JPS63208580A - Ｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体および循環器系疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は一般弐〇） （式中、Ｒは炭素数１〜４の直鎖状９分枝鎖状、環状、
環状−鎖状のアルキル基を表わし、Ｘｌ、Ｘｌおよびｘ
３　　は、同一または異なっており、水素原子、ハロゲ
ン原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４
の低級アルコキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基
、水酸基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基を表わす
、但しｓＸｇＸ２およびＸ３がすべて水素原子である場
合は除く。）を有する新規Ｎ置換３，４−ジヒドロピリ
ミジン誘導体及びこれを有効成分とする循環系治療剤に
関する。

上記一般式（１）で表わされる新規ジヒドロピリミジン
誘導体は強力な血管拡張作用を有しているので、降圧薬
、脳循環改善薬、抗狭心症薬等の循環系疾患治療剤とし
て使用されるものである。

従来の技術 近年、祈らし一１タイプの循環器障害治療薬として脚光
を浴びてきたカルシラ端抗薬（Ｃａ廿拮抗薬）は広範囲
な薬効を示し、高血圧症、狭心症、脳循環障害、不整脈
などに有効であシ現在これらの治療に使用されているば
かりでなく、最近では動脈硬化の防止や制ガン剤の作用
増強などに有効であることが判明し適応症がさらに増加
しつつある。

現在知られているカルシウム拮抗薬としてはニフェジピ
ン（Ｎｉｆｓａｉｐｉｎｅ）、　＝カルシピン（Ｎｔｃ
ａ−ｒｄｉｐｉｎｅ）、　　ベラパミ＃　（Ｖａｒａｐ
ａｍｉｘ　）　、　　ジルチアゼＡ　（Ｄｉｌｔｉａｚ
ｅｍ）　すどカアル。

現在までジヒドロピリミジン誘導体の研究はあまりなさ
れておらず、わずかにＳｉｌｖｅｒｓｍｉｔｈ。

Ｅ、Ｆ、Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　２７．４０９０（
１９６２）、Ｎａａｉｐｕｒｉ、　Ｄ、ら５ｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ　１０７３　（１９８２）、Ｋａｓｈｉｍａ、　
Ｃ，らＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２０
９（１９８３）、及び特開昭５９−７３５７２　（バイ
エルＡ、Ｇ、）　　等の文献に見られる程度である。こ
の理由はジヒドロピリミジン誘導体の不安全性、互変異
性が考えられる。

発明が解決しようとする問題点 上記公知カルシウム拮抗薬は作用持続時間、臓器選択性
、光、熱などに対する安定性、および副作用などの特性
に改善の余地が認められるため、本発明者らはこれらの
特性を改善したカルシウム拮抗薬を創製すべく鋭意研究
を重ねた結果、安定性に優れ、強い血管拡張作用を有す
るＮ−置換−３，４−ジヒドロピリミジン誘導体を見出
した〔特開昭６０−２１４７７８．４Ｉ開昭６０−２４
６３７６゜特開昭６０−２５２４７１．特開昭６１−４
３１７１゜特開昭６２−５９６８１゜しかし、本発明者
らは、より優れた安定性、活性、および作用持続性さら
によシ低い毒性への改善をめざし鋭意研究を続けた。そ
の結果、前記一般式（１）で表わされるＮ−置換−３，
４−ジヒドロピリミジン誘導体が安定性に優れ、強い血
管拡張作用を有するだけでなく、作用持続性および急性
毒性が低い点において非常に優れていることを見出し、
本発明を完成した。

問題を解決するための手段 本発明に従えば、前記一般式（１）で表わされる新規Ｎ
置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体が提供される。

（式中、　Ｒ，Ｘｌ、　Ｘ２およびｘ３は上記定義のと
おりである。） 前記一般式（Ｉ）で表わされるＮ置換３，４−ジヒドロ
ピリミジン誘導体の製造工程は例えば下記のようである
。　　゛ （Ｉ）　　中間体（２）および（２′）の製造（２）　
　　　　　　　　　　　　（２’）（式中、Ｒは前記定
義と同じである。）ＲＯＨ（式中Ｒは前記と同一意義を
表わす）と１当量のジケテンを１００〜２００℃、好ま
しくは１２０℃で父分からω分加熱することで反応は進
み一般式（３）で示すβ−ケトエステルが得られる。

（式中Ｒは前記と同一意義） 又はＲＯＨと少量のトリアルキルアミンなどの塩基存在
下室温もしくは０℃でジケテンと処理するか、水素化ナ
トリウムまたは水素化カリウム存在下ジケテンと反応さ
せることによっても一般式（３）の化合物は得られる。

とのβ−ケトエステル（３）にニトロ基で芳香環置換し
たベンズアルデヒドを加え脱水縮合することによりベン
ジリデン化合物（４）とする。

（式中Ｒは前記と同一意義を表わす） この〆ンジリデン（４）ヲアセトアミジン又はアセトア
ミジン塩酸塩を用い縮合してテトラヒドロピリミジン化
合物（５）とする。

このナト２ヒト９０ピリミジン（５）を合成するにあた
シ上記縮合反応は塩基存在下に行う。ここで使用される
塩基としては金属アルコキシド、金属ハイドライド９が
好ましく、又溶媒はアルコール系、エーテル系、ジメチ
ルホルムアミドがよい。

このピリミジン（５）上鏡、例えばｐ−トルエンスルホ
ン酸、三フッ化ホウ素、カンファースルホン酸などの触
媒下加熱するか、シリカゲル、アルミナ又はモレキュラ
シーブスと加熱することにより一般式（２）および（２
′）で表わされる互変異性体は得もれる。

（２）　　　　　　　　　　　　　　　　　（２勺（式
中、Ｒは前記定義と同じである。）得られた化合物は吸
着クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー
、分配クロマトグラフィー、蒸留、再結晶などの一般的
精製法により精製できる。

Ｉ　Ｎ置換３．４−ジヒドロピリミジン誘導体の製造（
Ｉ）で得られた前記一般式（２）および（２′）で表わ
される化合物を塩素系、芳香族炭化水素系、エーテル系
の有機溶媒にとかし、塩基、例えばトリアルキルアミン
、好ましくはトリエチルアミン、水素化ナトリウム、水
素化カリウム、存在下０℃以下、好ましくは−１０〜−
３５’Ｃでホスゲンまたはホスゲンダイマーの有機溶媒
溶液に加え、反応終了後さらに一般式 前記と同一意義を表わす）を有するＮ置換エタノールア
ミン誘導体の溶液を室温以下で加えることにより本発明
化合物（１）は得られる。ここで用いられる有機溶媒と
しては反応に関与しないものであればよいが、エーテル
系または塩素系溶媒が好ましい。

互変異性体であるジヒドロピリミジン誘導体（２）およ
び（２′）にも血管拡張作用が認められるが、さらに一
層性用を増強させ、持続時間を延長させる目的で、前記
一般式（１）で表わされる化合物を合成した。

新規ＮＲ換３，４−　：）ヒドロピリミジン誘導体（１
）の５位エステル置換基Ｒはメチル基、エチル基、プロ
♂ル基、イソゾロ♂ル基、ｎ−ブチル基、式−ブチル基
、シクロプロピルメチル基などのアルキル基が例示され
る。

また、３位エステル置換基は１次式 で表わされ　ｚｌ、ｚ２およびｘ３は、水素原子、塩素
原子、フッ素原子またはメチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基などのアルキル基、メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基、ニ
トロ基、トリフルオロメチル基、水酸基、ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ基等が例示される（但し　ｘｉ、　
Ｘ２およびＸ３　　がすべて水素原子である場合は除く
）。

この本発明化合物である前記一般式（１）で表わされる
化合物は前述した反応後一般的な吸着カラムクロマトグ
ラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、再結晶、な
どにより精製することが出来る。

作用 このようにして得られた本発明化合物（１）はモルモッ
ト摘出心臓においては血管拡張作用、麻酔穴においては
血管拡張作用、降圧作用および無麻酔高血圧自然発症う
ツ）　（ＳＨＲ）においては強い降圧作用を示し、いず
れの作用持続もニカルジピン等の既存薬剤よりも長いも
のである。

すなわち、本発明の化合物はモルセットに対し優れた冠
血管拡張作用を示し又犬に対し非常に優れた椎骨動脈血
流増加、椎骨動脈血管抵抗減少および全身血圧低下をも
たらす。それ故に本化合物は狭心症（心筋梗１り、脳循
環疾患、高血圧症に対する処置に有用である。

本発明化合物（１）の経口投与に対する１日当りの投薬
量は、成人１日当り、５キ〜ｓｏｏ　ｑが適当である。

当然のことながら、投与する時の状態によシ、適宜増減
されるべきである。

実施例 実施例及び製造例によシ本発明をさらに具体的に説明す
るが、本発明を実施例の範囲に限定するものでないこと
はいうまでもない。

実施例１ ３−（２−（Ｎ−にンジルーＮ　−（３，４−ジクロロ
ベンジル）アミノ）エトキシカルボニル）−Ｓ−インプ
ロポキシカルボニル−２，６−シメチルー４−（２−ニ
トロフェニル）−ａ、４−ｔヒドロヒリミジン ５−インプロポキシカルボニル−２，６−シメチルー４
−（２−ニトロフェニル）　−１，４（３，４）ジヒド
ーピリミジン３１７　ｑとトリエチルアミン０．８３ｗ
ｇをテトラヒＰロフラン（ＴＨＦ）３０ｗｇに溶かし一
２３°で冷却した溶液に、ホスゲンダイマー６０ｇｊを
加え、そのまま１時間攪拌した。

次いで、２−（Ｎ−インジル−Ｎ　−（３，４−ジクロ
ロベンジル）アミノ）エタノール３１１１１９をＴＨＦ
ｌＯ−に溶かした溶液を０℃で加え、室温で（９）時間
攪拌した後、水で反応混合物を希釈し、り冑ロホルムで
抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒留去し、残渣０．７ｔ
　　をシリカゲルクロマトグラフィーに付しく溶媒：ベ
ンゼン−アセトン）、０３３９（収率５ｏｔｌｂ）の目
的化合物を得た。その物性データを表１に示した。

実施例２〜１７ 実施例１の方法に従って適当な出発化合物を使用して反
応を行い、得られた化合物のデータを表１に示す。

製造例１ ２−（Ｎ−インジル−Ｎ　−（３，４−ジクロロベンジ
ル）アミノ）エタノール ａ））ジエチルアミン法 Ｎ−＜シリルエタノールアミン２５ｇとトリエチルアミ
ン２８ｓｌを（８）−のＴＨＦ’に溶かした溶液に、３
．４−ジクロロベンジルクロライド３８．８９を加え、
２４時間還流した。反応液を溶媒留去し、残渣に１０チ
塩ｉ！２を加えて、目的化合物の塩酸塩を得た。得られ
た結晶を１０％水酸化ナトリウム溶液で中和し、イソプ
ロピルエーテルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒留去
し、目的化合物２９９＜５７％）を得た。

ｂ）炭酸カリウム法 ３．４−ジクロロベンジルクロライ）１１３ｇとＮ−ベ
ンジルエタノールアミン９」５ｇを１５０　ｓｌｊのジ
メチルホルムアミ）”（ＤＭＥ’）に溶かした溶液に、
無水炭酸カリウム９９ｔ−加え、激しく攪拌した。冴時
間攪拌した後、１０９Ｊ塩酸で反応混合物を酸性にし、
イソプロピルエーテルで抽出した。さらに、水層ｔ−１
（ＪＴｏ水酸化ナトリウム溶液で塩基性とし。

イソプロピルエーテルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶
媒留去し、目的化合物１０．８９　（５７％　’）′ｆ
ｒ、得たＯ 実施ｆｌ１８ ３−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシ）インジル）アミノエトキシカルボニル
〕−５−イソプロポキシカルボニル−２，６−シメチル
ー４−（２−ニトロフェニル）−３，４−ジヒドロピリ
ミジン ホスゲンダイマー１８２ａｊをＴＨ１ｉ’６ｓＩｊに溶
かした溶液に、−２３’Ｃで攪拌下、トリエチルアミン
２．４ｄ及び５−インプロポキシカルボニル−２，６−
シメチルー４−（２−ニトロフェニル）　−１，４（３
゜４）−ジヒドロピリミジン 溶かした溶液を加え、そのまま１時間攪拌した。

次いで、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−ｔ；−ブチル
ジメチルシリルオキシ）ベンジル）アミノエタノール１
．１３９をＴＨＦ６ｄに溶かした溶液を０℃で加え１時
間攪拌した。さらに室温で２時間攪拌した後、反応混合
物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾
燥後、溶媒留去し、残渣１．８９ｉシリカゲル上クロマ
トグラフイーに付しく溶媒：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
）、９２３η（５１％）の目的化合物葡得た。

製造例２ ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−ｔ−ブチルジメチルシ
リロキシ）ベンジル）アミノエタノール３−ヒＰロキシ
安息香酸メチル９．１７９　ｔ４０ｔｄＤＭｒに溶かし
た溶液に、ｔ−プチルジメチルシリルクロライｙｌｏｇ
とイミダゾール９．０ｇ　を加え、室温で１６時間攪拌
した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。

抽出液を乾燥後、溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマ
トゲラフィーに付した。得られたエステル化合物９．５
９　’ｉミニ−チル９５に溶かした溶液に、リチウムア
ルミニウムハイド０ライドを０℃で加え、室温で９０分
攪拌する。さらに、エーテルと水を加えて加剰の試薬を
分解し、その上澄液を乾燥後、濃縮し、アルコール化合
物１０．１！　９を得た。該化合物５．０９　’ｋｅｉ
）ｔｇｌＯＴ　ＨＦｙｃ溶かした溶液に、−２３℃で攪
拌下、トリエチルアミン４．４ｄと、メタンスルホニル
クロライド２．２８ｔＩｌを加え％１時間攪拌した。次
いで、臭化リチウム３．６５　ｇをアセトン４５ｄに溶
かした溶液’ｔ　−２３’Ｃで加え、１時間攪拌した。

さらに室温で１６時間攪拌した後、溶媒留去し、次いで
、残渣を水で希釈し、エーテルで抽出した。抽出液を乾
燥後、溶媒留去し、残渣（臭化化合物）５゜４２９？得
た。該化合物１．３９　をＴＨ１’５ｓｔｊに溶かした
溶液に、トリエチルアミン０．６ｓｕおよびＮ−ベンジ
ルエタノールアミン０．５４９ｔ−ＴＨＦ’５ｗＪに溶
かした溶液を加えた。１８時間還流後、反応混合物を水
で希釈し、エーテルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒
留去し、目的化合物１．２６９　’ｆ−得た。

実施例１９ ３−（２−（Ｎ−インジル−Ｎ−（３−ヒドロキシベン
ジル）アミノ）エトキシカルボニル〕−５−イソプロポ
キシカルボニル−２，６−シメチルー４−（２−ニトロ
フェニル）　−３，４−ジヒドロピリミジン 実施例１８で得られた化合物１９１１＋９１アセトニト
リル３ｄに溶かした溶液にフッ化カリウム１５５１１Ｆ
？加えた。室温で次時間攪拌した後、反応混合物を水で
希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒留
去し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒・
酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）に付し、９５ｍ９（６２％
）の目的化合物を得た。

実施例Ｕ ３−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ　−（３，４−ジクロロ
ヘンシル）アミノ）エトキシカルボニル〕−５−イソプ
ロポキシカルボニル−２，６−シメチルー４−（３−ニ
トロフェニル）　−３，４−ジヒドロピリミジ１ ５−インプロポキシカルボニル−２，６−シメチルー４
−（３−ニトロフェニル）　−１，４（３，４）−ジヒ
ドロピリミジン７９３１１ｇおよびトリエチルアミン２
ｗｅ１に無水塙化メチレン２０−に溶かした溶液に、−
２３’Ｃでホスゲンダイマーを徐々に加え、そのま″１
１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで
抽出した。抽出液を乾燥後溶媒留去し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶媒・酢酸エチル−ｎ−へキサ
ン）に付し、目的化合物１．１０９　（６７，５チ）ｔ
−得た。

実施例が 本発明の化合物の麻酔犬椎骨動脈血管抵抗に対する薬理
作用について試験してＥＤ３ｏをもとめた。

試験方法 雌雄雑犬（７〜１４Ｋｆ）’ｅチオベンタールナトリウ
ム（３５■／匂、腹腔内投与）で導入麻酔後、ウレタン
４００Ｗｑ／Ｋｆ、静脈内投与）およびα−クロラロー
ス（６０η／匂、静脈内投与）で麻酔し、人工呼吸下に
て試験を行なった。胸部筒−助間切開により、左椎骨動
脈ｔ−ａ出させ、その起始部に血流測定用プローブを装
着し、電磁血流計（Ｍｌｉ’−２７、日本光電（株）〕
にて血流量を測定した。

また同時に右大腿動脈より全身血圧（平均血圧）を、第
■誘導により心電図を、又心電図のＲ波でタコメーター
を駆動して心拍数を、平均血圧値と平均椎骨動脈血流量
の出力を乗除算ユニット（Ｄｏ−６０１Ｇ、　　日本光
電（株）〕に入力して血管抵抗値を連続測定し、すべて
のパラメーターｔ−ポリグラフ（ＲＭ−６００、日本光
電（株）〕上に同時記録した。

薬物はすべて予め大腿静脈に挿入したカニユーレよシ注
入した。

次表に示すような静脈注射によるＥＤ３ｏ（μ９７Ｋｆ
）値を得た。表２中の化合物番号は前記実施例番号と対
応する。

表２ 実施例が 本発明化合物の麻酔犬椎骨動脈血管抵抗低下作用の持続
性について試験した。

試験方法 実施例がと同様の方法によりｈ　”３０のときの血管抵
抗の経時変化を測定した。経時変化はほぼ第１図のよう
な形であられれ、その曲線より１表３に示すようなＴ１
４（分）〔最大反応に達してから５０％回復するまでの
時間〕を得た。表中の化合物番号は前記実施例番号と対
応する。

表３

【図面の簡単な説明】

第１図はＥＤ３゜の化合物投与後の血管抵抗の経時変化
を示すグラフである。 （外５名） 阜１１！Ｉ 手続補正書 昭和６３年２り／ｂ日 １、事件の表示 昭和６２年特許願第３８３４５号 ２、発明の名称 Ｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体および循環器
系疾患治療剤 ＆補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所 名　称　（ｔ９ｏ）サントリー株式会社４、代理人 ５補正の対象 ６、補正の内容 明細書を次のように訂正する。 頁　　　行　　　　　　　誤　　　　　　　　正４　　
８．１３　　　　　系　　　　　器系１４　　５　　　
　　６０１１１６０ｐＨ８１３カゲル上　　力ゲル １９　　４　　　　　　　ゲラ　　　　グラ２３　　下
６　　　ｄ＝Ｊ＝　　　　　ｄ、Ｊ−２３下５　　２．
２４（３Ｈ，ｓ）、　　　　　（削除）２．４８（３Ｈ
，ｓ） 下３　３．５７（２Ｈ，ｓ）　　　　３．５９（２Ｈ，
５）２４　　下８　　４．７３　　　　　　４．９３２
５　下９　４，７２　　　　　４．９２２５　　下２　
　４．７４　　　　　　４．９４３０　　下３　４．２
２（Ｉｌｌ、ｄｔ、Ｊ＝１７ｉｂ）　　４．２２（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）〜２　　４．３４（Ｉｌｌ、ｄｔ
、Ｊ＝１７ｉｂ）　　４．３４（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈ
ｚ）サン） ３４　　下８　　６．２７（ｌＬｂｒ）　　　　６．２
７（ＩＨ，ｂｒｓ）３７　　下６　　１．８　　　　　
　２．３下５　　２．３　　　　　　１．８ 以上 手続補正書　艷゛〜 ｖＶ！、−ノ 昭和６３年２月７２日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、Ｒは炭素数１〜４の直鎖状、分枝鎖状、環状、
   環状−鎖状のアルキル基を表わし、 Ｘ＾１、Ｘ＾２およびＸ＾３は同一または異なっており
   、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキ
   ル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、ニトロ基、ト
   リフルオロメチル基、水酸基、ｔ−ブチルジメチルシリ
   ルオキシ基を表わす。但し、Ｘ＾１、Ｘ＾２およびＸ＾
   ３がすべて水素原子である場合は除く。） を有する、Ｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体。 ２）ハロゲン原子が塩素またはフッ素であることを特徴
   とする特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）炭素数１〜４の低級アルキル基がメチル基であるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４）炭素数１〜４の低級アルコキシ基がメトキシ基であ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ５）一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、Ｒは炭素数１〜４の直鎖状、分枝鎖状、環状、
   環状−鎖状のアルキル基を表わし、 Ｘ＾１、Ｘ＾２およびＸ＾３は同一または異なっており
   、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキ
   ル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、ニトロ基、ト
   リフルオロメチル基、水酸基、ｔ−ブチルジメチルシリ
   ルオキシ基を表わす。但し、Ｘ＾１、Ｘ＾２およびＸ＾
   ３がすべて水素原子である場合は除く。） を有するＮ置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体から
   なる循環器系疾患治療剤。