HU212133B - Therapeutic agents - Google Patents

Therapeutic agents Download PDF

Info

Publication number
HU212133B
HU212133B HU842823A HU282384A HU212133B HU 212133 B HU212133 B HU 212133B HU 842823 A HU842823 A HU 842823A HU 282384 A HU282384 A HU 282384A HU 212133 B HU212133 B HU 212133B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
sub
methyl
formula
ethoxycarbonyl
methoxycarbonyl
Prior art date
Application number
HU842823A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT36113A (en
Inventor
David Alker
Simon Fraser Campbell
Peter Edward Cross
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB838319886A external-priority patent/GB8319886D0/en
Priority claimed from GB848400354A external-priority patent/GB8400354D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HUT36113A publication Critical patent/HUT36113A/hu
Publication of HU212133B publication Critical patent/HU212133B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Registering, Tensioning, Guiding Webs, And Rollers Therefor (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás dihidropiridinek, közelebbről olyan 1,4-dihidropiridinek előállítására, amelyek a 2-helyzetben hidroxi vagy oxo-szubsztituált heterociklusos gyűrűt tartalmaznak oldalláncban és amelyek antiischémiás és vérnyomáscsökkentő hatásúak, valamint eljárás a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerint előállított készítmények csökkentik a kalcium mozgását a sejtben, ily módon képesek késleltetni vagy megakadályozni a szív összehúzódását. Ennek feltételezhetően az az oka, hogy ischémiás körülmények között a sejten belül felhalmozódik a kalcium. Az ischémia alatt a kalcium túlzottan beáramlik és ennek számos hátrányos hatása van és ezek a hatások tovább veszélyeztetik az ischémiás szívizmot. Ezek közé a hátrányos hatások közé tartozik az oxigén kevésbé hatékony felhasználása adenozin-trifoszfát (ATP) termelés céljából. A mitokondriális zsírsav oxidálása és lehetséges a sejthalás elősegítése is. Ily módon a vegyületeket felhasználhatjuk különböző szívrendellenességek kezelésére is, és ezek megelőzésére, mint például angina pectoris, szívarritmia, szívrohamok és szívnagyobbodás. A vegyületek rendelkeznek értágító hatással is, mivel gátolni tudják a kalcium beáramlását az érszövetek sejtjeibe és így vérnyomáscsökkentő szerként, valamint a koronária érgörcs kezelésére is alkalmazhatók.
A saját 60674 számú európai szabadalmi bejelentésünkben leírtunk számos dihidropiridint, melyek anti-ischémiás és vérnyomáscsökkentő hatásúak és amelyeknél a dihidropiridin-gyűrű a 2-helyzetben bizonyos N,N-diszubsztituáli-amino-alkoxi-metil-csoportokkal helyettesített. Saját 100189 sz. európai szabadalmi bejelentésünkben olyan hasonló vegyületeket írtunk le, amelyekben a 2-helyzet aromás heterociklusos alkoximetil-csoporttal van helyettesítve. Most további dihidropiridin-származékokat találtunk, melyek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek és amelyekben a 2-helyzet oxo-szubsztituált pirimidin-4-il-gyűrűt hordoz.
így a találmány szerinti új (I) általános képletű dihidropiridin-származékokat állítottunk elő, ahol a képletben
R jelentése 2-klór-fenil- vagy 2,3-diklór-fenil-csoport,
R1 és R2 egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése 4-pirimidon-6-il-csoport, amely adott esetben a 2-es helyzetben helyettesítve van 1 vagy 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy N(R3)2-csoporttal, és ahol mindegyik R3 egymástól függetlenül jelenthet hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkil-csoportot, vagy a két R3 egyike nitrogénatommal, melyhez kapcsolódnak piperidino-, vagy morfolino-csoportot képezhet, és X adott esetben a 3-as helyzetű nitrogénatomon 1—4 szénatomos alkil-csoportot tartalmazhat,
Y jelentése -(CH2)n-, -CH2CH(CH3)~ vagy -CH2C(CH3)2, és n jelentése 1-3.
R jelentése 2-klór-fenil- és 2,3-diklór-fenil-csoport. R1 és R2 előnyösen metil- vagy etil-csoportot jelent és előnyös, ha R1 metil-csoport és R2 etil-csoport. így a találmány szerint különösen a következő vegyületek előnyösek:
6-{[4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxikarbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi-metil}-2,3-dimetil-4-pirimidon és
2-amino-6- {[4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil5-metoxi-karbonil-6-metil-1,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi-metil }-4-piri midőn.
Az utóbbi vegyület különösen előnyös kedvező tulajdonságai miatt.
A találmány szerint a vegyületeket különböző eljárások segítségével állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő (VI) általános képletű dihidropiridin ketoészterből - ahol, R, R1, R2 és Y jelentése a fenti és R4
1- 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport - oly módon, hogy ez utóbbi vegyületet egy (Via) általános képletű vegyülettel - ahol R5 jelentése N(R3)2, 1—4 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport, ahol R3 jelentése a fenti - reagáltatjuk, és olyan vegyületet kapunk, ahol X jelentése az (I) általános képletben 2-szubsztituált-4pirimidon-6-il-csoport.
így tehát a (VI) általános képletű vegyületeket (Via) általános képletű guanidinnal (R5 = NH2) reagáltatva X helyén 2-amino-4-pirimidon-6-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk. A (VI) általános képletű vegyület (Via) általános képletű acetamidinnal (R5 = -CH3) történő reagáltatásával X helyén 2-metil-4-pirimidinon-6-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk. A reakciót mindegyik esetben úgy végezzük, hogy a reagenseket szerves oldószerben, például etanolban feloldjuk és szerves bázis jelenlétében dolgozunk. A reakció szobahőmérsékleten több napig is eltarthat, amíg teljesen végbemegy, és a terméket ezután általában normális extrahálással, mosással és bepárlással izoláljuk és szükség esetén átkristályosítással vagy kromatografálással tiszü'tjuk.
A végtermékeket egyszerű utólagos átalakítási reakcióknak vethetjük alá, hogy a szubsztituens csoportokat módosítsuk vagy újakat vezessünk be. így például a megfelelő 2-amino-4-pirímídon-6-iI-ből X helyén
2- amino-3-metil-4-pirimidon-6-ilt tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állíthatunk elő jód-metánnal történő metilezéssel bázis jelenlétében. Hasonlóan az X helyén 2-metil-4-pirimidon-6-ilt tartalmazó (I) általános képletű vegyületet jód-metánnal kezelve kapjuk az X helyén 2,3-dimetil-4-pirimidon-6-ilt tartalmazó vegyületet.
A (VI) általános képletű ketoészter kiindulási anyagokat a megfelelő (l,4-dihidropiridin-2-il)-metoxi-alkánsavból állíthatjuk elő ismert módszerrel. Mi azt az utat alkalmaztuk, hogy a sav imidazol-származékát reagáltattuk nátrium-sóval, amelyet 2,2-dimetil-l,3-dioxán-4,6-dionból és nátrium-hidridből állítottunk elő. A termék gyűrűnyitását úgy végezzük, hogy rövidszén2
HU 212 133 B láncú alkanolban melegítjük és így kapjuk a kívánt ketoésztert.
A (Via) általános képletű amidinek és guanidinek ismert vegyületek.
A vegyületek képességét a kalcium sejtekbe történő mozgásának megakadályozására azzal a hatékonysággal mutattuk ki, amely csökkenti az izolált szívszövet reakcióját a kalciumion-koncentráció megnövekedésére in vitro. A tesztet úgy végeztük, hogy spirálisan vágott patkány-aorta csíkokat az egyik végén rövidítve felerősítünk és a másik végét a transduktorhoz kapcsoljuk. A szövetet fiziológiás sóoldatba mártjuk, amely 45 millimól kalciumion-koncentrációjú és kalciumot nem tartalmaz. Kalcium-kloridot adunk pipettával az oldathoz és így a végső kalciumion-koncentráció 2 millimólos. A szövet összehúzódásából eredő feszültségkülönbséget feljegyezzük. A fürdőt elfolyatjuk és friss fiziológiás sóoldattal pótoljuk. 45 perc múlva az eljárást a fiziológiás sóoldatban a tesztvegyületben megismételjük. Feljegyezzük a vegyületnek azt a koncentrációját, amely ahhoz szükséges, hogy a reakciót 50%kal csökkentse.
Orális adagolás után kiértékeljük a vérnyomáscsökkentő hatást is úgy, hogy a spontán magas vérnyomású patkányoknál, vagy a renálisan magas vérnyomású kutyáknál mérjük a vérnyomás esését.
A szívbetegségek és a magas vérnyomás gyógyító vagy megelőző kezeléséhez embernél orális dózis esetén ez a dózis általában egy 70 kg-os felnőtt paciensre számítva naponta 2-100 mg. így egy tipikus felnőtt paciens esetén az egyes tabletták vagy kapszulák 1-10 mg hatóanyagot tartalmaznak megfelelő gyógyászatilag elfogadható közegben vagy hordozóban. Az intravénás adagolás esetén a dózis 1-10 mg lesz egyszeri dózisonként. A gyakorlatban az orvos határozza meg a szükséges dózist, amely a betegek számára a legmegfelelőbb. Ez a dózis változhat korral, súllyal és a beteg reakciójától függően. A fenti dózisok általában példaképpen szolgálnak, de természetesen egyes esetekben magasabbak vagy alacsonyabbak lehetnek, de ezek mind a találmány körébe tartoznak.
Az (I) általános képletű vegyületet humán felhasználásra önmagában is adagolhatjuk, de általában összekeverik gyógyászatilag elfogadható hordozókkal, az adagolás módjától függően. így például orálisan adagolt tabletta esetén a segédanyag lehet keményítő vagy laktóz, vagy kapszula és ovula esetében az adagolás egyedül is történhet vagy segédanyagokkal összekeverve, vagy készíthetjük elixír vagy szuszpenzió formájában is, amelyek ízesítő vagy színező szereket is tartalmaznak.
Az adagolás történhet injekció útján is parenterálisan, például intravénásán, intramusculárisan vagy szubkután. A parenterális adagolás esetén legjobb, ha steril vizes oldatot használunk, amely tartalmazhat más anyagokat is, például sókat vagy glükózt, hogy az oldatot vérrel izotóniássá tegyék.
A találmány szerint tehát előállíthatunk (I) általános képletű hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményeket, ahol a hatóanyag lehet a gyógyászatilag elfogadható só, a készítmények gyógyászatilag elfogadható hígítót vagy hordozót tartalmaznak.
Az előállított gyógyászati készítményeket kardiovaszkuláris állapotok kezelésére, betegségek megelőzésére és kezelésére, valamint vérnyomáscsökkentőként is alkalmazhatjuk.
A találmány további részleteit a következő példák szemléltetik:
1. példa
2-amino-6-{[4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il]metoxi-metil}-4-pirimidon
0,20 g guanidin-hidroklorid, 0,99 g 4-{[4-(2-klórfenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil1,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi} -acetoecetsav-etilész tér és l,5-diazabiciklo[4.3.0]-non-5-én 50 ml etanollal készített oldatát szobahőmérsékleten 5 napig keverjük, majd bepároljuk. A maradékot feloldjuk kloroformban és 2 mól sósavval és 10%-os vizes nátrium-karbonáttal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot etil-acetátban átkristályosítjuk és így 0,23 g cím szerinti terméket kapunk, amely 186-187 ’C-on olvad.
Analízis a C23H25C1N4O6 képlet alapján: számított: C 56,50%; H5,15%; N 11,46%;
talált: C 56,08%; H5,14%; NI 1,33%.
2. példa
2- amino-6-{I4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil5-metoxi-karboni!-6-metil-I,4-dihidropiridin-2-il]metoxi-metil}-4-pirimidon
0,74 g 4-{ [4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5metoxi-karbonil-6-metil-1,4-dihidropiridin-2-il]-metoxij-acetoecetsav-etilészter, 0,25 g 1,5-diazabiciklo[4.3.0]-non-5-én és 0,14 g guanidin-hidroklorid 30 ml etanollal készített oldatát 5,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd bepároljuk. A maradékot feloldjuk kloroformban és az oldatot vízben, majd 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, és ezt követőleg ismét vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük és a kapott csapadékot összegyűjtjük, dietil-éterrel alaposan átmossuk és etil-acetát és etanol elegyével átkristályosítjuk. 0,20 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 222-225 ’Con olvad.
Analízis a C23H24C12N4O6 képlet alapján: számított: C 52,78%; H 4,62%; N 10,70%;
talált: C 52,10%; H4,56%; N 10,54%.
3- 12. példák
A következő példákat analóg állítjuk elő az 1. vagy 2. példában leírt módon a megfelelő (VI) általános képletű 4-( 1,4-dihidropiridin-2-il-metoxi)-acetoacetát és a megfelelő (Via) általános képletű amidin vagy guanidin reakciójából.
HU 212 133 Β (la) általános képletű vegyületek
A példa R1 r2 R7 R5 Op. (’C) Jellemző Analízis % (számított érték)
száma forma C H N
3 -CH? -c2h5 H -CH, 230-235 hemihidrát 58,31 5,41 8,32
(bomlik) (58,00 5,48 8,45)
4 -CH, -c2h5 Cl -ch3 225-230 hidrát 53,64 4,70 7,91
(53,34 5,03 7,77)
5 -C2H5 -CH, Cl -nh2 220 hidrát 51,02 4,67 10,53
(51,02 4,47 10,35)
6 -CH, -C2H5 -CF, -nh2 228-229 hemihidrát 50,96 4,41 10,02
(50,93 4,45 9,90)
7 -c2h5 -CH, -CF, -nh2 220 hidrát 50,17 4,48 9,63
(50,13 4,56 9,74)
8 -CH, -c2h5 H -c6h5 196-198 szabad bá- 62,71 5,18 7,50
zis (63,32 5,13 7,64)
9 -CH, -c2h5 Cl -N(CH3)2 219-222 szabad bá- 54,13 5,18 9,90
zis (54,45 5,12 10,16)
10 -CH, -C2H, H morfolino- 151-155 szabad bá- 57,02 5,56 10,08
csoport zis (58,01 5,59 10,02)
11 -CH, -c2h5 Cl piperidino- 147-150 szabad bá- 56,85 5,65 9,34
csoport zis (56,85 5,45 9,47)
12. példa
2-amino-6-([4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il]metoxi-merilj - 3-metil-4-pirimidon
0,52 g 2-amino-6-{[4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxikarbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin2-il]-metoxi-metil)-4-pirimidon, 0,14 g jód-metán és 0,14 g kálium-karbonát 20 ml dimetil-formamiddal készített elegyét szobahőmérsékleten 4 napon át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot kloroform és víz között megosztjuk és a szerves réteget kétszer mossuk vízzel, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk, így 0,23 g cím szerinti terméket kapunk, amely 202-205 ’C-on olvad.
Analízis a C24H26C12N4O6 képlet alapján: számított: C 53,64%; H 4,88%; N 10,43%;
talált: C 53,42%; H4,87%; N 10,49%.
13. példa
A 6-{[4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-1,4-dihidropiridin-2-il]-metoximetil}-2,3-dimetil-4-pirimidont a 12. példában leírt módszerrel állítjuk elő, kiindulási anyagként 6-{[4(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil6-metil-1,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi-metil} -2-metil55
4-pirimidont használva, a termék olvadáspontja 153— 158 ’C.
Analízis a C25H27C12N3O6 képlet alapján: számított: C 55,98%; H 5,07%; N 7,83%;
talált: C 55,66%; H 5,09%; N 7,97%.
14. példa
Az alábbi komponensekből talettát sajtolunk:
mg/tabletta bármelyik példa szerinti termék 10 dikalci um-foszfát 120 magnézium-sztearát 1,8 nátrium-lauril-szulfát 0,2
A komponenseket alaposan összekeverjük, préseljük, granuláljuk és a kívánt méretű tablettákká újrapréseljük.
75. példa
A kapszulákat a következő komponensekből állítjuk össze:
mg/kapszula bármelyik példa szerinti termék 10 kukoricakeményítő 127 cellulóz (mikrokristályos) 127 magnézium-sztearát 5,4 nátrium-lauril-szulfát 0,6
A hatóanyagokat alaposan összekeverjük, majd a kívánt méretű keményzselatin-kapszulákba töltjük.
HU 212 133 B
Kiindulási anyagok előállítása
I)
4-{[4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-J,4-dihidmpiridin-2-il]-nietoxi}-acetecetsav-etilészter
4,24 g 2-{[4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-1,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi)-ecetsav 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát jeges hűtés közben 1,70 g karbonil-diimidazollal kezeljük és az elegyet 0 ’C-on 2,25 óra hosszat kever- 10 jük. Ezt az oldatot 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,45 g 2,2-dimetil-l,3-dioxán-4,6-dion és 0,30 nátriumhidrid 80%-os olajos diszperziójának 30 ml dimetil-formamiddal jeges hűtés közben 30 perc alatt történő keverésével készített 2,2-dimetil-l,3-dioxán- 15 4,6-dion nátriumsójának dimetil-formamidos oldatához és az elegyet 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot diklórmetánban feloldjuk, kétszer mossuk 1 mól sósavval és vízzel, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepá- 20 roljuk. 6 g visszamaradó olaj 50 mg etanollal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt melegítjük 6 óra hosszat, majd bepároljuk. A maradékot feloldjuk dietil-élerben, kétszer mossuk 10%-os vizes nátriumkarbonáttal és egyszer telített vizes nátrium-klorid- 25 dal, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.
A maradékot szilícium-dioxidon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként hexánt és 5—15 térf% etilacetátot használunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük. bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítva 1,5 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont 88-89 ’C.
Analízis a C24H28C1NO8 képlet alapján: számított: C 58,36%; H5,71%; N 2,84%;
talált: C 58,18%; H 5,73%; N 2,85%.
2)
4-{[4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxikarbonil'6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi}acetecetsav-etilészter
5,20 g karbonil-diimidazol és 14,00 g 2-{[4-(2,3díklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi}-ecetsav 200 ml diklór-metános oldatát szobahőmérsékleten 2 óra hosszat nitrogénáramban keverjük, majd hozzáadjuk 2,40 g piridin és 4,56 g 2,2-dimetil-l,3-dioxán-4,6-dion 200 ml diklór-metánnal készített oldatát 8 perc alatt. Az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 óra hosszat keverjük, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 200 ml etanolban oldjuk és az oldatot visszafolyató hűtő alatt melegítjük 2,75 óra hosszat, majd bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük és a kapott szilárd anyagot összegyűjtjük és dietil-éterrel mossuk, szárítjuk és 9 g cím szerinti terméket kapunk, amely 99-102 ’C-on olvad.
3-6)
A 1) és 2) pontok szerint a megfelelő 2-(dihidropiridin-2-il-metoxi)-ecetsavból a következő vegyületeket 30 állítottuk elő:
(Vlb) általános képletű vegyületek
Előállítás száma R' R2 R7 Op. (’C) Analízis % (számított értékek)
C H N
3 ch,- -CH2CH, Cl 99-102 N-NMR-rel azonosítva
4 -ch2ch, CH,- Cl 134-137 54,44 5,21 2,64
(54,55 5,15 2,65)
5 CH,- -CH2CH3 CFj- 96 N-NMR-rel azonosítva
6 -CH2CH, ch3- CF,- 125-128 53,04 4,80 2,44
(53,43 4,84 2,49)
7)
2-{2-[(N-ciano-N-etoxi-karbonil-metil)-amino]etoxi-metil/-4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karboniI-5-me- 50 toxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin
0,35 g cianogén-bromidot hozzáadunk 1,25 g 4-(2klór-fenil )-3-etoxi-karbonil-2-[2-[(N-etoxi-karbonilmetil)-amino)-etoxi-metil} -5-metoxi-karbonil-6-metil1,4-dihidropiridin 10 ml kloroformmal készített oldatá- 55 hoz, amely 0,3 g nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmaz. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, majd bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük és a kapott szilárd anyagot elkülönítjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. A cím szerinti vegyü- 60 letet 0,81 g hemihidrát formájában kapjuk. Olvadás pont: 132-134 ’C.
Analízis a C25H30ClN,O7 0,5 H2O képlet alapján: számított: C 56,76%; H5,86%; N7,94%;
talált: C 56,96%; H 5,66%; N 7,94%.
8)
A 7) pont szerint állítjuk elő a 2-{2-[(N-ciano-Netoxi-karbonil-metil)-amino]-etoxi-metil}-4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-1,4-dihidropiridint kiindulási anyagként 4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-2-{2-[(N-etoxi-karbonilmetil)-amino]-etoxi-metíl}-5-metoxi-karbonil-6-metil5
HU 212 133 Β
1,4-dihidropiridint használunk. A terméket hemihidrát formájában kapjuk, olvadáspont: 148-150 ’C.
Analízis a C25H29C12N3O7 0,5 H2O képlet alapján: számított: C 53,28%; H 5,33%; N7,46%;
talált: C 53,08%; H 5,04%; N 7,46%.
9) )-/2-{[4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxikarbonil-6-metil-],4-dihidropiridin-2-il]-metoxi}etil/-3-(ciano-metil)-karbamid
0,98 g 4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-2-{2-[N-(limidazolil-karbonil)-amino]-etoxi-metil} -5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin, 0,30 g amino-acetonitril-hidroklorid és 0,44 g N-metil-morfolin oldatát szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 10 g szilícium-dioxid-oldaton kromatografáljuk, és eluálószerként diklór-metánt és 0-5 térf% metanolt használunk. A frakciók egyesítése után az elegyet bepároljuk és a visszamaradó szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. A cím szerinti terméket 0,50 g hemihidrát formájában kapjuk. Olvadáspont: 145-147 °C.
Analízis a C23H27C1N4O6 0,5 H2O képlet alapján: számított: ’ C 55,25%; H 5,60%; N 11,21%;
talált: C 55.34%; H 5,84%; N 11,33%.
10)
4-(2-klór-feml)-3-etoxi-karboml-2-{2-[N-( l-imidazoliI-karbonil)-amino]-etoxi-metil)-5-metoxi-karbonil-6-metil-1,4-dihidropiridin
20,4 g 2-(2-amino-etoxi)-metil-4-(2-klór-fenil)-3etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-1,4-dihidropiridin, 8,90 g karbonil-diimidazol és 20 ml N-metilmorfolin 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal és vízzel kirázzuk és a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot dietil-éterrel mossuk, szántjuk és 16.6 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont: 149-151 °C.
Analízis a C24H27C1N4O6 képlet alapján: számított: C 57,54%; H 5,43%; N 11,18%;
talált: C 57,35%; H 5,54%; N 11,22%.
H) ]-<2-Íl4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxikarbonil-6-metil-) ,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi)etil>-)-( ciano-metil )-karbamid
4,08 g 2-(2-amino-etoxi)-metil-4-(2-klór-fenil)-3etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-1,4-dihidropiridin, 1,20 klór-acetonitril és 1,20 g kálium-karbonát 40 ml acetonitrillel készített elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük 16 óra hosszat. A maradékot dietiléterrel eldörzsöljük és a kapott szilárd anyagot szárítjuk és 40 g szilícium-dioxidon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként diklór-metánt és 0-5 térf% metanolt használunk.
A frakciókat egyesítjük, bepároljuk és így 2,0 g nyers 4-(2-klór-fenil)-2-[2-(N-ciano-metil)-amino-etoxi]-metil-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil1,4-dihidropiridint kapunk. 0,5 g ecetsavat adunk 1 g fenti termék és 0,35 g kálium-cianál 15 ml vízzel és 15 ml dioxánnal készített oldatához és az elegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 10 g szilícium-dioxidon kromatografálva tisztítjuk és eluálószerként diklór-metánt és O-5 térf% metanolt használunk. A frakciókat egyesítjük, bepároljuk és 53 mg cím szerinti terméket kapunk, amely 190-191 ’C-on olvad.
Analízis a C23H27CIN4O6 képlet alapján: számított: C 56,27%; H 5,50%; NI 1,42%;
talált: C 56,34%; H 5,80%; N 10,99%.
72)
A 11) pont szerint állítjuk elő az 1 -<2-{[4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-1,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi }-etil>-1 -(ciano-metil)-karbamidot kiindulási anyagként 2-(2-amino-etoxi)-metil-4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridint használunk. A terméket hab formájában kapjuk. Rf (szilícium-dioxid, kloroform, metanol, ammónium-hidroxid 80:20:1 0,7.
/. Táblázat
Farmakológiai teszt-eredmények
A vegyület mól-koncentrációja, amellyel 50%-kal csökkenthető az izolált patkány aortájának reakciója a kalcium-ionokkal szemben (IC50)
Vegyület (példaszám) ic50
1 3,16 x 10'9M
2 1,58 X 1(T9M
3 1,73 X 10'8M
4 2,51 x 10~9M
5 1,15 X 1(T8M
6 5,01 X 1(T8M
7 2,00 x io-8m
8 1,00 x io-8m
9 5,01 x 1(T9M
10 3,98 X 10-gM
11 2,51 x 1(T8M
12 1,25 X 1(T9M
13 1,58 X 1(T8M
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (4)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás (I) általános képletű 1,4-dihidropiridinek - ahol
R jelentése 2-klór-fenil- vagy 2,3-diklór-fenil-csoport,
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-csoport,
X jelentése 4-pirimidon-6-il-csoport, amely 2-es helyzetben szubsztituálva van egy 1-4 szénatomos al6
HU 212 133 Β kil-, fenil- vagy N(R3)2-csoporttal, ahol mindegyik R3 jelenthet hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-csoportot, vagy a két R3-csoport együtt a nitrogénatommal, melyhez kapcsolódnak képezhetnek piperidino- vagy morfolino-csoportot; és X adott 5 esetben a 3-as helyzetű nitrogénatomon 1-4 szénatomos alkil-csoportot tartalmazhat,
Y jelentése -(CH2)n-, -CH2CH(CH3)- vagy -CH2C(CH3)2~; és n jelentése 1-3, előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű dihidropiridin-ketoésztert - ahol R, R', R2 és Y jelentése a fenti - és R4 1-4 szénatomos alkil-csoport egy (Via) általános képletű vegyülettel - ahol R5 jelentése N(R3)2, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport, ahol R3 jelentése a fenti - reagáltatunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben alkilezzük a 3-as helyzetű nitrogénatomon 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített származék előállítására.
2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R, R], R2, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászatilag elfogadható hígítóval vagy hordozóval összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 6-[4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-1,4-dihidropiridin-2-il] metoxi-metil-2,3-dimetil-4-pirimidont alkalmazunk.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 2-amino-6-[4-(2,3-diklór-fenil)-3etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-1,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi-metil-4-pirimidont alkalmazunk.
HU842823A 1983-07-23 1984-07-20 Therapeutic agents HU212133B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838319886A GB8319886D0 (en) 1983-07-23 1983-07-23 Therapeutic agents
GB848400354A GB8400354D0 (en) 1984-01-07 1984-01-07 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT36113A HUT36113A (en) 1985-08-28
HU212133B true HU212133B (en) 1996-05-28

Family

ID=26286678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU842823A HU212133B (en) 1983-07-23 1984-07-20 Therapeutic agents

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4568677A (hu)
EP (1) EP0132375B1 (hu)
AT (1) ATE44146T1 (hu)
AU (1) AU547188B2 (hu)
CA (1) CA1265796A (hu)
CS (1) CS241549B2 (hu)
DD (1) DD226285A5 (hu)
DE (1) DE3478746D1 (hu)
DK (1) DK170069B1 (hu)
ES (1) ES8700856A1 (hu)
FI (1) FI79105C (hu)
GR (1) GR82230B (hu)
HU (1) HU212133B (hu)
IE (1) IE58443B1 (hu)
IL (1) IL72475A (hu)
NO (1) NO161174C (hu)
NZ (1) NZ208954A (hu)
PH (1) PH20479A (hu)
PL (1) PL142659B1 (hu)
PT (1) PT78958B (hu)
YU (1) YU43738B (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8306666D0 (en) * 1983-03-10 1983-04-13 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GR851819B (hu) * 1984-08-17 1985-11-26 Wyeth John & Brother Ltd
GB8501395D0 (en) * 1985-01-19 1985-02-20 Pfizer Ltd Dihydropyridine anti-ischaemic & anti-hypertensive agents
US4833150A (en) * 1985-03-14 1989-05-23 Nelson Research & Development Co. 1,4-dihydropyridines
JPS61227567A (ja) * 1985-04-01 1986-10-09 Eisai Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体
WO1987000836A1 (en) * 1985-08-06 1987-02-12 Boehringer Biochemia Robin S.P.A. Pharmaceutically active 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines
IT1201454B (it) * 1985-08-19 1989-02-02 Boehringer Biochemia Srl 1,4-diidropiridine-2-sostituite
GB8526411D0 (en) * 1985-10-25 1985-11-27 Pfizer Ltd Dihydropyridines
GB8527698D0 (en) * 1985-11-09 1985-12-11 Pfizer Ltd Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents
EP0225175A3 (en) * 1985-11-28 1988-12-28 FISONS plc Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US4654372A (en) * 1986-01-10 1987-03-31 Warner-Lambert Company Method for using verapamil for treating stroke
US4849436A (en) * 1986-03-11 1989-07-18 Nelson Research & Development Co. 1,4-dihydropyridines
IT1197012B (it) * 1986-07-29 1988-11-25 Boehringer Biochemia Srl 2-(aciltio) metil diidropiridine, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
GB8710493D0 (en) * 1987-05-02 1987-06-03 Pfizer Ltd Dihydropyridines
US20070066619A1 (en) * 2002-10-07 2007-03-22 Artesian Therapeutics, Inc. Compounds having simultaneous ability to block L-type calcium channels and to inhibit phosphodiesterase type 3 activity
EP1554267A1 (en) * 2002-10-07 2005-07-20 Artesian Therapeutics, Inc. Dihydropyridine compounds having simultaneous ability to block l-type calcium channels and to inhibit phosphodiesterase type 3 activity
CA2586870A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Il-12 modulatory compounds
CN115557883A (zh) * 2022-10-28 2023-01-03 常州制药厂有限公司 一种氨氯地平的合成工艺

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS228917B2 (en) * 1981-03-14 1984-05-14 Pfizer Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
DE3363743D1 (en) * 1982-07-22 1986-07-03 Pfizer Ltd Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
PH19166A (en) * 1982-09-04 1986-01-16 Pfizer Dihydropyridined,pharmaceutical compositions and method of use
EP0107293A3 (en) * 1982-09-04 1984-06-06 Pfizer Limited Dihydropyridines
GB8414518D0 (en) * 1984-06-07 1984-07-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
IE841905L (en) 1985-01-23
FI842911A (fi) 1985-01-24
NO842987L (no) 1985-01-24
AU3089984A (en) 1985-01-24
IL72475A0 (en) 1984-11-30
CS557084A2 (en) 1985-07-16
DE3478746D1 (en) 1989-07-27
FI842911A0 (fi) 1984-07-19
YU43738B (en) 1989-10-31
EP0132375B1 (en) 1989-06-21
EP0132375A3 (en) 1987-07-01
ES8700856A1 (es) 1986-11-16
PH20479A (en) 1987-01-16
FI79105C (fi) 1989-11-10
US4568677A (en) 1986-02-04
AU547188B2 (en) 1985-10-10
PT78958A (en) 1984-08-01
CA1265796A (en) 1990-02-13
NO161174C (no) 1989-07-12
DD226285A5 (de) 1985-08-21
YU130584A (en) 1986-12-31
PL248857A1 (en) 1985-08-27
EP0132375A2 (en) 1985-01-30
IL72475A (en) 1987-10-20
FI79105B (fi) 1989-07-31
CS241549B2 (en) 1986-03-13
DK355784D0 (da) 1984-07-20
PL142659B1 (en) 1987-11-30
HUT36113A (en) 1985-08-28
GR82230B (hu) 1984-12-13
DK170069B1 (da) 1995-05-15
ES534505A0 (es) 1986-11-16
IE58443B1 (en) 1993-09-22
NO161174B (no) 1989-04-03
ATE44146T1 (de) 1989-07-15
NZ208954A (en) 1986-11-12
PT78958B (en) 1986-10-21
DK355784A (da) 1985-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU212133B (en) Therapeutic agents
EP0288563A1 (en) Cyclic amine derivatives
JPH02268180A (ja) ２―チオキソ―４―メチル―６―置換フェニル―１，５（２ｈ）―ピリミジンジカルボン酸ジエステル類
EP0116769B1 (en) Dihydropyridines
DE2853220A1 (de) Neue amino-pyrimidin-carbanilide, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
JPS5973572A (ja) 新規なジヒドロピリミジン類
EP0106462B1 (en) Dihydropyridines
EP0150469B1 (en) Thieno(2,3-d)pyrimidine derivatives and salts thereof
HU191220B (en) Process for producing dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions of antiischemic and vasodilatant activity containing them
EP0097821A2 (en) Dihydropyridines with an antagonistic activity to calcium, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
HU194868B (en) Process for the production of medically active derivatives of dihydropiridin and medical preparatives containing thereof
DE3851856T2 (de) 1,4-Dihydropyridin-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
US4618609A (en) Anti-ischaemic and antihypertensive 2-[pyrimidyloxy alhoxymethyl]-1,4-dihydropyridines
EP0686631B1 (en) Pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
JPS63208580A (ja) Ｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体および循環器系疾患治療剤
US4547502A (en) Dihydropyridines and their use in treating cardiac conditions and hypertension
SK283489B6 (sk) Piperazinylalkyltiopyrimidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie
US5441948A (en) 1,3,4-benzotraizepin-5(4H)-one derivatives and process for the preparation thereof
JPS63243073A (ja) ２−チオメチル−置換ピリジン、その製造方法、及び該ピリジンを含有する薬剤組成物
US4749705A (en) Quinazoline derivative and anti-hypertensive agents
JP3481984B2 (ja) ピリドピリミジン誘導体、その製造方法および用途
US4285948A (en) N-Aryl-N&#39;-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidine-2-yl)ureas as antihypertensives
JPS617276A (ja) ジヒドロピリジン抗虚血および降圧剤
US4230706A (en) Antihypertensive quinazoline compounds
NZ207716A (en) 3-(2-furoyl)-5-alkoxy-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee