DK170069B1 - 1,4-Dihydropyridinforbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser samt forbindelserne til anvendelse ved behandling af cardiovasculære sygdomstilstande - Google Patents
1,4-Dihydropyridinforbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser samt forbindelserne til anvendelse ved behandling af cardiovasculære sygdomstilstande Download PDFInfo
- Publication number
- DK170069B1 DK170069B1 DK355784A DK355784A DK170069B1 DK 170069 B1 DK170069 B1 DK 170069B1 DK 355784 A DK355784 A DK 355784A DK 355784 A DK355784 A DK 355784A DK 170069 B1 DK170069 B1 DK 170069B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- sub
- compounds
- pyrimidone
- dihydropyridine
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
- Registering, Tensioning, Guiding Webs, And Rollers Therefor (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
Description
i DK 170069 B1
Denne opfindelse angår hidtil ukendte 1,4-dihydropyridin-forbindelser, der er anvendelige som antiiskæmiske midler og som antihypertensiva. Opfindelsen angår endvidere farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og 5 forbindelserne til anvendelse ved behandling af cardio-vasculære sygdomstilstande.
Forbindelserne ifølge opfindelsen reducerer bevægelsen af calcium ind i cellen, og de er således i stand til at 10 forsinke eller forhindre den hjertekontraktur, som formodes at være forårsaget af en akkumulering af intracellu-lært calcium under iskæmiske tilstande. En overdreven calciumindstrømning under iskæmi kan have uheldige virkninger, som yderligere ville kompromittere det iskæmiske 15 myocardium. Disse inkluderer mindre effektiv anvendelse af oxygen til ATP-produktionen, aktivering af mitochondrial fedtsyreoxidation og eventuelt fremme af cellenekrose. Forbindelserne er således nyttige til behandling eller forhindring af en række forskellige hjertetilstan-20 de, såsom angina pectoris, hjertearytmier, hjerteanfald og hjertehypertrofi. Forbindelserne udviser ligeledes va-sodilatoraktivitet, eftersom de kan inhibere calciumindstrømning i cellerne af vasculært væv, og de er således også nyttige som antihypertensive midler og til behand-25 ling af coronar vasospasme. 1 EP patentansøgning, publikation nr. 60674 og den tilsvarende DK patentansøgning nr. 1099/82 beskrives et antal antiiskæmiske og antihypertensive dihydropyridin- 30 forbindelser, som i dihydropyridinringens 2-stilling er substitueret med visse Ν,Ν-disubstituerede aminoalkoxy-methylgrupper. I EP patentansøgning, publikation nr. 100189 beskrives en beslægtet række af forbindelser, hvori 2-stillingen er substitueret med en aromatisk hete-35 rocyclylalkoxymethylgruppe.
2 DK 170069 B1
Der er nu ifølge opfindelsen fundet en yderligere række af dihydropyridin-forbindelser med værdifulde terapeutiske egenskaber, hvori substituenten i 2-stillingen bærer en hydroxy- eller oxo-substitueret heterocyclisk 5 gruppe.
Calciumkanalblokkere forøger leveringen af oxygén og næringsstoffer til hjertet ved dilatation af coronararterierne og forhindrer således coronar vasospasme. De frem- 10 bringer også perifer vasodilatation, som sænker hjertets oxygenbehov via en reduktion i hjertearbejde og også er ansvarlig for disse midlers antihypertensive egenskaber. Imidlertid har de desuden en direkte virkning på hjertemusklen selv, idet de reducerer kontraktionskraften og 15 -hastigheden. Det er derfor vigtigt at have en god styrkeforskel mellem en calciumblokkers evne til at dilatere vaskulaturen og dens evne til at frembringe hjertedepression. Det har overraskende vist sig, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse med omkring samme va-20 sodilaterende evne som forbindelserne ifølge EP-A-60674 (DK-A-1099/82) udviser meget mindre hjertedepression end disse.
1,4-dihydropyridinf orbindelserne ifølge opfindelsen er 25 forbindelser med den almene formel: 1 k' ^^ R _ R OOC \ ><C^C00ir i Ij — (i) 30
H c ^CH,-0-(CH7) -X
5 H 1 hvori R betyder phenyl substitueret med 1 eller 2 substituenter valgt blandt chlor og trifluormethyl, 35 DK 170069 B1 3 1 2 R og R hver for sig betyder (C^-C^)alkyl, X betyder en 4-pyrimidongruppe, som eventuelt er substi- 3 tueret med 1 eller 2 (^-C^)alkyl-, phenyl- eller N(R 5 grupper, hvor hver af substituenterne R^ uafhængigt be- 3 tyder H eller (C^-C^Jalkyl, eller de to substituenter R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, betyder en piperidino- eller morpholinogruppe, og 10 n er 1-3, når X er bundet til alkoxymethylgruppen via et ringcarbonatom, eller 2 eller 3, når X er bundet til alkoxymethylgruppen via et ringnitrogenatom, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
15
De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen (I) er sådanne, som dannes med syrer, der danner ikke-toxiske syreadditionssalte, f.eks. hydrochlorider, hydrobromider, sulfater og hydrogensulfa-20 ter, phosphater og hydrogenphosphater, acetater, citrater, fumarater, gluconater, lactater, maleater, succina-ter og tartrater. Forbindelser, som har en sur substituent, kan også danne salte med baser, f.eks. natrium-, kalium- og ammoniumsalte.
25
Ringen X kan være forbundet med alkoxymethylgruppen enten via et ringcarbonatom eller et ringnitrogenatom under den forudsætning, at hvis X er bundet via et ringnitrogenatom, skal Y indeholde mindst to carbonatomer (dvs. n er 30 2 eller 3).
4-pyrimidongruppen X kan som nævnt indeholde 1 eller 2 substituenter. Foretrukne substituenter er amino og (C1~ C^)alkyl, især methyl. Særlige og foretrukne eksempler på 35 X er således 6-(2-amino-4-pyrimidon) og 6-(2,3-dimethyl- 4-pyrimidon).
4 DK 170069 B1 4
Alkyl- og alkoxygrupper indeholdende 3 eller 4 carbonato-mer kan være ligekædede eller forgrenede. Forbindelser indeholdende asymmetriske centre vil kunne foreligge som et eller flere par af enantiomere, og opfindelsen inklu-5 derer de adskilte d- og 1-optisk aktive isomere såvel som blandinger deraf. * 1 2 R og R er fortrinsvis CH^ eller C2H5, og det tilfælde hvor R1 er CH^, og R2 er C2Hg, er særlig foretrukket, n 10 er fortrinsvis 2, når X er bundet via et ringnitrogen-atom, eller 1, når X er bundet via et ringcarbonatom.
Særlige og foretrukne eksempler på forbindelser ifølge opfindelsen inkluderer således de følgende: 15 6-{[4-(2,3-dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycar- bonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]methoxymethy1}- 2,3-dimethyl-4-pyrimidon og 2-amino-6-{[4-(2,3-dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-me-20 thoxycarbony1-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]methoxyme- thyl}-4-pyrimidon, idet sidstnævnte forbindelse er særlig foretrukket som havende specielt gunstige egenskaber.
25
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved et antal forskellige fremgangsmåder.
(a) Ved én fremgangsmåde kan forbindelserne med formlen 30 (I) fremstilles ved Hantzsch-syntese i overensstemmelse med følgende reaktionsskema: ψ 35 DK 170069 B1 5
Hl00C\. coos2
C CH
+ RCHO + | 2 5
HC NH
* ά o ch,-o-(ch,> -x Z 2 n (II) (III) 10 y/
1 H^/R 2 R OOC "X" COOR
H_C N/S“CH,-0-(CH,)n-X
15 3 H 2 2 n (I) 20 1 2 hvori R, R , R , X og n er som tidligere defineret.
25 Ved en typisk procedure opvarmes ketoesteren (III) og aldehydet under tilbagesvaling i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. en (C1-C^)alkanol, såsom ethanol, i ca. 15 minutter, og derpå tilsættes aminocrotonatet (II). Alternativt kan aminocrotonatet (II), ketoesteren (III) 30 og aldehydet opvarmes sammen i opløsningsmidlet. Man tilsætter fortrinsvis en lille mængde af en lavere alkansy-re, såsom eddikesyre, for at neutralisere opløsningen.
Den resulterende opløsning kan derpå opvarmes til 60-130 °C, fortrinsvis under tilbagesvaling, indtil reaktionen 35 er i det væsentlige fuldført, typisk i løbet af 24 timer eller mindre. Reaktionsproduktet med formlen (I) isoleres derpå og renses ved konventionelle procedurer, f.eks. ved DK 170069 B1 6 opdeling, omkrystallisation eller chromatografi.
Ketoesterne (III) er enten kendte forbindelser, eller de kan fremstilles ved metoder, som er analoge med den kend-5 te teknik, som f.eks. metoden beskrevet af Troostwijk og Kellogg, J.C.S. Chem. Comm., 1977, side 932, eller ved de metoder, som er belyst i EP patentansøgning, publikation nr. 60674. Tilsvarende er aminocrotonateme (II) og aldehyderne enten kendte, eller de kan fremstilles ved kendte 10 metoder i overensstemmelse med i litteraturen beskrevne fortilfælde.
(b) Ved en alternativ variant af Hantzsch-syntesen kan forbindelserne med formlen (I) fremstilles ved den føl-15 gende fremgangsmåde:
R
i 2
R100C CH ^ C00R
^ CH
+ Jj -τ'· Forbindelse (I) 20
CH3 0 NH^ CH2-0-(CH2)n-X
(IV) " (V) 25 1 2 hvor R, R , R , X og n er som tidligere defineret.
Crotonatet (V) fremstilles typisk in situ ved omsætning af den tilsvarende ketoester (III) med ammoniumacetat un-30 der tilbagesvaling i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. en (C^-C^Jalkanol, såsom ethanol, i op til 1 time. Crotonatet (V) omsættes derpå med forbindelsen (IV), typisk ved opvarmning i opløsningsmidlet i op til 5 timer ved temperaturer på 60-130 °C. Reaktionsproduktet (I) kan 35 derpå isoleres og renses ved konventionelle procedurer som tidligere beskrevet.
7 DK 170069 B1
Udgangsmaterialerne (IV) er igen enten kendte forbindelser, eller de kan fremstilles ved metoder, som er analoge med den kendte teknik og i overensstemmelse med i litteraturen beskrevne fortilfælde, se f.eks. Can. J. Chem., 5 1967 45, 1001.
Man vil kunne forstå, at skønt samtlige forbindelser ifølge opfindelsen kan fremstilles ved de under (a) eller (b) ovenfor beskrevne fremgangsmåder, kan forbindelserne 10 i mange tilfælde fremstilles mere bekvemt ud fra det allerede forud dannede dihydropyridinderivat. Sådanne fremgangsmåder vil være velkendte for fagmanden. I det følgende beskrives et eksempel på en sådan fremgangsmåde, men andre alternativer og variationer vil være nærliggen- 15 de for fagfolk.
(c) Således kan man ved en yderligere fremgangsmåde fremstille forbindelserne med formlen (I) ud fra den tilsvarende dihydropyridin-ketoester med formlen: 20 1 ^ \/ R 2
R °2C
jf Jj^ — (vi) H3C " CH2-°-(CH2)n-C0CH,C07R4 25 H 1 1 12 / hvori R, Ra, R og n er som tidligere defineret, og R4 betyder (C^-C^)alkyl, ved omsætning med en forbindelse 30 med formlen:
.NH
5 / r— --(Via) NH2 35 DK 170069 B1 8 5 3 hvori R betyder N(R )2, (C^-C^)alkyl eller phenyl, hvor R^ er som tidligere defineret, til dannelse af forbindelser, hvori X er en 2-substitueret 4-pyrimidongruppe.
r 5 Reaktionen mellem forbindelsen med formlen (VI) og guani- 5 din (Via; R = NH2) fører således til den tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvori X er 2-amino-4-pyrimi-don-6-yl. På tilsvarende måde fører reaktionen med acet- 5 amidin (Via; R = CH^) til den tilsvarende forbindelse 10 med formlen (I), hvori X er 2-methyl-4-pyrimidon-6-yl. Reaktionen gennemføres i hvert af tilfældene med reaktionskomponenterne opløst i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, i nærvær af en organisk base. Flere dage ved stuetemperatur kan være nødvendige, før reaktionen er 15 i det væsentlige fuldført, og reaktionsproduktet isoleres derefter på konventionel måde, idet man anvender normal teknik med ekstraktion, vaskning og inddampning, og det renses om nødvendigt ved omkrystallisation eller ved chromatografi.
20
Man kan selvfølgelig anvende simple omdannelsesreaktioner på slutprodukterne for at indføre eller modificere sub-stituentgrupper i overensstemmelse med konventionelle og velkendte procedurer. Man kan således anvende methyle-25 ring, f.eks. under anvendelse af iodmethan i nærvær af en base, til at fremstille forbindelsen med formlen (I), hvori X er 2-amino-3-methyl-4-pyrimidon ud fra den tilsvarende 2-amino-4-pyrimidonforbindelse. Tilsvarende fører behandling af forbindelsen med formlen (I), hvori X 30 er 2-methyl-4-pyrimidon med iodmethan til den tilsvarende forbindelse, hvori X er 2,3-dimethyl~4-pyrimidon. ;
De som udgangsmaterialer anvendte ketoestere med formlen (VI) fremstilles ud fra de tilsvarende (1,4-dihydropyri-35 din-2-yl)methoxyalkansyrer ved hjælp af standardfremgangsmåder. En syntesevej, som man har anvendt, er således at omsætte imidazolidderivatet af syren med natrium- 9 DK 170069 B1 saltet fremstillet ud fra 2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion og natriumhydrid. Åbning af ringen i reaktionsproduktet gennemføres ved opvarmning i en lavere alkanol til dannelse af den ønskede ketoester. Amidinerne og guanidi-5 nerne med formlen (Via) er velkendte forbindelser.
De omhandlede forbindelsers evne til at inhibere bevægelsen af calcium ind i cellen påvises ved deres effektivitet med hensyn til at reducere isoleret hjertevævs re-10 spons på en forøgelse i calciumionkoncentrationen in vitro. Prøvningen gennemføres ved, at man monterer i spiralform udskårne strimler af rotte-aorta med den ene ende fikseret og den anden fastgjort til en kraft-tranducer. Vævet neddyppes derpå i et bad af fysiologisk saltopløs-15 ning indeholdende kaliumioner i en 45 millimolær koncentration og intet calcium. Derpå sætter man med en pipette calciumchlorid til badet til opnåelse af en slutkoncen-tration af calciumioner, som er 2 millimolær. Man noterer ændringen i spænding forårsaget af den resulterende kon-20 traktion. Badet tømmes ud og erstattes med frisk saltopløsning, og efter 45 minutters forløb gentages proceduren med den bestemte forbindelse, som er under afprøvning, til stede i saltopløsningen. Man noterer den koncentration af forbindelsen, som kræves for at reducere 25 responset med 50%.
Ved denne prøvningsprocedure blev der opnået de i tabel I anførte prøvningsresultater for de i eksemplerne fremstillede forbindelser.
30 35 DK 170069 B1 TABEL 1 10
Farmakologi ske prøvningsresultater 5 Den molære koncentration af forbindelsen, som kræves til at reducere isoleret rotteaortas respons på calciumioner med 50%: 10 Forbindelse fra eksempel IC50
1 3,16 x 10"9 M
15 2 1,58 x 10~9 M
3 1,73 x 10"8 M
4 2,51 x 10-9 M
5 1,15 x ΙΟ-8 M
6 5,01 x 10"8 M
20 7 2,00 x 10"8 M
8 1,00 x 10"8 M
9 5,01 x 10"9 M
10 3,98 x 10"8 M
11 2,51 x 10~8 M
25 12 1,25 x ΙΟ-9 M
13 1,58 x 10"8 M
Forholdet mellem den vasodilaterende evne og evnen til at 30 frembringe hjertedepression hos forbindelserne ifølge opfindelsen sammenlignet med de nærmest beslægtede kendte ' forbindelser ifølge DK patentansøgning nr. 1099/82 fremgår af de i tabel II anførte prøvningsresultater. , 35
TABEL II
DK 170069 B1 11 I-1-1-1 IDK patentans. nr. | Calcium | Neg. Inotropi | 5 |l099/82 I ||
I I IC50a I IC25b I
I-1-1-1 IEksempel 3 | 8,1 | 7,5 | IEksempel 8 | 7,9 | 7,7 | 10 |Eksempel 21 | 8,0 | 7,9 | I Eksempel 37 | 7,0 | 7,5 | I-1-I-1 IForeliggende op- | | | I findelse | | | 15 I-1-1-1 IEksempel 2 | 8,15 | 6,7 | (Eksempel 4 | 8,6 | 6,9 | I Eksempel 8 | 8,0 | 6,0 |
I_I_I_I
20 a) Negativ logaritme af den molære koncentration, som kræves til at blokere Ca++-induceret kontraktion af K+-depolariseret aorta med 50%.
25 b) Negativ logaritme af den molære koncentration, som kræves til at undertrykke kontraktion i det isolerede Langendorff-perfuserede marsvinehjerte med 25%.
Prøvningsmetodologi som beskrevet i J. Med. Chem., 1969, 30 29, 1699.
Det ses, at forbindelserne ifølge opfindelsen er meget mindre hjertedepressive end de kendte forbindelser.
35 De omhandlede forbindelsers antihypertensive aktivitet bedømmes ligeledes efter peroral indgift ved måling af faldet i blodtrykket hos spontant hypertensive rotter el- DK 170069 B1 12 ler renalt hypertensive hunde.
Til indgift hos mennesker ved kurativ eller profylaktisk behandling af hjertetilstande og hypertension vil per-5 orale doseringer af forbindelserne med formlen (I) i almindelighed være i området 2 - 100 mg daglig for en gennemsnitlig voksen patient (70 kg). Således vil individuelle tabletter eller kapsler til en typisk voksen patient indeholde 1 - 10 mg aktiv bestanddel i et egnet 10 farmaceutisk acceptabelt medium eller bærestof. Doseringer til intravenøs indgift vil typisk være i området 1 - 10 mg pr. enkeltdosis efter behov. I praksis vil den behandlende læge bestemme den faktiske dosering, som vil være mest egnet for den individuelle patient, og den vil 15 variere med den bestemte patients alder, vægt og respons.
De ovennævnte doseringer er eksempler på gennemsnitstilfælde, men der kan selvfølgelig være individuelle tilfælde, hvor højere eller lavere doseringsområder kan være nyttige.
20
Til human brug kan forbindelserne med formlen (I) indgives alene; men de vil sædvanligvis blive indgivet i sammenblanding med et farmaceutisk bærestof, som er udvalgt med hensyntagen til den påtænkte indgivningsvej og farma-25 ceutisk standardpraksis. De kan f.eks. indgives peroralt i form af tabletter indeholdende sådanne excipienter som stivelse eller lactose, eller i kapsler eller i ægformede kapsler enten alene eller i sammenblanding med excipienter, eller i form af elixirer eller suspensioner inde-30 holdende smagsgivende eller farvende midler. De kan indgives parenteralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært el- * ler subcutant. Til parenteral indgift anvendes de bedst i form af en steril vandig opløsning, som kan indeholde an- % dre stoffer, f.eks. tilstrækkeligt salte eller glucose 35 til at gøre opløsningen isotonisk med blod.
DK 170069 B1 13
Den foreliggende opfindelse angår således også farmaceutiske præparater indeholdende en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf og et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bære-5 stof.
Opfindelsen angår også forbindelserne med formlen (I) og farmaceutisk acceptable salte deraf til anvendelse ved behandling af cardiovasculære tilstande, inklusive anven-10 delsen til forebyggelse af eller behandling af hjerte tilstande, eller til anvendelse som antihypertensiva hos mennesker.
Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen bely-15 ses ved de følgende eksempler.
EKSEMPEL 1 2-Amino-6-{[4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxy-20 carbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-y1]methoxymethy1}- 4-pyrimidon_
En opløsning af guanidin,hydrochlorid (0,20 g), ethyl-4-{[4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-25 methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy}acetoacetat (0,99 g) og l,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (0,30 g) i 50 ml ethanol blev omrørt ved stuetemperatur i 5 dage og derpå inddampet. Inddampningsresten blev opløst i chloroform og vasket med 2 M saltsyre, 10% vandig natriumcarbonat og 30 vand, tørret (MgSO^) og inddampet. Det resterende faste stof blev omkrystalliseret fra ethylacetat, hvilket gav den i overskriften nævnte forbindelse (0,23 g), smp. 185-187 °C.
35 Fundet: C 56,08; H 5,14; N 11,33. C23H25C1N4°6
Kræver: C 56,50; H 5,15; N 11,46%.
2-Amino-6-{[4-(2,3-dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5- , methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy- 5 methyl}-4-pyrimidon_ DK 170069 B1 EKSEMPEL 2 14
Jr
En opløsning af ethyl-4-{[4-(2,3-dichlorphenyl)-3-ethoxy-carbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l, 4-dihydropyridin-2-yl]methoxy}acetoacetat (0,74 g), 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-10 non-5-en (0,25 g) og guanidin,hydrochlorid (0,14 g) i 30 ml ethanol blev opvarmet under tilbagesvaling i 5,5 timer og derpå inddampet. Inddampningsresten blev opløst i chloroform, og opløsningen blev vasket successivt med vand, 10% vandig natriumcarbonatopløsning og vand, tørret 15 over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet. Inddampnings resten blev tritureret med ethylacetat, og det resulterende bundfald blev opsamlet, vasket grundigt med di-ethylether, omkrystalliseret fra ethylacetat/ethanol og tørret, hvilket gav den i overskriften nævnte forbindelse 20 (0,20 g), smp. 222-225 °C.
Fundet: C 52,10; H 4,56; N 10,54. C23H24C12N4°6
Kræver: C 52,78; H4,62; N 10,70%.
25 EKSEMPEL 3-11
De følgende forbindelser blev fremstillet ved fremgangsmåden ifølge proces (c) som beskrevet i eksempel 1 eller 2, idet man omsatte det passende 4-(l,4-dihydropyridin-2-30 yl-methoxy)acetoacetat med formlen (VI) med den passende amidin-forbindelse eller guanidin-forbindelse med formlen - (Via). 7 iTV * \ Cl R5
35 1 1 2 JL
E °2C YY C02E H
H C CH
H
DK 170069 B1 15 /—s ^ -- ' -- ' ^ ^ ^ CM LA ρΗΓ>· ΙΛ 1Λ CM Ο ΙΛ <f Ο < Ο Νβ
CO ΓΛ·^· Q\ LA ΙΆ Ο ΟΝ Μ) Γ'' LA NO Ον >—I
02» »>*.. », »* *. ·· ·> ·> ».·> »· ~ ·.»-•j 00 CO I''!'» OO Ο O' ΟΝΟΝ A» Γ~~ ΟνΟ no — ι—1 *Η »Ο Ό Βν ί α: 0 (η
X CD
>,η <—I C0 Ο ΙΆ [" Γ- ιΗιΛ COM) CD ΓΛ C0CM
<J<f Α- Ο NO <tf Mfr<t <ίιΛ ι—I ι—I —i —1 »s*s ·» Λ Λ *» λ ·» Λ ^ ·* ·* rv*v
ra·”1-» lA LA <t ιΑ <)- <t <)· -if <± <)· LA lA lA lA
CO D* U.· χ 0 ·Η I—ΙΟ <f <f CM CM Ό ΙΑ Α- ΓΑ r—ICM ΙΆιΑ
Cfl 0) Α Ο VO ΓΛ Ο Ο ΟΝΟΝ Η Η CA >—l<f r. »s *s*s *\*v »x rs *n *\ ·» *» *n ** ^ n O C0CD ΓΆ ΓΛ Η H OO OO CM NN <f <f
2 J iA ιΛ LA LA lA lA lala lAlA nONO lAlA
f-H I— CO S_»
X
c
> -U -LJ
ro cd ro ø
t-1 U u S CJ
ό ό S ro “ » >,u u S'ti.S -o ros js cfl d .= ro -° •° ^ t-Ι t-ι U Ή U ·Η r° 5 roj *o S £ u ø <a »o >n « £> £ <*- 5 x: Λ Λ Β -
/-N
o ΙΛ π O CN S
^ co i" co cm 2 £1 7° 7 g 7 s 1 7
S- 0-5 lA CM ra <N O CN
w S3 S S -3 s Γ———— «-*-v o m ξ: JA JA JA JA S1 "vo 3 pi o o 2 2 2 ° ^ co co .
ps. * riI <—I fn fe 77 PJ 20 O O O cj O o
LO m LA JA JA
a: B ro o CA — B
CM 3m CM B CM = CM CM
Bi CJ CJ O U CO O O
LO LO
CO CO S CO S JA JA
_j T* H-* CN ££ ^ 1—
Pi ΰ u o o o o o.
r—I
ω
§ CO MT LA O a- CO CN
0 .
CO t-1
-Y C
LJ
DK 170069 B1 16 /-s /—s CO CM Γ"* o o ^ tk r\ r> rv O O ΟΝ On y—s »"”i <“i
CO
Q
i,e r- CD / ø U VO ΟΝ ιΛ ιΛ r co o ^ ^ no <r X Cl ~ ~ ~ ~ ~ >—I ιΛ ιΛ ιΛ ιΛ CD *"i
CD JJ C— CD
O —! CM i—I ΙΛ ιΛ
jj O O CO CO
cd ω - ~ - - •DUO Γ"· co vo ό
DO Ά ιΛ lA tfS
DO ^ v-' U -U CO w ω c > ω u o o
X. E CD CD
CD U CD CD
o O JO JO
JO <*-
•Η -H
C U U
O V- u-
Q
/—V
“ in o w m m Η Ή
• I I
ο. (H r>.
E »n sr
cn μ iH
" Q~ Q- r·^ <-i a b o m m
<M *”cM CM
CJ O O
f) n i—i ~ o: a o u j 1“t o Q. · O f-1 E U r- f-l o c
CD
OJ
LJ
2-Amino-6-{[4-(2,3-dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5- methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]meth- 5 oxymethyl} -3-methyl-4-pyrimidon_._ DK 170069 B1 EKSEMPEL 12 17
En blanding af 2-amino-6-{[4—(2,3-dichlorphenyl)-3-eth-oxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyri-din-2-yl]methoxymethyl}-4-pyrimidon (0,52 g), iodmethan 10 (0,14 g) og kaliumcarbonat (0,14 g ) i 20 ml dimethyl- formamid blev omrørt ved stuetemperatur i 4 dage og derpå inddampet. Inddampningsresten blev opdelt imellem chloroform og vand, og det organiske lag blev vasket 2 gange med vand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddam-15 pet. Inddampningsresten blev omkrystalliseret fra ethyl-acetat, hvilket gav den i overskriften nævnte forbindelse (0,23 g), smp. 202-205 °C.
Fundet: C 53,42; H 4,87; N 10,49. C 24H26C^2N4^6 20 Kræver: C 53,64; H 4,88; N 10,43%.
EKSEMPEL 13
Man fremstillede 6-{[4-(2,3-dichlorphenyl)-3-ethoxycarbo-25 nyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]- methoxymethyl}-2,3-dimethyl-4-pyrimidon under anvendelse af den i eksempel 12 beskrevne fremgangsmåde ud fra 6-{[4-(2,3-dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbo-nyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]methoxymethyl}-2-30 methyl-4-pyrimidon som udgangsmateriale. Produktet havde smp. 153-158 °C.
Fundet: C 55,66; H 5,09; N 7,97. C25H27C12N306
Kræver: C 55,98; H 5,07; N 7,83%.
35 EKSEMPEL 14 DK 170069 B1 18
Man fremstillede tabletter ud fra følgende bestanddele: 5 mg/tablet
Produktet fra et hvilket som helst af de forudgående eksempler 10
Dicalciumphosphat 120
Magnesiumstearat 1,8
Natriumlaurylsulfat 0,2
Bestanddelene blandes grundigt, komprimeres, granuleres og komprimeres igen til dannelse af tabletter med den ønskede størrelse.
15 EKSEMPEL 15
Man fremstillede kapsler ud fra følgende bestanddele: 20 mg/kapsel
Produktet fra et hvilket som helst af de forudgående eksempler 10
Majsstivelse 127 25 Cellulose (mikrokrystallinsk) 127
Magnesiumstearat 5,4
Natriumlaurylsulfat 0,6
Bestanddelene blandes grundigt og fyldes derpå i hårde gelatinekapsler af en passende størrelse til at indeholde bestanddelene. * 35
Ethyl-4-{[4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbony1-5-methoxy- carbony1 - 6 -methyl -1,4-dihydropyr idin- 2 -yl ] methoxy}aceto- 5 acetat_ DK 170069 B1 19 PRÆPARATION 1
En opløsning af 2-{[4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]meth-oxy}eddikesyre (4,24 g) i 60 ml tetrahydrofuran blev un-10 der isafkøling behandlet med 1,70 g carbonyldiimidazol, og blandingen blev omrørt ved 0 °C i 2,25 timer. Denne opløsning blev dråbevis i løbet af 10 minutter sat til en opløsning af natriumsaltet af 2,2-dimethyl-l,3-dioxan- 4,6-dion i dimethylformamid (som var fremstillet ved om-15 røring af en blanding af 2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion (1,44 g) og 0,30 g natriumhydrid (80% dispersion i olie) i dimethylformamid (30 ml) under isafkøling i 30 minutter), og den samlede blanding blev omrørt i 16 timer ved stuetemperatur og derpå inddampet. Inddampningsresten 20 blev opløst i dichlormethan, vasket to gange med 1 M saltsyre og med vand, tørret (MgS04) og inddampet. En opløsning af inddampningsresten i form af en olie (6 g) i 50 ml ethanol blev opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer og inddampet. Inddampningsresten blev opløst i di-25 ethylether, vasket to gange med 10% vandig natriumcarbo-natopløsning og en gang med mættet vandig natriumchlorid-opløsning, tørret (MgSO^) og inddampet. Inddampningsresten blev renset ved chromatografi over silica (30 g) under anvendelse af hexan plus 5-15% v/v ethylacetat som 30 elueringsmiddel. De passende fraktioner blev forenet og inddampet, og inddampningsresten blev omkrystalliseret fra ethanol, hvilket gav den i overskriften nævnte forbindelse (1,5 g), smp. 88-89 °C.
35 Fundet: C 58,18; H 5,73; N 2,85. C 24H28C1N08
Kræver: C 58,36; H 5,71; N 2,84%.
PRÆPARATION 2 DK 170069 B1 20
Ethyl-4-{ [4- (2,3-dichlorphenyl) -3-ethoxycarbonyl-5-meth-oxycarbony 1 - 6 -methyl -1,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy} -5 acetoacetat_ i
En opløsning af carbonyldiimidazol (5,20 g) og 2-{[4-(2,3-dichlorphenyl) -3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy}eddikesyre (14,00 10 g) i 200 ral dichlormethan, blev omrørt ved stuetemperatur under nitrogen i 2 timer og derpå sat til en opløsning af 2,40 g pyridin og 4,56 g 2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion i 200 ml dichlormethan i løbet af 8 minutter. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2,5 timer, vasket suc-15 cessivt med vand, isafkølet 2,5 M saltsyre og mættet saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet. Inddampningsresten blev opløst i 200 ml ethanol, og opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2,75 timer og derpå inddampet. Inddampningsresten blev triture-20 ret med diethylether, og det resulterende faste stof blev opsamlet, vasket med diethylether og tørret, hvilket gav den i overskriften nævnte forbindelse (9,0 g), smp. 99-102 °C.
25 PRÆPARATION 3-6
De følgende forbindelser blev fremstillet ved den metode, som er beskrevet i præparationerne 1 og 2, ud fra den tilsvarende 2- (dihydropyridin-2-ylmethoxy)eddikesyre.
30 7
R
i T
C1 r1°2C·''f'V C°2 R2 ° 35 I I A /C0-C-H.
2 2 5 Η 21 DK 170069 B1
Præparation R1 R2 R7 ,¾ Grundstofanalyse %
nr> ( Li (teoretisk i parentes) I
C- Η N I
5 3 CH, CH CH, Cl 99-102 Bestemt ved
1H-NMR
4 ch2CH3 CiI3 C1 134-7 54,44 5>21 2’64 (54,55 5,15 2,65) 10 ----- 5 CH, CH,CH, CF« 96 Bestemt ved
J 1 J J 'H-NMR
6 CH,CH, CH, CF, 125-8 53,04 4,80 2,44 i 2 3 3 3 ’ ’ ’ 15 ! (53,43 4,84 2,49) __i__ I t 20 25 30 35
Claims (2)
1. R 2 R 00C ^^Xs-COOR ΧΪ H C^XN/XsCH2-0-(CH2)n-X 10 H hvori 15. betyder phenyl substitueret med 1 eller 2 substituenter valgt blandt chlor og trifluormethyl. 1 2 R og R hver for sig betyder (C1~C^)alkyl, 20. betyder en 4-pyrimidongruppe, som eventuelt er substi- 3 tueret med 1 eller 2 (^-C^)alkyl-, phenyl- eller N(R )2~ grupper, hvor hver af substituenterne R^ uafhængigt be- 3 tyder H eller (C1~C^)alkyl, eller de to substituenter R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, betyder 25 en piperidino- eller morpholinogruppe, og n er 1-3, når X er bundet til alkoxymethylgruppen via et ringcarbonatom, eller 2 eller 3, når X er bundet til alkoxymethylgruppen via et ringnitrogenatom, 30 og farmaceutisk acceptable salte deraf. Λ, 2. 1,4-dihydropyridinforbindelser ifølge krav 1, hvori X * er 6-(2-amino-4-pyrimidon) eller 6-(2,3-dimethyl-4-pyri- 35 midon). 23 DK 170069 B1 3. 1,4-dihydropyridinforbindelser ifølge krav 1 eller 2, 1 2 hvori R er CH^, og R er £2^5' 4. 1,4-dihydropyridinforbindelser ifølge ethvert af kra-5 vene 1-3, hvori n er 1 eller 2. 5. 1,4-dihydropyridinforbindelser ifølge krav 1, som er: 6-{[4-(2,3-dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycar-10 bonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]methoxymethyl}- 2,3-dimethyl-4-pyrimidon eller 2-amino-6-{[4-(2,3-dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-me-thoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]methoxyme-15 thyl}-4-pyrimidon.
6. Farmaceutisk præparat, som indeholder en 1,4-dihydro-pyridinforbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge ethvert af de forudgående 20 krav og et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel el ler bærestof. 7. 1,4-dihydropyridinforbindelser med formlen (I) og farmaceutisk acceptable salte deraf ifølge ethvert af de 25 forudgående krav til anvendelse ved behandling af cardio- vasculære sygdomstilstande, inklusive anvendelse til forebyggelse eller behandling af hjertelidelser, eller til anvendelse som antihypertensive midler hos mennesker. 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838319886A GB8319886D0 (en) | 1983-07-23 | 1983-07-23 | Therapeutic agents |
| GB8319886 | 1983-07-23 | ||
| GB8400354 | 1984-01-07 | ||
| GB848400354A GB8400354D0 (en) | 1984-01-07 | 1984-01-07 | Therapeutic agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK355784D0 DK355784D0 (da) | 1984-07-20 |
| DK355784A DK355784A (da) | 1985-01-24 |
| DK170069B1 true DK170069B1 (da) | 1995-05-15 |
Family
ID=26286678
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK355784A DK170069B1 (da) | 1983-07-23 | 1984-07-20 | 1,4-Dihydropyridinforbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser samt forbindelserne til anvendelse ved behandling af cardiovasculære sygdomstilstande |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4568677A (da) |
| EP (1) | EP0132375B1 (da) |
| AT (1) | ATE44146T1 (da) |
| AU (1) | AU547188B2 (da) |
| CA (1) | CA1265796A (da) |
| CS (1) | CS241549B2 (da) |
| DD (1) | DD226285A5 (da) |
| DE (1) | DE3478746D1 (da) |
| DK (1) | DK170069B1 (da) |
| ES (1) | ES8700856A1 (da) |
| FI (1) | FI79105C (da) |
| GR (1) | GR82230B (da) |
| HU (1) | HU212133B (da) |
| IE (1) | IE58443B1 (da) |
| IL (1) | IL72475A (da) |
| NO (1) | NO161174C (da) |
| NZ (1) | NZ208954A (da) |
| PH (1) | PH20479A (da) |
| PL (1) | PL142659B1 (da) |
| PT (1) | PT78958B (da) |
| YU (1) | YU43738B (da) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8306666D0 (en) * | 1983-03-10 | 1983-04-13 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GR851819B (da) * | 1984-08-17 | 1985-11-26 | Wyeth John & Brother Ltd | |
| GB8501395D0 (en) * | 1985-01-19 | 1985-02-20 | Pfizer Ltd | Dihydropyridine anti-ischaemic & anti-hypertensive agents |
| US4833150A (en) * | 1985-03-14 | 1989-05-23 | Nelson Research & Development Co. | 1,4-dihydropyridines |
| JPS61227567A (ja) * | 1985-04-01 | 1986-10-09 | Eisai Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| HU199796B (en) * | 1985-08-06 | 1990-03-28 | Boehringer Biochemia Srl | Process for producing 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| IT1201454B (it) * | 1985-08-19 | 1989-02-02 | Boehringer Biochemia Srl | 1,4-diidropiridine-2-sostituite |
| GB8526411D0 (en) * | 1985-10-25 | 1985-11-27 | Pfizer Ltd | Dihydropyridines |
| GB8527698D0 (en) * | 1985-11-09 | 1985-12-11 | Pfizer Ltd | Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents |
| EP0225175A3 (en) * | 1985-11-28 | 1988-12-28 | FISONS plc | Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| US4654372A (en) * | 1986-01-10 | 1987-03-31 | Warner-Lambert Company | Method for using verapamil for treating stroke |
| US4849436A (en) * | 1986-03-11 | 1989-07-18 | Nelson Research & Development Co. | 1,4-dihydropyridines |
| IT1197012B (it) * | 1986-07-29 | 1988-11-25 | Boehringer Biochemia Srl | 2-(aciltio) metil diidropiridine, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| GB8710493D0 (en) * | 1987-05-02 | 1987-06-03 | Pfizer Ltd | Dihydropyridines |
| PL376405A1 (en) * | 2002-10-07 | 2005-12-27 | Artesian Therapeutics, Inc. | Dihydropyridine compounds having simultaneous ability to block l-type calcium channels and to inhibit phosphodiesterase type 3 activity |
| US20070066619A1 (en) * | 2002-10-07 | 2007-03-22 | Artesian Therapeutics, Inc. | Compounds having simultaneous ability to block L-type calcium channels and to inhibit phosphodiesterase type 3 activity |
| WO2006053227A2 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Il-12 modulatory compounds |
| CN115557883A (zh) * | 2022-10-28 | 2023-01-03 | 常州制药厂有限公司 | 一种氨氯地平的合成工艺 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS228917B2 (en) * | 1981-03-14 | 1984-05-14 | Pfizer | Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| ATE20064T1 (de) * | 1982-07-22 | 1986-06-15 | Pfizer | Anti-ischaemische und antihypertensive dihydropyridin-derivate. |
| PH19166A (en) * | 1982-09-04 | 1986-01-16 | Pfizer | Dihydropyridined,pharmaceutical compositions and method of use |
| EP0107293A3 (en) * | 1982-09-04 | 1984-06-06 | Pfizer Limited | Dihydropyridines |
| GB8414518D0 (en) * | 1984-06-07 | 1984-07-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
-
1984
- 1984-06-21 US US06/623,265 patent/US4568677A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-18 DE DE8484304888T patent/DE3478746D1/de not_active Expired
- 1984-07-18 AT AT84304888T patent/ATE44146T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-18 EP EP84304888A patent/EP0132375B1/en not_active Expired
- 1984-07-19 FI FI842911A patent/FI79105C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-07-19 CS CS845570A patent/CS241549B2/cs unknown
- 1984-07-20 DD DD84265515A patent/DD226285A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 ES ES534505A patent/ES8700856A1/es not_active Expired
- 1984-07-20 NO NO842987A patent/NO161174C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 NZ NZ208954A patent/NZ208954A/xx unknown
- 1984-07-20 GR GR75382A patent/GR82230B/el unknown
- 1984-07-20 PT PT78958A patent/PT78958B/pt unknown
- 1984-07-20 CA CA000459336A patent/CA1265796A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-07-20 AU AU30899/84A patent/AU547188B2/en not_active Ceased
- 1984-07-20 PH PH31017A patent/PH20479A/en unknown
- 1984-07-20 IL IL72475A patent/IL72475A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 PL PL1984248857A patent/PL142659B1/pl unknown
- 1984-07-20 DK DK355784A patent/DK170069B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 HU HU842823A patent/HU212133B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-07-23 IE IE190584A patent/IE58443B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-07-23 YU YU1305/84A patent/YU43738B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170069B1 (da) | 1,4-Dihydropyridinforbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser samt forbindelserne til anvendelse ved behandling af cardiovasculære sygdomstilstande | |
| AU740318B2 (en) | Dihydropyrimidines | |
| US4939137A (en) | Ring-fused thienopyrimidinedione derivatives | |
| CS249516B2 (en) | Method of dihydropiridines production | |
| CZ396591A3 (en) | Enantiomers of 1,4-dihydropyridine process of their preparation and pharmaceutical compositions prepared therefrom | |
| US4923871A (en) | Certain 2,6-dimethyl-4-(pyrazolo[1,5a]-pyridin-3-yl)1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylate derivatives and compositions containing same | |
| DK153844B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,3,5-tetrahydroimidazothienopyrimidin-2-oner | |
| EP0083315B1 (de) | Pyridyl-N-oxid-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| US4618609A (en) | Anti-ischaemic and antihypertensive 2-[pyrimidyloxy alhoxymethyl]-1,4-dihydropyridines | |
| US4845113A (en) | 2-substituted -1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0161917B1 (en) | Dihydropyridines | |
| EP0257616A2 (en) | Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof | |
| CA1267416A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives useful for the treatment of cardiovascular disorders | |
| US4677108A (en) | 4-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidinone derivatives | |
| US5441948A (en) | 1,3,4-benzotraizepin-5(4H)-one derivatives and process for the preparation thereof | |
| JPH02169573A (ja) | ４‐ニトロフエニル‐ジヒドロピリジンアミド | |
| JPH0240383A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| RU1816282C (ru) | Способ получени производных 2-аминоалкилтиометил-1,4-дигидропиридина или их энантиомеров | |
| EP0189254A1 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents | |
| EP0165032A2 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents | |
| JPH04244081A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体およびそれを有効成分とするアレルギー性または炎症性疾患治療剤 | |
| HU194170B (en) | Process for production of derivatives of dihydropiridin with positive inotrop influence and medical compounds containing thereof | |
| CS270242B2 (en) | Method of dihydropyridines production | |
| JPH0321552B2 (da) | ||
| CS249525B2 (cs) | Způsob výroby dihydropyridinů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |