CS249516B2 - Method of dihydropiridines production - Google Patents
Method of dihydropiridines production Download PDFInfo
- Publication number
- CS249516B2 CS249516B2 CS839668A CS966883A CS249516B2 CS 249516 B2 CS249516 B2 CS 249516B2 CS 839668 A CS839668 A CS 839668A CS 966883 A CS966883 A CS 966883A CS 249516 B2 CS249516 B2 CS 249516B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- radical
- chloro
- formula
- sub
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
ČESKOSLOVENSKA SOCIALISTICKÁ
REPUBLIKA (19)
POPIS VYNÁLEZU
K PATENTU 249516 (11) (W)
(51) Int. Cl.4C 07 D 401/12 (22) Přihlášeno 20 12 83 (21) (PV 9668-83) (32) (31) (33) Právo přednosti od 21 12 82(8236347) Velká Británie (40) Zveřejněno 14 08 86
ÚŘAD PRO VYNÁLEZYA OBJEVY (45) Vydáno 15 09 88 (72)
Autor vynálezu CAMPBELL SIMON FRASER dr., DEAL, CROSS PETER EDWARD dr., CANTERBURY, STUBBS JOHN KENDRICK, ARROWSMITH JOHN EDMUND,DEAL (Velká Británie) (73)
Majitel patentu PFIZER CORPORATION, COLON (Panama), s obchodním sídlemv BRUSELU (Belgie) (54) Způsob výroby dihydropyridinů 1
Vynález popisuje způsob výroby určitýchdihydropyridinů, konkrétně určitých 1,4-di-hydropyridinů nesoucích heterocykliokýzbytek v postranním řetězci navázaném vpoloze 2, kteréžto sloučeniny jsou užitečnéjako antíischemická a antihypertensivní či-
Sloučeniny podle vynálezu brzdí pohybvápníku 'do buněk a jsou tedy schopné od-dálit srdeční kontraktům nebo této kontrak-tuře zabránit. O této kontraktuře se totižmá za to, že je způsobována nahromaděnímvápníku uvnitř buněk za ischemických pod-mínek. Nadbytek vápníku během ischemiemůže mít řadu dalších škodlivých účinků,které by mohly dále nepříznivě ovlivňovatischemický myokard. Mezi tyto účinky ná-ležejí méně účinné využití kyslíku pro pro-dukci ATP, aktivování oxidace mitochond-riální mastné kyseliny a možná i podporabuněčné nekrosy. Sloučeniny podle vynále-zu jsou tedy užitečné při léčbě nebo· pre-venci různých chorobných stavů srdce, jakojsou angína pectoris, srdeční arytmíe, sr-deční záchvaty a srdeční hypertrofie. Popi-sované sloučeniny vykazují rovněž vasodi-latační účinnost, protože mohou inhiboivatvstup vápníku do buněk vaskulární tkáně ajsou proto užitečné jako antihypertensivníčinidla a k léčbě spasmu koronárních cév. 2
V souhlase s tím popisuje vynález způ-sob výroby nových dihydropyridinů obecné-ho vzorce I
ve kterém R znamená fenylovou skupinu, popřípaděsubstituovanou jedním nebo dvěma substi-tuenty nezávisle na sobě vybranými ze sku-piny zahrnující atomy halogenů a trifluor-methylovou skupinu, R1 a R2 nezávisle na sobě znamenají vždyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R3 znamená heterocyklický zbytek vybra-ný ze skupiny zahrnující pyrimidinylový zby-tek nebo jeho parciálně nasycený derivát,purinylový zbytek, chínazolinylový zbytek,imidazolyíový zbytek, imidazolinyíový zby-tek, triazinylový zbytek, triazinylový zbytek,pyiriidylový zbytek, thiazolylový zbytek, thia-zolinylový zbytek, benzthiazolylový zbytek,thiadiazolylový zbytek, pyrazinylový zbytek,chinoxalinylový zbytek a pyrrolinylový zby- 249516 249516 teik a jejich N- a S-oxidy, přičemž zbytekve významu symbolu R3 je popřípadě sub-stituován jedním až třemi substituenty ne-závisle na. sobě vybranými ze skupiny za-hrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomyuhlíku, alkoxysikupiny s 1 až 4 atomy uhlí-ku, atomy halogenů, hydroxyskupinu, oxo-skupinu, kyanoskupinu, fenyíovou skupinu,fenoxyskupinu, pyridylovou skupinu, karba,-moylovou skupinu, skupinu —NR4R5 nebo—SO2NR4R5, kde buď R4 a R5 nezávisle nasobě znamenají vždy atom viodíku nebo al-kylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ne-bo R4 a R5 společně s dusíkovým atomem,na který jsou navázány, tvoří piperidino'-sikupinu, morfolinoskupinu nebo 4-formyl-piperazin-l-ylovou skupinu, a jejich farma-ceuticky upotřebitelných edičních solí s ky-selinami.
Farmaceuticky upotřebitelnými edičnímisolemi sloučenin obecného vzorce I s kyse-linami jsou soli s kyselinami tvořícími ne-toxické adiční soli, jako jsou například hyd-rochloridy, hydrobromidy, sulfáty, či hyd-rogensulfáty, fosfáty či hydrogeníosfáty,acetáty, citráty, fumaráty, glukonáty, laktá-ty, maleáty, sukcináty a tartráty.
Halogenem se míní fluor, chlor, brom ne-bo jod.
Alkylové a alkoxylové skupiny obsahujícítři nebo více atomů uhlíku mohou mít pří-mý nebo rozvětvený řetězec. U některých z těchto skupin může dochá-zet k tautomerii, jako je tomu například vnásledujícím případě:
V takových případech spadají oba tauto-mery do rozsahu vynálezu.
Ve výhodných individuálních sloučeni-nách představuje R 2,3-diehlorfenylovouskupinu, R1 znamená methylovou skupinu,R2 představuje ethylovou skupinu, Y zname-ná zbytek — (CHzjz a R3 znamená skupinuvzorce N-~n
t X
N
H vat fyzikálními metodami, například trakč-ní krystalizací volných bází nebo vhodnýchsolí, nebo chromatografií volných bází. Vy-nález zahrnuje jak oddělené páry, tak je-jich směsi, jako racemické směsi nebo jakooddělené opticky aktivní isomerní formy.
V souladu s vynálezem se sloučeniny o-becného vzorce I a jejich soli vyrábějí tak,že se sloučenina obecného vzorce II
ve kterém R, R1 a R2 mají shora uvedený význam,nechá reagovat se sloučeninou obecnéhovzorce
R3. Q ve kterém R3 má shora uvedený význam a Q představuje skupinu —NH . N02, alkyl-thioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom chlo-ru, bromu nebo jodu, načež se popřípaděvýsledný produkt obecného vzorce I reakcís vhodnou kyselinou převede na svoji far-maceuticky upotřebitelnou adiční sůl s ky-selinou.
Symbol Q představuje s výhodou methyl-thioslkupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupi-nu, atom chloru nebo nitroaminoskupinu.
Shora popsaná reakce se obvykle prová-dí tak, že se reakční složky zahřívají vevhodném organickém rozpouštědle na tep-lotu 50 až 130 °C, například1 k varu potí zpět-ným chladičem, až do prakticky úplnéhoukončení reakce. Mezi typická organickározpouštědla náležejí methanol, ethanol, n--butanol, acetonitril, dimethylfiormamid, me-thylenchlorid apotí. Pokud Q předstvauje al-kylthlosikupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atomchloru, bromu nebo jodu, je výhodné pro-vádět reakci v přítomnosti báze, jako tri-ethylamiinu, uhličitanu sodného· nebo 4-dli-methylaminopyridinu. Výsledný produkt 0-becného vzorce I je možno izolovat a vy-čistit obvyklým způsobem. Výchozí látky obecného· vzorce II jsoupředmětem naší evropské patentové publi-kace č. 89 167. Některé typické metody pří-pravy těchto výchozích látek jsou však nic-méně popsány v níže uvedených přípra-vách.
Jak je popsáno ve shora citované paten- tové publikaci, připravují se meziprodukty obecného vzorce II obvykle následujícím způsobem:
Sloučeniny sbotra uvedeného obecného vzorce I, obsahující jedno nebo několik cen- ter asymetrie, existují ve formě jednoho ne- bo několika párů enantiomerů a tyto páry nebo individuální isomery je možno separo- a) HO—(CH2)2—N3 +
ClCHsCOCHzCOOR2 nebo
BrCH..COCH2COOR2 249516
NaH tetrahyd.ro- furan N3— (CH2)2— OCH2COCH2COOR2
H x -t- r.cho NHÍ COOR‘
Cl-L kyselina octová,ethan ol (Hantzschovareakce záhřev pod zpětnýmchladičem
CHZO ÍL.ř
O
Λ.·' hydrogenace např, Hz/Pd—CaCOí nebo Zn/kyselina Γ u 1 2 2
Alternativně lze dospět k meziproduktům obecného vzorce II následujícím postupem:(a) O* ',oor‘
NaH tetrahydriofurain
CQCR* Q o"
O
248516 (b) (C)
R^OOC H
CH- + R. CHONHa
R^OOC
C"í
'N
H
hydrazin-hydrát/ethanol nebo vodný methylamim
, R HR 00C. "sX COORZ
CHf N ''CHj.OtCH,)H ( II ) y NHy H 2.2. 2. Přípnavy 16 a 17 popisují zvlášť vhodnépostupy k výrobě 2,3-dlchloirbenzaldehydua 2-chlor-3-trifluormethylbenzaldehydu.
Adiční soli sloučenin obecného vzorce Is kyselinami je možno připravit běžnýmzpůsobem, například reakcí roztoku volnébáze ve vhodném organickém rozpouštědles roztokem žádané kyseliny ve vhodnémrozpouštědle a izolací vzniklé soli buďfiltrací v případě, že se z roztoku vysráží,nebo odpařením roztoku k suchu.
Schopnost sloučenin podle vynálezu in- hibovat vstup vápníku do buněk dokládá jejích účinnost na potlačování odpovědi izo- lované srdeční tkáně na vzestup koncentra- ce vápníkových iontů im vitro. Tento testse provádí tak, že se spirálně odříznutéproužky aorty krysy na jednom konci u-pevní a druhým koncem se spojí se silovýmpřeváděčem. Tkáň se vloží do lázně tvoře-né fyziologickým solným roztokem obsahu-jícím draselné ionty v koncentraci 45 mrnnlla žádný vápník. Do> lázně se pak pomocípipety přidává chlorid vápenatý až k dosa-žení finální koncentrace vápenatých iontů2 mmol. Zaznamená se změna napětí vyvo-laná kontrakcí tkáně. Lázeň se odstraní,nahradí se čerstvým solným roztokem a po45 minutách se test opakuje s tím, že v sol- 2 4 9 3 1 8 ném roztoku je přítomna testovaná slou-čenina. Zjišťuje se koncentrace této testo-vané sloučeniny potřebná k potlačení od-povědi o 50 % (ICsoj. Výsledky dosažené s jednotlivými 'Slouče-ninami podle vynálezu při tomto testu jsoushrnuty do následující tabulky, kde se u-dávají v hodnotách ICso. Hodnota 1M zna-mená 1 grammol/liitr. Čím nižší je uvedenákoncentrace, tím účinnější je příslušná slou-čenina. testovaná látka produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt IČ50
z příkladu 1 I,05xl0-»M z příkladu 2 l,26xl0-»M z příkladu 3 l,9xlO"9M z příkladu 4 4,26x10_7M z příkladu 5 2,88x10_8M z příkladu 6 6,3xlO_9M z příkladu 7 I,0xl0-»M z příkladu 8 5,01xl0“8M z příkladu 9 1,00x10_7M z příkladu 10 1,31χ10-θΜ z příkladu 11 3,16xlO~8M z příkladu 12 l,00xl0_8M z příkladu 13 1,00x10‘7M z příkladu 14 1,00x10 7M z příkladu 15 l,82xlO_8M z příkladu 16 l,00xl0~7M z příkladu 17 l,00xl0~8M z příkladu 18 4,57xlO-»M z příkladu 19 3,71xlO_9M z příkladu 20 3,98xlO-9M z příkladu 21 l,31xlO-8M z příkladu 22 l,81xl0_8M z příkladu 23 2,34xlO~9M z příkladu 24 1,77x10_8M z příkladu 25 1,58x10~8M z příkladu 26 6,30xl0_9M z příkladu 27 l,31xlO~8M z příkladu 28 5,79xlO_9M z příkladu 29 3,16xlO~9M z příkladu 30 l,00xl0’8M z příkladu 31 2,51xlO'8M z příkladu 32 2,69xlO_9M z příkladu 33 2,23xl0-9M z příkladu 34 7,76xl0_10M z příkladu 35 4,16'xlO-9M z příkladu 36 8,31xlO_9M z příkladu 37 l,58xlO-8M z příkladu 38 l,09xl0“9M z příkladu 39 3,01x10~9M z příkladu 40 1,25x10~9M z příkladu 41 2,95x10_8M z příkladu 42 3,98x10-9M z příkladu 43 1,34x10“9M z příkladu 44 2,51x10~9M z příkladu 45 6,02x10-9M z příkladu 46 3,16x10~6M z příkladu 47 1,20x10_9M z příkladu 52 3,72x10-9M z příkladu 53 4,47xlO“8M z příkladu 54 2,24x10~9M z příkladu 55 1,35x10~9M z příkladu 56 2,95xlO_9M testovaná látka ICso
produkt z příkladu 57 l,00xl0_8M
produkt z příkladu 58 2,51xlO_8M
produkt z příkladu 59 2,24xlO“9M
Antihyperteosřvní účinnost sloučenin po-dle vynálezu lze rovněž hodnotit po jejichorálním podání měřením poklesu krevníhotlaku spontánně hypertensivních krys neborenálně hypertensivních psů. K aplikaci v humánní medicíně ke kura-tivnímu něho profylaktickému ošetřovánísrdečních poruch a hypertemse se 'budoudávky sloučenin podle vynálezu při orál-ním podání průměrnému dospělému pacien-tovi (70 kg) pohybovat v rozmezí od 5 do100 mg denně, obvykle od 10 do 80 mg den-ně. Jednotlivá tableta nebo· kapsle určenák podání typickému dospělému pacientovimůže tedy obecně obsahovat od 5 do 10nebo 20 mg účinné látky v kombinaci svhodným farmaceuticky upotřebitelným no-sičem. V případě intravemosiní aplikace sebude dávkování pokud jde o jednotlivoudávku obvykle pohybovat podle potřeby oid1 do 10 mg. V praxi bude příslušnou dáv-ku, která bude nejvhodnější pro toho kte-rého pacienta a bude se měnit v závislostina věku, hmotnosti a odpovědi tohoto pa-cienta na podané léčivo, stanovovat ošetřu-jící lékař. Shora uvedené dávkování před-stavuje pouze příklad průměrného, případua mohou se pochopitelně vyskytovat indi-viduální případy, kdy je nutno aplikovatvyšší nebo nižší dávky. Všechny tyto přípa-dy spadají do rozsahu vynálezu. V humánní medicíně je možno- sloučeni-ny obecného vzorce I aplikovat jako tako-vé, obecně se však aplikují ve směsi s, far-maceutickým nosičem vybraným s přihléd-nutím .k zamýšlenému způsobu podání astandardní farmaceutické praxi. Talk napří-klad js možno tyto sloučeniny podávat o-rálně ve formě tablet, obsahujících jakonosné látky například škrob nebo laiktosu,nebo ve formě kapslí či ovulí, v nichž jsoupopisované sloučeniny obsaženy buď samot-né nebo ve směsi s nosnými mebo/a pomoc-nými látkami, nebo- ve foirmě elixírů či sus-penzí obsahujících aromatické přísady nebobarviva. Účinné látky podle vynálezu jemožno rovněž aplikovat parenterálmími in-jekcemi, například intravenoisně, intramus-kulárně nebo suhkutánně. K parenterálníaplikaci se popisované sloučeniny nejvý-hodněji používají ve formě sterilního· vod-ného roztoku, který může obsahovat dalšílátky, například soli či glukózu k isotoinie-ké úpravě roztoku.
Vynález ilustrují následující příklady pro- vedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. 249516
IQ Příklad 1 4- (2-chlorfeinyl) -3-ethoxykarbony 1-5-me- thoxykarbonyl-6-methyl-2-[2- (3,4-dihydro-4-oxopyrimidin-2-ylaminO!) -ethoixymethyl ] -1,4-dihydropyridin
Cf-LOOC 3
Cl C00C2H5
H 'CH^OCh^Ch^N - H 0 N// \ 0,75 g 2-(2-aminioeithoxymethyl)-3-ethoxy-kar'bonyl-4- (2-chtorf enyl ] -5-methoxykar-bonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridinu a 0,5 g2-’methyl4hio*3HHpyTi'mid-4-ion'u se rozpustí v5 ml eithauolu ia roztok se 20 hodin zahřívák varu ipod zpětným chladičem. Rozpouš-tědlo se odpaří, zbytek se roztřepe meziethylacetát a vodu, organická vrstva se od-dělí, k odstranění všech stop nezreagova-nébO' aminu se promyje 2N kyselinou chlo-rovodíkovou a pak zředěným roztokem hyd-roxidu sodného. Po promytí vodou se orga-nická fáze vysuší, zfilttruje a odpaří na žlu-tý pryskyřičnatý zbytek, který se chroma-tografuje na sloupci silikagelu za použitíethylacetátu jako elučního činidla. Získá sesloučenina uvedená v názvu, která po pře- krystatování z ethylacetátu taje při 148 až150 °C. Výtěžek činí 171 mg.
Analýza:
pro C21H27CIN4OG vypočteno: 57,3 % C, 5,4 % H, 11,15 θ/ο N,nalezeno: 57,3 % C, 5,55 % H, 11,5 % N. Příklady 2 až 29 Následující sloučeniny, charakterizovanév níže uvedené formě, se připraví analogic-kým postupem jako v předcházejícím pří-kladu, tj. následující reakcí:
249516 <*> tt
Ο
CO TP r-Γ z! T-l T-l co infT^j T-l t-l co CQ CÓ'
ID IDO rH K ri 'cd
I Ο «ΜΝ tí >ϋ Λί cd Φ
řM 8 'cd
rO
3>CD
*”1 4—J >y >ςη
O ft
N
O írl m Pí Ό « 35 £5 a>o iq iqm^inιη~ιη~ t>. coinuí ld id
ιη irT -ςμ
UÍ ID ID ID - ID ID 00 O CM~ CM CO ID CO ID* CD* oí CO CO CD t< id EL in !£, ID ID ID ID tv 05 ID 00 rH | tH I ID co CM ID r-1 CD CM ID 00 rH rH Φ Φ Φ Φ N N N N 'cd vd 'cd 'ca X3 Λ 4? rQ Md 'cd 'cd 'Ctí tí a a ř—l r—-* γ·Α O O ó *3 > > > > tí I—t Ť5 o £ e •r-i T3
O Λ
CD Ό Ó Λ
CM T3 ,§
O
CD
O o
B z ffi o ·+-» ω 2 o tO K Q ffi o φ S ffi o 3 m ň 1 CD r—1 r— r“4 Φ O O O § ΓΎ Ϊ rt zť -rT4 zc s 2:
VY i4
CM
CO •Ml
ID ιω ΙΩ oo Λ 03 τη c*f co θ' ι-Γ τΗ Ή γΗ Η 249516 00 O)σΤ σΓ ιωcn couf irfH Ή R3 Q reakční báze reakční izolovaná [teplota Analýza (%] příklad rozpouštědlo doba forma itání (°C] nalezeno číslo (vypočteno] 00 coin in 00 "Φiriín ιω co 03in in ιω irý in ΙΩ ΙΩ 04 σι co Ο4~ Ο4~ σ> ο Ο- co ο* ΙΩ*ΙΩ* CO Os ΙΩ ΙΩ ΙΩ ΙΩ ΙΩ ΙΩ ΙΩ ΙΩ ’φ 04 ΙΩ Os 04 ΙΩ τ—1| rH I 04 τ—1 I 1 04 I οι ο τ—ř CO t> 04 ΙΩ rH rH rd Φ Φ 1 Φ Ν Ν Q) Ν 'cd 'Cd Ν Ο 'Cd »d Λ 'S § £3 'cd 'ca -° ffi 'cd d d '3 I tí ι——1 á ' ρΐ-Α ο Ο 0 > > Φ > Ό •’τΗ Ό •r*l Τ3 Ο Ο Ο X! 4J Λ Ο 00 co CO rH τΗ
O 3
CQ
I s
O 3 «
I Ě 2
O to ffi o
249516 ιόC^rdoo σι ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΧΌ —> ΧΌ ΧΌ 03 1Ό t< CO CM o" o" [>." o." co" oo" o" o" rd rd rd rd £§ §e ® g n ><□ a ~ rt g;cd c! Č S > cwιό" ιό CM Oιό ιό ’φ cm^uo" in" ιό rd^ rd^co" af ΙΌ
rd CM co" co" ιό ΧΌ ιό ΙΌ ΧΌ co co co σγ t>^00~ CM CM <o cn t< co ιό χό σ? σί co" co" m" xo" xo ιό ID ΧΌ ΧΌ ΙΌ ΙΌ ΧΌ ΙΌ ΙΌ §£ Q?3 ω s ·& 'Cd cd
O
—-1 Oo «ΜN bs O o CM I O rd I co xn rd co o rx CM rd Φ Φ φ N N N 'cd 'Cd 'cd £3 £3 £3 'cd 'cd 'cd £ O 0 $ > P> ř> co co co *Φ
CO rd ri R črt S Ť3 f=f Φ
N
MO £3 1r-1 3Í\ >o ><ý)$ š g QhÉri n © fcd o r·—1 £3 y o Éd Ťd ί>>
£J 'Ctí Í3 o
CO
oí >1^4 TO O £í O CM tí•1—( Ό O £ CM Í=J •r-l T3 xn .s o £1 CM *rd tí •r*H tí co CO
O
O ci 3
X
O 3
PQ á
, 'O 2 o tu 3 £1 e ® lg-a 9 S. «Α 2 O 4-> ω X o 4-» ω Q o •H w o 1 0) S OT (
a φ CD +_jN >CJ h-iO 1*1 _ ca Š*2 es £* 249516 "•φ 00od' oo" oq^ oo o o °o b*of σί CO fr>oo oo*
rH CO οίσΤ ho in in CO Ctíco" co"
TfJ rjí to" io" HS hn ιη ’Φ to" to" m°l°°co coin to in oo to to 00 co" co"tň to
O Η Η H co" co" cd o to to to to $o S£_ r—t Λ'3Φ W•fcj 'Ctí &
>s *«I
Q> w5H Φ
N 'Ctí Λ 5 β § S 3CO o2 &Ί w Pí Ό
,2 ftĎt>Q oo
CM
CM
CO
CM
CM Φ
N 'Ctí
rQ 'Ctí a
r—I g 8>: 8
ÉM co
tH
I IO^ co" to
CM
tH
ŤJ £ 3 o 43 setí f-í §
Stí
«W •ř-1 a φ £ Ό á oo rd ítí Φ r^l
Ctí a Φ
N 'Ctí
-P
'CO Ό
I oo
rH Ό
O 43 'í* 04
4,.g>>243 C
3.24 S
Ctí , .243 b s & s I3.24 2 ffi o s m
IO ffi
O +-» w 2 § m 6 ffi o β
PQ f e ffi
O s m ά o 2 ffi
Z
co Zř°
IS 00 05 rH rH Ή 249516
CĎ CD O* O* CT) Ocm* c< co
07Γ co*rH rH O CM^cď co* §§M Ó, e CM CMCD* CD* CM rHinirf CO CÓin in °o cp~ιο ιο t> σ>t< c<in in 00 co*m ιο ιο t\CD* CD*tn in
00fCbTIP ID 2u ω S•e 'čd 4Ξ M1
CQ co
CM
CO co
CM 'Cd tí cd >
O p >u 4tí ca φ φ 64 'ca
rQ a §
Ps &Ί Φ >cdN ř-,\ca φrP rP\cd ΦSg > a > rp Φ
N 'cd
rP 'cd p I—t o Φ
N 'ca
rP 'cd
P
n"H
O « a o 'cd 4-» * o gs s«> >>o £:« ω T3
O
Jp
O
CO Ť3 o
rP
O
CM
P
rW a
O «ej co l K il 33 Jh a & 6 S •í-« tí 3f 1 S 33 g& θ' 8 &s a a p T? «3 <φ a 3 λ a 33 Fh« !>>£ &a 0•3 O4. a w ffi K K 0 0 O O 3 3 3 3 w PQ PQ PQ ά ά é 3 GH2CI2 EtsN 26 hodin volná báze 115 55,1 5,1 10,6 (55,3 5;0 10,75) «4
249516 to í··™» to tm b^ CO b- IO TF 0*0* 0*0* t“( rH rd rd rd rd rd rd CO Ocd* o* to tObx ’Φ
o* ord rH N )U W2 ·-> <a » 2 š ř1<
3F oL· £ 'cd fc? 2 cd
§§O <wN >y ca Š S Ť3 tl tsi «a 30
to tó Ό £
in CO C3tfí ΙΩ TM COto tnin to Φ
N 'cd
rQ 'cd £
°lOr.TjT tO CO coto*io*to to
TM tm
CM rd Φ
N 'cd 43 'cd £ (3
•pH Ό
O a oo co coltT to ^0500 co*to to
CO b*
tO in co~ to vf uf to* tO^rHco* coIO in
CD rco to oo co b* co
tH CM IO to
b* CO CO
rd rd H Φ
N 'cd 43 'cd Φ
N 'cd 43 'cd 'cd F-i
TO b"» 33
•rH a ω 33 .3
Of
O oo Ť3 oo Ό< Ό
O 33
O co • .3 g>Sa <= e dT ‘3
TJ1 H cg
ffi K ffi o o o fí m s M ffi
O
S
r-i r—f (—I u O o
to co b>
CM CM CM
00 CD
CM CM
Legenda: Me = methylová skupina
Et = ethylová skupinaBu = butylová skupina 249516 Pří.kl,ady 30 až 50
Amialogiokým postupem jako v příkladu1, tj. následující reakcí
N >1 o o tH řď CO rHví ui t> r>t-T τ-Γin io 249516 o oo' o 5J1 couíin C]^co" co"in in O' coo o“
i-H rH CD tHCO 0Í 3 oo L·
&'S cd e-e '53
O feO <MN 5rd 1« 31 Φ 'φ 8 «a Λ 'ι-Ι d !g>« >OTd to PÍ 3 3 Sa,2
Qi>U
oo tStH Λ4CM N
O ř-i c-« ca ca w ca ca Ό3 Ρ-» τί Λ 1 .a tí •r—í Ό
O ,a co ffi
O ffi 3 ω o 00 cd ta
'CO xa 'Cd § .s Ό
O .d ca ca
ĚC
O o—
CO £>
(J IS <o ΟΜ^Ή ^jT ví ví ví int> in t> CM C\f eí oí in in in in m Ή I O) | I> CM rH xh r-l íti CD ř-4 N TJ 'ca Λ 'CO a φ Φ λ
I
O a rfi ca ffi
O s Φ 3 co
CM
CO rr°
X 5 Ό s co co ffi
O d
PQ d 00 00 oj ín-Bu0H 4-dimethyl- 30 hodin volná báze 132—134 52,9 4,8 10,5 aminopyridin hemihydrát (52,75 5,0 10,3) co
.5 2 4 9 5 1 6
CO 'tfCO 00 tx oo O -Φr-í r-í in tíico" 00 σ> oomí" \{Γ
b- oo^T mT 05 00tjT <ψ in in Ό3 5 co £ a
O <WN in t> O M^CM co O co cm" cm" co" co co" co" r-T CM" ΙΌ Í£L in in IO IO io m CO co o 1 ΙΟ10 t—( rd CM 1 Mi o CM 1 in ♦. oob rd M< Cj? rd rd CM Φ ω Φ ítí N N vB tM 'cd θ3 rQ -Q rQ 'cd xcd 'Ctí 0 £ £ d-i 1 § o > >6 « «1Φ Ha Φ
N 'Ctí & & co ň ř=l 1 00 Ό
O Š 00 T3
O 00 rd % -fej w
§ Φ 4?
S N >O HHN O Q w tí - í? 249516 CD rHt< cd o oCT? OÍ
r—\ o in ,—> CO co O <M rji rfi CM o" o" σΓ cd o" o" o" t—( Ή rH rH rH CO tSto" to 00 r-^to" to" toCM Kto to" CD CDrfio" o cnto
CO VO
tíT
CD to to t> IO to
IO IO co to" to"to to
CM UDto" to"to IO to coco" co"to to co σ> to to
CO O O to CD Ή rH O) 1 I Ή 1 H 1 00 O Ή Ή
CM
tH cd g-i fa cd Ň '(0
Pí a 3 £ (Ooo CD Φ CD N N N 'Cd 'cd 'cd rQ £3 £3 'cd 'cd 'cd 3 gj o o 0 t> > > 'Cd £3 'cd £ o > Ό Td Ό >Q O O O o o £3 £J £í £3 CM CO 00 00 CO co tH rH rd
K
O co ffi o co ffi g ffi ffi o
H i-H O U u
σ> o co tíí
N "Φ
CO .-φ
UaS s§ ctí s a o
I
>gK a £ 249516
Q 0'
\ctí
10 o *9 0)
N
Oj c *3 11 s& Ο rdO Ord rd O) rdσί θ'rd oq oqof σΓ CO rdCO σί
10σ> t>θ' CO
co tsco ctT co 10
in in^jT «COTjTin
05 O O t\ CO io xf in io in irí
00 CO in co co i>T oo" cď in in ιο 10 io io ΪΟ 1O 00^ Λrd rdΙΩ in t> cnrd rdIO in in 00 O rd CO CO rd O rd rd rd 1 rd 1 ! 1 CO rd CM co 00 rd CO Tři in rd rd rd rd ω 0) Φ o 05 N N N N N 'Ctí 'Ctí 'Ctí 'Ctí 'Ctí xa X3 Λ O O 'Ctí 'Ctí 'Ctí 'Ctí 'Ctí tí q q β G r-d r·M 1—) O O o O O > > > > > >> g Λ eo rd l. • 'VÍL·'' &l·' tí
>řH Ό .g d •R^ d Ť3 O Ů 3 -g O td eo o rd L·- z •E3 0 0 0 0 0 s O 3 O 3 0 0 0 0
BuOH EtsN 17 hotiin volná báze 137—139 55,8 (56,0
249316 Příklady 51 až 56
Analogickým postupem jako v příkladu1, tj. následující reakcí
se připraví níže uvedené sloučeniny:
249516 O) of of m —*oo oocn oř tx coořcn
<O
xjT «^jT tjT xfT m fv CĎ m cm^cd^ o" CO c\f c\í csf CM~ mm mm mm «v»* co σΓσΓ CM 00ΙΌ in CO COm m
O) ooOÍ CD
CM
CM m
CM m
'Ctí
Φ
N VŮ
.Q □
& es §
co O o CM rd 1 CO 1 CD o CO CM rd CO O co rd rd m t>> CO rd rd o
CO 00
CM 'Cti íd % 0)
N *Ctí
rQ í—I§ Φ Φ N N Ό3 'Ctí rQ Q 'Ctí 'Ctí Q tí ř“H § i—·M O i> Φ
N 'Ctí 'Ctí
Q o > .& Q •i=A XJ .g Ttí .g r£ .g Ό Ttí o 0 O Č) s rQ rQ rQ rQ rQ M* M* 00 CM CM CM rd 2 £5
M
Γ—fs%^= I l t-(£**» Φ Q, s £ t p"Φ g ffi
O pa
I fi ffi o m
I s
K
O 3 m
I tí φ § co 2 ffi 2 Φ s co
CM r^Y° ΣΕ
CO
Tfi 249516 CM Kop co" _ j-j CO N δ II!§ * >cd o 2- O.'3
33 g>cd-H
\rM cd >o cd
rQ
O Xď to i>Χφ Tjt mθ'θ'm m in
vH
O
ČM ffi
CM a ffi
Td
O
CM Φ
N Όΰ Λ
Sr-. Όri>rn S“ s§.
N T* 3 2? í3 Λ a
I 23 OΊ3 <+h «4
X P4
O o. ca Λ) o73 *j ,Sft>u co m 249516 11 12 Příklad 57 3-(2- [ (4-/2,3-dichl'orf enyl/-3-ethoxy- karbonyl-5-methO'xykarboinyl-6-methyl--1,4-dihydr opyrid-2-yl jmethoxy ] ethyl-amtno}-4-methoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid
0,5 g 2-(2-aminOethoxymethylj-3-ethoxy-karbomyI-4- (2,3-dieblorfenyI )-5-methoxy-kaTbomyl-6-methyl-l,4-dihydropyridiuu a 0,2gramu 3,4-dimeťhoxy-l,2,5-thiadlazol-l-oxiduse rozpustí v 15 ml meťhainolu a roztok se14 hodin zahřívá ik varu pod zpětným chla-dičem. Rozpouštědlio se odpaří a zbyteik seehromatografuje ina sloupci silikagelu zapoužití ethylacetátu jako elučníhO' činidla.Frakce obsahující produkt se spojí a odpa-ří se na olejovitý zbytek, který triturací vethylacetátu poskytne 0,14 g sloučeniny u-vedemé v názvu, ve formě pevné látky o tep-lotě tání 183 až 185 °C.
Analýza:
pro C23H28CI2N4O7S vypočteno: 48,15 % C, 4,55 θ/ο H, 9,75 % N,nalezeno: 48,1 % C, 4,6 % H, 9,4 % N.Příklad 58
Analogickým postupem jako v předchá-zejícím příkladu se z odpovídajícího 4-(2--chlorfenyl]-l,4-dlhydropyridiinu a 3,4-dime-thoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxidu připraví ná-sledující sloučenina tající při 158 až 160 °C.
Reakční doba činí 18 hodin, jako rozpouš-tědlo se používá methanol.
Analýza:
pro C23H27CIN4O7S vypočteno: 51,25 % C, 5,0 % H, 10,4 % N,nalezeno: 52,0 % C, 5,4 % H, 10,1 % N.Příklad 59
Analogickým způsobem jako v příkladu57 se zaj použití odpovídajícího 4-(2-chlor--3-trifluotrmethylfe'nyl)-l,4-dihydriopyridinua 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxidu jakovýchozích látek připraví následující slou-čenina tající při 139 až 141CC. Reakční dio-ba činí 18 hotáiiin, jako rozpouštědlo se po-užívá methanol. 249516 13 14
Příklady 60 a ž 65
Analýza:
pro C24H26CIF3N4O7S vypočteno: 47,5 % -C, 4,3 «/o nalezeno: 47,3 % C, 4,4 %
Analogickým způsobem jako v příkladu 1se připraví níže uvedené sloučeniny. Tytoprodukty se získávají následující reakcí: H, 9,2 % N,
249516 (3
ooL r—-1
CVdΦ H 'cd § §
oo «5N šf ω
N 'Ctí
rO Ή§ § Pí 0 Λ S3
O
SM w ví IDCO CMθ'© rH ©in íď ID IDT™1
CO CÍID ID cd co 0)
N 'cd r© 'cd o
r©J ’Φ
CM >> &.
O
Cj
•rH s Č0 ffi o ď «
X CK 2 co σϊσϊ ts σΓσΓ © oo σί cn
ID © ©σί cd o3~t--~τ}Γ ·φ"
CD sf ’φ' co ©’φ' ’φ' o co tu "ΦCM CM~ΙΟ Ό
CD CDr-f r-TID ID
co CM^θ' θ'ID ID ©co co" co"τφ 03 03 O. 03
CM
CM
CM
ID
O
CM
CO o
CM ©
CD
ID
CD 'Cti
Sm <*-t 03 Š
O
B co co 2 13
W
K o o m 'cd a) n ό >cd>o5 'Cti> dΛ £ tri ©Γ—“4 Λ y o ;-í Ό >. Λ Ό 4-j'Cdti Fh O Ť3Λ Λo: g s
Tj 03OS 1 t3
O £ ,g το
Q
Jd 2 to 4~» ω ffi
O •4—> w
X o +-* w δ'ϊ o z z z
CM © co
(ZJ
-Φ
CO
X co © tO '«σ> γηαί θ' τΗ R3 Q reakční báze reakční izolovaná teplota analýza (%) příklad rozpouštědlo doba forma tání (°C) nalezeno číslo (vypočteno) CC^LO~ οο crcr-í t—fto to
CO to Q)
N 'Cd 'Cd
r—H
O > tí 'r-t o o
OJ o in 2 t<5 +-* 0 in co
Claims (4)
- 240516 15 Příklad 66 Postupem podle příkladu 57 se z přísluš-ných výchozích látek připraví následujícísloučenina:16 Produkt ve formě volné báze taje při 138až 140 °C. Analýza: vypočteno: 48,2 % C, 4,6 % H, 9,8 θ/ο N,nalezeno: 48,1 % C, 4,9 % H, 9,7 % N.Příklad 67 4- (2-chlor-3-trif luormethylf enyl j -3-ethoxy-kairbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-2-(2- [ N- (4-amino-6,7-dimethoxychinazolin--2-yl]amino]ethoxymethyl!-l,4-dilhydro-pyridinSměs 0,48 g 4-(2-chlor-3-trifluorinethyl-f enyl) -3-e’thoxykarbonyl-5-methoxykar bo-nyl-6-methyl-2- (2-aiminoethoxy) methyl--1,4-dihydropyridiiinu, 0,24 g 4-amino-2-chlor--6,7-dimethoxychinazoílihu, 0,12 g 4-dime-thylaminlopyridimu a 10 ml n-buitanolu se zamíchání 18 hodin zahřívá k varu pod zpět-ným chladičem. Reakční roztok se odpařía zbytek se roztřepe mezi 2N kyselinu chlo-rovodíkovou a ethylacetát. Organická vrst-va se postupně promyje vodou, koncentťO'-vaným roztokem amoniaku a znovu vodou,vysuší se síranem sodným a rozpouštědlose odpaří. Odparek se chromatografuje nasloupci silikíagelu, který se začne vymývatethylacetátem a pak se polarita elučníhorozpouštědla postupně zvyšuje přidáváním methanolu až do- obsahu 5 %. Nejprve seze sloupce vymyjí nečistoty a pak čistý pro-dukt. Frakce obsahující produkt se odpařía zbytek se krystaluje ze směsi ethylacetá-tu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C),čímž se získá sloučenina uvedená v názvu,ve formě solvátu obsahujícího' 0,25 molek-vivalentů etbylacetátu. Výtěžek produktu oteplotě tání 186 až 187 °C činí 0,08 g.Analýza: pro C31H33CIF5N5O7.0,25C3H902 vypočteno: 54,81 % C, 4,88 % H, 9,99 % N,nalezeno: 54,92 % C, 5,03 % H, 9,97 % N. pRedmEt1. Způsob výroby dihydropyridinů obecné-ho vzorce I VYNALEZU R1 a R2 nezávisle na sobě znamehají vždyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R3 znamená heterocyklický zbytek vybra-ný ze skupiny zahrnující pyrimidlnylovýzbytek nebo jeho parciálně nasycený deri-vát, purinylový zbytek, chiinazolinylový zby-tek, imidazolylový zbytek, imidazolinylovýzbytek, triazihyloivý zbytek, pyridylový zby-tek, Ťihiazolylový zbytek, thiazolinylový zby-tek, benzthiazoíylový zbytek, thiadiazolylo-vý zbytek, pyrazinylový zbytek, chinoxali-nylový zbytek a pyrrolinylový zbytek a je-jich N- a S- oxidy, přičemž zbytek ve významu symbolu R3 je popřípadě substituován jedním až třemi sub- stituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až , H R 2. R OOC-^SXOOR Ύ j} í 11 ve kterém R znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním něho dvěma substi- tuenty nezávisle na sobě vybranými ze sku- piny zahrnující atomy halogenů a trifluoir- methylovou skupinu, 17 24351B 18 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 ato-my uhlíku, atomy halogenů, hyidroxyskuipi-nu, oxoskupinu, kyamoskupinu, fenylovou•skupinu, fenoxyskupinu, pyridylovou skupi-nu, karbamoylovou skupinu, skupinu—NR4R5 něho —SOžNR4R5, kde buď R4 a R5nezávisle na sobě znamenají vždy atom vo-díku nebo alkytovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, nebo R4 a R5 společně s dusíkovýmatomem, na který jsou navázány, tvoří pl-peridinoskupinu, morfolinoskupinu nebo 4--formylpíperazin-l-ylovou skupinu, a jejichfarmaceuticky upotřebitelných adiciních so-lí s kyselinami, vyznačůjící se tím, že sesloučenina obecného· vzorce II W R RTiOC-^x^COOR2Ji jí C/'/ " CH,0-(Cil H ve kterém R, R4 a R2 mají shora uvedený význam,nechá reagovat se sloučeninou obecnéhovzorce R3. Q ve kterém R3 má shora uvedený význam a Q představuje skupinu —NH . NO2, alkyl-thioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ailkoxy-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom chloru,bromu nebo· jodu, načež se popřípadě vý-sledný produkt obecného vzorce I reakcí svhodnou kyselinou převede na svoji farma-ceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyse-linou.
- 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím,že se reakce provádí v přítomnosti báze,jako triethylamimu, uhličitanu sodného nebo4-dimethylaiminopyridinu.
- 3. Způsob podle bodu 1 nebo· 2 vyznaču-jící se tím, že se použijí odpovídající látky,za vzniku sloučenin obecného· vzorce I, vekterém R3 má shora uvedený význam, R představuje 2-chlorfenyiovou skupinu,2,3-dlohloirf omylovou skupinu nebo 2-chior--3-trifluormethylfenyloivou skupinu a buď R1 znamená methylovou skupinu aR2 ethylovou skupinu nebo R1 znamená e-thylovou skupinu a R2 methylovou skupinu.
- 4. Způsob podle libovolného z bodů 1 až3 vyznačující se tím, že se použijí výchozílátky obecného vzorce R3. Q, v němž R3 máshora uvedený význam a Q představuje sku-pinu —NH . NO2, methylithioskupinu, meitho-xyskupinu, ethoxyskuplnu nebo atom chloru.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS847453A CS249525B2 (cs) | 1982-12-21 | 1984-10-01 | Způsob výroby dihydropyridinů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8236347 | 1982-12-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS249516B2 true CS249516B2 (en) | 1987-03-12 |
Family
ID=10535140
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS839668A CS249516B2 (en) | 1982-12-21 | 1983-12-20 | Method of dihydropiridines production |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4572908A (cs) |
| EP (1) | EP0116769B1 (cs) |
| JP (1) | JPS59118782A (cs) |
| KR (1) | KR860001921B1 (cs) |
| AT (1) | ATE26114T1 (cs) |
| AU (1) | AU546057B2 (cs) |
| CA (1) | CA1215050A (cs) |
| CS (1) | CS249516B2 (cs) |
| DD (1) | DD213920A5 (cs) |
| DE (1) | DE3370481D1 (cs) |
| DK (1) | DK586583A (cs) |
| ES (2) | ES8506633A1 (cs) |
| FI (1) | FI79104C (cs) |
| GR (1) | GR81351B (cs) |
| HU (1) | HU193275B (cs) |
| IL (1) | IL70477A (cs) |
| NO (1) | NO159272C (cs) |
| NZ (1) | NZ206614A (cs) |
| PH (1) | PH20114A (cs) |
| PL (2) | PL140573B1 (cs) |
| PT (1) | PT77842B (cs) |
| SU (2) | SU1296006A3 (cs) |
| YU (2) | YU246883A (cs) |
| ZA (1) | ZA839381B (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0125803A3 (en) * | 1983-04-27 | 1987-01-21 | FISONS plc | Pharmaceutically active dihydropyridines |
| GB8331120D0 (en) * | 1983-11-22 | 1983-12-29 | Pfizer Ltd | Benzaldehyde derivatives |
| DE3567460D1 (en) * | 1984-06-07 | 1989-02-16 | Pfizer Ltd | Dihydropyridines |
| GR851819B (cs) * | 1984-08-17 | 1985-11-26 | Wyeth John & Brother Ltd | |
| GB8601382D0 (en) * | 1986-01-21 | 1986-02-26 | Pfizer Ltd | Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents |
| US5202330A (en) * | 1985-06-03 | 1993-04-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-thio or oxo-4-aryl or heterocyclo-1,5(2H)-pyrimidinedicarboxylic acid diesters and 3-acyl-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters |
| IT1204421B (it) * | 1986-06-27 | 1989-03-01 | Boehringer Biochemia Srl | 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine,un metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| DE3531498A1 (de) * | 1985-09-04 | 1987-03-05 | Bayer Ag | Dihydropyridin-2-hydroxyamine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US4820842A (en) * | 1986-11-19 | 1989-04-11 | Warner-Lambert Company | 2-substituted-1,4-dihydropyridines |
| IT1204948B (it) * | 1987-03-13 | 1989-03-10 | Boheringer Biochemia Robin S P | 2-tiometil-sostituite-piridine, metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono. |
| US4753946A (en) * | 1987-04-08 | 1988-06-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrimidinecarboxylic acid derivatives |
| GB9319341D0 (en) * | 1993-09-17 | 1993-11-03 | Wellcome Found | Novel process |
| GB9611046D0 (en) * | 1996-05-25 | 1996-07-31 | Wivenhoe Techn Ltd | Pharmacological compounds |
| ES2151850B1 (es) * | 1998-10-26 | 2001-08-16 | Esteve Quimica Sa | Intermedio para la sintesis de amlodipino para su obtencion y utilizacion correspondiente. |
| AU2001294354A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-07-16 | Bioorganics B.V. | Process for making amlodipine, derivatives thereof, and precursors therefor |
| EP1309554A1 (en) * | 2000-12-29 | 2003-05-14 | Synthon Licensing, Ltd. | Amide derivative of amlodipine |
| US6653481B2 (en) * | 2000-12-29 | 2003-11-25 | Synthon Bv | Process for making amlodipine |
| AU2003275450A1 (en) * | 2002-10-07 | 2004-05-04 | Artesian Therapeutics, Inc. | Dihydropyridine compounds having simultaneous ability to block l-type calcium channels and to inhibit phosphodiesterase type 3 activity |
| EP1975167A1 (en) * | 2007-03-30 | 2008-10-01 | Esteve Quimica, S.A. | Acetone solvate of phthaloyl amlodipine |
| JP2010100562A (ja) * | 2008-10-23 | 2010-05-06 | Daito Kk | アムロジピン製造中間体の精製方法 |
| CN102464608B (zh) * | 2010-11-15 | 2016-05-11 | 江苏先声药物研究有限公司 | 化合物及其作为l-型钙通道阻滞剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4284634A (en) * | 1975-07-02 | 1981-08-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-Dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical method of the same |
| DE2658183A1 (de) * | 1976-12-22 | 1978-07-06 | Bayer Ag | In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US4177278A (en) * | 1977-04-05 | 1979-12-04 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-Alkyleneaminodihydropyridines compounds, their production and their medicinal use |
| DE2740080A1 (de) * | 1977-09-06 | 1979-03-15 | Bayer Ag | 2-alkylenaminodihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US4144343A (en) * | 1978-01-04 | 1979-03-13 | Merck & Co., Inc. | Heterocycle substituted (3-loweralkylamino-2-R1 O-propoxy)pyridines |
| JPS5547656A (en) * | 1978-09-29 | 1980-04-04 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 2-(2-substituted aminoethyl)-1,4-dihydropyridine derivative and its derivative |
| DE2844595A1 (de) * | 1978-10-13 | 1980-04-30 | Bayer Ag | Acylaminodihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| SE7910521L (sv) * | 1979-12-20 | 1981-06-21 | Haessle Ab | Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma |
| DE3022030A1 (de) * | 1980-06-12 | 1981-12-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-thiazol- bzw. 4-imidazol-substituierte, 1,4-dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel |
| CS228917B2 (en) * | 1981-03-14 | 1984-05-14 | Pfizer | Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine |
| DK161312C (da) * | 1982-03-11 | 1991-12-09 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
| DE3363743D1 (en) * | 1982-07-22 | 1986-07-03 | Pfizer Ltd | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents |
| EP0107293A3 (en) * | 1982-09-04 | 1984-06-06 | Pfizer Limited | Dihydropyridines |
| US4515799A (en) * | 1983-02-02 | 1985-05-07 | Pfizer Inc. | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents |
-
1983
- 1983-12-16 PL PL1983250215A patent/PL140573B1/pl unknown
- 1983-12-16 US US06/562,482 patent/US4572908A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-16 PL PL1983245158A patent/PL140069B1/pl unknown
- 1983-12-16 PT PT77842A patent/PT77842B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-12-19 AT AT83307719T patent/ATE26114T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-19 NO NO834689A patent/NO159272C/no unknown
- 1983-12-19 EP EP83307719A patent/EP0116769B1/en not_active Expired
- 1983-12-19 KR KR1019830006010A patent/KR860001921B1/ko active
- 1983-12-19 DE DE8383307719T patent/DE3370481D1/de not_active Expired
- 1983-12-19 ES ES528157A patent/ES8506633A1/es not_active Expired
- 1983-12-19 PH PH30000A patent/PH20114A/en unknown
- 1983-12-19 ZA ZA839381A patent/ZA839381B/xx unknown
- 1983-12-19 NZ NZ206614A patent/NZ206614A/en unknown
- 1983-12-19 IL IL70477A patent/IL70477A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-12-20 AU AU22559/83A patent/AU546057B2/en not_active Ceased
- 1983-12-20 GR GR73290A patent/GR81351B/el unknown
- 1983-12-20 CA CA000443770A patent/CA1215050A/en not_active Expired
- 1983-12-20 DD DD83258248A patent/DD213920A5/de unknown
- 1983-12-20 YU YU02468/83A patent/YU246883A/xx unknown
- 1983-12-20 SU SU833682597A patent/SU1296006A3/ru active
- 1983-12-20 CS CS839668A patent/CS249516B2/cs unknown
- 1983-12-20 FI FI834692A patent/FI79104C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-12-20 DK DK586583A patent/DK586583A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-12-20 HU HU834351A patent/HU193275B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-12-21 JP JP58241806A patent/JPS59118782A/ja active Granted
-
1984
- 1984-05-08 SU SU843739756A patent/SU1391499A3/ru active
- 1984-07-30 ES ES534723A patent/ES534723A0/es active Granted
-
1985
- 1985-11-11 YU YU01755/85A patent/YU175585A/xx unknown
-
1986
- 1986-02-14 US US06/830,292 patent/US4661485A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-14 US US06/830,384 patent/US4670449A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS249516B2 (en) | Method of dihydropiridines production | |
| AU740318B2 (en) | Dihydropyrimidines | |
| KR101311757B1 (ko) | 2-아미노-7,8-디히드로-6ｈ-피리도［4,3-ｄ］피리미딘-5-온 | |
| JP6567505B2 (ja) | キナゾリン誘導体およびｄｎａメチルトランスフェラーゼ阻害剤としてのその使用 | |
| DK170069B1 (da) | 1,4-Dihydropyridinforbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser samt forbindelserne til anvendelse ved behandling af cardiovasculære sygdomstilstande | |
| CS235334B2 (en) | Method of 1,4-dihydropyridines production | |
| JP2006522824A (ja) | 炎症性疾患を処置するために有用なβ−カルボリン | |
| CZ396591A3 (en) | Enantiomers of 1,4-dihydropyridine process of their preparation and pharmaceutical compositions prepared therefrom | |
| HU194868B (en) | Process for the production of medically active derivatives of dihydropiridin and medical preparatives containing thereof | |
| WO2008053863A1 (fr) | Nouveau composé ayant un squelette de 1,4-benzothiazin-3-one ou un squelette de 3,4-dihydroquinolin-2-one | |
| JPS61257983A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン及びこれを有効成分とする医薬組成物 | |
| TW201006836A (en) | Anticancer derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
| KR920008819B1 (ko) | 옥사디아졸릴-1,4-디히드로피리딘 유도체 및 그의 산부가염의 제조방법 | |
| EP1655297A1 (en) | Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors | |
| JP2883995B2 (ja) | ピペリジン誘導体及びその製造中間体 | |
| JP2640245B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| JP2664941B2 (ja) | １，４―ジヒドロピリジン化合物 | |
| EP0265947B1 (en) | Dihydropyridine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition and use | |
| JPH06157483A (ja) | １，３，４−ベンゾトリアゼピン−５（４ｈ）−オン誘導体およびその製造法 | |
| WO2021038306A1 (en) | Selenophenochromene phosphonic acids, preparation and use as antiproliferative agents | |
| KR820001847B1 (ko) | 4-아미노-2-피페리디노퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| JPH02180867A (ja) | ジヒドロピリジン誘導体 | |
| EP0189254A1 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents | |
| CS249525B2 (cs) | Způsob výroby dihydropyridinů | |
| HU194170B (en) | Process for production of derivatives of dihydropiridin with positive inotrop influence and medical compounds containing thereof |