PL142659B1 - Process for preparing novel derivatives of 1,4-dihydropyridine - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of 1,4-dihydropyridine Download PDFInfo
- Publication number
- PL142659B1 PL142659B1 PL1984248857A PL24885784A PL142659B1 PL 142659 B1 PL142659 B1 PL 142659B1 PL 1984248857 A PL1984248857 A PL 1984248857A PL 24885784 A PL24885784 A PL 24885784A PL 142659 B1 PL142659 B1 PL 142659B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- alkyl
- sub
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
- Registering, Tensioning, Guiding Webs, And Rollers Therefor (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-dihydropirydyny, zwlaszcza pewnych pochodnych 1,4-dihydropirydyny, które w lancuchu bocznym polaczonym z pozycja 2 maja ewentualnie poodstawiona grupe pirymidonowa-4, uzytecznych jako srodki przeciw niedokrwieniu i nadcisnieniu.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku ograniczaja wnikanie wapnia do komórek i dlatego wykazuja zdolnosc opózniania lub zapobiegania skurczowi naczyc wiencowych, któryjak sie sadzi, wywolany jest nagromadzeniem wapnia wewnatrz komórek w chorobie niedokrwiennej.Nadmierny doplyw wapnia w chorobie niedokrwiennej moze miec wiele dodatkowych, szkodli¬ wych oddzialywan, które poglebiaja niedokrwienie miesnia sercowego. Nalezy do nich mniej efektywne zuzycie tlenu do wytwarzania ATP (kwasu adenozynotrójfosforowego), aktywowanie utleniania mitochondrialnego kwasu tluszczowego i byc moze przyspieszanie obumierania komó¬ rek. Zwiazki sa wiec uzyteczne w leczeniu lub zapobieganiu wielu chorobom serca, takim jak dusznica bolesna, arytmia serca, ataki serca i przerost miesnia sercowego. Zwiazki wykazuja takze zdolnosc rozszerzania naczyn, gdyz moga hamowac naplyw wapnia do komórek tkanki naczynio¬ wej i dlatego sa równiez uzyteczne jako srodki przeciw nadcisnieniu i do leczenia skurczu naczyn wiencowych serca.W europejskim zgloszeniu patentowym nr 60 674 opisano wiele dihydropirydyn dzialajacych przeciw niedokrwieniu i nadcisnieniu, w których pozycja 2 pierscienia dihydropirydyny jest pod¬ stawiona pewnymi grupami N,N-dwupodstawionymi-aminoalkoksymetylowymi. W europejskim zgloszeniu patentowym nr 100 189 opisano pokrewne grupy zwiazków, w których pozycja 2 pod¬ stawiona jest aromatyczna grupa heterocykloalkoksymetylowa.Obecnie znaleziono sposób wytwarzania dalszych grup pochodnych dihydropirydyny o cen¬ nych wlasciwosciach terapeutycznych, w których podstawnik w pozycji 2 zawiera ewentualnie podstawiona grupe pirymidonowa-4.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne 1,4-dihydropirydyny o wzorze 1, w którym R oznacza grupe 2-chlorofenylowa lub 2,3-dichlorofenylowa, R1 i R2 oznaczaja niezale¬ znie od siebie grupe C1-C4 alkilowa lub 2-metoksyetylowa, X oznacza grupe pirymidonowa-4, która moze byc ewentualnie podstawiona jedna lub kilkoma takimi grupami jako grupa C1-C42 142 <99 alkilowa, fenylowa lub grupa o wzorze N/R3/2, w którym kazdy podstawnik R3 oznacza niezale¬ znie atom wodoru lub grupe C1-C4 alkilowa albo dwie grupy R3 tworza razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, grupe piperdynowa lub morfolinowa, a we wzorze 1 Y oznacza grupe -CH2CH/CH3/- lub -CH2C/CH3/2 lub grupe o wzorze -/CH2/n-, w którym n oznacza liczbe 1 -3, jezeli X polaczony jest z Y przez atom wegla w pierscieniu albo n oznacza liczbe 2 lub 3, jezeli X polaczony jest z Y przez atom azotu w pierscieniu, i ich dopuszczalne farmakologiczne sok.Dopuszczalnymi farmakologicznie, kwasowymi solami addycyjnymi zwiazków o wzorze 1 sa sole tworzone z kwasami dajacymi nietoksyczne sole addycyjne, na przyklad sa to sole takie, jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan lub wodorosiarczan, fosforan lub wodorofosforan, octan, cytrynian^fumarn, glukonian, mleczan, maleinian, bursztynian i winian. Zwiazki o wzorze 1 z podstawnikiem kwasnym moga równiez tworzyc sole z zasadami, których przykladem sa sole sodowe, potasowe i amonowe.W odniesieniu do podstawnikaX we wzorze 1, który oznacza ewentualnie podstawiona grupe pirymidynowa-4,. nalezy dodac pewne wyjasnienia. Dla znawców bedzie jasne, ze pierscienie heterocykliczne podstawione grupa hydroksylowa lub grupa keto moga ulegac tautomerii keto — enolowej, a wiec grupa taka moze wystepowac albo jako wolna grupa hydroksylowa,jezeli bedzie w tautomerycznej postaci enolowej, albo jako grupa keto, jezeli bedzie w postaci ketonowej. Który z konkretnych izomerów wystepuje w normalnych warunkach mozna ustalic szybko, dokonujac stosowanych pomiarów fizycznych, takich jak przykladowo spektroskopia w podczerwieni, z tym, ze w pewnych przypadkach omawiane zwiazki moga istniec w postaci mieszanin obu form tauto- . merycznych. Jednak powinno byc zrozumiale, ze sposób wedlug wynalazku obejmuje wytwarzanie obu postaci zwiazków, w których moga one istniec, a omawianie postaci hydroksylowej lub postaci ketonowej zwiazku obejmuje wszystkie mozliwe formy tautomeryczne i nie ma potrzeby wskazy¬ wac, która z tych postaci jest dominujaca forma tautomeryczna zwiazku.Pierscien X moze byc polaczony z grupa Y albo przez atom wegla w pierscieniu albo przez atom azotu w pierscieniu, jednak pod warunkiem, ze jezeli X polaczony jest przez atom azotu w pierscieniu, to Y musi zawierac co najmniej dwa atomy wegla, czyli n musi oznaczac liczbe 2 lub 3.Heterocykliczny pierscien X moze miec dalsze podstawniki, takie jak nizsza grupa alkilowa, korzystnie metylowa.Okreslenie „atom chlorowca" oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Grupy alkilowe obejmujace 3 lub wiecej atomów wegla moga miec lancuch prosty lub rozgaleziony. Zwiazki zawierajace centra asymetrii beda wystepowaly w postacijednej lub kilku par enancjomerów, przy czym sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie pojedyncze, optycznie czynne izomery d- i 1-, jak równiez ich mieszaniny.Korzystnymi podstawnikami R1 i R2 we wzorze 1 sa grupa metylowa i grupa etylowa, przy czymjezeli R1 oznacza metylowa, a R2 oznacza etylowa, tojest to szczególnie korzystne,Y oznacza we wzorze 1 korzystnie grupe -/CH2/2-, jezeli X jest polaczone z Y przez atom azotu w pierscieniu, albo Y oznacza grupe -CH2-, jezeli X jest polaczony zY przez atom wegla w pierscieniu. W zwiazku z tym co podano wyzej szczególowymi przykladami korzystnych zwiazków o wzorze 1 wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku sa: 6-{[4-/2,3-dichlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksy- karbonylo-6-metylo-l,4-dihydropirymidynylo-2]metoksymetylo} -2,3-dimetylopirymidon-4 i 2- amino-6-{-[4-/2,3-dichlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5- metoksykarbonylo-6-metylo-l ,4-dihydro- pirydynylo-2] metoksymetylo} -pirymidon-4, przy czym ten drugi zwiazek jest szczególnie korzystny, gdyz posiada wyjatkowo dobre wlasciwosci.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 wedlug wynalazku polega na tym, ze ketoester dihydropirydyny o wzorze 2, w którym R, R1, R2 i Y maja wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza nizsza grupe C1-C4 alkilowa poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R5 oznacza grupe C1-C4 alkilowa, fenylowa lub grupe o wzorze N/R3/2, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, i otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza grupe podstawiona w pozycji 2 grupa pirymidynowa-4.Reakcja zwiazku o wzorze 2 z guanidyna, czyli zwiazkiem o wzorze 3, w którym R5 = NH2, daje odpowiedni zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza grupe 2-aminopirymidon-4-ylowa-6.Podobnie, reakcja z acetamidyna, czyli zwiazkiem o wzorze 3, w którym R5 = CH3, daje odpo¬ wiedni zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza grupe 2-metylopirymidon-4~ylowa-6. W kazdym\4itm 3 przypadku, reakcje prowadzi sie z uzyciem reagentów rozpuszczonych w rozpuszczalniku organi¬ cznym, np. etanolu, w obecnosci zasady organicznej. Moze byc potrzebne kilka dni w temperaturze pokojowej, nim reakcja zostanie praktycznie zakonczona, po czym produkt wyodrebnia sie w znany sposób, stosujac normalna ekstrakcje, przemywanie i techniki odparowywania, i w razie potrzeby oczyszcza sie go przez rekrystalizacje i chromatografie.Oczywiscie produkty koncowe mozna poddac prostym reakcjom przeksztalcania w celu wprowadzania lub zmodyfikowania grup podstawnikowych znanymi sposobami. Miedzy innymi otrzymany zwiazek mozna alkilowac halogenkiem C1-C4 alkilowym aby wprowadzic jedna lub kilka grup C1-C4 alkilowych do podstawnika X.Zwiazki o wzorze 1 otrzymane sposobem wedlug wynalazku przeksztalca sie w razie potrzeby w dopuszczalne farmakologicznie sole, poslugujac sie znanymi sposobami.Ketoestry dihydropirydyny o wzorze 2 wytwarza sie znanymi sposobami z odpowiedniego kwasu (l,4-dihydropirydynylo-2/-metoksy-alkanokarboksylowego. Jeden z nich, który zastoso¬ wano, polega na poddaniu pochodnej imidazolidu tego kwasu reakcji z sola sodowa otrzymana z 2,2-dimetylo-l ,3-diksanodionu-4,6 z wodorkiem sodu. Otwarcie pierscienia tego produktu przep¬ rowadza sie przez ogrzewanie w nizszym alkanolu i otrzymuje sie ketoester. Amidyny i guanidyny o wzorze 3 sa zwiazkami znanymi.Zdolnosc zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku do hamowania wnikania do komórekwykazano badajac in vitro ich skutecznosc w obnizeniu reakcji wyizolowanej tkanki serca na wzrost stezenia jonów wapniowych. Badanie przeprowadzono przez umocowanie spiralnych pasków wycietych z aorty szczura, których jeden koniec zamocowany jest na stale, a drugi jest polaczony z przetwornikiem sily. Tkanke zanurzano w kapieli z fizjologicznego roztworu soli zawierajacego jony potasu w stezeniu 45 milimolowym i nie zawierajacego wapnia. Do kapieli dodawano chlorek wapnia pipeta, az do otrzymania koncowego stezenia jonów wapniowych równego 2 milimole. Rejestrowanozmiany naprezenia wywolane skurczemtkanki. Kapiel usunieto i zastapiono swiezym roztworem solanki, a po uplywie 45 minut powtórzono postepowanie z zastosowaniem badanego, konkretnego zwiazku jako skladnika roztworu solankowego. Rejestro¬ wano stezenie zwiazku potrzebne do obnizenia reakcji o 50%.Aktywnosc przeciwnadcisnieniowa otrzymanych zwiazków szacuje sie równiez dokonujac pomiarów spadku cisnienia u szczurów z samoistnym nadcisnieniem i u psów z nadcisnieniem nerkowym, którym badany zwiazek podano doustnie.Przy podawaniu ludziom w celach leczniczych lub profilaktycznych, w przypadku chorób serca i nadcisnienia, dawki dzienne beda zwykle zawarte w zakresie 2-100 mg zwiazku dla doroslego pacjenta o sredniej wadza ciala (70 kg). Dla zwyklego, doroslego pacjenta pojedyncze tabletki lub kapsulki zawieraja 1-10 mg aktywnego zwiazku w odpowiednim, dopuszczalnym w farmacji nosniku lub rozcienczalniku. Dawki do podawania dozylnego beda zawarte w zakresie 1-10 mg w jednej porcji, w zaleznosci od potrzeby. W praktyce, wlasciwa dawke najbardziej odpowiednia dla indywidualnego pacjenta ustala lekarz, biorac pod uwage, ze dawka ta zalezy od wieku, wagi i reakcji indywidualnej danego pacjenta. Powyzsze dawki sa przykladowe dla przecietnego przy¬ padkui oczywiscie w szczególnych okolicznosciach moga byc zalecane zarówno wyzszejak i nizsze dawki.Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac ludziom same, ale zazwyczaj stosuje sie je w mieszaninie z nosnikiem farmaceutycznym, dobranym w zaleznosci od zamierzonej drogi podawania i standar¬ dowej praktyki farmaceutycznej. Na przyklad, mozna je podawac doustnie w postaci tabletek zawierajacych takie rozczynnikijak skrobia lub laktoza, albo kapsulek lubjajecznej albo same albo w mieszaninie z rozczynnikami, badz tez w postaci eliksirów lub zawiesin zawierajacych srodki zapachowe lub barwiace. Zwiazki mozna podawac pozajelitowo, na przyklad dozylnie, domies¬ niowo lub podskórnie. Do podawania pozajelitowego najlepiej jest stosowac zwiazki w postaci jalowego roztworu wodnego, który moze zawierac inne substancje, na przyklad wystarczajaca domieszke soli lub glukozy, zeby uzyskac roztwór izotoniczny z krwia.Preparaty farmaceutyczne moga zawierac zwiazek o wzorze 1 lubjego dopuszczalna farmako¬ logicznie sól wraz z dopuszczalnym farmakologicznie nosnikiem Izb rozcienczalnikiem. Preparaty te sa uzyteczne w leczeniu u ludzi chorób sercowo-naczyniowych, jak równiez w profilaktyce chorób serca, i w leczniu nadcisnienia.4 142 im Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku, przy czym przyklady XIV-XIX dotycza wytwarzania zwiazków wyjsciowych.Przyklad I. 2-Amino^{[4-/2^hlorofenyIo/-3^toksykarbonyk5-metoksykarbonylo-6- metylo-1,4-dihydropirydynylo-2]metoksymetylo}ptrymidofi~4.Roztwór chlorowodorku guanidyny (0,20) 4{[4-/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-mc- toksykarbonylo-6-metylo 1,4-dihydropirydynylo2]metoksy}-acetooctan etylu (0,99 g) i 1,1-diaza- bicyklo [4. 3. 0]nonenu-5 (0,30 g) w etanolu (30 ml) mieszano 5 dni w temperaturze pokojowej a nastepnie odparowano. Pozostalosc rozpuszczono w chloroformie i przemyto 2M roztworem kwasu solnego, 10% wodnym roztworem weglanu sodu i woda, wysuszono (MgS04) i odparo¬ wano. Otrzymane cialo stale skrystalizowano z octanem etylu uzyskujac tytulowy zwiazek (,23 g), temperatura topnienia 185-187°C.Dla C23H25CIN4O6 Obliczono: C 56,50 H 5,15 N 11,46% Znaleziono: C 56,08 H 5,14 N 11,33% Przykladu. 2-Amino^[4V2,3nikWorofe^^ 6-metylo-l,4-dihydropirydynylo-2] metoksymetylo } pirymidon-4.Roztwór 4-{[4-/2,3-dichlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-l,4- dihydropirydynylo-2 ] metoksy { acetooctanu etylu (0,74g), 1,1-diazabicyklo [4. 3. 0]nonenu-5- (0,25 g) i chlorowodorkuguanidyny (0,14 g) w etanolu (30 ml) ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 5,5 godziny a nastepnie odparowano. Pozostalosc rozpuszczono w chloroformie i roztwór przemywano kolejno woda, 10% wodnym roztworem weglanu sodu i woda, suszono bezwodnym MgS04 i odparowno. Pozostalosc roztarto z octanem etylu i odsaczono otrzymany osad, przemyto go starannie eterem etylowym, rektystalizowano z mieszaniny octan etylu/etanol i wysuszono otrzymujac tytulowy zwiazek (0,20 g) temperatura topnienia 222-225°C.Dla C23H24C12N406 Obliczono: C 52,78 H 4,62 N 10,70% Znaleziono: C 52,10 H 4,56 N 10,54% Przyklady III-XI. Zwiazki o wzorze 4, w którym podstawniki maja znaczenie podane w tabeli 1, obejmujacej równiez ich dane fizyczne, otrzymano zgodnie z przykladami I lub II, przez reakcje odpowiedniego 4-/l,4-dihydropirydynylo-2-metoksy/ acetooctanu o wzorze 2 z odpo¬ wiednia amidyna lub guanidyna o wzorze 3.Tabela 1 Numer przykladu 1 III IV V VI VII VIII IX X R1 2 CH3 CH3 C2H5 CH3 C2H5 CH3 CH3 CH3 R2 3 C2H5 C2H5 CH3 C2H5 CH3 C2H6 C2H5 CaH* R7 4 H Cl Cl CF3 CF3 H Cl H R5 5 CH3 CH3 NH2 NH2 NH2 Calis N/CH3/2 wzór Temperatura topnienia (°C) 6 230-235 (rozklad) 225-230 220 228-229 220 196-198 219-222 151-155 Postac 7 pólwodzian wodzian wodzian pólwodzian wodzian zasada zasada zasada t ¦ n j 1 ¦ Analiza % (wartosci teoretyczne w nawiasach) C H N 58,31 /58,00 53,64 /53,34 51,02 /51,02 50,96 /50,93 50,17 /50,13 62,71 /63,32 54,13 /54,45 57,02 /58,01 8 5,41 5,48 4,70 5,03 4,67 4,47 4,41 4,45 4,48 4,56 5,18 5,13 5,18 5,12 5,56 5,59 8,32 8,45/ 7,91 7,77/ 10,53 10,35/ 10,02 9,90/ 9,63 9,74/ 7,50 7,64/ 9,90 10,16/ 10,08 10,02/ XI CH3 CaH5 CL wzór 147-150 zasada 56,85 5,65 9,34 /56,85 5,45 9,47/uatm 5 Pr z y k l a d XII. 2-Amiiio-64[4-/2,3KfcMore^ bonylo6-metyk-l,4-dihydropirydynylo-2] metoksymetylo} -3-metykpirymtdon-4.Mieszanine 2-amino-6-{[4-/2,3^iichlorcrfenylo/-3^toksykarixnyl^ metylo-1,4-dihydro-pirydynylo-2] metoksymetylo} pirymidynonu-4 (0,52 g), jodometanu (0,14 g) i weglanu potasu (0,14 g) w dimetyloformamidzie (20 ml) mieszano 4 dni w temperaturze pokojowej a nastepnie odparowano. Pozostalosc podzielono miedzy chloroformi wode i warstwe organiczna dwukrotnie przemyto woda, wysuszono bezwodnym MgS04 i odparowano. Pozostalosc krystali¬ zowano z octanu etylu, otrzymujac tytulowy zwiazek (0,23 g), temperatura topnienia 202-205°C.Dla C24H26CbN4060bliczono: C 53,64 H 4,88 N 10,43% Znaleziono: C 53,42 H 4,87 N 10,49%.Przyklad XIII.6-{[4-/2,3-IMchlorofenyk)/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-iBe- tylo-l,4-dichydropirydynylo-2]metoksymetylo{ -2,3-dimetylopirymidon otrzymano sposobem opisanym w przykladzie XII, stosujac jako zwiazek wyjsciowy 6-{[4-/2,3-di-chlor etoksykarbonylo]-2-5-metoksykarbonylo-6-1,4-dihydropirydynylo-]metoksymetylo}2-metylopi- rymidon-4. Produkt mial temperature topnienia 153-158°C.Dla C25H27Cl2N3OeObliczono: 5C 55,98 H 5,07 N 7,83% Znaleziono: C 55,66 H 5,09 N 7,97%.Przyklad XIV. 4-{-[/2-Chlorofenylo/-3-etoksykarbony*o-5-metoksykarbonylo-6-metylo- l,4-dihydropirydynylo-2]metoksy} acetooctanu etylu.Roztwór kwasu 2-{[4-/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4- dihydropirydynylo]metoksy} octowego (4,24 g) w tetrahydrofuranie (60 ml) zadano przy chlodze¬ niu lodem karbonylodiimidazolem (1,70 g) i calosc mieszano 2,25 godziny w temperaturze 0°C.Roztwór ten dodano kroplami, w ciagu 10 minut, do roztworu soli sodowej 2,2-dimetylo-l,3- dioksanodionu-4 w dimetyloformamidzie [otrzymanego przez mieszanie w ciagu 30 minut w dwumetyloformamidzie (30ml) mieszaniny 2,2-dimetylo-l,3-dioksano-dionu-4,6 (l,44g) i wodorku sodu (0,30 g, 80% zawiesina w oleju, podczas chlodzenia lodem] i calosc mieszano 16 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie odparowano. Pozostalosc rozpuszczono w dichlo¬ rometanie, dwukrotnie przemyto IM roztworem kwasu solnego i woda, wysuszono (MgS04) i odparowano. Roztwór resztkowego oleju (6 g) w etanolu (50 ml) ogrzewano 6 godzin w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna i odparowano. Pozostalosc rozpuszczono w eterze etylowym, dwukrotnie przemyto 10% wodnym roztworem weglanu sodu i raz nasyconym, wodnym roztwo¬ rem chlorku sodu, wysuszono (MgS04) i odparowano. Pozostalosc oczyszczono chromatografi¬ cznie na zelu krzemionkowym (30 g) stosujac jako eluent heksan z dodatkiem 5-15% objetoscio¬ wych octanu etylu. Polaczono odpowiednie frakcje, odparowano je i pozostalosc krystalizowano z etanolu, otrzymujac tytulowy zwiazek (1,5 g), temperatura topnienia 88-89°C.Dla C24H28CINO8 Obliczono: C 58,36 H 5,71 N 2,84% Znaleziono: C 58,18 H 5,73 N 2,85%.Przyklad XV.4-{[4-/2,3-Dichlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-mety- lo-l,4-dihydropirydynylo-2] metoksy} acetooctanu etylu.Roztwór karbonylodiimidazolu (5,20 g) i kwasu 2-{[4-/2,3-dichlorofenylo/-3-etoksykarbo- nylo-5-metoksykarbonylo- 6-metylo-l,4-dihydropirydynylo-2] metoksy} octowego (14,00g) w dichlorometanie (200 ml) mieszano w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu przez 2 godziny, a nastepnie dodano w ciagu 8 minut do roztworu pirydyny (2,40g) i 2,2-dimetylo-l,3- diksanodionu-4,6 (4,56 g) w dichlorometanie (200 ml). Calosc mieszano 2,5 godziny w temperatu¬ rze pokojowej, przemyto kolejno woda, ochlodzonym lodem 2,5 M roztworem kwasu solnego i nasyconym roztworem solanki, wysuszono bezwodnym MgS04 i odparowano. Pozostalosc rozpu¬ szczono w etanolu (200 ml), roztwór ogrzewano 2,75 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i odparowano. Pozostalosc roztarto z eterem etylowym, otrzymane cialo stale odsaczono, przemyto eterem etylowym i wysuszono otrzymujac tytulowy zwiazek (9,0 g), tempera¬ tura topnienia 99-l02°C.6 142 49* Przyklady XVI-XIX. Zwiazki o wzorze 5 otrzymano sposobem opisanym w przykladach XIV i XV z odpowiedniego kwasu 2-/dihydropirydynylo-2-metoksy/octowego. Podstawniki o wzorze i dane fizyczne produktów podano w tabeli 2.Tabela 2 Wzór 5 Numer przykladu XVI XVII XVIII XIX R1 CH3 CH2CH3 CH3 CH2CH3 R2 CH2CH3 CH3 CHaCH3 CH3 R7 a a CF3 CF3 Temperatura topnienia (°C) 99-102 134-137 96 125-128 Anatiza% (wartosci teoretyczne w nawiasach) C H N charakteryzowano H1 NMR 54,44 5,21 2,64 /54,55 5,15 2,65/ charakteryzowano H1 NMR 53,04 4,80 2,44 /53,43 4,84 2,49/ Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-dihydropirydyny o wzorze 1, w którym R oznacza grupe 2-chlorofenylowa lub 2,3-dichlorofenylowa, R1 i R2 oznaczaja niezaleznie od siebie grupe C1-C4 alkilowa lub 2-metoksyetylowa, X oznacza grupe pirymidonowa-4, która moze byc ewentualnie podstawiona jedna lub kilkoma takimi grupami jak grupa C1-C4 alkilowa, fenylowa lub grupa o wzorze N/R3/2, w którym kazdy podstawnik R3 oznacza niezaleznie atom wodoru lub grupe C1-C4 alkilowa, a we wzorze 1Y oznacza grupe -CH2CH/CH3/- lub -CH2C/CH3/2- lub grupe o wzorze -/CH2/n-, w którym n oznacza liczbe 1-3, jezeli X polaczony jest z Y przez atom wegla w pierscieniu albo n oznacza liczbe 2 lub 3, jezeli X polaczony jest z Y przez atom azotu w pierscieniu, i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, zumiemy tym, ze ketoester dihydropiry- dyny o wzorze 2, w którym R, R1, R2 iY maja wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza nizsza grupe C1-C4 alkilowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R5 oznacza grupe p wzorze N/R3/2, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, grupe C1-C4 alkilowa lub fenylowa, przy czym otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza podstawiona w pozycji 2 grupe pirymidynowa-4, i ewentualnie otrzymany zwiazek alkiluje sie halogenkiem C1-C4 alkilowym, aby wprowadzic jedna lub kilka grup C1-C4 alkilowych do podstawnika X. i otrzymany produkt przeksztalca sie ewentualnie w dopuszczalna farmakologicznie sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze X oznacza 6-/2-aminopirymidon-4/ lub 6-/2,3-dimetylopirymidon-4/. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupe metylowa, a R2 oznacza grupe etylowa. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3, aromfanny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Y oznacza grupe o wzorze -/OWn-, w którym n oznacza 1 albo 2. 5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-dihydropirydyny o wzorze 1, w którym R oznacza grupe 2-chlorofenylowa lub 2,3-dichlorofenylowa, R1 i R2 oznaczaja niezaleznie od siebie grupe C1-C4 alkilowa lub 2-metoksyetylowa, X oznacza grupe pirymidynowa-4, która moze byc ewentualnie podstawiona jedna lub kilkoma takimi grupami jak grupa C1-C4 alkilowa, fenylowa lub grupa o wzorze N/R3/2, w którym dwie grupy R3 tworza razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, grupa piperydynowa lub morforinowa, a we wzorze 1 Y oznacza grupe -CH2CH- /CH3/- lub -CH2C/CH3/2- lub grupe o wzorze -/CHg/n, w którym n oznacza liczbe 1-3, jezeli X polaczonyjest z Y przez atom wegla w pierscieniu albo n oznacza liczbe 2 lub 3,jezeli X polaczony jest z Y przez atom azotu w pierscieniu, i ich dopuszczalnych farmakologiczniesoli, Tnimimmy tym, ze ketoester dihydropirydyny o wzorze 2, w którym R, R1, R2 iY maja wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza nizsza grupe C1-C4 alkilowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R5 oznacza grupe o wzorze N/rVl, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, grape C1-C4 alkilowa142 (99 7 lub fenylowa, przy czym otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza podstawiona w pozycji 2 grupe pirymidynowa-4, i ewentualnie otrzymany zwiazek alkiluje sie halogenkiem C1-C4 alkilowym aby wprowadzic jedna lub kilka grup Ci -C* alkilowych do podstawnika X, i otrzymany produkt przeksztalca sie ewentualnie w dopuszczalna farmakologicznie sól. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, nuucaay tym, ze ester C1-C4 alkilowy 4-{[4-/2,3-dichlorofeny- lo/-3^toksykartonylc-5-metoksykarbonylo-6-a»tyk)-l,4-<^ydropirydynylo-2] -metoksyj aceto- octanowy poddaje sie reakcji z guanidyna lub z jej sola, w rozpuszczalniku organicznym, w obecnosci zasady. 7. Sposób wedlug zastrz. S, mafeaiy tyn, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie etanol a reagenty ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.H R R100CO<^C00R2 H3C^N^CH2-0-Y-X H Wzór 1 R5-C NH NK R^OzCOK/ C02 R2 H3C-V^CH2-0 -Y-COCH2C02 R4 Wzór 3 R102C C02R2 HaC^N^CHa-O-CHz R5 o C0,R2 0 Os_,„C^ .COzCaH, \\ CH2'" tH^^CHi Wzór5 PL PL PL PL
Claims (7)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-dihydropirydyny o wzorze 1, w którym R oznacza grupe 2-chlorofenylowa lub 2,3-dichlorofenylowa, R1 i R2 oznaczaja niezaleznie od siebie grupe C1-C4 alkilowa lub 2-metoksyetylowa, X oznacza grupe pirymidonowa-4, która moze byc ewentualnie podstawiona jedna lub kilkoma takimi grupami jak grupa C1-C4 alkilowa, fenylowa lub grupa o wzorze N/R3/2, w którym kazdy podstawnik R3 oznacza niezaleznie atom wodoru lub grupe C1-C4 alkilowa, a we wzorze 1Y oznacza grupe -CH2CH/CH3/- lub -CH2C/CH3/2- lub grupe o wzorze -/CH2/n-, w którym n oznacza liczbe 1-3, jezeli X polaczony jest z Y przez atom wegla w pierscieniu albo n oznacza liczbe 2 lub 3, jezeli X polaczony jest z Y przez atom azotu w pierscieniu, i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, zumiemy tym, ze ketoester dihydropiry- dyny o wzorze 2, w którym R, R1, R2 iY maja wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza nizsza grupe C1-C4 alkilowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R5 oznacza grupe p wzorze N/R3/2, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, grupe C1-C4 alkilowa lub fenylowa, przy czym otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza podstawiona w pozycji 2 grupe pirymidynowa-4, i ewentualnie otrzymany zwiazek alkiluje sie halogenkiem C1-C4 alkilowym, aby wprowadzic jedna lub kilka grup C1-C4 alkilowych do podstawnika X. i otrzymany produkt przeksztalca sie ewentualnie w dopuszczalna farmakologicznie sól.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze X oznacza 6-/2-aminopirymidon-4/ lub 6-/2,3-dimetylopirymidon-4/.
3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupe metylowa, a R2 oznacza grupe etylowa.
4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3, aromfanny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Y oznacza grupe o wzorze -/OWn-, w którym n oznacza 1 albo 2.
5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-dihydropirydyny o wzorze 1, w którym R oznacza grupe 2-chlorofenylowa lub 2,3-dichlorofenylowa, R1 i R2 oznaczaja niezaleznie od siebie grupe C1-C4 alkilowa lub 2-metoksyetylowa, X oznacza grupe pirymidynowa-4, która moze byc ewentualnie podstawiona jedna lub kilkoma takimi grupami jak grupa C1-C4 alkilowa, fenylowa lub grupa o wzorze N/R3/2, w którym dwie grupy R3 tworza razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, grupa piperydynowa lub morforinowa, a we wzorze 1 Y oznacza grupe -CH2CH- /CH3/- lub -CH2C/CH3/2- lub grupe o wzorze -/CHg/n, w którym n oznacza liczbe 1-3, jezeli X polaczonyjest z Y przez atom wegla w pierscieniu albo n oznacza liczbe 2 lub 3,jezeli X polaczony jest z Y przez atom azotu w pierscieniu, i ich dopuszczalnych farmakologiczniesoli, Tnimimmy tym, ze ketoester dihydropirydyny o wzorze 2, w którym R, R1, R2 iY maja wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza nizsza grupe C1-C4 alkilowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R5 oznacza grupe o wzorze N/rVl, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, grape C1-C4 alkilowa142 (99 7 lub fenylowa, przy czym otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza podstawiona w pozycji 2 grupe pirymidynowa-4, i ewentualnie otrzymany zwiazek alkiluje sie halogenkiem C1-C4 alkilowym aby wprowadzic jedna lub kilka grup Ci -C* alkilowych do podstawnika X, i otrzymany produkt przeksztalca sie ewentualnie w dopuszczalna farmakologicznie sól.
6. Sposób wedlug zastrz. 5, nuucaay tym, ze ester C1-C4 alkilowy 4-{[4-/2,3-dichlorofeny- lo/-3^toksykartonylc-5-metoksykarbonylo-6-a»tyk)-l,4-<^ydropirydynylo-2] -metoksyj aceto- octanowy poddaje sie reakcji z guanidyna lub z jej sola, w rozpuszczalniku organicznym, w obecnosci zasady.
7. Sposób wedlug zastrz. S, mafeaiy tyn, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie etanol a reagenty ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. H R R100CO<^C00R2 H3C^N^CH2-0-Y-X H Wzór 1 R5-C NH NK R^OzCOK/ C02 R2 H3C-V^CH2-0 -Y-COCH2C02 R4 Wzór 3 R102C C02R2 HaC^N^CHa-O-CHz R5 o C0,R2 0 Os_,„C^ .COzCaH, \\ CH2'" tH^^CHi Wzór5 PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838319886A GB8319886D0 (en) | 1983-07-23 | 1983-07-23 | Therapeutic agents |
| GB848400354A GB8400354D0 (en) | 1984-01-07 | 1984-01-07 | Therapeutic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL248857A1 PL248857A1 (en) | 1985-08-27 |
| PL142659B1 true PL142659B1 (en) | 1987-11-30 |
Family
ID=26286678
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1984248857A PL142659B1 (en) | 1983-07-23 | 1984-07-20 | Process for preparing novel derivatives of 1,4-dihydropyridine |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4568677A (pl) |
| EP (1) | EP0132375B1 (pl) |
| AT (1) | ATE44146T1 (pl) |
| AU (1) | AU547188B2 (pl) |
| CA (1) | CA1265796A (pl) |
| CS (1) | CS241549B2 (pl) |
| DD (1) | DD226285A5 (pl) |
| DE (1) | DE3478746D1 (pl) |
| DK (1) | DK170069B1 (pl) |
| ES (1) | ES8700856A1 (pl) |
| FI (1) | FI79105C (pl) |
| GR (1) | GR82230B (pl) |
| HU (1) | HU212133B (pl) |
| IE (1) | IE58443B1 (pl) |
| IL (1) | IL72475A (pl) |
| NO (1) | NO161174C (pl) |
| NZ (1) | NZ208954A (pl) |
| PH (1) | PH20479A (pl) |
| PL (1) | PL142659B1 (pl) |
| PT (1) | PT78958B (pl) |
| YU (1) | YU43738B (pl) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8306666D0 (en) * | 1983-03-10 | 1983-04-13 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GR851819B (pl) * | 1984-08-17 | 1985-11-26 | Wyeth John & Brother Ltd | |
| GB8501395D0 (en) * | 1985-01-19 | 1985-02-20 | Pfizer Ltd | Dihydropyridine anti-ischaemic & anti-hypertensive agents |
| US4833150A (en) * | 1985-03-14 | 1989-05-23 | Nelson Research & Development Co. | 1,4-dihydropyridines |
| JPS61227567A (ja) * | 1985-04-01 | 1986-10-09 | Eisai Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| HU199796B (en) * | 1985-08-06 | 1990-03-28 | Boehringer Biochemia Srl | Process for producing 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| IT1201454B (it) * | 1985-08-19 | 1989-02-02 | Boehringer Biochemia Srl | 1,4-diidropiridine-2-sostituite |
| GB8526411D0 (en) * | 1985-10-25 | 1985-11-27 | Pfizer Ltd | Dihydropyridines |
| GB8527698D0 (en) * | 1985-11-09 | 1985-12-11 | Pfizer Ltd | Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents |
| EP0225175A3 (en) * | 1985-11-28 | 1988-12-28 | FISONS plc | Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| US4654372A (en) * | 1986-01-10 | 1987-03-31 | Warner-Lambert Company | Method for using verapamil for treating stroke |
| US4849436A (en) * | 1986-03-11 | 1989-07-18 | Nelson Research & Development Co. | 1,4-dihydropyridines |
| IT1197012B (it) * | 1986-07-29 | 1988-11-25 | Boehringer Biochemia Srl | 2-(aciltio) metil diidropiridine, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| GB8710493D0 (en) * | 1987-05-02 | 1987-06-03 | Pfizer Ltd | Dihydropyridines |
| US20070066619A1 (en) * | 2002-10-07 | 2007-03-22 | Artesian Therapeutics, Inc. | Compounds having simultaneous ability to block L-type calcium channels and to inhibit phosphodiesterase type 3 activity |
| CA2501534A1 (en) * | 2002-10-07 | 2004-04-22 | Artesian Therapeutics, Inc. | Dihydropyridine compounds having simultaneous ability to block l-type calcium channels and to inhibit phosphodiesterase type 3 activity |
| AU2005304393B2 (en) * | 2004-11-10 | 2012-09-27 | Synta Pharmaceuticals Corp. | IL-12 modulatory compounds |
| CN115557883A (zh) * | 2022-10-28 | 2023-01-03 | 常州制药厂有限公司 | 一种氨氯地平的合成工艺 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS228917B2 (en) * | 1981-03-14 | 1984-05-14 | Pfizer | Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| DE3363743D1 (en) * | 1982-07-22 | 1986-07-03 | Pfizer Ltd | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents |
| EP0107293A3 (en) * | 1982-09-04 | 1984-06-06 | Pfizer Limited | Dihydropyridines |
| PH19166A (en) * | 1982-09-04 | 1986-01-16 | Pfizer | Dihydropyridined,pharmaceutical compositions and method of use |
| GB8414518D0 (en) * | 1984-06-07 | 1984-07-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
-
1984
- 1984-06-21 US US06/623,265 patent/US4568677A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-18 DE DE8484304888T patent/DE3478746D1/de not_active Expired
- 1984-07-18 EP EP84304888A patent/EP0132375B1/en not_active Expired
- 1984-07-18 AT AT84304888T patent/ATE44146T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-19 FI FI842911A patent/FI79105C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-07-19 CS CS845570A patent/CS241549B2/cs unknown
- 1984-07-20 PH PH31017A patent/PH20479A/en unknown
- 1984-07-20 IL IL72475A patent/IL72475A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 NZ NZ208954A patent/NZ208954A/xx unknown
- 1984-07-20 DK DK355784A patent/DK170069B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 PT PT78958A patent/PT78958B/pt unknown
- 1984-07-20 HU HU842823A patent/HU212133B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 NO NO842987A patent/NO161174C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 GR GR75382A patent/GR82230B/el unknown
- 1984-07-20 DD DD84265515A patent/DD226285A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 ES ES534505A patent/ES8700856A1/es not_active Expired
- 1984-07-20 CA CA000459336A patent/CA1265796A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-07-20 PL PL1984248857A patent/PL142659B1/pl unknown
- 1984-07-20 AU AU30899/84A patent/AU547188B2/en not_active Ceased
- 1984-07-23 YU YU1305/84A patent/YU43738B/xx unknown
- 1984-07-23 IE IE190584A patent/IE58443B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL142659B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 1,4-dihydropyridine | |
| KR880002357B1 (ko) | 디히드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| US4452788A (en) | Substituted 8-phenylxanthines | |
| EP0116769B1 (en) | Dihydropyridines | |
| JPS6185362A (ja) | 新規ジアリール化合物 | |
| JPS6346077B2 (pl) | ||
| US4618609A (en) | Anti-ischaemic and antihypertensive 2-[pyrimidyloxy alhoxymethyl]-1,4-dihydropyridines | |
| JP2860689B2 (ja) | ピリミジン誘導体 | |
| EP0257616B1 (en) | Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof | |
| JPS63208580A (ja) | Ｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体および循環器系疾患治療剤 | |
| RU2116308C1 (ru) | Триазолпиримидиновые производные и фармацевтическая композиция | |
| US4353903A (en) | 2,3-Dihydro-imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives, their preparation and use in treatment of depression | |
| US4886819A (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| HUT52055A (en) | Process for producing basic 4-aryl-dihydropyridin-amides and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4681885A (en) | 5-oxo-pyrido[4,3-]pyrimidine derivatives | |
| JPS62270563A (ja) | ピリミジン誘導体 | |
| EP0189254A1 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents | |
| EP0165032A2 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents | |
| JPH0321552B2 (pl) | ||
| HUT66083A (en) | [1,2,5,]oxadiazolo[3,4-d]pyrimidin-1-oxid derivatives, pharmaceutical preparations containing them and process for producing them | |
| IE833010L (en) | Dihydropyridines | |
| MXPA98002028A (en) | Quinolein-2 (1h) -ona derivatives as seroton antagonists | |
| CS249525B2 (cs) | Způsob výroby dihydropyridinů | |
| PL90417B1 (en) | New indazole derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them[il44556d0] | |
| PL196752B1 (pl) | Nowe 3-hydroksy-4-okso-8-arylo-7,8-dihydro-6H-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazyny i sposób ich wytwarzania |