Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-dihydropirydyny, zwlaszcza pewnych pochodnych 1,4-dihydropirydyny, które w lancuchu bocznym polaczonym z pozycja 2 maja ewentualnie poodstawiona grupe pirymidonowa-4, uzytecznych jako srodki przeciw niedokrwieniu i nadcisnieniu.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku ograniczaja wnikanie wapnia do komórek i dlatego wykazuja zdolnosc opózniania lub zapobiegania skurczowi naczyc wiencowych, któryjak sie sadzi, wywolany jest nagromadzeniem wapnia wewnatrz komórek w chorobie niedokrwiennej.Nadmierny doplyw wapnia w chorobie niedokrwiennej moze miec wiele dodatkowych, szkodli¬ wych oddzialywan, które poglebiaja niedokrwienie miesnia sercowego. Nalezy do nich mniej efektywne zuzycie tlenu do wytwarzania ATP (kwasu adenozynotrójfosforowego), aktywowanie utleniania mitochondrialnego kwasu tluszczowego i byc moze przyspieszanie obumierania komó¬ rek. Zwiazki sa wiec uzyteczne w leczeniu lub zapobieganiu wielu chorobom serca, takim jak dusznica bolesna, arytmia serca, ataki serca i przerost miesnia sercowego. Zwiazki wykazuja takze zdolnosc rozszerzania naczyn, gdyz moga hamowac naplyw wapnia do komórek tkanki naczynio¬ wej i dlatego sa równiez uzyteczne jako srodki przeciw nadcisnieniu i do leczenia skurczu naczyn wiencowych serca.W europejskim zgloszeniu patentowym nr 60 674 opisano wiele dihydropirydyn dzialajacych przeciw niedokrwieniu i nadcisnieniu, w których pozycja 2 pierscienia dihydropirydyny jest pod¬ stawiona pewnymi grupami N,N-dwupodstawionymi-aminoalkoksymetylowymi. W europejskim zgloszeniu patentowym nr 100 189 opisano pokrewne grupy zwiazków, w których pozycja 2 pod¬ stawiona jest aromatyczna grupa heterocykloalkoksymetylowa.Obecnie znaleziono sposób wytwarzania dalszych grup pochodnych dihydropirydyny o cen¬ nych wlasciwosciach terapeutycznych, w których podstawnik w pozycji 2 zawiera ewentualnie podstawiona grupe pirymidonowa-4.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne 1,4-dihydropirydyny o wzorze 1, w którym R oznacza grupe 2-chlorofenylowa lub 2,3-dichlorofenylowa, R1 i R2 oznaczaja niezale¬ znie od siebie grupe C1-C4 alkilowa lub 2-metoksyetylowa, X oznacza grupe pirymidonowa-4, która moze byc ewentualnie podstawiona jedna lub kilkoma takimi grupami jako grupa C1-C42 142 <99 alkilowa, fenylowa lub grupa o wzorze N/R3/2, w którym kazdy podstawnik R3 oznacza niezale¬ znie atom wodoru lub grupe C1-C4 alkilowa albo dwie grupy R3 tworza razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, grupe piperdynowa lub morfolinowa, a we wzorze 1 Y oznacza grupe -CH2CH/CH3/- lub -CH2C/CH3/2 lub grupe o wzorze -/CH2/n-, w którym n oznacza liczbe 1 -3, jezeli X polaczony jest z Y przez atom wegla w pierscieniu albo n oznacza liczbe 2 lub 3, jezeli X polaczony jest z Y przez atom azotu w pierscieniu, i ich dopuszczalne farmakologiczne sok.Dopuszczalnymi farmakologicznie, kwasowymi solami addycyjnymi zwiazków o wzorze 1 sa sole tworzone z kwasami dajacymi nietoksyczne sole addycyjne, na przyklad sa to sole takie, jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan lub wodorosiarczan, fosforan lub wodorofosforan, octan, cytrynian^fumarn, glukonian, mleczan, maleinian, bursztynian i winian. Zwiazki o wzorze 1 z podstawnikiem kwasnym moga równiez tworzyc sole z zasadami, których przykladem sa sole sodowe, potasowe i amonowe.W odniesieniu do podstawnikaX we wzorze 1, który oznacza ewentualnie podstawiona grupe pirymidynowa-4,. nalezy dodac pewne wyjasnienia. Dla znawców bedzie jasne, ze pierscienie heterocykliczne podstawione grupa hydroksylowa lub grupa keto moga ulegac tautomerii keto — enolowej, a wiec grupa taka moze wystepowac albo jako wolna grupa hydroksylowa,jezeli bedzie w tautomerycznej postaci enolowej, albo jako grupa keto, jezeli bedzie w postaci ketonowej. Który z konkretnych izomerów wystepuje w normalnych warunkach mozna ustalic szybko, dokonujac stosowanych pomiarów fizycznych, takich jak przykladowo spektroskopia w podczerwieni, z tym, ze w pewnych przypadkach omawiane zwiazki moga istniec w postaci mieszanin obu form tauto- . merycznych. Jednak powinno byc zrozumiale, ze sposób wedlug wynalazku obejmuje wytwarzanie obu postaci zwiazków, w których moga one istniec, a omawianie postaci hydroksylowej lub postaci ketonowej zwiazku obejmuje wszystkie mozliwe formy tautomeryczne i nie ma potrzeby wskazy¬ wac, która z tych postaci jest dominujaca forma tautomeryczna zwiazku.Pierscien X moze byc polaczony z grupa Y albo przez atom wegla w pierscieniu albo przez atom azotu w pierscieniu, jednak pod warunkiem, ze jezeli X polaczony jest przez atom azotu w pierscieniu, to Y musi zawierac co najmniej dwa atomy wegla, czyli n musi oznaczac liczbe 2 lub 3.Heterocykliczny pierscien X moze miec dalsze podstawniki, takie jak nizsza grupa alkilowa, korzystnie metylowa.Okreslenie „atom chlorowca" oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Grupy alkilowe obejmujace 3 lub wiecej atomów wegla moga miec lancuch prosty lub rozgaleziony. Zwiazki zawierajace centra asymetrii beda wystepowaly w postacijednej lub kilku par enancjomerów, przy czym sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie pojedyncze, optycznie czynne izomery d- i 1-, jak równiez ich mieszaniny.Korzystnymi podstawnikami R1 i R2 we wzorze 1 sa grupa metylowa i grupa etylowa, przy czymjezeli R1 oznacza metylowa, a R2 oznacza etylowa, tojest to szczególnie korzystne,Y oznacza we wzorze 1 korzystnie grupe -/CH2/2-, jezeli X jest polaczone z Y przez atom azotu w pierscieniu, albo Y oznacza grupe -CH2-, jezeli X jest polaczony zY przez atom wegla w pierscieniu. W zwiazku z tym co podano wyzej szczególowymi przykladami korzystnych zwiazków o wzorze 1 wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku sa: 6-{[4-/2,3-dichlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksy- karbonylo-6-metylo-l,4-dihydropirymidynylo-2]metoksymetylo} -2,3-dimetylopirymidon-4 i 2- amino-6-{-[4-/2,3-dichlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5- metoksykarbonylo-6-metylo-l ,4-dihydro- pirydynylo-2] metoksymetylo} -pirymidon-4, przy czym ten drugi zwiazek jest szczególnie korzystny, gdyz posiada wyjatkowo dobre wlasciwosci.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 wedlug wynalazku polega na tym, ze ketoester dihydropirydyny o wzorze 2, w którym R, R1, R2 i Y maja wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza nizsza grupe C1-C4 alkilowa poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R5 oznacza grupe C1-C4 alkilowa, fenylowa lub grupe o wzorze N/R3/2, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, i otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza grupe podstawiona w pozycji 2 grupa pirymidynowa-4.Reakcja zwiazku o wzorze 2 z guanidyna, czyli zwiazkiem o wzorze 3, w którym R5 = NH2, daje odpowiedni zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza grupe 2-aminopirymidon-4-ylowa-6.Podobnie, reakcja z acetamidyna, czyli zwiazkiem o wzorze 3, w którym R5 = CH3, daje odpo¬ wiedni zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza grupe 2-metylopirymidon-4~ylowa-6. W kazdym\4itm 3 przypadku, reakcje prowadzi sie z uzyciem reagentów rozpuszczonych w rozpuszczalniku organi¬ cznym, np. etanolu, w obecnosci zasady organicznej. Moze byc potrzebne kilka dni w temperaturze pokojowej, nim reakcja zostanie praktycznie zakonczona, po czym produkt wyodrebnia sie w znany sposób, stosujac normalna ekstrakcje, przemywanie i techniki odparowywania, i w razie potrzeby oczyszcza sie go przez rekrystalizacje i chromatografie.Oczywiscie produkty koncowe mozna poddac prostym reakcjom przeksztalcania w celu wprowadzania lub zmodyfikowania grup podstawnikowych znanymi sposobami. Miedzy innymi otrzymany zwiazek mozna alkilowac halogenkiem C1-C4 alkilowym aby wprowadzic jedna lub kilka grup C1-C4 alkilowych do podstawnika X.Zwiazki o wzorze 1 otrzymane sposobem wedlug wynalazku przeksztalca sie w razie potrzeby w dopuszczalne farmakologicznie sole, poslugujac sie znanymi sposobami.Ketoestry dihydropirydyny o wzorze 2 wytwarza sie znanymi sposobami z odpowiedniego kwasu (l,4-dihydropirydynylo-2/-metoksy-alkanokarboksylowego. Jeden z nich, który zastoso¬ wano, polega na poddaniu pochodnej imidazolidu tego kwasu reakcji z sola sodowa otrzymana z 2,2-dimetylo-l ,3-diksanodionu-4,6 z wodorkiem sodu. Otwarcie pierscienia tego produktu przep¬ rowadza sie przez ogrzewanie w nizszym alkanolu i otrzymuje sie ketoester. Amidyny i guanidyny o wzorze 3 sa zwiazkami znanymi.Zdolnosc zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku do hamowania wnikania do komórekwykazano badajac in vitro ich skutecznosc w obnizeniu reakcji wyizolowanej tkanki serca na wzrost stezenia jonów wapniowych. Badanie przeprowadzono przez umocowanie spiralnych pasków wycietych z aorty szczura, których jeden koniec zamocowany jest na stale, a drugi jest polaczony z przetwornikiem sily. Tkanke zanurzano w kapieli z fizjologicznego roztworu soli zawierajacego jony potasu w stezeniu 45 milimolowym i nie zawierajacego wapnia. Do kapieli dodawano chlorek wapnia pipeta, az do otrzymania koncowego stezenia jonów wapniowych równego 2 milimole. Rejestrowanozmiany naprezenia wywolane skurczemtkanki. Kapiel usunieto i zastapiono swiezym roztworem solanki, a po uplywie 45 minut powtórzono postepowanie z zastosowaniem badanego, konkretnego zwiazku jako skladnika roztworu solankowego. Rejestro¬ wano stezenie zwiazku potrzebne do obnizenia reakcji o 50%.Aktywnosc przeciwnadcisnieniowa otrzymanych zwiazków szacuje sie równiez dokonujac pomiarów spadku cisnienia u szczurów z samoistnym nadcisnieniem i u psów z nadcisnieniem nerkowym, którym badany zwiazek podano doustnie.Przy podawaniu ludziom w celach leczniczych lub profilaktycznych, w przypadku chorób serca i nadcisnienia, dawki dzienne beda zwykle zawarte w zakresie 2-100 mg zwiazku dla doroslego pacjenta o sredniej wadza ciala (70 kg). Dla zwyklego, doroslego pacjenta pojedyncze tabletki lub kapsulki zawieraja 1-10 mg aktywnego zwiazku w odpowiednim, dopuszczalnym w farmacji nosniku lub rozcienczalniku. Dawki do podawania dozylnego beda zawarte w zakresie 1-10 mg w jednej porcji, w zaleznosci od potrzeby. W praktyce, wlasciwa dawke najbardziej odpowiednia dla indywidualnego pacjenta ustala lekarz, biorac pod uwage, ze dawka ta zalezy od wieku, wagi i reakcji indywidualnej danego pacjenta. Powyzsze dawki sa przykladowe dla przecietnego przy¬ padkui oczywiscie w szczególnych okolicznosciach moga byc zalecane zarówno wyzszejak i nizsze dawki.Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac ludziom same, ale zazwyczaj stosuje sie je w mieszaninie z nosnikiem farmaceutycznym, dobranym w zaleznosci od zamierzonej drogi podawania i standar¬ dowej praktyki farmaceutycznej. Na przyklad, mozna je podawac doustnie w postaci tabletek zawierajacych takie rozczynnikijak skrobia lub laktoza, albo kapsulek lubjajecznej albo same albo w mieszaninie z rozczynnikami, badz tez w postaci eliksirów lub zawiesin zawierajacych srodki zapachowe lub barwiace. Zwiazki mozna podawac pozajelitowo, na przyklad dozylnie, domies¬ niowo lub podskórnie. Do podawania pozajelitowego najlepiej jest stosowac zwiazki w postaci jalowego roztworu wodnego, który moze zawierac inne substancje, na przyklad wystarczajaca domieszke soli lub glukozy, zeby uzyskac roztwór izotoniczny z krwia.Preparaty farmaceutyczne moga zawierac zwiazek o wzorze 1 lubjego dopuszczalna farmako¬ logicznie sól wraz z dopuszczalnym farmakologicznie nosnikiem Izb rozcienczalnikiem. Preparaty te sa uzyteczne w leczeniu u ludzi chorób sercowo-naczyniowych, jak równiez w profilaktyce chorób serca, i w leczniu nadcisnienia.4 142 im Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku, przy czym przyklady XIV-XIX dotycza wytwarzania zwiazków wyjsciowych.Przyklad I. 2-Amino^{[4-/2^hlorofenyIo/-3^toksykarbonyk5-metoksykarbonylo-6- metylo-1,4-dihydropirydynylo-2]metoksymetylo}ptrymidofi~4.Roztwór chlorowodorku guanidyny (0,20) 4{[4-/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-mc- toksykarbonylo-6-metylo 1,4-dihydropirydynylo2]metoksy}-acetooctan etylu (0,99 g) i 1,1-diaza- bicyklo [4. 3. 0]nonenu-5 (0,30 g) w etanolu (30 ml) mieszano 5 dni w temperaturze pokojowej a nastepnie odparowano. Pozostalosc rozpuszczono w chloroformie i przemyto 2M roztworem kwasu solnego, 10% wodnym roztworem weglanu sodu i woda, wysuszono (MgS04) i odparo¬ wano. Otrzymane cialo stale skrystalizowano z octanem etylu uzyskujac tytulowy zwiazek (,23 g), temperatura topnienia 185-187°C.Dla C23H25CIN4O6 Obliczono: C 56,50 H 5,15 N 11,46% Znaleziono: C 56,08 H 5,14 N 11,33% Przykladu. 2-Amino^[4V2,3nikWorofe^^ 6-metylo-l,4-dihydropirydynylo-2] metoksymetylo } pirymidon-4.Roztwór 4-{[4-/2,3-dichlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-l,4- dihydropirydynylo-2 ] metoksy { acetooctanu etylu (0,74g), 1,1-diazabicyklo [4. 3. 0]nonenu-5- (0,25 g) i chlorowodorkuguanidyny (0,14 g) w etanolu (30 ml) ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 5,5 godziny a nastepnie odparowano. Pozostalosc rozpuszczono w chloroformie i roztwór przemywano kolejno woda, 10% wodnym roztworem weglanu sodu i woda, suszono bezwodnym MgS04 i odparowno. Pozostalosc roztarto z octanem etylu i odsaczono otrzymany osad, przemyto go starannie eterem etylowym, rektystalizowano z mieszaniny octan etylu/etanol i wysuszono otrzymujac tytulowy zwiazek (0,20 g) temperatura topnienia 222-225°C.Dla C23H24C12N406 Obliczono: C 52,78 H 4,62 N 10,70% Znaleziono: C 52,10 H 4,56 N 10,54% Przyklady III-XI. Zwiazki o wzorze 4, w którym podstawniki maja znaczenie podane w tabeli 1, obejmujacej równiez ich dane fizyczne, otrzymano zgodnie z przykladami I lub II, przez reakcje odpowiedniego 4-/l,4-dihydropirydynylo-2-metoksy/ acetooctanu o wzorze 2 z odpo¬ wiednia amidyna lub guanidyna o wzorze 3.Tabela 1 Numer przykladu 1 III IV V VI VII VIII IX X R1 2 CH3 CH3 C2H5 CH3 C2H5 CH3 CH3 CH3 R2 3 C2H5 C2H5 CH3 C2H5 CH3 C2H6 C2H5 CaH* R7 4 H Cl Cl CF3 CF3 H Cl H R5 5 CH3 CH3 NH2 NH2 NH2 Calis N/CH3/2 wzór Temperatura topnienia (°C) 6 230-235 (rozklad) 225-230 220 228-229 220 196-198 219-222 151-155 Postac 7 pólwodzian wodzian wodzian pólwodzian wodzian zasada zasada zasada t ¦ n j 1 ¦ Analiza % (wartosci teoretyczne w nawiasach) C H N 58,31 /58,00 53,64 /53,34 51,02 /51,02 50,96 /50,93 50,17 /50,13 62,71 /63,32 54,13 /54,45 57,02 /58,01 8 5,41 5,48 4,70 5,03 4,67 4,47 4,41 4,45 4,48 4,56 5,18 5,13 5,18 5,12 5,56 5,59 8,32 8,45/ 7,91 7,77/ 10,53 10,35/ 10,02 9,90/ 9,63 9,74/ 7,50 7,64/ 9,90 10,16/ 10,08 10,02/ XI CH3 CaH5 CL wzór 147-150 zasada 56,85 5,65 9,34 /56,85 5,45 9,47/uatm 5 Pr z y k l a d XII. 2-Amiiio-64[4-/2,3KfcMore^ bonylo6-metyk-l,4-dihydropirydynylo-2] metoksymetylo} -3-metykpirymtdon-4.Mieszanine 2-amino-6-{[4-/2,3^iichlorcrfenylo/-3^toksykarixnyl^ metylo-1,4-dihydro-pirydynylo-2] metoksymetylo} pirymidynonu-4 (0,52 g), jodometanu (0,14 g) i weglanu potasu (0,14 g) w dimetyloformamidzie (20 ml) mieszano 4 dni w temperaturze pokojowej a nastepnie odparowano. Pozostalosc podzielono miedzy chloroformi wode i warstwe organiczna dwukrotnie przemyto woda, wysuszono bezwodnym MgS04 i odparowano. Pozostalosc krystali¬ zowano z octanu etylu, otrzymujac tytulowy zwiazek (0,23 g), temperatura topnienia 202-205°C.Dla C24H26CbN4060bliczono: C 53,64 H 4,88 N 10,43% Znaleziono: C 53,42 H 4,87 N 10,49%.Przyklad XIII.6-{[4-/2,3-IMchlorofenyk)/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-iBe- tylo-l,4-dichydropirydynylo-2]metoksymetylo{ -2,3-dimetylopirymidon otrzymano sposobem opisanym w przykladzie XII, stosujac jako zwiazek wyjsciowy 6-{[4-/2,3-di-chlor etoksykarbonylo]-2-5-metoksykarbonylo-6-1,4-dihydropirydynylo-]metoksymetylo}2-metylopi- rymidon-4. Produkt mial temperature topnienia 153-158°C.Dla C25H27Cl2N3OeObliczono: 5C 55,98 H 5,07 N 7,83% Znaleziono: C 55,66 H 5,09 N 7,97%.Przyklad XIV. 4-{-[/2-Chlorofenylo/-3-etoksykarbony*o-5-metoksykarbonylo-6-metylo- l,4-dihydropirydynylo-2]metoksy} acetooctanu etylu.Roztwór kwasu 2-{[4-/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4- dihydropirydynylo]metoksy} octowego (4,24 g) w tetrahydrofuranie (60 ml) zadano przy chlodze¬ niu lodem karbonylodiimidazolem (1,70 g) i calosc mieszano 2,25 godziny w temperaturze 0°C.Roztwór ten dodano kroplami, w ciagu 10 minut, do roztworu soli sodowej 2,2-dimetylo-l,3- dioksanodionu-4 w dimetyloformamidzie [otrzymanego przez mieszanie w ciagu 30 minut w dwumetyloformamidzie (30ml) mieszaniny 2,2-dimetylo-l,3-dioksano-dionu-4,6 (l,44g) i wodorku sodu (0,30 g, 80% zawiesina w oleju, podczas chlodzenia lodem] i calosc mieszano 16 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie odparowano. Pozostalosc rozpuszczono w dichlo¬ rometanie, dwukrotnie przemyto IM roztworem kwasu solnego i woda, wysuszono (MgS04) i odparowano. Roztwór resztkowego oleju (6 g) w etanolu (50 ml) ogrzewano 6 godzin w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna i odparowano. Pozostalosc rozpuszczono w eterze etylowym, dwukrotnie przemyto 10% wodnym roztworem weglanu sodu i raz nasyconym, wodnym roztwo¬ rem chlorku sodu, wysuszono (MgS04) i odparowano. Pozostalosc oczyszczono chromatografi¬ cznie na zelu krzemionkowym (30 g) stosujac jako eluent heksan z dodatkiem 5-15% objetoscio¬ wych octanu etylu. Polaczono odpowiednie frakcje, odparowano je i pozostalosc krystalizowano z etanolu, otrzymujac tytulowy zwiazek (1,5 g), temperatura topnienia 88-89°C.Dla C24H28CINO8 Obliczono: C 58,36 H 5,71 N 2,84% Znaleziono: C 58,18 H 5,73 N 2,85%.Przyklad XV.4-{[4-/2,3-Dichlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-mety- lo-l,4-dihydropirydynylo-2] metoksy} acetooctanu etylu.Roztwór karbonylodiimidazolu (5,20 g) i kwasu 2-{[4-/2,3-dichlorofenylo/-3-etoksykarbo- nylo-5-metoksykarbonylo- 6-metylo-l,4-dihydropirydynylo-2] metoksy} octowego (14,00g) w dichlorometanie (200 ml) mieszano w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu przez 2 godziny, a nastepnie dodano w ciagu 8 minut do roztworu pirydyny (2,40g) i 2,2-dimetylo-l,3- diksanodionu-4,6 (4,56 g) w dichlorometanie (200 ml). Calosc mieszano 2,5 godziny w temperatu¬ rze pokojowej, przemyto kolejno woda, ochlodzonym lodem 2,5 M roztworem kwasu solnego i nasyconym roztworem solanki, wysuszono bezwodnym MgS04 i odparowano. Pozostalosc rozpu¬ szczono w etanolu (200 ml), roztwór ogrzewano 2,75 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i odparowano. Pozostalosc roztarto z eterem etylowym, otrzymane cialo stale odsaczono, przemyto eterem etylowym i wysuszono otrzymujac tytulowy zwiazek (9,0 g), tempera¬ tura topnienia 99-l02°C.6 142 49* Przyklady XVI-XIX. Zwiazki o wzorze 5 otrzymano sposobem opisanym w przykladach XIV i XV z odpowiedniego kwasu 2-/dihydropirydynylo-2-metoksy/octowego. Podstawniki o wzorze i dane fizyczne produktów podano w tabeli 2.Tabela 2 Wzór 5 Numer przykladu XVI XVII XVIII XIX R1 CH3 CH2CH3 CH3 CH2CH3 R2 CH2CH3 CH3 CHaCH3 CH3 R7 a a CF3 CF3 Temperatura topnienia (°C) 99-102 134-137 96 125-128 Anatiza% (wartosci teoretyczne w nawiasach) C H N charakteryzowano H1 NMR 54,44 5,21 2,64 /54,55 5,15 2,65/ charakteryzowano H1 NMR 53,04 4,80 2,44 /53,43 4,84 2,49/ Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-dihydropirydyny o wzorze 1, w którym R oznacza grupe 2-chlorofenylowa lub 2,3-dichlorofenylowa, R1 i R2 oznaczaja niezaleznie od siebie grupe C1-C4 alkilowa lub 2-metoksyetylowa, X oznacza grupe pirymidonowa-4, która moze byc ewentualnie podstawiona jedna lub kilkoma takimi grupami jak grupa C1-C4 alkilowa, fenylowa lub grupa o wzorze N/R3/2, w którym kazdy podstawnik R3 oznacza niezaleznie atom wodoru lub grupe C1-C4 alkilowa, a we wzorze 1Y oznacza grupe -CH2CH/CH3/- lub -CH2C/CH3/2- lub grupe o wzorze -/CH2/n-, w którym n oznacza liczbe 1-3, jezeli X polaczony jest z Y przez atom wegla w pierscieniu albo n oznacza liczbe 2 lub 3, jezeli X polaczony jest z Y przez atom azotu w pierscieniu, i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, zumiemy tym, ze ketoester dihydropiry- dyny o wzorze 2, w którym R, R1, R2 iY maja wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza nizsza grupe C1-C4 alkilowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R5 oznacza grupe p wzorze N/R3/2, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, grupe C1-C4 alkilowa lub fenylowa, przy czym otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza podstawiona w pozycji 2 grupe pirymidynowa-4, i ewentualnie otrzymany zwiazek alkiluje sie halogenkiem C1-C4 alkilowym, aby wprowadzic jedna lub kilka grup C1-C4 alkilowych do podstawnika X. i otrzymany produkt przeksztalca sie ewentualnie w dopuszczalna farmakologicznie sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze X oznacza 6-/2-aminopirymidon-4/ lub 6-/2,3-dimetylopirymidon-4/. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupe metylowa, a R2 oznacza grupe etylowa. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3, aromfanny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Y oznacza grupe o wzorze -/OWn-, w którym n oznacza 1 albo 2. 5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-dihydropirydyny o wzorze 1, w którym R oznacza grupe 2-chlorofenylowa lub 2,3-dichlorofenylowa, R1 i R2 oznaczaja niezaleznie od siebie grupe C1-C4 alkilowa lub 2-metoksyetylowa, X oznacza grupe pirymidynowa-4, która moze byc ewentualnie podstawiona jedna lub kilkoma takimi grupami jak grupa C1-C4 alkilowa, fenylowa lub grupa o wzorze N/R3/2, w którym dwie grupy R3 tworza razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, grupa piperydynowa lub morforinowa, a we wzorze 1 Y oznacza grupe -CH2CH- /CH3/- lub -CH2C/CH3/2- lub grupe o wzorze -/CHg/n, w którym n oznacza liczbe 1-3, jezeli X polaczonyjest z Y przez atom wegla w pierscieniu albo n oznacza liczbe 2 lub 3,jezeli X polaczony jest z Y przez atom azotu w pierscieniu, i ich dopuszczalnych farmakologiczniesoli, Tnimimmy tym, ze ketoester dihydropirydyny o wzorze 2, w którym R, R1, R2 iY maja wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza nizsza grupe C1-C4 alkilowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R5 oznacza grupe o wzorze N/rVl, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, grape C1-C4 alkilowa142 (99 7 lub fenylowa, przy czym otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza podstawiona w pozycji 2 grupe pirymidynowa-4, i ewentualnie otrzymany zwiazek alkiluje sie halogenkiem C1-C4 alkilowym aby wprowadzic jedna lub kilka grup Ci -C* alkilowych do podstawnika X, i otrzymany produkt przeksztalca sie ewentualnie w dopuszczalna farmakologicznie sól. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, nuucaay tym, ze ester C1-C4 alkilowy 4-{[4-/2,3-dichlorofeny- lo/-3^toksykartonylc-5-metoksykarbonylo-6-a»tyk)-l,4-<^ydropirydynylo-2] -metoksyj aceto- octanowy poddaje sie reakcji z guanidyna lub z jej sola, w rozpuszczalniku organicznym, w obecnosci zasady. 7. Sposób wedlug zastrz. S, mafeaiy tyn, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie etanol a reagenty ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.H R R100CO<^C00R2 H3C^N^CH2-0-Y-X H Wzór 1 R5-C NH NK R^OzCOK/ C02 R2 H3C-V^CH2-0 -Y-COCH2C02 R4 Wzór 3 R102C C02R2 HaC^N^CHa-O-CHz R5 o C0,R2 0 Os_,„C^ .COzCaH, \\ CH2'" tH^^CHi Wzór5 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL