maleát (AO reakcióvázlat)
Az 5. referenciapélda szerint előállított ftálimido-származékból 400 g-of 6 liter, 111 g hidrazin-hidrátot tartalmazó etanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A kapott sárga olajat 6,5 liter metilén-kloriddal felvesszük, majd az így kapott oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot forró metilezett spiritusszal (1,2 liter) felvesszük, majd az így kapott oldathoz 400 ml, 86 g maleinsavat tartalmazó forró metilezett spirituszt adunk. Lehűtés után a cím szerinti vegyület kristályosodik ki 303 g mennyiségben. Olvadáspontja 169-171°C. Elemzési eredmények a C20H25ClN2O5*C4H4O4 képlet alapján:
számított: C% =54,9, H%=5,6,
N%=5,3;
talált: C%=54,8, H%=5,55,
N%=5,3.
8. referenciapélda
A 7. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a (LXXXVII) képletü vegyület, amelynek fumarát-hemihidrátja 171-173°C-on olvad. Előállítása során kiindulási anyagként természetesen a megfelelő 2,3-diklór-fenil-származékot hasznosítjuk.
Elemzési eredmények a.C20H24Cl2N2Os’C4H4O4*· *0,5 H2O képlet alapján: számított: C%=51,5, H%=5,05,
N%=5,0;
talált: C%=51,55, H%=5,3,
N%=5,4.
9. referenciapélda
A 1-79°C olvadáspontú (LXXXVII1) képletü vegyület az 5. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módszerrel állítható elő.
-1937 a B) lépésben 2-klór-3- (trifluor-metil) -benzaldehidet használva. A reakcióidő azonoá. Elemzési eredmények a C2eH26ClF3N2O7 képlet alapján:
számított: C%=57,4, H%=4,3,
N%=4,6;
talált: C%=57,2, H%=4,45,
N%=4,8.
10. referenciapélda
2-(2-Azido-etoxi-metil)-4-/2-klór-3-(trifluor-metÍl)-feniI/-3-(etoxi-karbonil)-5- (metoxi -karbonil)-6-metil - 1,4 - dihidro - piridin (LXXXIX) képletü vegyület
A cím szerinti, 143-145°C olvadáspontú vegyület a 3. referenciapéldában ismertétett módszerhez hasonló módszerrel állítható elő, egyik kiindulási anyagként 2-klór-3- (trifluor-metil)-benzilidén-származékot használva. A reakcióidő azonos.
Elemzési eredmények a C2,H22C1F3N4O5 képlet alapján:
számított: C%=50,15, H%=4,4,
N%=11,1;
talált: C%=50,2 H%=4,4
N%=11,3.
11. referenciapélda
2- (2-Amino-etoxi-metil) -4- (2-klór-3- (trifluor-metil)-fenil/-3-(etoxi-karbonil)-5-(metoxi -karbonil)-6-metil-l,4-dihidro-piridin (XC) képletü vegyület
A cím szerinti vegyületet az 1. referenciapéldában ismertetett katalitikus hidrogénezéssel a 10. referenciapéldában ismertetett azido-származékból állítjuk elő. Azonosítását NMR- és IR-spektruma alapján végezzük. Ezek alapján azonosnak bizonyult a 13. referenciapélda szerinti vegyülettel.
12. referenciapélda
2- (2-Azido-etoxi-metil) -4- (2,3-dí klór-feni 1) -3- (metoxi-karbonil) -5- (etoxi-karbonil) -6-metil- 1,4-dihidro-piridin (XCI) képletü vegyület
A 126°C olvadáspontú cím szerinti vegyület a 3. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módszerrel állítható elő, 4-klór-acetecetsav-etilészter helyett 4-bróm-acetecetsav-metilésztert használva, amikor köztitermékként 4- (2-azido-etoxi)-acetecetsav-etilészter helyett 4-(2-azido-etoxi)-acetecetsav-metilészter képződik. Benzilidénszármazékként 2- (2-klór-benzilidén) -acetecetsav-etilésztert használunk.
Elemzési eredmények a C20H?2Cl2N4O5 képlet alapján:
számított: C%=51,2, H%=4,7,
N%=1I,9;
talált: C%=51,3 H%=4,7
N%=12,1.
13. referenciapélda
2-(2-Amino-etoxi-metil)-4-/2-klór-3-(trifluor-me.til)-fenil/-3-(etoxi-karbonil)-5- (metoxi 20
-karbonil)-1,4-dihidro-piridin (AP reakcióvázlat)
A 9. referenciapélda szerint előállított köztitermék ftálimid-származékból 2,8 g-ot 14 ml 40%-os vizes metil-amin-oldathoz adunk, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, 50 ml kloroformban újra oldjuk, a kapott oldatot pedig magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott sárga csapadék hexánból végzett kristályosításakor 1,0 g mennyiségben a 122°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C2|H24C1F3N2O5 képlet alapján:
számított: C%=52,9, H%=5,1 N%=5,9;
talált: C%=53,25 H%=4,9
N%=5,75.
14. referenciapélda
4- (2,3-Diklór-fenil) -5- (etoxi-karbonil) -3- (metoxi-karbonil)-6-metil-2-(2-ftálimido-etoxi-metil)-1,4-dihidro-piridin (XCII) képletü vegyület
A 165°C olvadáspontú cím szerinti vegyület az 5. referenciapélda B) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módszerrel állítható elő, kiindulási anyagként 2,3-diklór-benzaldehidet, 4- (2-ftálimido-etoxi) -acetecetsav-metilésztert és 3-amino-krotonsav-etilésztert használva. A reakcióidő azonos.
Elemzési eredmények a C28H26C12N2O7 képlet alapján:
számított: C%=58,65 H%=4,6 N%=4,9;
talált: C%=58,5, H%=4,7
N%=5,0.
A kiindulási anyagként használt acetecetsavésztert az 5. referenciapélda A) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módszerrel állíthatjuk elő.
15. referenciapélda
2- (2-Amino-etoxi-metil) -4- (2,3-diklór-fenil) -5- (etoxi-karbonil) -3- (metoxi-karbonil) -1,4-dihidro-piridin (XCIII) képletü vegyület
A 131-132°C olvadáspontú cím szerinti vegyület a 13. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módszerrel állítható elő, de a 14. referenciapélda szerinti anyagot használva kiindulási anyagként.
Elemzési eredmények a C20H24Cl2N2O5 képlet alapján:
számított: C% =54,2, H%=5,5 N%=6,3;
talált: C%=53,9, H%=5,5
N%=6,4.
16. referenciapélda 2-Klór-3- (trifluor-metil) -benzaldehid
500 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 54,15 g 2-klór-l-(trifluor-metil)-benzolt,
-20193275 majd a kapott oldatot keverés közben száraz nitrogéngáz áramában -68°C-ra hűtjük. (A teljes reakciósort száraz nitrogéngáz alatt végezzük egészen a desztillált víz adagolásáig.) Az oldathoz ezután cseppenként 180 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adagolunk, az oldat hőmérsékletét -60°C alatt tartva. Az adagolás befejeződését követően az oldatot további 2 órán át -68°C-on keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 22 ml dimetil-formamid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát úgy, hogy az elegy hőmérséklete -60°C alatt maradjon. Az adagolás befejeződését követően a reakcióe^gyet 17 óra leforgása alatt lassan szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd 200 ml desztillált vizet adunk hozzá. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, míg a vizes fázist 100-100 ml dietil-éterrel többszőr extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat az eredeti szerves fázissal összeöntjük, majd a kapott elegyet telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 61,5 g mennyiségben narancssárga olaj formájában a nyers cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ezt az olajat ezután hozzáadjuk 65 g nátrium-hidrogén-szulfit 600 ml desztillált vízzel készült oldatához, majd az így kapott elegyet 60°C-on melegítjük 0,5 órán át. Ezután a kapott oldatot 100-100 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, majd a visszamaradó vizes fázis pH-értékét tömény kénsavval 1-re beállítjuk. A vizes fázist ezt követően 100°Con melegítjük 0,5 órán át, majd az így kapott vizes oldatot 200-200 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott 42 g színtelen csapadékot hexánból kristályosítva a 43-44°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a CgH4F3C10 képlet alapján:
számított: C%=46,1, H%=2,0;
talált: C%=45,9, H%=2,0.
17. referenciapélda 2,3-Diklór-benzaldehid
1,2-diklór-benzolból a 16. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módszerrel állítható elő kitűnő hatásfokkal a 62°C olvadáSpöntű cím szerinti vegyület.
Elemzési eredmények a C7H4C12O képlet alapján:
számított·. C% =48,04, H%=2.30; talált: C%=47,62, H%=2,38.
Aktivitási adatok
A következőkben megadjuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek’ azt a moláris koncentrációját, amely a leírás bevezető részében említett farmakológiai kísérletnél a válasz 50%-os csökkenését képes biztosítani (1M=1 grammól/liter). Minél ki40 sebb ez a koncentráció, annál hatékonyabb az adott vegyület.
leti vegyület éldaszáma iC5o
1B 2 10'8 M
2 2,29 10'9 M
3B 6,02 10'9 M
4 8,12 W’M
5 3,02 10'9M
6 1,15 10*8M
7 3,47 10'9M
8 1,05 10'a M
9 1,26 10'8M
10 1,9 109M
11 4,26 10'7 M
12 2,88 10'8M
13 6,3 10*9M
14 1,0 10'®M
15 5,01 10'® M
16 1,00 10'7M
17 1,31 10*® M
18 3.16 10'® M
19 1,00 10'® M
20 1,00 10'7M
21 1,00 10'7 M
22 1,82 W®M
23 1,00 10'7M
24 1,00 10'8M
25 4,57 10'8 M
26 3,71 10‘9M
27 3,98 10'9M
28 1,3.1 10'8M
29 1,81 10®M
30 2,34 10'9M
31 1,77 10'8M
32 1,58 10'aM
33 6,30 10'9M
34 1,31 10'8M
35 5,75 10'9M
36 3,16 10'9M
37 1,00 10~8M
38 2,51 10'® M
39 2,69 10'Hí
40 2,23 10*9M
41 7,76 10_1oM
42 4,16 10'9M
43 8,31 10'9M
44 1,58 10'8 M
45 1,09 109M
46 3,01 10'9M
47 1,25 10_9M
48 2,95 10-sM
49 3,98 10‘9M
50 1,34 io_9m
51 2,51 10'9M
52 6,02 10'®M
53 3,16 10eM
-21ÍVÚZ/O
Kísérleti vegyület ICSo példaszáma
54 1,20 109M
59 3,72 10‘9M
60 4,47 10» M
61 2,24 10'9M
62 1,35 10'9M
63 2,95 10'9M
64 1,00 10'8M
65 2,51 10'8M
66 2,24 10'9M
67 1,99 10'sM
68 1,31 10‘8M
70 9,33 10’9M
71 1,00 108M
72 3,98 10'8M
73 4,4 10’9M
74 2,00 10'8 M
75 7,08 10'9M
77 5,37 10'9M
78 2,29 10'9M
79 6,60 10'9M
80 1,34 10’9M
81 3,16 10'9M
82 4,07 10'9M
83 3,16 10'9M
84 5,01 W9 M
85 5,01 10'9M
86 1,58 10'9M
87 1,00 10'7M
88 1,26 10',oM
89 5,01 10‘1°M
90B 1,00 10'8M
91A 1,00 10’9M
91B 2,5 10'9M
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (1) általános képletű 1,4-dihidro-piridin-származékok — a képletben R jelentése halogénatom és trifluormetilcsoport helyettesítők közül eggyel vagy kettővel helyettesített fenilcsoport,
    R1 és R2 egymástól függetlenül 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,
    Y jelentése -(CH2) „-csoport, amelynél n értéke 2, 3 vagy 4, és
    R3 jelentése szénatomon át kapcsolódó triazolil-, oxadiazolil-, pirimidinilvagy ennek részben telített származéka, purinil-, kinazolinil-, imidazolil-, imidázolinil-, triazinil-, piridil-, tiazolil-, tiazolinil-, benztiazolil-, tiadiazolil-, pirazinil-, kinoxalinil- vagy pirrolinilcsóport vagy ezek N- vagy
    S-oxidja, és ezek a csoportok adott esetben helyettesítve lehetnek 1-4 ha42 logénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxil-, oxo-, cia· no-, 3-metil-ureido-, fenil-, fenoxi-, piridil-, acetil-, karbamoil-, N-metil-karbamoil-, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, -NR4R5 vagy -SO2NR4R5 csoporttal, és az utóbbi kettőben R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, vagy együtt piperidino-, morfolino-, 4-metil-piperazin-1 -il vagy 4-formil-piperazin-l-ilcsoportot alkotnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak —, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben R, R’, R2 és Y jelentése a tárgyi körben megadott — valamely R3Q általános képletű vegyülettel — a képletben R3 jelentése a tárgyi körben megadott és Q jelentése kilépőcsoport, célszerűen Q jelentése nitro-amino-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkiltio-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy klór-, bróm- vagy jódatom — reagáltatunk, vagy
    b) R3 helyén (VI), (VII), (XXXIII) vagy (XXXIV) képletű (I) általános képletű termékek — a képletben R, R1, R2 és Y jelentése a korábban megadott — előállítására valamely (III) általános képletű vegyületet — a képletben R, R1, R2 és Y jelentése a korábban megadott és X jelentése metiltio-, metoxi- vagy fenoxicsoport — (i) (VI) képletű csoportot tartalmazó termék előállítása esetén hidrazinnal vagy hidrazin-hidráttal, (ii) (VII) képletű csoportot tartalmazó termék előállítása esetén hidroxil-aminnal, (iii) (XXXIII) képletű csoportot tartalmazó termék előállítása esetén metil-hidrazinnal, vagy (iv) (XXXIV) képletű csoportot tartalmazó termék előállítása esetén hidroxil-amin nal és/vagy nátrium-metiláttal reagáltatunk, vagy
    c) R3 helyén (XXVII), (LXX), (LXX1) vagy (XXXI) képletű csoportot tartalmazó (I)' általános képletű termékek — a képletben R, R1, R2 és Y jelentése a korábban megadott — előállítására valamely (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R, Rl, R2 és Y jelentése a korábban megadott — (i) (XXVII) képletű csoportot tartalmazó termék előállítása esetén 2-bróm- vagy klór-acetaldehiddel, (ii) (LXX) képletű csoportot tartalmazó termék előállítása esetén egy bróm- vagy klór· -metil-(1-4 szénatomos) alkil-ketonnal, (iii) (LXXI) képletű csoportot tartalmazó termék előállítása esetén egy 3-bróm- vagy
    -22193275
    -klór-2-oxo-propionsav- (1 -4 szénatomos) -alkilészterrel vagy (iv) (XXXI) képletü csoportot tartalmazó termék előállítása esetén 2-bróm- vagy -klór-ecetsav-etilészterrel reagáltatunk, vagy
    d) R3 helyén (XXVI) képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü termékek — a képletben R, R1, R2 és Y jelentése a korábban megadott — előállítására valamely (II) általános képletü vegyületet — a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott — l-klór-2-izotiociano-etánnal reagáltatunk, vagy
    e) R3 helyén (LXIII) képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü termékek — a képletben R, R1, R2 és Y jelentése a korábban megadott — előállítására valamely (V) általános képletü vegyületet — a képletben R, Rl, R2 és Y jelentése a korábban megadott — először egy erős bázissal, előnyösen nátrium-hidriddel, majd metil-jodiddal és végül hidrazinnal vagy hidrazin-hidráttal reagáltatunk. Vagy
    f) R3 helyén (XLIV) és/vagy (LXVI) képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü termékek — a képletben R, R1, R2 és Y jelentése a korábban megadott — előállítására valamely (II) általános képletü vegyületet — a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott — 5-acetil-2-amino-oxazollal reagáltatunk, majd a kapott termékelegyet komponenseire szétválasztjuk; és kívánt esetben a fentiek szerint kapott (I) általános képletü vegyületeken a következő műveletek közül egyet vagy többet végrehajtunk;
    (1) R3 helyettesítőben az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü terméket 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-aminnal való reagáltatás útján R3 helyettesítőben N-(l-4 szénatomot tartalmazó) alkil-karbamoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü termékké alakítunk, (2) R3 helyettesítőben metoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletü terméket ammóniával végzett reagáltatás útján R3 helyettesítőben aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletü termékké alakítunk, (3) R3 helyettesítőben aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletü terméket 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-izocianáttal végzett reagáltatás útján R3 helyettesítőben az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó -NHCONHalkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü termékké alakítunk, (4) R3 helyettesitőben klór vagy brómatomot tartalmazó (I) általános képletü terméket valamely R4R5NH általános képletü aminnal — a képletben R4 és R5 jelentése a korábban megadott — végzett reagáltatás útján R3 helyettesítőben -NR4R5 képletü szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletü termékké alakítunk, (5) R3 helyén N-oxido-pirazinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü terméket nátrium-ditionittal végzett redukálás útján R3 helyén pirazinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü termékké alakítunk, és (6) valamely (I) általános képletü terméket egy alkalmas savval végzett reagáltatás útján gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1983.12.20.)
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletü 1,4-dihidro-piridin-származékok — a képletben R jelentése halogénatom és trifluormetilcsoport helyettesítők közül egygyel vagy kettővel helyettesített fenilcsoport,
    R* és R2 egymástól függetlenül 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,
    Y jelentése - (CH2)n-csoport, amelynél n értéke 2, 3 vagy 4, és
    R3 jelentése szénatomon át kapcsolódó triazolil-, oxadiazolil-, pirimidinil-, vagy ennek részben telített származéka, purinil-, kinazolinil-, imidazolil-, imidazolinil-, triazinil-, piridil-, tiazolil-, tiazolinil-,~benztiazolil-, tiadiazolil-, pirazinil-, kinoxalinil- vagy pirrolinilcsoport vagy ezek N - vagy S - oxidja, és ezek a csoportok adott esetben helyettesítve lehetnek 1-4 halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxil-, oxo-, ciano-, 3-metil-ureido-, fenil-, fenoxi-, piridil-, acetil-, karbamoil-, N-metil-karbamoil-, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, -NR4R8 vagy -SO2NR4R5 csoporttal, és az utóbbi kettőben R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent vagy együtt piperidino-, morfolino-, 4-metil-piperazin-1-il- vagy 4-formiI-piperazin-l-ilcsoportot alkotnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak—, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy aj valamely (II) általános képletü vegyületet — a képletben R, R1, R2 és Y jelentése a tárgyi körben megadott — valamely R3Q általános képletü vegyülettel — a képletben
    R3 jelentése a tárgyi körben megadott és Q jelentése kilépőcsoport, célszerűen Q jelentése nitro-amino-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkiltio-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy klór-, bróm- vagy jódatom — reagáltatunk, vagy
    b) R3 helyén (VI), (VII), (XXXIII) vagy (XXXIV) képletü (I) általános képletü termékek — a képletben R, R1, R2 és Y jelentése a korábban megadott — előállítására valamely (III) általános képletü vegyületet — a képletben R, R1, R2 és Y jelentése a korábban megadott és X jelentése metiltio-, metoxivagy fenoxicsoport — (i) (VI) képletü csoportot tartalmazó termék előállítása esetén hidrazinnal vagy hidrazin-hidráttal,
    -2345 (ii) (VII) képletű csoportot tartalmazó termék előállítása esetén hidroxil-aminnal, (iii) (XXXIII) képletű csoportot tartalmazó termék előállítása esetén métil-hidrazinnal, vagy (iv) (XXXIV) képletű csoportot tartalmazó termék előállítása esetén hidroxil-aminnal és nátrium-metiláttal reagáltatunk, vagy
    c) R3 helyén (XXVII), (LXX) (LXXI) vagy (XXXI) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű termékek — a képletben R, R’, R2 és Y jelentése a korábban megadott — előállítására valamely (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R, R1, R2 és Y jelentése a korábban megadott — (i) (XXVII) képletű csoportot tartalmazó termék előállítása esetén 2-bróm- vagy klór-acetaldehiddel, (ii) (LXX) képletű csoportot tartalmazó termék előállítása esetén egy bróm- vagy klór-metil- (1-4 szénatomos) -alkil-ketonnal, (iii) (LXXI) képletű csoportot tartalmazó termék előállítása esetén egy 3-bróm- vagy -klór-2-oxo-propionsav-(l-4 szénatomos) alkilészterrel vagy (iv) (XXXI) képletű csoportot tartalmazó termék előállítása esetén 2-bróm- vagy -klór-ecetsav-etilészterrel reagáltatunk, vagy
    d) R3 helyén (XXVI) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű termékek — a képletben R, R', R2 és Y jelentése a korábban megadott — előállítására valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott — 1-klór-2-izotiociano-etánnal reagáltatunk, és kívánt esetben a fentiek szerint kapott (I) általános vegyületeken a következő műveletek közül egyet vagy többet végrehajtunk:
    (1) R3 helyettesítőben az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű terméket 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-aminnal való reagáltatás útján R3 helyettesítőben N-(l-4 szénatomot tartalmazó) alkil-karbamoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű termékké alakítunk, (2) R3 helyettesítőben metoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű terméket ammóniával végzett reagáltatás útján R3 helyettesítőben aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű termékké alakítunk, (3) R3 helyettesítőben aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű terméket 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-izocianáttal végzett reagáltatás útján R3 helyettesítőben az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó -NHCONHalkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű termékké alakítunk, és (4) valamely (I) általános képletű terméket egy alkalmas savval végzett reagáltatás útján gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1982.12.21.)
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan R3Q általá24 nos képletű vegyületet használunk kiindulási anyagként, amelynek képletében Q jelentése nitro-amino-, metiltio-, metoxi- vagy etoxicsoport vagy klóratom, és — ha Q jelentése metiltiocsoport vagy klóratom — a reagáltatást bázis, előnyösen trietil-amin, nátrium-karbonát vagy 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1982.12.21.)
  4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti b) el· járás, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (III) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében X jelentése metiltio- vagy metoxicsoport, míg a. többi helyettesítő jelentése az 1. vagy 2. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1982.12.21.)
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületeket használunk, amelyek’képletében
    R1 jelentése metil- és R2 jelentése etilcsoport vagy R1 jelentése etil- és R2 jelentése metilcsoport,
    R jelentése 2-klór-fenil-, 2,3-diklór-fenilvagy 2-klór-3-(trifluor-metil)-fenilcsoport, és
    Y jelentése -(CH2)2- képletű csoport. (Elsőbbsége: 1982.12.21.)
  6. 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti b) eljárás az (I) általános képlet alá eső 2-(2-/3-amino-l,2,4-triazol-5-il-amino/-etoxi-metil)•>4-(2,3-diklór-fenil)-3-(etoxi-karbonil) - 5 - (metoxi-karbonil)-6-metil-l,4-dihidro-piridin és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy R helyén 2,3-diklór-fenilcsoportot, R1 helyén metilcsoportot, R2 helyén etilcsoportot, Y helyén -(CH2)2- képletű csoportot és X helyén metilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet hidrazin-hidráttal reagáltatunk, majd kívánt esetben megfelelő savval végzett kezeléssel a kapott terméket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1982.12.21.)
  7. 7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1983.12.20.)
  8. 8. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a
    2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben a helyettesítők jelentése a 2. igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1982.12.21.)
    -24193275
  9. 9. A 7. vagy 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 2-(2-/3-amino-l,2,4-triazol-5-il-amino/-etoxi-metil)-4- (2,3-diklór-fenil)-3- (etoxi-karbonil) - 5 48
    -(metoxi-karbonil)-6-metil-l,4-dihidro-piridint vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját használjuk. (Elsőbbsége: 1982.12.21.)
HU834351A 1982-12-21 1983-12-20 Process for production of derivatives of dihydripirizin and medical preparatives containing thereof HU193275B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8236347 1982-12-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU193275B true HU193275B (en) 1987-09-28

Family

ID=10535140

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU834351A HU193275B (en) 1982-12-21 1983-12-20 Process for production of derivatives of dihydripirizin and medical preparatives containing thereof

Country Status (24)

Country Link
US (3) US4572908A (hu)
EP (1) EP0116769B1 (hu)
JP (1) JPS59118782A (hu)
KR (1) KR860001921B1 (hu)
AT (1) ATE26114T1 (hu)
AU (1) AU546057B2 (hu)
CA (1) CA1215050A (hu)
CS (1) CS249516B2 (hu)
DD (1) DD213920A5 (hu)
DE (1) DE3370481D1 (hu)
DK (1) DK586583A (hu)
ES (2) ES8506633A1 (hu)
FI (1) FI79104C (hu)
GR (1) GR81351B (hu)
HU (1) HU193275B (hu)
IL (1) IL70477A (hu)
NO (1) NO159272C (hu)
NZ (1) NZ206614A (hu)
PH (1) PH20114A (hu)
PL (2) PL140573B1 (hu)
PT (1) PT77842B (hu)
SU (2) SU1296006A3 (hu)
YU (2) YU246883A (hu)
ZA (1) ZA839381B (hu)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0125803A3 (en) * 1983-04-27 1987-01-21 FISONS plc Pharmaceutically active dihydropyridines
GB8331120D0 (en) * 1983-11-22 1983-12-29 Pfizer Ltd Benzaldehyde derivatives
DE3567460D1 (en) * 1984-06-07 1989-02-16 Pfizer Ltd Dihydropyridines
GR851819B (hu) * 1984-08-17 1985-11-26 Wyeth John & Brother Ltd
GB8601382D0 (en) * 1986-01-21 1986-02-26 Pfizer Ltd Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents
US5202330A (en) * 1985-06-03 1993-04-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-thio or oxo-4-aryl or heterocyclo-1,5(2H)-pyrimidinedicarboxylic acid diesters and 3-acyl-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters
IT1204421B (it) * 1986-06-27 1989-03-01 Boehringer Biochemia Srl 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine,un metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
DE3531498A1 (de) * 1985-09-04 1987-03-05 Bayer Ag Dihydropyridin-2-hydroxyamine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US4820842A (en) * 1986-11-19 1989-04-11 Warner-Lambert Company 2-substituted-1,4-dihydropyridines
IT1204948B (it) * 1987-03-13 1989-03-10 Boheringer Biochemia Robin S P 2-tiometil-sostituite-piridine, metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.
US4753946A (en) * 1987-04-08 1988-06-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrimidinecarboxylic acid derivatives
GB9319341D0 (en) * 1993-09-17 1993-11-03 Wellcome Found Novel process
GB9611046D0 (en) * 1996-05-25 1996-07-31 Wivenhoe Techn Ltd Pharmacological compounds
ES2151850B1 (es) * 1998-10-26 2001-08-16 Esteve Quimica Sa Intermedio para la sintesis de amlodipino para su obtencion y utilizacion correspondiente.
US6653481B2 (en) * 2000-12-29 2003-11-25 Synthon Bv Process for making amlodipine
AU2001294354A1 (en) 2000-12-29 2002-07-16 Bioorganics B.V. Process for making amlodipine, derivatives thereof, and precursors therefor
BR0116554A (pt) * 2000-12-29 2004-02-03 Pfizer Ltd Composto, composição farmacêutica para o tratamento da angina ou hipertensão, processo, processo para o tratamento ou prevenção da angina ou hipertensão, composição do ingrediente farmaceuticamente ativo e composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção da angina ou hipertensão
CA2501534A1 (en) 2002-10-07 2004-04-22 Artesian Therapeutics, Inc. Dihydropyridine compounds having simultaneous ability to block l-type calcium channels and to inhibit phosphodiesterase type 3 activity
EP1975167A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-01 Esteve Quimica, S.A. Acetone solvate of phthaloyl amlodipine
JP2010100562A (ja) * 2008-10-23 2010-05-06 Daito Kk アムロジピン製造中間体の精製方法
CN102464608B (zh) * 2010-11-15 2016-05-11 江苏先声药物研究有限公司 化合物及其作为l-型钙通道阻滞剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4284634A (en) * 1975-07-02 1981-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical method of the same
DE2658183A1 (de) * 1976-12-22 1978-07-06 Bayer Ag In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4177278A (en) * 1977-04-05 1979-12-04 Bayer Aktiengesellschaft 2-Alkyleneaminodihydropyridines compounds, their production and their medicinal use
DE2740080A1 (de) * 1977-09-06 1979-03-15 Bayer Ag 2-alkylenaminodihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4144343A (en) * 1978-01-04 1979-03-13 Merck & Co., Inc. Heterocycle substituted (3-loweralkylamino-2-R1 O-propoxy)pyridines
JPS5547656A (en) * 1978-09-29 1980-04-04 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 2-(2-substituted aminoethyl)-1,4-dihydropyridine derivative and its derivative
DE2844595A1 (de) * 1978-10-13 1980-04-30 Bayer Ag Acylaminodihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
SE7910521L (sv) * 1979-12-20 1981-06-21 Haessle Ab Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma
DE3022030A1 (de) * 1980-06-12 1981-12-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-thiazol- bzw. 4-imidazol-substituierte, 1,4-dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
CS228917B2 (en) * 1981-03-14 1984-05-14 Pfizer Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
DE3363743D1 (en) * 1982-07-22 1986-07-03 Pfizer Ltd Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
EP0107293A3 (en) * 1982-09-04 1984-06-06 Pfizer Limited Dihydropyridines
US4515799A (en) * 1983-02-02 1985-05-07 Pfizer Inc. Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents

Also Published As

Publication number Publication date
AU2255983A (en) 1984-06-28
DK586583A (da) 1984-07-27
PT77842B (en) 1986-05-05
FI834692A (fi) 1984-06-22
NO159272B (no) 1988-09-05
JPH0225913B2 (hu) 1990-06-06
DE3370481D1 (en) 1987-04-30
US4572908A (en) 1986-02-25
NO834689L (no) 1984-06-22
YU246883A (en) 1986-06-30
SU1296006A3 (ru) 1987-03-07
FI79104B (fi) 1989-07-31
CA1215050A (en) 1986-12-09
IL70477A0 (en) 1984-03-30
US4670449A (en) 1987-06-02
PL250215A1 (en) 1985-07-16
PH20114A (en) 1986-09-29
FI834692A0 (fi) 1983-12-20
FI79104C (fi) 1989-11-10
ZA839381B (en) 1985-08-28
GR81351B (hu) 1984-12-11
DD213920A5 (de) 1984-09-26
JPS59118782A (ja) 1984-07-09
PT77842A (en) 1984-01-01
ES528157A0 (es) 1985-08-01
NZ206614A (en) 1986-05-09
DK586583D0 (da) 1983-12-20
YU175585A (en) 1986-06-30
US4661485A (en) 1987-04-28
ES8506633A1 (es) 1985-08-01
NO159272C (no) 1988-12-14
PL140573B1 (en) 1987-05-30
ATE26114T1 (de) 1987-04-15
PL140069B1 (en) 1987-03-31
CS249516B2 (en) 1987-03-12
EP0116769B1 (en) 1987-03-25
PL245158A1 (en) 1985-05-07
EP0116769A1 (en) 1984-08-29
ES8505997A1 (es) 1985-06-16
KR860001921B1 (ko) 1986-10-25
ES534723A0 (es) 1985-06-16
KR840006968A (ko) 1984-12-04
SU1391499A3 (ru) 1988-04-23
AU546057B2 (en) 1985-08-15
IL70477A (en) 1987-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU193275B (en) Process for production of derivatives of dihydripirizin and medical preparatives containing thereof
AU653855B2 (en) Indolyl carbonyl pyridinyl-poperazine/piperidine derivatives
US5021436A (en) 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines, and pharmaceutical compositions containing same and antihypertensive properties
CA1256107A (en) Pyrimidine derivatives, preparation thereof and use thereof
HU196391B (en) Process for producing 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising them as active ingredient
CZ9797A3 (en) Triazole derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
CS235334B2 (en) Method of 1,4-dihydropyridines production
US4820710A (en) Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0077983B1 (en) Triazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
HU194868B (en) Process for the production of medically active derivatives of dihydropiridin and medical preparatives containing thereof
CS253714B2 (en) Process for preparing piperidinoquinazolines
JPH0641464B2 (ja) ジヒドロピリジン類
HUT54365A (en) Process for producing heterocyclic compounds of serotonin-2 receptor antagonistic activity and pharmaceutical compositions containing them
HU193067B (en) Process for the production of new pyridazinon-derivatives and of their salts
JPH03106875A (ja) １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体
US5401743A (en) Aminoalkyl-substituted 2-amino-5-mercaptothiadiazoles the preparation and use thereof
KR870000912B1 (ko) 디하이드로피리딘 유도체의 제조방법
HU201059B (en) Process for producing 6-oxo-pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU198038B (en) Process for production of derivatives of benzimidasole and medical preparatives containing these substances
CA1138870A (en) 1,2,4-triazine derivatives, and their production and use
HU197895B (en) Process for producing 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
CZ357190A3 (en) Dihydropyrimidothiazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
EP0232025A2 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
SK73693A3 (en) Thiazinone derivatives, process for their preparing and their pharmaceutical compositions
HU191498B (en) Process for producing acridinone derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee