CS241549B2 - Method of 1,4-dihydropyridines production - Google Patents
Method of 1,4-dihydropyridines production Download PDFInfo
- Publication number
- CS241549B2 CS241549B2 CS845570A CS557084A CS241549B2 CS 241549 B2 CS241549 B2 CS 241549B2 CS 845570 A CS845570 A CS 845570A CS 557084 A CS557084 A CS 557084A CS 241549 B2 CS241549 B2 CS 241549B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- sub
- alkyl
- pyrimidone
- group
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Registering, Tensioning, Guiding Webs, And Rollers Therefor (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
Description
Vynález se týká určitých dihydropyridinů, zejména určitých 1,4-dihydropyridinů, obsahujících popřípadě substituovaný 4-pyrimidinový 'kruh v postranním řetězci navázaném v poloze 2. Tyto sloučeniny jsou použitelné jako ' antiischemická a antihypertenzívní činidla a vynálezu rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsahující zmíněné sloučeniny jako účinné látky.
Sloučeniny podle vynálezu brzdí pohyb vápníku do buněk a jsou tedy schopné oddálit ' srdeční kontrakturu nebo této kontraktuře zabránit. O srdeční kontraktuře se má za to, že je způsobována nahromaděním vápníku uvnitř , buněk za ischemických podmínek. Nadbytek vápníku během ischemie může mít radu dalších škodlivých účinků, které by mohly dále nepříznivě ovlivňovat ischemický myokard. Mezi tyto účinky náležejí méně účinné využití kyslíku pro produkci ATP, aktivace oxidace mitochondriální mastné kyseliny a možná i vyvolávání buněčné nekrózy. Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy užitečné při léčbě nebo prevenci různých chorobných stavů srdce, jako jsou angína pectoris, srdeční arytmie, srdeční záchvaty a srdeční hypertrofie.
Popisované sloučeniny vykazují rovněž vasodilatační účinnost, protože mohou inhibovat vstup vápníku do buněk vaskulární tkáně a jsou proto užitečné jako antihypertenzívní činidla a k léčbě spasmu koronárních cév.
Podle naší evropské přihlášky vynálezu číslo 60674 jsou popsány a chráněny různá antiischemická a antihypertenzívní činidla na bázi dihydropyridinů, v nichž poloha 2-dihydropyridinového kruhu je substituována určitými Ν,Ν-disubstituovanými aminoalkoxymethylovými skupinami. V naší souběžné zveřejněné evropské přihlášce vynálezu č. 100 189 je popsána a chráněna příbuzná skupina sloučenin, které jsou v poloze 2 substituovány aromatickou heterocyklylalkoxymethylovou skupinou. Nyní byla nalezena další skupina dihydropyridinových derivátů majících cenné terapeutické vlastnosti, v nichž substituent v poloze 2 nese hydroxy- nebo oxy-substituovanou heterocyklickou skupinu.
Vynález tedy popisuje nové 1,4-dihydropyridinové deriváty obecného vzorce I
1 H >ooc <χ | D 9 'COOR |
3 H | ^CHjo-Y-x |
ID ve kterém
R znamená 2-chlorfenylovou nebo 2,3-dichlorfenylovou skupinu,
R1 a R2 nezávisle na sobě představují vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 2-methoxyethylovou skupinu,
X znamená 4-pyrimidonový zbytek, popřípadě substituovaný jednou až třemi alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinou nebo skupinou N(R3)2, kde jednotlivé symboly R3 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dva zbytky R3 společně s dusíkovým atomem piperidínoskupinu nebo morfolinoskupinu,
Y představuje skupinu
-(CH2)n—СНгСЩСНз) — nebo —CH2C(CH3)2— a
n je číslo o hodnotě 1 až 3 v případě, že X je navázán na Y prostřednictvím uhlíkového atomu v kruhu, nebo číslo o hodnotě 2 nebo 3 v případě, že X je navázán na Y prostřednictvím dusíkového atomu v kruhu, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
Farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi sloučenin obecného vzorce I s kyselinami jsou soli s kyselinami tvořícími netoxické adiční soli, jako napříklar hydrotoxické adiční soli, jako například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty či hydrogensulfáty, fosfáty či monohydrogen- a dihydrogenfosfáty, acetáty, citráty, fumaráty, glukonáty, laktáty, maleáty, sukcináty a tartráty. Sloučeniny nesoucí kyselé substituenty mohou rovněž tvořit soli s bázemi, například soli sodné, draselné a amonné.
Je známo, že heterocyklické kruhy substituované ketoskupinou, jako 4-pyrimidonový kruh ve významu symbolu X, mohou podléhat keto-enolové tautomerii, a že substitující skupina může být přítomna buď jako volná hydroxylová skupina v případě tautomerní enolové formy, nebo jako oxoskupina v případě ketoformy. O který z těchto případů za normálních okolností jde lze snadno určit příslušnými fyzikálními měřeními, jako například infračervenou spektroskopií. V některých případech mohou popisované sloučeniny existovat jako směsi obou shora uvedených forem. Je pochopitelné, že vynález zahrnuje obě možné formy sloučenin, a že v popisné a příkladové části odkazy na hydroxy- nebo ketoformu příslušné sloučeniny zahrnují i všechny možné tautomerní formy a nejsou nutně určeny к indikaci převládající tautomerní formy dané sloučeniny.
Kruh X může být navázán na skupinu Y buď prostřednictvím uhlíkového atomu v kruhu, nebo prostřednictvím dusíkového atomu v kruhu s tím omezením, že pokud X je navázán prostřednictvím dusíkového atomu v kruhu, musí zbytek Y obsahovat alespoň dva uhlíkové atomy (tzn., že n musí mít hodnotu 2 nebo 3).
4-Pirímidonový kruh ve významu symbolu X může obsahovat další substituenty. Výhodnými substituenty jsou aminoskupina a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména skupina methylová. Konkrétními a výhodnými zbytky ve významu symbolu X jsou tedy 6-(2-amino-4-pyrimidon) a 6-(2,3-dimethyl-4-pyrimidon}.
Alkylové skupiny obsahující 3 nebo více atomů uhlíku mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Sloučeniny obsahující centtra asymetrie mohou existovat ve formě jednoho nebo několika párů enantiomerů a vynález zahrnuje jak separované opticky aktivní d- a 1-isomery, tak i jejich směsi.
R1 a R2 představují s výhodou methylovou nebo ethylovou skupinu, přičemž zvlášť výhodný je případ, kdy R1 znamená methylovou skupinu a R2 představuje ethylovou skupinu. Symbol Y znamená s výhodou skupinu — (CH2)2— v případě, že X je navázán na Y prostřednictvím dusíkového atomu v kruhu, nebo skupinu — CH2— v případě, že X je navázán na Y prostřednictvím uhlíkového atomu v kruhu. Mezi konkrétní a výhodné sloučeniny podle vynálezu tedy náležejí:
6- [ (4-/2,3-dichlorf enyl/-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyr idin-2-yl J methoxymethyl ] -2,3-dimethyl-4-pyrimidon a
2-amino-6-J (4-/2,3-dichlorfenyl/-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyr idin-2-yl) methoxymethyl ] -4-pyrimidon, přičemž posledně uvedená sloučenina je vzhledem ke svým zvláště příznivým vlastnostem zvlášť výhodná.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I a jejich soli se podle vynálezu připravují tak, že se dihydropyridin-ketoester obecného vzorce II
ve kterém
R, R1, R2 a Y mají shora uvedený význam a
R4 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
NH s z
R5—C \
NH2 (III) ve kterém
R5 znamená zbytek N(R3)2, kde R3 má shora uvedený význam, dále znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, za vzniku sloučenin, v nichž X znamená 4-pyrimidonovou skupinu, příslušně substituovanou v poloze 2, a výsledný produkt se popřípadě alkyluje alkylhalogenidem s 1 až 4 atomy uhlíku к zavedení další nebo dalších alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku do zbytku X, a získaná sloučenina se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
Reakcí sloučeniny obecného vzorce II s guanidinem (III, R5 = NH2) se tedy získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X znamená 2-amino-4-pyrimidon-6-ylovou skupinu. Obdobně reakcí s acetamidem (III, R5 -= СНз) se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X představuje 2-methyl-4-pyrimidon-6-ylovou skupinu. Reakce se v každém případě provádí s reakčními složkami rozpuštěnými v organickém rozpouštědle, například v ethanolu, v přítomnosti organické báze. К prakticky úplnému ukončení může reakce prováděná při teplotě místnosti vyžadovat reakční dobu několika dnů. Produkt se izoluje obvyklým způsobem za použití normálních extrakčních, promývacích a odparovacích technik, a v případě potřeby se vyčistí překrystalováním nebo chromatografií.
Finální produkty lze pochopitelně podrobit běžným a dobře známým jednoduchým transformačním reakcím sloužícím к zavedení nebo modifikaci substituentů. Tak například к přípravě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená 2-amino-3-methyl-4-pyrimidonový zbytek, z odpovídajícího 2-amino-4-pyrimidonu, je možno použít methylaci, například působením jodmethanu v přítomnosti báze. Podobně se působením jodmethanu na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém X znamená 2-methyl-4-pyrimidonový zbytek, získá odpovídající sloučenina, ve které X představuje 2,3-dimethyl-4-pyrimidonovou skupinu.
Výchozí ketoestery obecného vzorce II se připraví standardním způsobem z odpovídající (l,4-dihydropyridin-2-yl Jmethoxyalkanové kyseliny. Jedna z cest, kterou jsme použili, spočívá v reakci imidazolidu kyseliny se sodnou solí připravenou z 2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dionu působením natriumhydridu. Záhřevem v nižším alkanolu se v produktu docílí otevření kruhu za vzniku žádaného ketoesteru. Amidiny a guanidiny obecného vzorce III jsou známé.
Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat vstup vápníku do buněk dokládá jejich účinnost na potlačování odpovědi izolované srdeční tkáně na vzestup koncentrace iontů vápníku in vitro. Tento test se provádí tak, že se spirálně odříznuté proužky aorty krysy na jednom konci upevní a druhým koncem se spojí se silovým převáděčem. Tkáň se vloží do lázně tvořené fyziologickým solným roztokem obsahujícím draselné ionty v koncentraci 45 mmol a žádný vápník. Do lázně se pak pomocí pipety přidává chlorid vápenatý až к dosažení finální koncentrace vápenatých iontů 2 mmol. Zaznamená se změna napětí vyvolaná kontrakcí tkáně. Lázeň se odstraní a nahradí se čerstvým solným roztokem a po 45 minutách se test opakuje s tím, že v solném roztoku je přítomna testovaná sloučenina. Zjišťuje se koncentrace této testované sloučeniny potřebná к potlačení odpovědi o 50 %.
Antihypertenzívní účinnost sloučenin podle vynálezu lze rovněž hodnotit po jejich orálním podání měřením poklesu krevního tlaku spontánně hypertenzívních krys nebo rentálně hypertenzívních psů.
К aplikaci v humánní medicíně ke kurativnímu nebo profylaktickému ošetřování srdečních poruch a hypertenze se budou dávky sloučenin při orálním podání průměrnému dospělému pacientovi (70 kg) pohybovat v rozmezí od 2 do 100 mg denně. Pro typického dospělého pacienta tedy může jednotlivá tableta nebo kapsle obecně obsahovat 1 až 10 mg účinné látky v kombinaci s vhodným farmaceuticky upotřebitelným nosičem. V případě intravenózní aplikace se bude dávkování, pokud jde o jednotlivou dávku, pohybovat podle potřeby v rozmezí od 1 do 10 mg. V praxi bude příslušnou dávku, která bude nejvhodnější pro toho kterého pacienta a bude se měnit v závislosti na věku, hmotnosti a odpovědi příslušného pacienta na podané léčivo, stanovovat ošetřující lékař. Shora uvedené dávkování představuje pouze příklad průměrného případu a mohou se pochopitelně vyskytovat individuální případy, kdy je nutno aplikovat vyšší nebo nižší dávky. Všechny tyto případy spadají do rozsahu vynálezu.
V humánní medicíně je možno sloučeniny obecného vzorce I aplikovat samotné, 0becně se však aplikují ve směsi s farmaceutickým nosičem vybraným s přihlédnutím к zamýšlenému způsobu podání a standardní farmaceutické praxi. Tak například je možno tyto sloučeniny podávat orálně ve formě tablet obsahujících jako nosné látky, například škrob či laktózu, nebo ve formě kapslí či ovulí, v nichž jsou popisované sloučeniny obsaženy buď samotné, nebo ve směsi s nosnými nebo/a pomocnými látkami, nebo ve formě elixírů či suspenzí, obsahujících aromatické přísady nebo barviva. Účinné látky podle vynálezu je možno rovněž aplikovat parenterálními injekcemi, například intravenózně, intramuskulárně nebo subkutánně. К parenterální aplikaci se popisované sloučeniny nejvýhodněji používají ve formě sterilního vodného roztoku, který může obsahovat další látky, například soli či glukózu к isotonické úpravě roztoku.
Vynález tedy rovněž popisuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl, spolu s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.
Vynález rovněž popisuje použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky upotřebitelných solí к léčbě kardiovaskulárních poruch, včetně prevence nebo léčby srdečních poruch, nebo jejich použití jako antihypertensiv v humánní medicíně.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
2-Amino-6- [ [4-/2-chlorfenyl/-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-2-yl jmethoxymethyl )-4-pyrimidon
Roztok 0,20 g guanidin-hydrochloridu, 0,99 gramu ethyl-4-[ ^-^-сЫогГепу^-З-е^охукагЬопуЬб-шеШохукагЬопуЬб-ше^у!-l,4-dihydropyridin-2-yl)methoxy]acetoacetátu a 0,30 g l,5-diazabicyklo[ 4,3,0j-non-5-enu v 50 ml ethanolu se 5 dnů míchá při teplotě místnosti a pak se odpaří. Zbytek se rozpustí v chloroformu, roztok se promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou, 10% vodným roztokem uhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Pevný zbytek poskytne po překrystalování z ethylacetátu 0,23 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 185 až 187 °C.
Analýza pro:
C23H25CIN4O6 vypočteno:
56,50 % C, 5,15 % H, 11,46 % N;
nalezeno*
56,08 % C, 5,14 % H, 11,33 % N.
Příklad 2
2-Amino-6- [ (4-/2,3-dichlorfenyl/-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-2-yl ] methoxymethyl ] -4-pyrimidon
Roztok 0,74 g ethyl-4-[ (4-/2,3-dichlorfenyl/-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-2-yl) methoxy ] acetoacetátu, 0,25 g l,5-diazabicyklo[4,3,OJnon-5-enu a 0,14 g guanidin-hydrochloridu ve 30 ml ethanolu se 5,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří. Zbytek se rozpustí v chloroformu, roztok se postupně promyje vodou, 10% vodným roztokem uhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Vyloučená sraženina se shromáždí, důkladně se promyje diethyletherem, překrystaluje se ze směsi ethylacetátu a ethanolu, a vysuší se. Získá se 0,20 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 222 až 225 °C.
Analýza pro:
ϋ23Η24θ12Ν4θδ vypočteno:
52,78 % C, 4,62 % H, 10,70 % N;
η3.1θζθηο *
52,10 % C, 4,56 % H, 10,54 % N.
Příklad 3 až 11
Reakcí vždy příslušného 4-(l,4-dihydropyridin-2-ylmethoxy j acetoacetátu obecného vzorce II s odpovídajícím amidem nebo guanidinem obecného vzorce III se za použití postupu popsaného v příkladu 1 nebo 2 připraví následující sloučeniny:
сн2о~ ch2 o
příklad číslo R1 R2 R7 R5 teplota tání charakterizo- analýza (%) (°C) váná forma nalezeno (vypočteno)
CM ID 00 Φ | r4 CD | со Ю LO 00 | л—\ CN О CD CD | 00 Φ СО Оч | ο Φ LO CD | О CD СЛ т-Ч | 00 СМ CD CD | Ф Ьч 00 Ф |
CO oo | o o т-Ч t-4 | O CD v-< | σΓ сл | NN | σί о гЧ | о сэ г-i т-Ч | сл сл | |
r4 00 ф~ф~ | O 00 | bx O CD Ф | т-Ч LO Ф^'Ф | СО СО Ф ю | oo oo гч~ 7, | 00 CN т—r-^ | со сл ΐίγυο | Ю Ю СО~Ф~ |
LO in | φ ιη | φ φ | φ φ | φ φ | ю m | LO ΙΌ | ю ю | ю ю |
гЧ О 00^(0 | Ф LO со~оо | СМ СМ о со | СО 00 СП | 1>ч 00 гЧ гЧ | т-Ч СМ n^co | 00 Ю ф ф~ |
оо со Ю LO | оо со LO Щ | т-Ч т-Ч Ю Ш | о о ю ю | о о LO LO | см оо СО СО | ф ф ю ю |
-Я 'Д я | я | я | •я 'СО я | я | ф N 'Ctí | ф N Чв | ф N 'Л |
ТЗ >ч | 'Ctí я | 'Ctí я | TÍ >s | 'Ctí я | Л | «Q | |
S | тз | тз | £ | ТЗ | 'Д | '03 | 'Ctí |
>> | /Ή | >> | Д | д | Д | ||
S ф л | ε ф д | гД | О > | о > | О > |
ю | О | CD | со | СМ | U0 | О | |||
со | » | со | см | сл | см | ю | ю | ||
см | Ό črt | СМ | см | т-Ч | см | т-Ч | гЧ | ||
>N | _Н | >N | о | >N | о | >N | >N | >N | >N |
CÚ | 2 N | Ctí | см см | д | см см | СО | д | Д | Д |
о | О | Ю | 00 | СО | СП | гЧ | t> | ||
00 | Я | СМ | см | CD | т-Ч | LD | Ф | ||
см | см | см | гЧ | см | гЧ | т-Ч |
CD
O)
Příklad 12
2-Amino-6-{ [ 4- (2,3-dichlorf enyl )-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-2-yl ] -methoxymethylj-3-methyl-4-pyrimidon
Směs 0,52 g 2-amino|[4-(2,3-dichlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-2-yl ] methoxymethylJ-4-pyrimidonu, 0,14 g jodmethanu a 0,14 g uhličitanu draselného ve 20 ml dimethylformamidu se 4 dny míchá při teplotě místnosti a pak se ochladí. Zbytek se roztřepe mezi chloroform a vodu, organická vrstva se dvakrát promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek poskytne po krystalizaci z ethylacetátu 0,23 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 202 až 205 °C.
Analýza pro:
C24H26CI2N4O6 vypočteno:
53,64 % C, 4,88 % H, 10,43 % N, n slezeno*
53,42 0/0 C, 4,87 % H, 10,49 % N
Příklad 13
Postupem popsaným v příkladu 12 se za použití 6-{[4-(2,3-dichlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-2-yl ] methoxymethylj-2-methyl-4-pirimidonu jako výchozího materiálu připraví 6-{ [ 4- (2,3-dichlorf enyl) -3-ethoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]methoxymethyl)-2,3-dimethyl-4-pyrimidon. Produkt taje při 153 až 158 °C.
Analýza pro:
C25H27CI2N3O6 vypočteno:
55,98 % C, 5,07 % H, 7,83 % N, nslezeno *
55,66 % C, 5,09 % H, 7,97 % N.
Příklad 14
Níže popsaným postupem se z následujících složek připraví tablety.
sují, směs se granuluje a z granulátu se vylisují tablety o žádané velikosti.
Příklad 15 | |
Níže popsaným postupem se z cích složek připraví kapsle. | následují- |
složka | mg/kapsle |
produkt z některého z příkladů | 10 |
kukuřičný škrob | 127 |
mikrokrystalická celulóza | 127 |
stearát hořečnatý | 5,4 |
natrium-laurylsulfát | 0,6 |
Složky se důkladně promísí a směsí se plní tvrdé želatinové kapsle ó žádané velikosti.
Příprava 1
Ethyl-4-j [ 4- (2-chlorf enyl) -3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]methoxyjacetoacetát
К roztoku 4,24 g 2-{[4-(2-chlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-2-yl ] methoxyjoctové kyseliny v 60 ml tetrahydrofuranu se za chlazení ledem přidá 1,70 g karbonyldiimidazolu a směs se 2,25 hodiny míchá při teplotě 0 °C. Vzniklý roztok se během 10 minut přikape к roztoku sodné soli 2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dionu v dimethylformamidu [připraven třicetiminutovým mícháním směsi 1,44 g 2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dionu a 0,30 g natriumhydridu (80% disperze v oleji) ve 30 ml dimethylformamidu za chlazení ledem], směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se odpaří. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu, roztok se dvakrát promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Olejovitý odparek o hmotnosti 6 g se rozpustí v 50 ml ethanolu, roztok se 6 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří. Zbytek se rozpustí v diethyletheru, roztok se promyje dvakrát 10% vodným roztokem uhličitanu sodného a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Odparek se vyčistí chromatografií na 30 g silikagelu za použití hexanu s 5 až 15 % (objemově) ethylacetátu jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojí, odpaří se a zbytek se krystaluje z ethanolu. Získá se 1,5 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 88 až 89 °C.
Analýza pro:
C24H2«C1NO8 vypočteno:
58,36 % C, 5,71 0/0 H, 2,84 % N, složka mg/tableta produkt z některého z příkladů 10 dlkalciumfosfát 120 stearát hořečnatý 1,8 natrium-laurylsulfát 0,2
Jednotlivé složky se důkladně promísí sli241549 nalezeno:
58,18 % С, 5,73 % Η, 2,85 % Ν.
Příprava 2
Ethyl-4-( [ 4- (2,3-dichlor fenyl )-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-2-yl ] methoxyjacetoacetát
Roztok 5,20 g karbonyldiimidazolu a 14,0 g 2-j [ 4-(2,3-dichlorf enyl) -3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy|octové kyseliny ve 200 mililitrech dichlormethanu se pod dusíkem 2 hodiny míchá pří teplotě místnosti a pak se vnese během 8 minut do roztoku 2,40 g pyridinu a 4,56 g 2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6
-dionu ve 200 ml dichlormethanu. Směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se postupně promyje vodou, ledově chladnou 2,5 M kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a odpaří se. Odparek se rozpustí ve 200 ml ethanolu, roztok se 2,75 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, odpaří se a zbytek se trituruje s diethyletherem. Vzniklý pevný produk se shromáždí, promyje se diethyletherem a vysuší se. Ve výtěžku 9,0 g se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 99 až 102 °C.
Postupy popsanými v přípravách 1 a 2 se vždy z příslušné 2-(dihydropyridin-2-ylmethoxy)octové kyseliny připraví následující sloučeniny:
příprava R1 R2 R7 teplota tání analýza číslo (°C) nalezeno [vypočteno)
ω
o £
LO CO
Claims (8)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby 1,4-dihydropyridinů obecného vzorce I ve kterémR znamená 2-chlorfenylovou nebo 2,3-dichlorfenylovou skupinu,R1 a R2 nezávisle na sobě představují vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 2-methoxyethylovou skupinu,X znamená 4-pyrimidonový zbytek, popřípadě substituovaný jednou až třemi alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinou nebo skupinou N(R3)2, kde jednotlivé symboly R3 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dva zbytky R3 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří piperidinoskupinu nebo morfolinoskupinu,Y představuje skupinu ~(CH2)n—СН2СН(СНз) — nebo —CH2C(CH3)2a n je číslo o hodnotě 1 až 3 v případě, že X je navázán na Y prostřednictvím uhlíkového atomu v kruhu, nebo číslo o hodnotě 2 nebo 3 v případě, že X je navázán na Y prostřednictvím dusíkového atomu v kruhu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se dihydropyridin-ketoester obecného vzorce II ve kterémR, R1, R2 a Y mají shora uvedený význam aR4 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IIINHR5—C \ NH2 (III) ve kterémR5 znamená zbytek N (R3 )2, kde R3 má shora uvedený význam, dále znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenulovou skupinu, za vzniku sloučenin, v nichž X znamená 4-pyrimidonovou skupinu, příslušně substituovanou v poloze 2, a výsledný produkt se popřípadě alkyluje alkylhalogenidem s 1 až 4 atomy uhlíku к zavedení další nebo dalších alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku do zbytku X, a získaná sloučenina st? popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená 6-(2-amino-4-pyrimidonovou) nebo 6-(2,3-dimethyl-4-pyrimidonovou) skupinu, a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.
- 3. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená methylovou skupinu, R2 představuje ethylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.
- 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Y znamená zbytek — (CH2)n, kde n má hodnotu 1 nebo 2, a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 6-([4-(2-dichlorfenyl)-3-ethoxykar bonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-2-yl ] methoxymethyl}-2,3-dimethyl-4-pyrimidonu.
- 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 2-amino-6-{[4-(2,3-dichlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6'-methyl-l,4-dihydropyridin-2-yl ] methoxymethylj-4-pyrimidonu.
- 7. Způsob podle bodu 1, vyznačují se tím, že se alkyl-4-[[4-(2,3-dichlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-2-yl ] methoxy}acetoacetát obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, nechá reagovat s guanidinem nebo jeho solí v organickém rozpouštědle v přítomnosti báze.
- 8. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije ethanol a reakční směs se zahřívá к varu pod zpětným chladičem.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB838319886A GB8319886D0 (en) | 1983-07-23 | 1983-07-23 | Therapeutic agents |
GB848400354A GB8400354D0 (en) | 1984-01-07 | 1984-01-07 | Therapeutic agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS557084A2 CS557084A2 (en) | 1985-07-16 |
CS241549B2 true CS241549B2 (en) | 1986-03-13 |
Family
ID=26286678
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS845570A CS241549B2 (en) | 1983-07-23 | 1984-07-19 | Method of 1,4-dihydropyridines production |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4568677A (cs) |
EP (1) | EP0132375B1 (cs) |
AT (1) | ATE44146T1 (cs) |
AU (1) | AU547188B2 (cs) |
CA (1) | CA1265796A (cs) |
CS (1) | CS241549B2 (cs) |
DD (1) | DD226285A5 (cs) |
DE (1) | DE3478746D1 (cs) |
DK (1) | DK170069B1 (cs) |
ES (1) | ES8700856A1 (cs) |
FI (1) | FI79105C (cs) |
GR (1) | GR82230B (cs) |
HU (1) | HU212133B (cs) |
IE (1) | IE58443B1 (cs) |
IL (1) | IL72475A (cs) |
NO (1) | NO161174C (cs) |
NZ (1) | NZ208954A (cs) |
PH (1) | PH20479A (cs) |
PL (1) | PL142659B1 (cs) |
PT (1) | PT78958B (cs) |
YU (1) | YU43738B (cs) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8306666D0 (en) * | 1983-03-10 | 1983-04-13 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GR851819B (cs) * | 1984-08-17 | 1985-11-26 | Wyeth John & Brother Ltd | |
GB8501395D0 (en) * | 1985-01-19 | 1985-02-20 | Pfizer Ltd | Dihydropyridine anti-ischaemic & anti-hypertensive agents |
US4833150A (en) * | 1985-03-14 | 1989-05-23 | Nelson Research & Development Co. | 1,4-dihydropyridines |
JPS61227567A (ja) * | 1985-04-01 | 1986-10-09 | Eisai Co Ltd | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体 |
KR930011486B1 (ko) * | 1985-08-06 | 1993-12-08 | 베링거 만하임 이탈리아 에스.피.에이. | 제약상 유효한 2-티오메틸-치환-1,4-디히드로피리딘 |
IT1201454B (it) * | 1985-08-19 | 1989-02-02 | Boehringer Biochemia Srl | 1,4-diidropiridine-2-sostituite |
GB8526411D0 (en) * | 1985-10-25 | 1985-11-27 | Pfizer Ltd | Dihydropyridines |
GB8527698D0 (en) * | 1985-11-09 | 1985-12-11 | Pfizer Ltd | Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents |
EP0225175A3 (en) * | 1985-11-28 | 1988-12-28 | FISONS plc | Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
US4654372A (en) * | 1986-01-10 | 1987-03-31 | Warner-Lambert Company | Method for using verapamil for treating stroke |
US4849436A (en) * | 1986-03-11 | 1989-07-18 | Nelson Research & Development Co. | 1,4-dihydropyridines |
IT1197012B (it) * | 1986-07-29 | 1988-11-25 | Boehringer Biochemia Srl | 2-(aciltio) metil diidropiridine, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
GB8710493D0 (en) * | 1987-05-02 | 1987-06-03 | Pfizer Ltd | Dihydropyridines |
CA2501534A1 (en) * | 2002-10-07 | 2004-04-22 | Artesian Therapeutics, Inc. | Dihydropyridine compounds having simultaneous ability to block l-type calcium channels and to inhibit phosphodiesterase type 3 activity |
US20070066619A1 (en) * | 2002-10-07 | 2007-03-22 | Artesian Therapeutics, Inc. | Compounds having simultaneous ability to block L-type calcium channels and to inhibit phosphodiesterase type 3 activity |
WO2006053227A2 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Il-12 modulatory compounds |
CN115557883A (zh) * | 2022-10-28 | 2023-01-03 | 常州制药厂有限公司 | 一种氨氯地平的合成工艺 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CS228917B2 (en) * | 1981-03-14 | 1984-05-14 | Pfizer | Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine |
NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
EP0100189B1 (en) * | 1982-07-22 | 1986-05-28 | Pfizer Limited | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents |
EP0107293A3 (en) * | 1982-09-04 | 1984-06-06 | Pfizer Limited | Dihydropyridines |
PH19166A (en) * | 1982-09-04 | 1986-01-16 | Pfizer | Dihydropyridined,pharmaceutical compositions and method of use |
GB8414518D0 (en) * | 1984-06-07 | 1984-07-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
-
1984
- 1984-06-21 US US06/623,265 patent/US4568677A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-18 DE DE8484304888T patent/DE3478746D1/de not_active Expired
- 1984-07-18 AT AT84304888T patent/ATE44146T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-18 EP EP84304888A patent/EP0132375B1/en not_active Expired
- 1984-07-19 CS CS845570A patent/CS241549B2/cs unknown
- 1984-07-19 FI FI842911A patent/FI79105C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 DD DD84265515A patent/DD226285A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 PH PH31017A patent/PH20479A/en unknown
- 1984-07-20 HU HU842823A patent/HU212133B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 CA CA000459336A patent/CA1265796A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-07-20 DK DK355784A patent/DK170069B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 IL IL72475A patent/IL72475A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 AU AU30899/84A patent/AU547188B2/en not_active Ceased
- 1984-07-20 NO NO842987A patent/NO161174C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 GR GR75382A patent/GR82230B/el unknown
- 1984-07-20 ES ES534505A patent/ES8700856A1/es not_active Expired
- 1984-07-20 PL PL1984248857A patent/PL142659B1/pl unknown
- 1984-07-20 NZ NZ208954A patent/NZ208954A/xx unknown
- 1984-07-20 PT PT78958A patent/PT78958B/pt unknown
- 1984-07-23 YU YU1305/84A patent/YU43738B/xx unknown
- 1984-07-23 IE IE190584A patent/IE58443B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS241549B2 (en) | Method of 1,4-dihydropyridines production | |
US4939137A (en) | Ring-fused thienopyrimidinedione derivatives | |
JP2528218B2 (ja) | ピリミジン誘導体 | |
CS247073B2 (en) | Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins | |
EP0094159A1 (en) | Dihydropyridine derivatives, their production and use | |
CZ277698B6 (en) | Racemic or optically active bis-aza-bicyclic compounds, process for preparing thereof, intermediates and use thereof | |
CS249516B2 (en) | Method of dihydropiridines production | |
EP0172029B1 (en) | 1,4-dihydropyridines | |
US6103724A (en) | 2-methoxyphenylpiperazine derivatives | |
NZ202959A (en) | N-oxido-pyridyl-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
JPS60214778A (ja) | Ν置換3,4−ジヒドロピリミジン誘導体ならびにその製造法および用途 | |
US4529730A (en) | Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
CS255897B2 (en) | Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates | |
EP0257616A2 (en) | Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof | |
JPS6024794B2 (ja) | オキサジアゾロピリミジン誘導体 | |
US5364860A (en) | Naphthyridine compounds which inhibit tyrosine kinase and their pharmaceutical compositions | |
JP2640245B2 (ja) | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体 | |
US5441948A (en) | 1,3,4-benzotraizepin-5(4H)-one derivatives and process for the preparation thereof | |
CS248718B2 (en) | Production method of the triazolo-pyrimidine derivatives | |
JPS63243073A (ja) | 2−チオメチル−置換ピリジン、その製造方法、及び該ピリジンを含有する薬剤組成物 | |
US5158963A (en) | 1-4-dihydropyridine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
JPS61167683A (ja) | ジヒドロピリジン抗虚血および抗高血圧剤 | |
US4639457A (en) | Benzocycloheptapyridone compounds for treating congestive heart failure | |
CS270242B2 (en) | Method of dihydropyridines production | |
EP0165032A2 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents |