KR890004144B1 - 1,4 - 디히드로피리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

1,4 - 디히드로피리딘 유도체의 제조방법 Download PDF

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Description

1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법
본 발명은 1, 4-디히드로피린딘 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 더 특별하게는, 본 발명은 혈압강하작용, 혈관 확장작용 등과 같은 강한 약학적 활성 및 이 약학적 활성의 오랜 지속기간을 갖는 신규 1, 4-디히드로피린딘 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
지금까지 각종의 1, 4-디히드로피리딘 유도체가 혈압강하작용, 혈관확장작용 등과 같은 약학적 활성을 갖는 화합물로서 공지되어 있다. 예를들어, 4-(2-니트로페닐)-2, 6-디메틸-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실산 디메틸에스테르(이후 니페디핀(Nifedipine)으로 약칭함)는 관상혈관 확장작용 등과 같은 강한 약학적 활성을 갖는것 것으로 공지되어 있으며(미국 특허공보 3,644,627), 점차 안기나펙토리스의 치료제로서 사용되고 있다. 니페디핀이 우수한 약학적 활성을 갖는 화합물이라 할지라도, 니페디핀은 순수하게 물에 녹으며, 화학적으로 매우 불안정하며, 그의 약학적 활성의 지속성이 짧은 단점이 있다.
지금까지 각종의 니페디핀 유도체가 제안되었다.
예를들어, 하기 일반식의 4-(2,3-디클로로페닐)-2, 6-디메틸-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실산-3-메틸에스테르-5-에틸에스테르(이후 펠로디핀(Felodipine)으로 약칭함)가 공지이다. (일본 특허 공개번호 9083/1980)
Figure kpo00001
펠로디핀은 4위치에 2,3-디치환 페닐기를 갖는 1, 4-디히드로피리딘 유도체이며, 말초혈관로를 선택적으로 확장하는 작용을 갖는다(일본 특허공개번호 9083/80, 공보 2페이지 좌측 하단 13-16행). 그러나, 이 화합물은 매우 순수한 상태에서 물에 용해되며, 그의 혈관 확장작용은 충분히 강하지가 않다.
하기 일반식으로 표시되는 1, 4-디히드로 피리딘 유도체의 또 다른 예는 일본 특허 공개번호 24277/1975에 기재되어 있다.
Figure kpo00002
상기식중, R은 수소원자 또는 직쇄 또는 측쇄의 포화지방족기이고 : R'및 R"는 길거나 서로 다르며 각각 수소원자 또는 알킬기이며 : R²는 니트로, 시아노, 아지도, 알킬, 알콕시, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, SOn-알킬(n=0.1또는 2), 페닐, 트리플루오로메틸 및 할로겐원자로부터 임의 선택된 1,2또는 3치환기를 가질 수 있는 아릴기이고 : Q는 1또는 2히드록실기를 치환체로서 임의 함유할 수 있으며 1또는 2산소원자에 의해 임의 방해될 수 있는 직쇄, 측쇄 또는 시클릭 포화 또는 불포화 탄화수소이며 ; R¹및 R⁴는 같거나 서로 다르며 각각 수소원자 또는 직쇄 또는 측쇄 알킬기이고 ; X는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기이다.
이 화합물은 5-위치에 치환체로서 N,N-디알킬 아미노알콕시카르보닐기(-COO-X-NR'R")를 갖는다.
이 화합물은 오랜기간 동안 관상혈관은 현저하게 확장시킬 수 있다. (일본 특허 공개번호 24277/1975, 공보 17페이지 좌측 하단 3-9행)그러나, 이 1, 4-디히드로 피리딘 유도체는 본 발명자들의 연구에 따라 혈압 강하작용 및 그의 지속이 충분히 만족스럽지가 않다.
또한, 미국특허 3,985,758에는 예를들면, 하기 일반식의 1, 4-디히드로피리딘 유도체가 기재되어 있다.
Figure kpo00003
상기식 중, R은 수소 또는 저급알킬을 나타내며 ; R¹및 ²는 각각 메틸기를 나타내고 ; R³는 페닐, 벤질, 할로벤질 또는 알콕시벤질을 나타내며 ; R⁴는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고 ; A는 저급알킬렌을 나타내며 ; R5는 메틸, 저급알콕시 또는 저급알콕시와의 저급알콕시를 나타내고 ; R6는 니트로 또는 트리플루오로메틸을 나타낸다.
상기 화합물로는 4-(3-니트로페닐)-2, 6-디메틸-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실산-3-메틸에스테르-5-β-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸히드로 클로라이드(이후 니카르디핀(Nicardipine)으로 약칭함)이 널리 공지되어 있다. 이 화합물은 4-위치에 모노치환된 페닐기 및 5-위치에 N-알킬-N-아르알킬 아미노 알콕시카르보닐기를 갖는다는 것이 구조적인 특징이다.
미국특허 3,985,758에는 이 화합물이 대뇌혈관 확장작용 및 높은 수용성을 갖는다고 기재되어 있다. 그러나, 미국특허 3,985,758에는 5-위치에 N-알킬-N-아르알킬 아미노 측쇄 알콕시카르보닐기를 갖는 1, 4-디히드로 피리딘 유도체 및 4위치에 디치환된 페닐기를 갖는 1, 4-디히드로피리딘 유도체에 대한 구체적인 예가 기재되어 있지 않다. 또한 미국특허 3,985,758에는 1, 4-디히드로 피리딘 유도체의 약학적 활성의 지속성에 대해서 기재되어 있지 않다.
본 발명자들의 연구에 의해 니카르디핀 등의 1, 4-디히드로피리딘 유도체가 혈압강하작용 등과 같은 약학적 활성이 충분히 강하지 못하며, 그의 지속성도 충분하지 못하다는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 목적은 혈압 강하작용 및 혈관 확장작용 등과 같은 높은 약학적 활성을 갖는 신규 1, 4-디히드로 피리딘 유도체를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의이 목적은 혈압 강하작용, 혈관 확장작용 등과 같은 높은 약학적 활성과 약학적 활성의 오랜 지속기간을 갖는 신규 1, 4-디히드로피리딘 유도체를 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 4-위치에 디치환페닐기와 5-위치에 N-알킬-N-아르알킬아미노 직쇄 또는 측쇄 알콕시카르보닐기를 가지며, 종래에는 구체적으로 공지되지 않았던 신규 1, 4-디히드로피리딘 유도체를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 4-위치에 모노치환페닐기와 5-위치에 N-알킬-N-아르알킬아미노 측쇄 알콕시 카르보닐기를 가지며, 종래에는 구체적으로 공지되지 않았던 신규 1, 4-디히드로피딘 유도체를 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 높은 Ca++도입 블로킹 작용 및 특이한 약학적 작용을 갖는 신규 1, 4-디히드로피리딘 유도체를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 화학적으로 안정한 신규 1, 4-디히드로피리딘 유도체를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 신규 1, 4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 분자내에 더 적은 비대칭 탄소를 가지고 있어서 의학 또는 약학 생성물로서 쉽게 사용될 수 있는 1, 4-디히드로피리딘 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 설명으로부터 명백히 나타난다.
본 발명에 따라, 본 발명의 목적 및 이점은 하기 일반식(I)의 1, 4-디히드로피리딘 유도체 및 그의 산부가염에 의해 이행된다.
Figure kpo00004
상기식중, R¹및 R²는 같거나 서로 다르며, 각각 수소원자, 할로겐원자 또는 니트로기를 나타내고(단, R¹및 R²는 동시에 수소원자이어서는 안된다) ; R³는 알킬기를 나타내며 ; R⁴는 치환될 수 있는 아르알킬기를 나타내고 ; R5및 R7은 겉거나 서로 다르며, 각각 알킬기를 나타내며 ; R6는 수소원자 또는 알킬기를 나타내고 ; R8은 알킬기를 나타내며 ; R8은 수소원자 또는 알킬기를 나타내고 ; n및 m은 같거나 서로 다르며, 각각 0 내지 6의 정수를 나타내며 ; R¹및 R²중 하나가 수소원자일때 R8은 알킬기이다.
상술한 일반식(I)의 1, 4-디히드로피리딘 유도체는 치환제 R¹,R²및 R9의 정의에 따라 하술된 2가지 형태로 분류될 수 있다.
(a)일반식(I)에 있어서, R¹및R²가 같거나 서로 다르며 각각 할로겐 원자 또는 니트로기를 나타내고, R9는 수소원자 또는 알킬기를 나타내는 1.4-디히드로 피리딘 유도체
이 경우에, 본 발명의 1, 4-디히드로피리딘 유도체는 하기 일반식(I)-a로 표시된다.
Figure kpo00005
(상기식중, R3, R4, R5, R6, R7, R8, n및 m은 상기에 정의한 바와 같다)
상기 일반식(I)-a의 1, 4-디히드로피리딘 유도체는 4-위치에 디치환된 페닐기 및 5-위치에 N-알킬-N-아르알킬아미노 직쇄 또는 측쇄 알콕시카르보닐기를 갖는 구조적 특징이 있다. 이와같은 치환체를 갖는 본 발명의 1, 4-디히드로피리딘 유도체는 혈압강하작용, 혈관확장작용 등과 같은 높은 약학적 활성을 나타내며, 또한 이 약학적 활성의 현저하게 긴 지속성을 나타낸다. 1, 4-디히드로피리딘 유도체에 있어서 4-위치의 페닐기의 치환체(R¹,R²)는 1, 4-디히드로피리딘 유도체가 높은 약학적 활성 및 그의 지속성을 나타내기 위해 2-및 3-위치 또는 2-및 5-위치에 존재하는 것이 특히 바람직하다. 여기서 R¹및R²는 니트로기 또는 할로겐원자이며, 할로겐원자로서 예를들면 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드가 있으며, 그중 플루오르 및 염소는 특히 바람직하다.
1, 4-디히드로피리딘 유도체에 있어서, 5-위치에 에스테르 잔기의 치환체(R9)은 수소원자 또는 알킬기이며, 특히 R9은 알킬기가 바람직하다. R9이 알킬기인 경우, 본 발명의 1, 4-디히드로피리딘 유도체는 그의 약학적 활성이 현저하게 저속된다. R9이 연결된 탄소원자는 두개의 동일한 R9기를 가지므로 비대칭 중심이 아니다. 이러한 사실은 본 발명의 1, 4-디히드로피리딘 유도체가 전체분자에 감소된 수의 비대칭 탄소원자를 갖도록 하며, 이것은 광학적 이성체를 내지 않으므로, 이 유도체른 약학적 용도에 매우 바람직하다. R9의 알킬기로서 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 등과 같은 C1~C6알킬기가 바람직하며, 그중 메틸기가 특히 바람직하다.
(b)일반식(I)에 있어서, R¹및 R²가 수소원자이고, R9이 알킬기인 1, 4-디히드로피리딘 유도체
이 경우에, 본 발명의 1, 4-디히드로피리딘 유도체는 하기 일반식(I)-b로 표시된다.
Figure kpo00006
(상기식중, R3, R4,R5,R6, R7,R8, n및 m은 상기에 정의한 바와 같다.)
상기 일반식(I)-b의 1, 4-디히드로피리딘 유도체는 5-위치에 N-알킬 -N- 아르알킬아미노측쇄 알콕시카르보닐기를 갖는 구조적 특징이 있다. 이와같은 치환체를 갖는 본 발명의 1, 4-디히드로피리딘 유도체는 혈압강하 작용과 같은 높은 약학적 활성을 나타내며, 또한 약학적 활성이 현저하게 오래 지속된다. 상기 일반식 (I)-b의 1, 4-디히드로피리딘 유도체에 있어서, 4-위치에 피닐기의 치환체(NO²또는 할로겐원자)는 2-또는 3-위치에 존재하는 것이 바람직하다. 바람직한 할로겐원자의 예는 상기 일반식(I)-a의 1, 4-디히드로피리딘 유도체의 경우와 동일하다. R9의 알킬기도 또한 상기 일반식(I)-a의 1, 4-디히드로피리딘 유도체에서 설명한 것과 동일하다. R9이 알킬기인 본 발명의 1, 4-디히드로피리딘 유도체는 그 분자를 포함된 비대칭 탄소원자의 수가 감소된 것이다.
상기의 일반식((I).(I)-a 및 (I)-b)에서 R³는 알킬기를 나타낸다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 n-헥실과 같은 1~6탄소원자의 직쇄 또는 측쇄 알킬기가 있다. R³는 메틸, 에틸 및 n-프로필과 같은 1~4탄소원자의 직쇄 알킬기가 바람직하며, 메틸 또는 에틸이 더 바람직하다.
R⁴는 치환될 수 있는 아르알킬기이다. 아르알킬기의 예는 벤질 및 펜에틸기이다. 치환된 아르알킬기에 적당한 치환체의 예로는 플루오르, 염소 및 브롬원자와 같은 할로겐원자, 메틸, 에틸, n-프로필, n-펜틸 및 n-헥실과 같은 C1~C6알킬기, 메톡시,에톡시, n-프로폭시, n-부톡시 및 n-펜톡시와 같은 C1~C6알콕시기, 및 클로로메틸, 디클로로메틸 및 트리플로오로메틸과 같은 할로겐화 메틸기가 있다.
R⁴는 치환될 수 있는 벤질기가 바람직하다.
R5및 R7은 같거나 서로 다르며, 각각 알킬기를 나타낸다. 알키기의 에로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 n-헥실과 같은 직쇄 또는 측쇄 C1~C6알킬기가 있다.
R5및 R7은 메틸기가 바람직하다.
R6는 수소원자 또는 알킬기를 나타낸다.
알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 n-헥실과 같은 직쇄 또는 측쇄 C1~C6알킬기가 있다. R6는 수소원자가 바람직하다.
R8은 알킬기를 나타낸다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실과 같은 직쇄 또는 측쇄 C1~C10알킬기가 있다.
상기 일반식((I),(I)-a 및 (I)-b)에 있어서, n및 m은 같거나 서로 다르며 각 0~6의 정수를 나타내고, 바람직하게는 1~3의 정수이다.
상기 일반식으로 표시되는 본 발명의 1,4-디히드로피리딘 유도체는 산부간염 일 수 있다. 산부가염은 무기산, 유기카르복실산 또는 유기술폰산, 바람직하게는 무기산, 특히 바람직하게는 광산과의 염 일 수 있다.
산의 예로는 염산, 브롬산, 황산 및 인산과 같은 무기산 ; 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 시트르산, 만델산, 말레산, 푸마르산, 유산 및 글루탐산과 같은 유기 카르복실산 ; 및 메탄 술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 및 쿠밀 술폰산과 같은 유기술폰산이 있다.
본 발명에 따른 일반식(I)이 화합물의 특정예는 하기와 같다.
일반식(I)-a의 화합물
(100) 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸 메틸 2, 6-디메틸-4-(2, 3-디클로로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(102) 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸 메틸 2, 6-디메틸-4-(2-클로로-3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(104) 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸 메틸 2, 6-디메틸-4-(2-플루오로-3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(106) 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸 메틸 2, 6-디메틸-4-(3-클로로-2-플루오로 페닐)-1, 4-디히드 피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(108) 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸 메틸 2, 6-디메틸-4-(3-클로로-2-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(110) 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸 메틸 2, 6-디메틸-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(112) 2- (N-벤질-N-메틸아미노)에틸 메틸 2, 6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(114) 2-(N-4-플루오로 벤질-N-에틸아미노)에틸 메틸 2, 6-디메틸-4-(2-클로로-3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(116) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(3-클로로-2-플루오로 페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(118) 2-(N-벤질-N-프로필아미노)에틸 메틸 2, 6-디메틸-4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(120) 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸 메틸 2, 6-디메틸-4-(2-플루오로-5-클로로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(122) 2-(N-4-메톡시벤질-N-프로필아미노)에틸 에틸 2, 6-디메틸-4-(2-클로로-5-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(124) 2-(N-펜에틸-N-메틸아미노)에틸프로필 2, 6-디메틸-4-(2-클로로-5-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(126) 3-(N-4-트리플루오로메틸 벤질-N-메틸아미노)프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2-클로로-5-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(128) 2-(N-4-클로로벤질-N-메틸아미노)에틸 메틸 2, 6-디메틸-4-(2-클로로-5-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(130) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2-플루오로-3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(132) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(3-클로로-2-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(134) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2, 3-디클로로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(136) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2-클로로-3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(138) 3-(N-4-트리플루오로메틸벤질-N-메틸아미노)-2,2-디에틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2-플루오로-3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(140) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2-클로로-5-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(142) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(5-클로로-2-플로오로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(144) 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸 메틸 2, 6-디메틸-4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(146) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2-클로로-5-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(148) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2-클로로-5-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(150) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 1, 2, 6-트리메틸-4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(152) 4-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸부틸메틸 2, 6-디메틸-4-(2-클로로-5-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(154) 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸 메틸 2, 6-디메틸-4-(2-클로로-5-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(156) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(158) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(160) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필에틸 2, 6-디메틸-4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(162) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필에틸 2, 6-디메틸-4-(2-플루오로-3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(164) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필 이소프로필 2, 6-디메틸-4-(2-플루오로-3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(166) 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸 메틸 2, 6-디메틸-4-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(168) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(170) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2-에틸-6-메틸-4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(172) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2, 5-디클로로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(174) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2, 6-디클로로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(176) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2,3-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(178) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2,5-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(180) 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸 메틸 2, 6-디메틸-4-(2, 5-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(182) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2, 6-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카복실레이트.
(184) 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸 메틸 2, 6-디메틸-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(186) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(188) 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸 메틸 2, 6-디메틸-4-(3-플루오로-2-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(190) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(3-플루오로-2-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(192) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(5-플루오로-2-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(194) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(5-클로로-2-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(196) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2-클로로-6-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(198) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2-플루오로-6-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(200) 3-(N-4-메틸벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(202) 3-(N-2, 6-디클로로벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(204) 3-(N-벤질-N-이소프로필아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(206) 3-(N-2-클로로벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2-플루오로-3-니트로페닐-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(208) 3-(N-3-클로로벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 5-디메틸-4-(2-플루오로-3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(210) 3-(N-벤질-N-프로필아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2-플루오로-3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(212) 5-(N-벤질-N-메틸아미노)-3, 3-디메틸펜틸메틸 2, 6-디메틸-4-(2-플루오로-3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(214) 3-(N-4-플루오로벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(216) 3-(N-3-플루오로벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2-디플루오로-5-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(218) 3-(N-4-플루오로펜에틸-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(220) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(222) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디프로필-4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(224) 4-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸부틸메틸 2, 6-디메틸-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(226) 4-(N-벤질-N-메틸아미노)-3, 3-디메틸부틸메틸 2, 6-디메틸-4-(2-클로로-4-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(228) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디에틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2-클로로-3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(230) 2-(N-3, 4-디메톡시벤질-N-메틸아미노)에틸 메틸 2, 6-디메틸-4-(2-클로로-3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(232) 2-(N-펜에틸-N-메틸아미노)에틸 메틸 2, 6-디메틸-4-(2-클로로-3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(234) 4-(N-벤질-N-메틸아미노) 부틸메틸 2, 6-디메틸-4-(2-클로로-3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(236) 3-(N-3, 4-디메톡시벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2-플루오로-3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(238) 3-(N-펜에틸-N-메틸아미노)-2 ,2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2-플루오로-3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(240) 3-(N-4-플루오로펜에틸-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2-플루오로-3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(242) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 6-메틸-2-프로필-4-(2-플루오로-3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(244) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필 메틸 2, 6-디프로필-4-(2-플루오로-3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(246) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2-메틸-6-프로필-4-(2-플루오로-3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(248) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 1, 2, 6-트리메틸-4-(2-플루오로-3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(250) 2-(N-4-메틸펜에틸-N-메틸아미노) 에틸메틸 2, 6-디메틸-4-(2-플루오로-3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(252) 2-(N-4-메톡시펜에틸-N-메틸아미노) 에틸메틸 2, 6-디메틸-4-(2-플루오로-3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(254) 2-(N-벤질-N-메틸아미노) 에틸메틸 1-에틸-2, 6-디메틸-4-(2-플루오로-3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(256) 2-(N-벤질-N-메틸아미노) 에틸메틸 6-에틸-2-메틸-4-(2-플루오로-3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(258) 3-(N-벤질-N-메틸아미노) 프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2-플루오로-3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(260) 2-(N-4-메톡시펜에틸-N-메틸아미노) 에틸메틸 2, 6-디메틸-4-(2-클로로-5-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(262) 2-(N-벤질-N-메틸아미노) 에틸메틸 1, 2, 6-트리메틸-4-(2-클로로-5-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(264) 4-(N-벤질-N-메틸아미노) 부틸메틸 2, 6-디메틸-4-(2-클로로-5-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(266) 2-(N-벤질-N-메틸아미노) 에틸메틸 2-메틸-6-프로필-4-(2-클로로-5-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(268) 2-(N-4-메틸벤질-N-메틸아미노) 에틸메틸 2, 6-디메틸-4-(2-클로로-5-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(270) 2-(N-3, 4-디메톡시벤질-N-메틸아미노) 에틸메틸 2, 6-디메틸-4-(2-클로로-5-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(272) 3-(N-펜에틸-N-이소프로필아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2-클로로-5-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(274) 3-(N-3, 4-디메톡시벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(276) 4-(N-벤질-N-메틸아미노)-3, 3-디메틸부틸메틸 2, 6-디메틸-4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(278) 5-(N-벤질-N-메틸아미노)-3, 3-디메틸펜틸메틸 2, 6-디메틸-4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(280) 3-(N-벤질-N-이소프로필아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(282) 3-(N-4-트리플루오로메틸벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(284) 2-(N-벤질-N-메틸아미노) 에틸프로필 2, 6-디메틸-4-(2-플루오로-4-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(286) 3-(N-4-플루오로벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(3-클로롤-2-플루오로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(288) 3-(N-4-메톡시벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(290) 3-(N-2, 3-디클로로벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
일반식(Ⅰ)-b의 화합물.
(300) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(302) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(304) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(3-플루오로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(306) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디에틸프로필 메틸 2, 6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(308) 4-(N-벤질-N-에틸아미노)-2, 2-디메틸부틸에틸 2, 6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(310) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2-플루오로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(312) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필 이소프로필 2, 6-디메틸-4-(2-플루오로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(314) 4-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 1, 2, 6-트리메틸-4-(2-플루오로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(316) 4-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸부틸메틸 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(318) 4-(N-벤질-N-메틸아미노)-3, 3-디메틸부틸메틸 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(320) 5-(N-벤질-N-메틸아미노)-3, 3-디메틸펜틸메틸 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(322) 3-(N-벤질-N-프로필아미노)-3, 3-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(324) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디프로필-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(326) 3-(N-4-플루오로벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(3-플루오로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(328) 3-(N-3-메톡시벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(3-플루오로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(330) 3-(N-2, 6-디클로로벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(3-플루오로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(332) 3-(N-4-메틸벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(3-플루오로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(334) 3-(N-3, 4-디메톡시벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(3-플루오로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(336) 3-(N-4-트리플루오로메틸벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(338) 3-(N-펜에틸-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(340) 3-(N-4-메톡시펜에틸-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(342) 3-(N-4-메틸벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(344) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 6-에틸-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(346) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 6-메틸-2-프로필-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(348) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(3-클로로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
(350) 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2-클로로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
하기에 기재된 실시예에 있어서, 본 발명의 화합물은 상기에 예시된 화합물의 괄호 안의 수로 정의한다. 예를들어, 화합물(100)의 히드로클로라이즈는 (100)히드로클로라이드로 한다.
본 발명의 1, 4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법은 하기에 상세히 기술한다.
본 발명의 1, 4-디히드로피리딘 유도체는 하기의 각종 방법(반응도식 A~A)에 따라 제조될 수 있으며, 상세한 것은 하기에 설명된다.
[반응도식 A]
Figure kpo00007
반응도식 A에서는 일반식(II)의 엔아미노카르복실레이트 유도체를 일반식(III)의 α-벤질리덴-β-케토에스테르 유도체와 반응시킨다. 필요하다면, 반응생성물을 염-형성시킨다.
일반식(II)에 있어서, R3,R4,R5,R6,R9,n 및 m은 일반식(I)에서 정의된 바와같다. 일반식(III)에 있어서, R1,R2,R7및 R8은 일반식(I)에서 정의된 바와같다.
상술한 일반식(II)의 엔아미노카르복실레이트 유도체는 적당한 아세토아세테이트 유도체 및 적당한 아민 화합물로부터 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다. (Chem. Pharm. Bull., Vol.27, 1926(1979) ; J.A.C.S.,67,1017(1945)).
상술한 일반식(III)의 α-벤질리덴-β-케토에스테르 유도체는 적당한 벤즈알데히드 화합물 및 적당한 아세토아세테이트 유도체로부터 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다. (Chem. Ber. vol.31, 730(1898) ; Arzneim, Forsch., vol.31, 407(1981)).
상기 일반식(II)의 엔아미노 카르복실레이트 유도체와 상기 일반식(III)의 α-벤질리덴-β-케토에스테르 유도체의 반응은 용매중에서 용매의 사용없이 필요하다면 염기성 화합물 존재하에 열을 가함으로써 수행된다.
용매의 예로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, n-부탄올 및 t-부탄올과 같은 저급알킬알콜류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 및 트리클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 피리딘과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디옥산, 디에틸에테르 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르류 ; 및 디메틸술폭시드, 디메틸포름 아미드 및 디메틸아세토니드가 있다.
이들 용매의 혼합물이 사용될 수 있으며, 이들 용매는 물을 함유할 수 있다.
반응온도는 30℃~180℃, 바람직하게는 50℃~150℃의 범위이다. 반응시간은 반응온도, 시약의 양 및 사용된 용매 등에 따르며, 보통 약 1~24시간이다.
일반식(II)의 엔아미노카르복실레이트 유도체는 일반식(III)의 α-벤질리덴-β-케토에스테르 유도체의 몰당 0.8~1.5몰량이 사용된다.
이 반응은 염기성 화합물 존재하에 수행될 수 있다.
염기성 화합물의 예로는 트리에틸아민, 트리프로필아민, N,N-디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘 및 피리딘과 같은 3차 아민이 있다. 염기성 화합물은 일반식(II)의 엔아미노카르복실레이트 유도체의 몰당 0.1~2.0몰량으로 사용될 수 있다.
반응 혼합물로부터의 바람직한 생성물의 분리 및 그의 정제는 추출, 결정화, 컬럼프로마토그래피등에 의해 수행될 수 있다.
바람직한 생성물은 반응생성물을 염 형성 반응시킨 후 정제될 수 있다.
염형성 반응은 공지이며, 아미노기를 갖는 1, 4-디히드로피리딘 유도체를 디에틸에테르 및 테트라하이드로푸란 등과 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 2-프로판올과 같은 알콜류 ; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 탄화수소류 ; 또는 물을 함유한 알콜중에서 상술한 산으로 중화시킴으로써 수행된다.
[반응도식 B]
Figure kpo00008
반응도식 B에 있어서는, 일반식(II)의 엔아미노카르복실레이트 유도체를 일반식(IV)의 α-할로벤질-β-케토에스테르 유도체와 반응시킨다. 반응생성물을 필요하다면 염형성 반응시킨다.
일반식(IV)에 있어서, X는 할로겐 원자를 나타낸다.
할로겐 원자의 예로는 염소, 플루오르, 브롬 및 요오드원자가 있으며, 그중 염소원자가 바람직하다. 일반식(IV)에 있어서, R1, R2, R7및 R8은 일반식(I)에 정의한 바와같다.
상술한 일반식(IV)의 α-할로벤질-β-케토에스테르유도체는 하기 일반식(IV-a)의 벤즈알데히드를 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 비수성 유기용매중에서 또는 용매없이 -30℃~100℃의 온도에서 1~24시간동안 하기 일반식(IV-b)의 β-케토에스테르 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00009
(상기식 중, R1, R2, R7및 R8은 상기에 정의한 바와같다)
상기 일반식(II)의 엔아미노카르복실레이트 유도체와 상기 일반식(IV)의 α-할로벤질-β케토에스테르 유도체의 반응은 용매 없이 또는 용매중에서 염기성 화합물 존재하에 필요하다면 열을 가함으로써 수행된다.
이 반응에 사용되는 용매 및 염기성화합물 및 반응온도 등의 반응조건은 반응도식 A와 거의같다. 염형성반응 또한 반응도식 A와 같은 방법으로 수행될 수 있다.
[반응도식 C]
Figure kpo00010
반응도식 C에서는, 일반식(V)의 β-케토에스테르 유도체, 일반식(VI)의 아민화합물 및 일반식(III)의 α-벤질리덴-β-케토에스테르 유도체를 서로 반응시킨다.
반응생성물을 필요하다면 염형성 반응시킨다.
일반식(V)에서 R3, R4, R5, R9, n 및 m 은 일반식(I)에서 정의한 바와같다. 일반식(VI)에서 R6는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다.
상술한 일반식(V)의 β-케토에스테르 유도체(R5=메틸)는 적당한 알콜을 공지의 방법에 따라 디케텐과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. (Chemical Abstracts, 50, 16668h (1956) ; Organic Synthesis, vol. 42, 28 ; Chem. Pharm. Bull., vol. 27, 1426(1979).
β-케토에스테르 유도체(R5=기타 알킬기)는 미국특허 2,351,366에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 일반식(VI)의 아민 화합물은 공지의 화합물이다.
상기 일반식(V)의 β-케토에스테르 유도체와 상기 일반식(VI)의 아민화합물 및 상기 일반식(III)의 α-할로벤질-β-케토에스테르 유도체와의 반응은 용매중에서 또는 용매 없이 염기성 화합물 존재하에 필요하다면 열을 가함으로써 수행된다. 일반식의 (V)의 화합물은 일반식(III)화합물의 몰당 0.8~1.5몰량으로 사용될 수 있다. 일반식(VI)의 아민 화합물은 일반식(III)화합물의 몰당 0.8~1.5몰 또는 그이상의 양으로 사용될 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매 및 염기성 화합물 및 반응온도 등의 반응조건은 반응도식 A와 거의 같다. 염형성 반응도 또한 반응도식 A와 같은 방법으로 수행될 수 있다.
또한 상기 일반식(VI)의 아민화합물을 상기 일반식(V)의 β-케토에스테르 유도체와 반응시켜 반응도식 A의 일반식(II)의 엔아미노카르복실레이트 유도체를 수득하고, 이를 반응도식 A와 같은 방법으로 일반식(III)의 α-할로벤질-β-케토에스테르 아세테이트 유도체와 반응시키는, 일반식(I)의 1, 4-디히드로피리딘 유도체의 또 다른 제조방법이 있다.
[반응도식 D]
Figure kpo00011
반응도식 D에서는 일반식(V)의 β-케토에스테르유도체, 일반식(VI)의 아민화합물 및 일반식(VII)의 α-할로게노벤질-β-케토에스테르 유도체를 서로 반응시킨다. 그리고, 반응생성물을 필요하다면 염형성 반응시킨다.
일반식(VII)에 있어서, X¹는 할로겐원자이다.
할로겐원자의 예로는 염소, 플루오르, 브롬 및 요오드원자가 있다.
일반식(VII)의 α-할로게노벤질-β-케토에스테르 유도체는 반응도식 B와 같은 방법으로 제조될 수 있다.
상기 일반식(V)의 β-케토에스테르 유도체와 상기 일반식(VI)의 아민화합물 및 상기 일반식(VII)의 α-할로게노벤질-β-케토에스테르 유도체와의 반응은 용매중에서 또는 용매 없이 염기성 화합물 존재하여 필요하다면 열을 가함으로써 수행된다. 이 반응에 사용되는 용매 및 염기성 화합물 및 반응온도등의 반응조건은 반응도식 C와 거의 같다. 염형성 반응도 또한 반응도식 A와 같은 방법으로 수행될 수 있다.
[반응도식 E]
Figure kpo00012
반응도식 E에서는 일반식(VIII)의 엔아미노카르복실레이트 유도체를 일반식(IX)의 α-벤질리덴-β-케토에스테르 유도체와 반응시킨다. 그리고, 반응생성물을 필요하다면 염형성 반응시킨다.
상기 일반식(VIII)의 엔아미노카르복실레이트 유도체는 적당한 아세토아세트산에스테르 유도체와 적당한 아민화합물로 부터 공지방법에 따라 제조될 수 있다(Chem. Pharm. Bull., vol. 27, 1426(1979) : J.A.C.S. 67, 1017(1945)).
또한 상기 일반식(IX)의 α-벤질리덴-β-케토에스테르 유도체는 적당한 벤즈알데히드 화합물 및 적당한 아세토아세테이트 유도체로부터 공지의 방법에 따라 제조될 수 있다. (Chem. Ber., vol. 31, 730(1898) ; Arzneim. Forsch., vol. 31, 407(1981)).
상기 일반식(VIII)의 엔아미노카르복실레이트 유도체와 상기 일반식(IX)의 α-벤질리덴-β-케토에스테르 유도체의 반응은 용매중에서 또는 용매의 사용 없이 염기성 화합물의 존재하에 필요하다면 열을 가함으로써 수행된다. 이 반응에 사용되는 용매 및 염기성 화합물 및 반응온도등의 반응조건은 반응도식 A와 거의같다. 또한 염형성 반응도 반응도식 A와 같은 방법으로 수행될 수 있다.
[반응도식 F]
Figure kpo00013
반응도식 F에서는, 일반식(VIII)의 엔아미노카르복실레이트 유도체를 일반식(X)의 α-할로벤질-β-케토에스테르 유도체와 반응시킨다. 그리고, 반응생성물을 필요하다면 염형성 반응시킬수 있다.
일반식(X)의 α-할로벤질-β-케토에스테르 유도체는 반응도식 B와 같은 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반식(X)에 있어서, X11는 할로겐 원자이다.
할로겐원자의 예로는 염소, 플루오르, 브롬 및 요오드원자가 있다.
상기 일반식(VIII)의 엔아미노카르복실레이트 유도체와 상기 일반식(X)의 α-할로벤질-β-케토에스테르 유도체의 반응은 용매중에서 또는 용매 없이 염기성 화합물 존재하에 필요하다면 열을 가함으로써 수행된다.
이 반응에 사용되는 용매 및 염기성 화합물, 및 반응온도 등과같은 반응조건은 반응도식 A와 거의 같다. 염형성반응은 반응도식 A와 같은 방법으로 수행될 수 있다.
[반응도식 G]
Figure kpo00014
반응도식 G에서는 일반식(IV-b)의 β-케토에스테르 유도체, 일반식(VI)의 아민화합물 및 일반식(IX)의 α-벤질리덴-β-케토에스테르 유도체를 서로 반응시킨다. 그리고 반응생성물을 필요하다면 염형성 반응시킨다.
일반식(IV-b)에 있어서, R7및 R8은 상기에 정의한 바와같다. 일반식(IV-b)의 β-케토에스테르 유도체는 공지의 화합물이다.
상기 일반식(IV-b)의 β-케토에스테르 유도체와 상기 일반식(VI)의 아민화합물 및 상기 일반식(IX)의 α-벤질리덴-β-케토에스테르 유도체와의 반응은 용매중에서 또는 용매 없이 염기성 화합물 존재하에 필요하다면 반응혼합물을 가열하면서 수행된다. 일반식(IV-b)의 화합물은 일반식(IV)화합물의 몰당 0.8~1.5몰량으로 사용될 수 있다. 일반식(VI)의 화합물은 일반식(IV)의 화합물의 몰당 0.5~1.5몰 또는 그 이상의 량이 사용될 수 있다. 이 반응에 사용되는 용매 및 염기성 화합물 및 반응온도 등과 같은 반응조건은 반응도식 A와 거의 같다. 염형성 반응은 반응도식 A와 같은 방법으로 수행될 수 있다.
바람직한 1, 4-디히드로피리딘 유도체는 상기 일반식(VI)의 아민화합물을 상기 일반식(VI-b)의 β-케토에스테르 유도체와 반응시켜 반응도식 D에서 사용된 일반식(VIII)의 엔아미노카르복실레이트 유도체를 수득하고, 이 유도체를 반응도식 E와 같은 방법으로 상기 일반식(IX)의 α-벤질리덴-β-케토에스테르 유도체와 반응시킴으로써 제될 수 있다. 염형성 반응은 반응도식 A와 같은 방법으로 수행될 수 있다.
[반응도식 H]
Figure kpo00015
반응도식 H에서는 일반식(IV-b)의 β-케토에스테르 유도체, 일반식(VI)의 아민화합물 및 일반식(XI)의 α-할로벤질-β-케토에스테르 유도체를 서로 반응시킨다. 그리고, 반응생성물을 필요하다면 염형성 반응시킨다.
일반식(XI)에 있어서, X111은 할로겐원자이며, 할로겐원자의 예로는 염소, 플루오르, 브롬 및 요오드 원자가 있다. 일반식(XI)의 α-할로 벤질-β-케토에스테르 유도체는 반응도식 B와 같은 방법으로 제조될 수 있다.
상기 일반식(IV-b)의 β-케토에스테르 유도체와 상기 일반식(VI)의 아민 유도체 및 상기 일반식(XI)의 α-할로벤질-β-케토에스테르 유도체와의 반응은 용매중에서 또는 용매없이 염기성 화합물 존재하에 필요하다면 반응혼합물을 가열하면서 수행된다.
반응에 사용된 화합물의 양, 용매 및 염기성 화합물 및 반응온도 등과 같은 반응조건은 반응도식 A와 거의 같다. 염형성 반응은 반응도식 A와 같은 방법으로 수행될 수 있다.
[반응도식 I]
Figure kpo00016
반응도식 I에서는, 일반식(XII)의 벤즈알데히드 유도체, 일반식(IV-b)의 β-케토에스테르 유도체 및 일반식(II)의 엔아미노카르복실레이트 유도체를 서로 반응시킨다. 반응생성물을 필요하다면 염형성 반응시킨다.
일반식 (XII)에 있어서, R10및 R11은 서로 같은 할로겐 원자, 아실옥시기 또는 알콕시기를 나타내거나, R10및 R11는 함께 옥소기(=0)를 형성할 수 있으며, R1및 R2는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다.
적당한 할로겐원자의 예로는 플루오르, 염소 및 브롬원자가 있다.
적당한 아실옥시기의 예로는 아세톡시, 프로피오닐옥시, n-부티릴옥시, 이소-부티릴옥시 및 n-발레릴옥시와 같은 C1~C6아실옥시기가 있다.
적당한 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 n-부톡시와 같은 C1~C6알콕시기가 있다.
R10및 R11이 함께옥소기를 형성하는 상기 일반식(XII)의 벤즈알데히드 유도체는 공지방법에 따라 제조될 수 있다. (Organic Reactions, VIII. 218 ff(1954).
예를들면, 적당한 톨루엔 유도체 또는 히드록시메틸벤젠 유도체를 이산화망간, 크롬산, 산화은, 질산세륨 등과 같은 산화제로 산화시킴으로써 제조될 수 있다. R10및 R11이 할로겐원자인 상기 일반식(XII)의 벤즈알데히드 유도체는 공지의 방법에 따라 제조될 수 있다. 즉, 적당한 톨루엔 유도체를 디에틸옥살레이트 및 소듐하이포클로라이트와 반응시키거나, 적당한 톨루엔 유도체를 소듐 N-브로모숙시네이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. R10및 R11이 아실옥시기인 일반식(XII)의 벤즈알데히드 유도체는 적당한 톨루엔 유도체를 카르복실산 무수물 존재하에 산화시킴으로써 제조될 수 있다. (Organic Synthesis, vol. 4. 713. 1963).
R10및 R11이 알콕시기인 일반식(XII)의 벤즈알데히드 유도체는 R10및 R11이 아실옥시기인 일반식(XII)의 벤즈알데히드 유도체를 알콜과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
일반식(XII)의 벤즈알데히드 유도체와 일반식(IV-b)의 β-케토에스테르 유도체 및 일반식(II)의 엔아미노카르복실레이트 유도체와의 반응은 용매중에서 또는 용매 없이 염기성 화합물의 존재하에 필요하다면 열을 가함으로써 수행될 수 있다.
용매의 예로는 메탄올, 에탄올, 프로탄올, 2-프로판올, n-부탄올 및 t-부탄올과 같은 저급알킬알콜류; 디클로로메탄, 콜로로포름, 1, 2-디클로로에탄 및 트리클로로에탄과 같은 할로겐화탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 피리딘과 같은 방향족 탄화수소류; 및 디메틸에테르, 디에틸에테르 및 디프로필에테르와 같은 에테르류가 있다. 이들 용매의 혼합물이 사용될 수 있으며, 이들 용매는 물을 함유할 수 있다.
반응온도는 30℃∼180℃이며, 바람직하게는 50℃∼150℃이다. 반응시간은 반응온도, 시약의 양, 사용된 용매 등에 따르며, 보통 약 2-24시간이다.
일반식(IV-b)의 β-케토에스테르 유도체 및 일반식(II)의 엔아미노카르복실레이트 유도체는 각각 일반식(XII)의 벤즈알데히드 유도체의 몰당 0.8~1.5몰량으로 사용될 수 있다.
R10및 R11이 동일하며 각가 할로겐원자를 나타내는 일반식(XII)의 벤즈알데히드 유도체가 반응에 사용되는 경우, 염기성화합물의 존재하에 반응은 수행하는 것이 바람직하다. 염기성 화합물의 예로는 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸렌디아민, 헥사메틸렌테트라민, N, N-디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘 및 피리딘과 같은 3차 아민이 있다. 염기성 화합물은 일반식(XII)의 벤즈알데히드 유도체의 몰당 0.1몰 이상, 바람직하게는 2몰 이상의 양으로 사용될 수 있다.
바람직한 최종 화합물은 예를들면, 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 분리 및 정제될 수 있다.
수득된 생성물을 필요하다면 염형성반응시킨다. 염형성 반응은 반응도식 A와 같은 방법으로 수행될 수 있다.
[반응도식 J]
Figure kpo00017
반응도식 J에서는, 일반식(XII)의 벤즈알데히드 유도체, 일반식(V)의 β-케토에스테르 유도체 및 일반식(VIII)의 엔아미노카르복실레이트 유도체를 서로 반응시킨다. 반응생성물을 필요하다면 염형성 반응시킨다.
일반식(XII)의 벤즈알데히드 유도체와 일반식(V)의 β-케토에스테르 유도체 및 일반식(VIII)의 엔아미노카르복실레이트 유도체와의 반응는 용매중에서 또는 용매 없이 염기성 화합물 존재하에 필요하다면 열을 가함으로써 수행된다.
이 반응에 사용된 용매 및 염기성 화합물 및 반응온도 등의 반응조건은 반응도식 F와 거의 같다.
염형성 반응은 반응도식 A와 같다.
[반응도식 K]
Figure kpo00018
반응도식 K에서는 일반식(XII)의 벤즈알데히드 유도체, 일반식(V)의 β-케토에스테르 유도체, 일반식(IV-b)의 β-케토에스테르 유도체 및 일반식(VI)의 아민화합물을 서로 반응시킨다. 반응생성물을 필요하다면 염형성반응시킨다.
일반식(XII)의 벤즈알데히드 유도체, 일반식(V)의 β-케토에스테르 유도체, 일반식(IV-b)의 β-케토에스테르 유도체 및 일반식(VI)의 아민유도체와의 반응은 용매중에서 또는 용매 없이 염기성 화합물 존재하에 필요하다면 열을 가함으로써 수행된다.
일반식(IV-b)의 β-케토에스테르 유도체 및 일반식(V)의 β-케토에스테르 유도체는 일반식(XII)의 벤즈알데히드 유도체의 몰당 각각 0.8~1.5몰량으로 사용될 수 있다. 일반식(VI)의 아민화합물은 일반식(XII)의 벤즈알데히드의 몰당 0.8~1.5몰 또는 그 이상의 양으로 사용될 수 있다.
이 반응에 사용된 용매 및 염기성 화합물 및 반응온도등의 반응조건은 반응도식 I와 거의같다. 염형성 반응은 반응도식 A와 같은 방법으로 수행될 수 있다.
바람직한, 1, 4-디히드로피리딘 유도체는 일반식(VI)의 아민화합물을 일반식(IV-b)의 β-케토에스테르 유도체와 반응시켜 반응도식 J에 사용된 일반식(VIII)의 엔아미노카르복실레이트 유도체를 수득하고, 이 유도체를 반응도식 J와 같은 방법으로 일반식(XIII)의 벤즈알데히드 유도체 및 일반식(V)의 β-케토에스테르 유도체와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
[반응도식 L]
Figure kpo00019
반응도식 L에서는, 일반식(XIII)의 1,4-디히드로피리딘 유도체를 일반식(XIV)의 아민화합물과 반응시킨다. 그리고 반응생성물을 필요하다면 염형성 반응시킨다.
일반식(XIII)에 있어서, M은 할로겐 원자, 알킬술포닐 옥시기 또는 아릴술포닐옥시기를 나타낸다. 할로겐원자의 예로는 염소, 플루오르 및 브롬원자가 있다. 알킬술포닐옥시기의 예로는 메틸 술포닐옥시, 에틸술포닐옥시 및 프로필술포닐옥시기가 있다. 아릴술포닐옥시기의 예로는 벤젠술포닐옥시 및 p-톨루엔술포닐옥시기가 있다. 일반식(XI)에 있어서, R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, n 및 m은 일반식(I)에서 정의한 바와 같다.
상기 일반식(XIII)의 1,4-디히드로 피리딘 유도체는 반응도식 C 또는 J에 따라 하기 일반식(XIII)-a 의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure kpo00020
(상기식 중, R5, R9, n,m 및 M은 상기에 정의한 바와같다)
일반식(XIV)의 아민화합물은 공지의 화합물이다.
일반식(XIII)의 1,4-디히드로피리딘 유도체와 일반식(XIV)의 아민화합물과의 반응은 용매중에서 염기성화합물 존재하에 필용하다면 열을 가함으로써 수행된다.
용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 피리딘과 같은 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 및 트리클로로에탄과 같은 할로겐탄화수소류가 있다. 염기성 화합물의 예로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, N,N-디메틸아닐린 및 피리딘과 같은 3차아민류 및 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨과 같은 무기염기성 화합물이 있다.
일반식(XIV)의 아민화합물은 일반식(XIII)의 1,4-디히드로피리딘 유도체의 몰당 0.8~1.5몰량으로 사용될 수 있다. 염기성 화합물은 일반식(XIII)의 1,4-디히드로피리딘 유도체의 몰당 0.8~1.5몰량으로 사용될 수 있다.
반응온도는 25℃~180℃, 바람직하게는 50℃~120℃이다. 반응시간은 반응온도, 시약의 양 및 용매 등에 따라 변화한다. 보통은 약 1~24시간이다.
목적화합물은 예를들면, 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 분리 및 정제될 수 있다.
수득된 생성물을 필요하다면 염형성반응 시킨다. 염형성반응은 반응도식 A에서와 같은 방법으로 수행될 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 1,4-디히드로피리딘 유도체 또는 그의 산 부가염은 상기의 반응도식 A~L에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 1,4-디히드로피리딘 유도체 또는 그의 산부가염은 혈압강하작용, 혈관확장작용, 등과 같은 약학적활성이 뛰어나며, 약학적 작용의 지속기간도 현저하게 길다. 따라서, 본 발명의 1,4-디히드로피리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 수용할 수 있는 산부가염은 혈압강하제, 대뇌혈관확장제, 대뇌혈류장해향상제, 항협심 치료제, 항심장경색 치료제, 항부정맥제등과 같은 순환계 질병 치료제로서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 유효성분으로서 일반식(I)의 1,4-디히드로피리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 수용할 수 있는 산부가염 및 약학적으로 수용할 수 있는 담체를 함유하는 순환계질병 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 1,4-디히드로피리딘 유도체는 고협압, 대뇌혈류장해, 협심 등의 치료 및 예방에 현저한 효과뿐만 아니라 그의 화학적 안정성 및 각종 투여형으로 제제하기 쉽기 때문에 약학적 조성물을 제조하는데 유용하다. 본 발며의 1,4-디히드로피리딘 유도체는 정맥내, 피하, 근육내, 경피 및 직장 투여등을 포함한 경구 또는 비경구투여될 수 있다.
경구투여용 형태로는 정제, 환약, 과립, 분말, 현탁액, 캡슐 등이 있다.
정제는 락토오즈, 녹말, 결정성 셀률로오즈 등과 같은 부형제, 카르복시메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제 및 소듐 알기네이트, 중탄산나트륨, 소듐라우릴설페이트 등과 같은 분해제를 사용함으로써 통상의 압축 방법에 따라 제조될 수 있다.
환약, 분말 및 과립은 상기와 같은 보조제를 사용함으로써 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다.
용액 및 현탁액은 트리카프릴린,트리아세틴 등과 같은 글리세롤에스테르류 및 에탄올 등과 같은 알콜류를 사용함으로써 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다. 캡슐은 과립, 분말 또는 액체제제를 젤라틴 캡슐에 충진시킴으로써 제조될 수 있다. 피하, 근육 및 정맥 내 투여용 투여형태로서, 수성 또는 비수성용액 형태로 제조된 주사제가 있다. 수성용액의 제조시, 등장염화나트륨 용액 등이 사용된다. 본 발명의 1,4-디히드로피리딘 유도체는 비교적 물에 잘 용해되므로 주사용으로 쉽게 제조될 수 있다. 비수성 용액의 제조시, 예를들어, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유, 에틸올레이트 등이 사용되며, 필요하다면 방부제, 안정제 등이 부가적으로 사용될 수 있다. 주사제는 박테리아 필터에 여과시키거나 살균제를 다른 보조제와 결합 사용함으로써 살균될 수 있다.
경피 투여용 투여형태로는 예를들어, 연고 및 크림이있다. 연고는 캐스터유, 올리브유 등과같은 지방유를 사용함으로써 통상의 방법으로 제조되며, 바세린 및 크림은 지방유 및 디에틸렌글리콜, 소르비탄모노지방산에스테르 등과 같은 유화제에 의해 같은 방법으로 제조된다.
직장투여용 으로는 젤라틴소프트캅셀에 든 통상의 좌약이 사용된다.
환자에 대한 본 발명의 1,4-디히드로피리딘 유도체의 평균 투여량은 질병, 투여경로, 환자의 나이 및 성별, 질병의 상태 등에 따라 변화하나, 보통 성인환자 에게는 1~75mg/일, 바람직하게는 5~20mg/일 을 투여한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 더욱 상세히 설명된다.
[참고예 1]
3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필아세토아세테이트의 합성
(i) 2-프로판올(78ml)에 녹인 N-메틸 -N-벤질아민 히드로클로라이드(27.2g)용액에 이소부틸알데히드(12.4g) 및 파라포름알데히드(11.4g)을 가한다. 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압하(20mmHg, 약 30℃)제거하여 잔류물을 남긴다. 잔류물을 에탄올(200ml)에 용해시키고, 이를 빙냉시킨 용액에 소듐보로하이드라이드(12g)을 소량씩 교반하면서 가한다. 빙욕을 제거한 후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 메탄올을 유거하고, 잔류물에 20% 수산화나트륨 수용액(40ml)을 가한후 디에틸에테르로 추출한다.
추출물을 포화염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 유거하고 유상잔류물을 남긴다. 잔류물을 감압하 증류시켜 26.6g의 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로판올을 수득한다.
bp 2mmHg, 122-124℃, 수율 75.6%
물리적 성질은 하기와 같다.
NMR(CDCl3)σppm : 7.2(s, 5H), 5.65(s, 1H), 3.48(s, 2H), 3.38(s, 2H), 2.42(s, 2H), 2.8(s, 3H), 0.93(s, 6H).
Figure kpo00021
MS(m/e) : 207(M+)
염산염 : m.p 143~145℃
(ii) 1ml의 벤젠에 녹인 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로판올의 교반용액에 1g의 디케텐을 70℃에서 적가한다. 70℃에서 1.5시간 동안 교반을 계속한다. 용매를 유거하고 유산잔류물을 남긴다. 잔류물을 실리카겔에 크로마토그래피하여 2.8g의 목적물 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필아세트아세테이트(유상물질)를 수득한다.
물리적 성질은 하기와 같다.
NMR(CDCl3)σppm : 7.35(s, 5H), 3.57(s, 2H), 3.38(s, 2H), 2.28(s, 2H), 2.18(s, 3H), 2.15(s, 3H), 0.89(s, 6H).
Figure kpo00022
MS(m/e) : 291(M+)
[참고예 2]
2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드의 합성
(i) 3.0g의 2-플루오로-5-니트로톨루엔을 20ml의 아세트산무수물에 녹인 용액에 5ml의 진한황산을 적가한다. 아세트산 무수물(20ml)에 녹인 크롬산 무수물 용액을 1시간에 걸쳐 교반하면서 상기 혼합물에 적가한다. 적가할때 빙냉하면서 반응온도를10 ℃이하로 유지시킨다. 2시간 더 교반한후, 혼합물을 150ml의 빙수에 붓는다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 수거하여 포화염화나트륨 수용액, 포화중탄산나트륨 용액 및 포화염화나트륨 수용액으로 계속해서 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 유거하여 황색오일상의 목적물 2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드 디아세틸아세탈 4.23g을 수득한다.
수율 80%
물리적 성질은 하기와 같다.
Figure kpo00023
NMR(CDCl3)σppm : 8.48~8.13(m, 2H), 7.88(s, 1H), 7.28(dd, J=9Hz), 2.13(s, 6H).
(ii) 수성디옥산(디옥산/H2O의 비율=2.5) (25ml)에2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드 디아세탈(4.2g)을 녹인 용액에 1ml의 진한황산을 가하고, 혼합물을 30분간 환류한다. 용매를 감압하 증류에 의해 농축시킨다. 잔류물에 물을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 포화염화나트륨 수용액, 포화중탄산나트륨 수용액 및 포화염화나트륨 수용액으로 계속해서 세척한다. 무수황산나트륨으로 건조시킨후, 용매를 유거하여 오렌지색 오일을 수득한다. 실리카겔에 컬럼크로마토그래피하여 등황색 침상의 2-플루오로-3-니트로벤즈알데히드(1.96g)을 수득한다. 수율 78%
물리적 성질은 하기와 같다.
m.p : 59~60℃
IR(KBr)
Figure kpo00024
: 1690, 1618, 1524, 1348, 1552
NMR(CDCl3)σppm : 10.20(2, 1H), 8.77~8.32(m, 2H), 7.42(dd, 1H, J=9Hz)
[참고예 3]
2-플루오로-3-니트로벤즈알데히드의 합성
20ml의 아세트산 무수물에 3.0g의 2-플루오로-3-니트로톨루엔을 녹인 용액에 4ml의 진한황산을 적가한다. 20ml의 아세트산무수물에 녹인 삼산화크롬(5.0g)의 용액을 1시간동안 교반하면서 혼합물에 적가한다. 빙냉하면서 적가하는 동안 반응온도를 10℃이하로 유지시킨다.
2시간 더 교반한 후, 혼합물을 150ml의 빙수에 붓는다. 침전을 분리하고 2% 중탄산나트륨 수용으로 세척하여 고체 잔류물을 수득한다. 잔류물을 10ml의 디옥산, 4ml의 물 및 0.4ml의 진한황산의 혼합물에 용해시키고 30분간 환류한다. 용매를 감압하에 제거하고 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 유거하고 3.0g의 목적화합물을 수득한다.
m.p. : 46~47℃
IR(KBr)
Figure kpo00025
: 1690, 1610
NMR(CDCl3)σppm : 10.54(s, 1H), 8.56~8.14(m, 2H), 7.69~7.34(m, 1H).
기타의 2, 3-디치환벤즈알데히드 화합물이 마찬가지로 수득될 수 있다.
[참고예 4]
2-클로로-3-플루오로벤즈알데히드의 합성
5ml의 디클로로메탄에 녹인 332μ1의 무수 디메틸술폭시드(DMSO)용액을 아르곤 대기에서 -50℃로 냉각시킨다. 이 용액에 737mg의 트리플루오로 아세트산 무수물을 교반하면서 가한다. 무색침전이 형성된 후, 디클로로메탄에 녹인 376mg의 2-클로로-3-플루오로벤질알콜용액을 상기 혼합물에 가하고, -50℃에서 30분간 교반한다. 디클로로메탄에 녹인 2.36g의 트리에틸아민 용액을 상기 혼합물에 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다.
반응 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액, 1N수산화나트륨수용액 및 포화염화나트륨 수용액으로 계속해서 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축한다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리용매 ; 디클로로메탄 : N-헥산=1 : 1)에 의해 정제하여 230mg의 목적 화합물을 수득한다. (수율62%)
NMR(CDCl3)σppm : 7.2~7.8(m, 2H), 10.5(1H, s)
IR(KBr)
Figure kpo00026
: 1700, 1600, 1580, 1440, 1305, 1275
MS(m/e) : 160, 158(M+)
[참고예 5]
3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필 3-아미노크로토네이트의 합성
15ml의 에탄올에 녹인 5.07g의 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필아세토아세테이트 용액을 빙수로 냉각시킨다. 용액을 암모니아 기체로 버블시키고 실온에서 교반한다. 용액을 실온에서 밤새 방치한다. 이 용액에 빙수를 가하고, 침전된 백색고체를 제거한다. 고체를 수세하고 감압하 건조시켜 4.79g의 목적화합물을 수득한다.
m.p.68~70℃
IR(KBr)
Figure kpo00027
: 1648, 1624, 1552, 1292, 1164, 1002
NMR(CDCl3)σppm : 7.2(s, 5H), 4.40(s, 1H), 3.80(s, 2H), 3.45(s, 2H), 2.26(s, 2H), 2.10(s, 3H), 1.76(s, 3H), 0.86(s, 6H).
[실시예 1]
2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸 메틸 2, 6-디메틸-4-(2, 3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트(100)의 합성.
2ml의 2-프로판올에 녹인 350mg의 2,3-디클로로벤즈 알데히드 용액에 510mg의 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸아세토 아세테이트 및 250mg의 메틸 3-아미노크로토네이트를 가한다. 혼합물을 12시간동안 환류한다. 용매를 진공 유거하고, 잔류물을 용리 용매로서 클로로포름 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카겔에 크로마토그래피 함으로써 600mg의 목적 화합물을 수득한다. 물리적 성질은 하기와 같다.
IR(CHCl3)
Figure kpo00028
: 1690, 1614
NMR(CDCl3)σppm : 7.3~6.98(m, 8H), 6.01(brs, 1H), 5.45(s, 1H), 4.15(t, 2H, J=6Hz), 3.56(s, 3H), 3.45(s, 2H), 2.58(t, 2H, J=6Hz), 2.23(s, 6H), 2.13(s, 3H) ((100) 히드로클로라이드)
생성물(100)에 에테르성 염화수소 용액을 가함으로써 화합물(100)의 상응하는 히드로클로라이드 염을 제조한다.
물리적 성질은 하기와 같다.
IR(KBr)
Figure kpo00029
3430, 2620, 1690
[실시예 2]
2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸 메틸 2, 6-디메틸-4-(2-클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트(102)의 합성.
2ml의 2-프로판올에 녹이 370mg의 2-클로로-3-니트로벤즈알데히드, 252mg의 메틸 3-아미노크로토네이트 및 506mg의 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸아세토 아세테이트 혼합물을 12시간 동안 환류하고, 용매를 진공 유거한다. 잔류물을 용리용매로서 클로로포름 및 에틸아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카겔에 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 수득된 생성물(102) (508mg)은 그의 화학적 구조를 나타내는 하기의 물리적 성질을 갖는다.
IR(CHCl3)
Figure kpo00030
: 1692, 1616, 1466.
NMR(CDCl3)σppm : 7.33~7.20(m, 8H), 6.07(brs, 1H), 5.52(s, 1H), 4.16(t, 2H, J6Hz), 3.58(s, 3H), 3.46(s, 2H), 2.58(t, 2H, J=6Hz), 2.28(s, 6H), 2.14(s, 3H)
(102) 히드로클로라이드)
IR(KBr)
Figure kpo00031
: 3425, 2625, 1692, 1532, 1488
[실시예 3]
2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸 메틸 2, 6-디메틸-4-(2-플루오로-3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트(104)의 합성.
2ml의 2-프로판올에 녹인 330mg의 2-플루오로-3-니트로벤즈알데히드, 252mg의 메틸 3-아미노크로토네이트 및 506mg의 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸아세토아세테이트의 혼합물을 12시간 동안 환류하고, 용매를 진공 유거시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 492mg의 목적화합물(104)를 수득한다.
IR(CHCl3)
Figure kpo00032
: 1692, 1614, 1462
NMR(CDCl3)σppm : 7.94~7.55(m, 2H), 7.27(s, 5H), 7.06(m, 1H), 5.83(brs, 1H), 5.31(s, 1H), 4.13(t, 2H, J=6Hz), 3.59(s, 3H), 3.48(s, 2H), 2.60(t, 2H, J=6Hz), 2.30(s, 6H), 2.15(s, 3H)
Ms m/e : 497(M+), 480, 466
(100) 히드로클로라이드)
IR(KBr)
Figure kpo00033
: 3425, 2600, 1692, 1530, 1490
[실시예 4]
2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸 메틸 2, 6-디메틸-4- (3-클로로-2-플루오로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트(106)의 합성
2ml의 2-프로판올에 녹인 320mg의 메틸 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드, 252mg의 메틸 3-아미노크로트네이트 및 510mg의 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸아세토아세테이트의 혼합물을 6시간 동안 환류하고 용매를 진공 유거시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 500mg의 목적 화합물(106)을 수득한다.
IR(CHCl3)
Figure kpo00034
: 1688, 1616, 1452
NMR(CDCl3)σppm : 7.27~6.85(m, 8H), 5.99(brs, 1H), 5.24(s, 1H), 4.13(t, 2H, J6Hz), 3.58(s, 3H), 3.47(s, 2H), 2.60(t, 2H, J=6Hz), 2.26(s, 6H), 2.15(s, 3H)
MS m/e : 486(M+), 455,
(106) 히드로클로라이드)
m.p. : 109~112℃
IR(KBr)
Figure kpo00035
: 3425, 2600, 1688, 1490
[실시예 5]
2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸 메틸 2, 6-디메틸-4-(2-클로로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트(108)의 합성
4ml의 2-프로판올에 녹이 556mg의 3-클로로-2-니트로벤즈알데히드, 362mg의 메틸 3-아미노 크로트네이트 및 820mg의 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸아세토아세테이트의 혼합물을 6시간 동안 환류하고, 용매를 감압하 유거시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 900mg의 목적 화합물(108)을 수득한다.
IR(CHCl3)
Figure kpo00036
: 1692, 1614, 1465
NMR(CDCl3)σppm : 7.40~7.20(brs, 8H), 5.85(brs, 1H), 4.13(t, 2H, J=6Hz), 3.58(s, 3H), 3.47(s, 2H), 2.62(t, 2H, J=6Hz), 2.26(s, 6H), 2.15(s, 3H)
MS m/e : 515, 513(M+)
(100) 히드로클로라이드
IR(KBr)
Figure kpo00037
: 3420, 1692, 1532, 1488
[실시예 6]
2-(N-벤질-N-메틸아미노)2, 6-디메틸-4-(2-클로로-3-프로오로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트(110)의 합성
4ml의 2-프로판올에 녹인 460mg의 2-클로로-3-플루오로벤즈알데히드, 360mg의 메틸 3-아미노 크로트네이트 및 820mg의 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸 3-아미노크로토네이트의 혼합물을 8시간 동안 환류하고, 용매를 감압하 유거시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 860mg의 목적 화합물(110)을 수득한다.
IR(CHCl3)
Figure kpo00038
: 1688, 1616, 1542
NMR(CDCl3)σppm : 7.27~6.85(m, 8H), 5.95(brs, 1H), 5.28(s, 1H), 4.20(t, 2H, J6Hz), 3.58(s, 3H), 3.47(s, 2H), 2.60(t, 2H, J=6Hz), 2.26(s, 7H), 2.15(s, 3H)
(110) 히드로클로라이드
IR(KBr)
Figure kpo00039
: 3420, 2620, 1692, 1690
[실시예 7]
3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸 프로필 메틸 2, 2-디메틸-4-(3-클로로-2-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트(132)의 합성
1ml의 2-프로판올에 녹인 185mg의 3-클로로-2-니트로벤즈알데히드, 118mg의 메틸 3-아미노크로트네이트 및 292mg의 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필 아세토아세테이트의 혼합물을 12시간 동안 환류하고, 용매를 감압하 증류시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 337mg의 목적 화합물(132)을 수득한다.
NMR(CDCl3)σppm : 7.4~7.0(brs, 8H), 6.15(brs, 1H), 5.28(s, 1H), 3.92(s, 2H), 3.60(s, 3H), 3.41(s, 2H), 2.21(s, 8H), 2.04(s, 2H), 0.80(s, 6H)
(132) 히드로클로라이드
IR(KBr)
Figure kpo00040
: 3400, 1684, 1536, 1480
[실시예 8]
3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필 메틸 2, 6-디메틸-4-(2, 3-디클로로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트(134)의 합성
1ml의 2-프로판올에 녹인 175mg의 2, 3-디클로로 벤즈알데히드, 126mg의 메틸 3-아미노크로트네이트 및 320mg의 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필 아세토아세테이트의 혼합물을 8시간 동안 환류하고, 용매를 감압하 유거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 260mg의 목적 화합물(134)을 수득한다.
IR(CHCl3)
Figure kpo00041
: 1686, 1464, 1116, 1098
NMR(CDCl3)σppm : 7.37~7.00(m, 8H), 5.88(brs, 1H), 5.47(s, 1H), 3.91(s, 2H), 3.58(s, 3H), 3.44(s, 2H), 2.05(s, 3H), 0.84(s, 6H)
(134) 히드로클로라이드
m.p. : 124~127℃
IR(KBr)
Figure kpo00042
: 3450, 1688, 1492, 1380
[실시예 9]
3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필 메틸 2, 6-디메틸-4-(2-클로로-3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트(136)의 합성
(i) 1ml의 2-프로판올에 녹인 128.7ml의 2-클로로-3-니트로벤즈알데히드, 88mg의 메틸 3-아미노크로트네이트 및 220mg의 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필 아세토아세테이트의 혼합물을 8시간 동안 환류하고, 용매를 감압하 유거시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 200mg의 목적 화합물(136)을 수득한다.
NMR(CDCl3)σppm : 7.6~7.0(m, 8H), 5.65(brs, 1H), 5.50(s, 1H), 3.95(s, 2H), 3.66(s, 3H), 3.46(s, 2H), 2.30(s, 8H), 2.08(s, 3H), 0.89(s, 6H)
(136) 히드로클로라이드
m.p. : 128~132℃
IR(KBr)
Figure kpo00043
: 3400, 1686, 1532, 1428
(ii) 10ml의 톨루엔에 용해시킨 984mg의 2-클로로-3-니트로 벤즈알데히드 및 620mg의 메탈 아세코아세테이트 용액에 15분간 빙냉하면서 염화수소 기체를 버블시킨다. 혼합물을 밀봉하여 실온에서 밤새 방치한다. 이 혼합물에 10ml의 벤젠을 가하고, 생성된 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 유기층을 무수 염화나트륨 용액으로 건조시킨다. 용매를 진공 유거하여 대량의 메틸 2-(α-클로로-3-니트로벤질)아세토아세테이트를 수득한다.
(NMR(CDCl3)σppm : 7.7~7.1(m, 3H), 5.9(d, 1H, J=10Hs), 4.4(d, 1H J=10Hz), 3.5(s, 3H), 2.4(s, 3H).
상기 화합물을 5ml의 이소프로판올에 용해시킨 용액에 1.50g의 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필 3-아미노크로토네이트 및 530mg의 트리엔틸틸아민을 가한다. 혼합물을 밤새 환류시킨다. 용매를 진공 유거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 n-헥산 및 에틸아세토 아세테이트의 혼합물(비율 2:1)로 용출시켜 실시예 9-(i)의 화합물(136)과 동일한 물리적 성질 및 상기(i)의 화합물과 동일한 물리적 특성치를 갖는 2.09g의 목적 화합물(136)을 수득한다.
(iii) 1.50g의 3-(N-벤질-N-메틸아민)-2, 2-디메틸프로필 아세토아세테이트를 상기(ii)에서 수득된 2-(α-클로로-2-클로로-3-니트로벤질)메틸 아세토아세테이트에 가하고 혼합물을 5ml의 2-프로판올에 용해시킨다. 또는 1ml의 진한 암모니아수를 용액에 가하고, 혼합물을 5시간동안 환류하 가열한다. 반응이 완결된 후, 용매를 유거한다. CH2Cl2를 잔류물에 가하고, 수세한 후 Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 감압하 유거한다. 수득된 잔류물을 실리카겔 켈럼에 크로마토그래피하여 1.5g의 목적하합불(136)을 수득한다.
(iv) 335mg의 1-디브로모 메틸-2-클로로-3-니트로벤질, 115mg의 메틸 아세토아세테이트 및 290mg의 3-(N-벤질-N-메틸 아미노)-2, 2-디메틸프로필 3-아미노 크로토네이트를 1ml의 2-프로판올에 용해시킨다. 200mg 트리에틸아민을 더 가하고, 혼합물을 환류하 가열한다. 용매를 유거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼에 크로마토그래피하여 150mg의 목적 화합불(136)을 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 상기(i)에서 수득된 화합물과 완전히 일치한다.
(v) 340mg의 1-디브로모메틸-2-클로로-3-니트로 벤젠, 290mg의 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필 아세토아세테이트 및 120mg의 메틸 아세테이트를 1ml의 2-프로판올에 용해시킨다. 200mg의 트리에틸아민을 더 가하고, 혼합물을 10시간 동안 가열하면서 환류시킨다. 반응을 완결한 후, 용매를 유거한다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 140mg의 목적화합물(136)을 수득한다. 수득횐 화합물은 상기 (i)에서 수득된 화합물과 같은 물리적 특성을 갖는다.
[실시예 10]
3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필 메틸 2, 6-디메틸-4-(2, -플루오로-3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트(130)의 합성
(i) 169mg의 2-플루오로-3-니트로벤즈알데히드, 116mg의 메틸 3-아미노크로토네이트 및 291mg의 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필아세토아세테이트를 1ml의 2-프로판올에 용해시키고, 8시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압하 유거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 150mg의 목적 화합물(130)을 수득한다.
IR(CHC13)
Figure kpo00044
: 1684, 1464, 1348, 1116
NMR(CDC13)σppm : 7.7~7.5(m, 2H), 7.3~7.1(m, 6H), 6.19(brs, 1H), 5.39(s, 1H), 3.95(s, 2H), 3.62(s, 3H), 3.47(s, 2H), 2.35(s, 8H), 2.08(S, 3H), 0.90(s, 6H)
원소분석(C29H34FN3O6) :
계산치(%) : C , 64.6; H , 6.4; N , 7.8
실측치(%) : C , 64.5; H , 6.8; N , 7.6
(130) 히드로클로라이드
m.p. : 170℃
IR(KBr)
Figure kpo00045
: 1686, 1536, 1492, 1348, 1206, 1096
원소분석(C29H34FN3O6) :
계산치(%) : C , 60.5; H , 6.1; N , 7.3
실측치(%) : C , 60.2; H , 6.4; N , 7.2
(ii) 208mg의 2-플루오로-3-니트로벤즈알데히드 용액에 1ml의 피레리딘을 용해시킨다. 혼합물을 밤새 빙냉 교반하고, 이 반응 혼합물에 디클로로메탄을 가한 후, 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 용매를 유거하여 메틸 2-(2-플루오로-3-니트로벤질리덴)아세토아세테이트를 수득한다.
(NMR(CDCl3)σppm : 8.0~6.8(m, 4H), 3.8(s, 3H), 2.3(s, 3H) .
1ml의 이소프로판올에 용해시킨 350mg의 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필 3-아미노크로토네이트 용액을 상기 화합물에 가한다.
혼합물을 밤새 환류한다. 용매를 진공 유거시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 n-헥산 및 에틸 아세토아세테이트의 혼합물(비율 2:1)로 용출시켜 목적 화합물(130)을 수득한다. 물리적 성질은 실시예 10-(i)의 화합물과 동일하다.
(iii) 3.5g의 2-플루오로-3-니트로벤지알데히드 및 6.0g의 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필아세토 아세트를 20ml의 톨루엔에 용해시킨 용액에 빙냉하면서 염화수소 기체를 15분간 버블 시킨다. 혼합물을 밀봉하여 밤새 방치한다. 분리된 수층을 제거하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다.
용매를 진공 유거하여 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필 2-(α-클로로-2-플루오로-3-니트로벤질)아세토아세테이트를 수득한다. 잔류물을 30ml의 이소프로판올에 용해시키고, 이 용액에 메틸 3-아미노크로토네이트 및 2.0g의 트리에틸아민을 가한다. 혼합물을 3시간 환류시킨다. 용매를 감압하 유거한다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 이 용액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산의 혼합물로 재결정하여 4.0g의 정제된 화합물(130)을 수득한다.
(iv) 30ml의 이소프로판올에 녹인 2.3g의 메틸 아세세토아세테이트 용액에 5ml의 진한 암모니아수 및 실리시예 10-(iii)에서 수득된 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필 2-(α-클로로-2-플루오로-3-니트로벤질)아세토아세테이트를 가한다.
혼합물을 5시간 환류한다. 반응혼합물을 실시예 10-(iii)과 같은 방법으로 처리하여 2.5g의 목적화합물(130)을 수득한다.
(v) 10ml의 이소프로판올에 녹인 1.70g의 2-플루오로-3-니트로벤즈알데히드 용액에 1.15g의 메틸 3-아미노크로네이트 및 2.10g의 3-클로로-2, 2-디메틸프로필아세토아세테이트를 가하고, 혼합물을 5시간동안 환류한다. 용매를 감압하 유거하여 잔류물을 수득한다. 잔류물을 실리카겔에 크로마토그래피하여 2.09g의 3-클로로-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2-플루오로-3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트를 수득한다.
이 화합물을 5ml의 톨루엔과 혼합하고, 혼합물에 1.0g의 N-메틸벤질아민을 가한다. 혼합물을 8시간동안 환류한다. 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 유거하여 잔류물을 수득한다. 잔류물을 실리카겔에 크로마토그래피하여 1.5g의 목적화합물(130)을 수득한다.
[실시예 11]
3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트(140)의 합성
(i) 290mg의 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디에틸프로필아세토아세테이트 및 15mg의 메틸 3-아미노크로토네이트의 혼합물을 1ml의 2-프로판올에 용해시키고 168mg의 2-플루오로-5-니트로벤즈 알데히드를 가한다. 혼합물을 10시간 동안 환류하고, 용매를 유거하고 잔류물을 수거한다. 잔류물을 실리카겔에 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트= 2 : 1)하여 184mg의 목적 화합물(140)을 수득한다. 수율 34%
IR(CHC13)
Figure kpo00046
: 3450, 2950, 1686, 1616, 1466, 1346, 1308, 1118, 1100
NMR(CDC13)σppm : 8.23~7.76(m, 2H), 7.16(s, 5H), 6.94(ad, 1H, J=9Hz), 6.60(brs, 1H), 5.28(s, 1H), 3.84(s, 2H), 3.56(s, 3H), 3.39(s, 2H), 2.30(s, 3H), 2.26(S, 5H), 2.05(s, 3H), 0.86(s, 6H)
원소분석(C29H34FN3O6):
계산치(%) : C , 64.6; H , 6.4; N , 7.8
실측치(%) : C , 64.6; H , 6.6; N , 7.4
(140) 히드로클로라이드
IR(KBr)
Figure kpo00047
: 13325, 1708, 1656, 1530, 1490, 1346, 1226, 1116
원소분석(C29H34ClFN3O6) :
계산치(%) : C , 60.5; H , 6.1; N , 7.3
실측치(%) : C , 60.2; H , 6.4; N , 7.0
(ii) 350mg의 메틸 3-아미노크로토네이트를 3ml의 프로판올에 용해시키고, 1.40g의 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필 2-(2-플루오로-5-니트로벤질리덴) 아세토아세테이트를 가한다. 혼합물을 6시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 실시예 11-(ii)와 같은 방법으로 처리하여 750mg의 목적 화합물(140)을 수득한다.
[실시예 12]
2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸 메틸 2, 6-디메틸-4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트(144)의 합성
170mg의 2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드, 126mg의 메틸 3-아미노크로토네이트 및 253mg의 2-(N-벤질-N-메틸아미노) 에틸 아세토 아세테이트를 1ml의 2-프로판올에 용해시켜 반응시키고, 실시예 9와 같은 방법으로정제하여 200mg의 목적 화합물(144)을 수득한다.
IR(CHCl3)
Figure kpo00048
: 3450, 1692, 1618, 1468, 1348, 1306, 1120, 1104
NMR(CDCl3)σppm : 8.26~7.72(m, 2H), 7.12(s, 5H), 6.87(t, 1H, J=9Hz), 6.37(s, 1H), 5.23(s, 1H), 4.06(t, 2H, J=6Hz), 3.53(s, 3H), 3.40(S, 2H), 2.55(T, 2H, J=6Hz), 2.26(s, 6H), 2.12(s, 3H)
(144) 히드로클로라이드
IR(KBr)
Figure kpo00049
: 3450, 1685, 1520, 1345
[실시예 13]
3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸 프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트(142)의 합성
160mg의 5-플루오로-2-플루오로벤즈알데히드, 126mg의 메틸 3-아미노크로토네이트 및 290mg의 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필 아세토아세테이트를 2ml의 2-프로판올에 용해시켜 반응시키고, 실시예 9와 같은 방법으로 정제하여 210mg의 목적 화합물(142)을 수득한다.
IR(CHCl3)
Figure kpo00050
: 1692, 1468, 1300, 1116, 1102
NMR(CDCl3)σppm : 7.56~6.66(m, 8H), 6.38(brs, 1H), 5.25(s, 1H), 3.90(s, 2H), 3.62(s, 3H), 3.44(s, 2H), 2.26(s, 6H), 2.21(s, 6H), 2.05(s, 3H), 0.85(s, 3H), 0.84(s, 3H)
IR(CHCl3)
Figure kpo00051
: 3450, 1695, 1615, 1465
(142) 히드로클로라이드
IR(KBr)
Figure kpo00052
: 3450, 1690
[실시예 14]
3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필 에틸 2, 6-디메틸-4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트(160)의 합성
169mg의 2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드, 290mg의 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필 아세토 아세테이트 및 129mg의 에틸 3-아미노크로토네이트를 1ml의 2-프로판올에 용해시켜 반응시키고, 실시예 9와 같은 방법으로 정제하여 195mg의 목적 화합물(160)을 수득한다.
IR(CHCl3)
Figure kpo00053
: 3450, 1590, 1615, 1465, 1350
NMR(CDCl3)σppm : 8.2~7.7(m, 2H), 7.16(s, 5H), 6.94(dd, 1H, J=9Hz), 6.65(brs, s. 1H), 5.28(s, 1H), 4.00(q, 2H, J=6Hz), 3.80(s, 3H), 3.38(s, 2H), 2.22(s, 8H), 2.05(s, 3H), 1.05(t, 3H, J=6Hz), 0.80(s, 6H)
[실시예 15]
3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2-클로로-5-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트(148)의 합성
185mg의 2-클로로-5-니트로벤즈알데히드, 118mg의 메틸 3-아미노크로토네이트 및 292mg의 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필 아세토 아세테이트를 1ml의 2-프로판올에 용해시켜 반응시키고, 실시예 9와 같은 방법으로 정제하여 215mg의 목적 화합물(148)을 수득한다.
IR(CHCl3)
Figure kpo00054
: 3450, 1695, 1615, 1360
NMR(CDCl3)σppm : 8.2~7.2(m, 3H), 7.15(s, 5H), 6.63(brd, s, 1H), 5.23(s, 1H), 3.83(s, 2H), 3.55(s, 3H), 3.39(s, 2H), 2.27(s, 6H), 2.26(s, 2H), 2.03(s, 3H), 0.86(s, 6H)
(148) 히드로클로라이드
IR(KBr)
Figure kpo00055
: 3450, 1690, 1465
[실시예 16]
3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1, 4-디히드로 피리딘-3, 5-디카르복실레이트(300)의 합성
152mg의 2-니트로벤즈알데히드, 118mg의 메틸 3-아미노크로토네이트 및 292mg의 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필아세토 아세테이트를 1ml의 2-프로판올에 용해시켜 반응시키고, 실시예 9와 같은 방법으로 정제하여 195mg의 목적 화합물(300)을 수득한다.
IR(CHCl3)
Figure kpo00056
: 3440, 2940, 1690, 1528, 1466, 1350, 1204, 1112, 1094
NMR(CDCl3)σppm : 7.7~7.2(m, 9H), 5.87(brs, 1H), 5.24(s, 1H), 3.91(s, 2H), 3.54(s, 3H), 3.39(s, 2H), 2.25(s, 5H), 2.23(s, 3H), 2.02(s, 3H), 0.80(s, 6H)
(300) 히드로클로라이드
IR(KBr)
Figure kpo00057
: 1690, 1530, 1492, 1356, 1212, 1112, 1092
[실시예 17]
3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트(302)의 합성
152mg의 3-니트로벤즈알데히드, 118mg의 메틸 3-아미노크로토네이트 및 229mg의 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필 아세토 아세테이트를 1ml의 2-프로판올에 용해시켜 반응시키고, 실시예 9와 같은 방법으로 정제하여 230mg의 목적 화합물(202)을 수득한다.
IR(CHCl3)
Figure kpo00058
: 3438, 2952, 1692, 1528, 1468, 1351, 1121, 1101
NMR(CDCl3)σppm : 8.1~7.2(m, 9H), 6.18(brs, 1H), 5.13(s, 1H), 3.90(s, 1H), 3.62(s, 3H), 3.40(s, 2H), 2.38(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.18(s, 2H), 2.02(s, 3H), 0.83(s, 3H), 0.80(s, 3H)
(302) 히드로클로라이드
IR(KBr)
Figure kpo00059
: 1684, 1526, 1484, 1344, 1208, 1112, 1088
[실시예 18]
3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트(156)의 합성
(i) 15.85g의 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드를 120ml의 톨루엔에 용해시키고, 11.6g의 메틸 아세토아세테이트를 가한다.
혼합물에 0~15℃에서 무수 염화 수소 기체를 15분간 버블시킨다. 철저하게 밀봉된 혼합물을 0~5℃에서 밤새 방치한다. 혼합물에 80ml의 벤젠을 가하고, 분리된 수층을 제거한다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공 유거하여 메틸 2-(α-클로로-3-클로로-2-플루오르벤질)아세토 아세테이트를 수득한다. 잔류물을 40ml의 2-프로판올에 용해시키고, 이 용액에 30.2g의 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필 3-아미노크로토네이트 및 10.1g의 트리에틸아민을 가한다.혼합물을 3시간 동안 환류한다. 용매를 감압하 유거한다. 잔류물을 200ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 수세한후, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매 제거후, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산의 혼합물로 제결정하여 37.0g의 목적 화합물(156) (유리 염기)을 수득한다. 물리적 성질은 하기와 같다.
NMR(CHCl3)σppm : 7.2~6.8(m, 8H), 5.90(brs, 1H), 5.20(s, 1H), 3.85(s, 2H), 3.60(s, 3H), 3.42(s, 2H), 2.28(s, 5H), 2.26(s, 3H), 2.02(s, 3H), 0.88(s, 6H)
IR(CHCl3)
Figure kpo00060
: 3450, 1690, 1650
원소분석(C29H34ClFN2O4) :
계산치(%) : C , 65.8; H , 6.5; N , 5.3
실측치(%) : C , 66.0; H , 6.8; N , 5.2
(ii) (156) 히드로클로라이드
32.5g의 유리 염기(156)를 200ml의 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 10ml의 진한 염산을 가한다. 혼합물을 흔들고, 유기층을 30ml의 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매 제거후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정하여 하기의 특성을 갖는 33.5g의 목적 히드로클로라이드를 수득한다.
m.p. : 195~198℃
IR(KRr)
Figure kpo00061
: 3450, 1690, 1495, 1450, 1380
원소분석(C29H34Cl2FN2O4) :
계산치(%) : C , 61.6; H , 6.2; N , 5.0
실측치(%) : C , 61.5; H , 6.5; N , 4.9
(iii) 메틸 2-(3-클로로-2-플루오로벤질리덴) 아세토 아세테이트(3.72g)을 14ml의 2-프로판올에 용해시키고, 4.63g의 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필 3-아미노크로토네이트를 가한다. 혼합물을 6시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 실시예 18 (i)과 같은 방법으로 처리하여 실시예 18(i)과 동일한 물리적 특성을 갖는 목적 화합물(156) 5.8g을 수득한다.
(iv) 158.5mg의 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 및 116mg의 메틸 아세토 아세테이트를 1ml의 2-프로판올에 용해시키고, 291mg의 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필 3-아미노크로토네이트를 가한다. 혼합물에 0.1ml의 진한 암모니아수를 가한다. 생성된 혼합물을 9시간 동안 환류한다. 용매를 감압하 유거한다. 잔류물을 실리카겔에 크로마토그래피하여 실시예 18-(i)과 같은 물리적 성질을 갖는 목적 화합물(156)을 수득한다.
(v) 372mg의 메틸 2-(3-클로로-2-플루오로벤질리덴) 아세토 아세테이트를 1ml의 2-프로판올에 용해시키고, 291mg의 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필 아세토 아세테이트 및 0.1ml의 진한 암모니아수를 가한다. 혼합물을 밤새 환류한다. 용매를 진공 유거하여 잔류물을 수거한다. 잔류물을 실리카겔의 크로마토그래피하여 실시예 18-(i)과 동일한 물리적 성질을 갖는 목적 화합물(156)을 수득한다.
(vi) 158.5mg의 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 용액에 291mg에 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필 3-아미노크로토네이트 및 116mg의 메틸아세토 아세테이트를 가한다. 혼합물을 밤새 환류한다. 용매를 진공 유거하여 잔류물을 수거한다. 잔류물을 실시예 18-(iii)과 같은 방법으로 처리하여 실시예 18-(i)의 화합물과 같은 물리적 성질을 갖는 목적 화합물(156)을 수득한다.
[실시예 19]
3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필에틸 2, 6-디메틸-4-(2-플루오로-3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트(162)의 합성
184mg의 2-플루오로-3-니트로벤즈알데히드, 324mg의 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필 아세토 아세테이트 및 138mg의 에틸 3-아미노크로토네이트를 1ml의 2-프로판올에 용해시켜 반응시키고, 실시예 8와 같은 방법으로 정제하여 120mg의 목적 화합물(162)을 수득한다.
IR(CHCl3)
Figure kpo00062
: 1680, 1348, 1096
NMR(CDCl3)σppm : 7.8~6.8(m, 8H), 6.35(brs, 1H), 5.27(s, 1H), 4.00(q, 2H, J=7Hz), 3.84(s, sH), 3.39(s, 2H), 2.25(s, 8H), 2.03(s, 3H), 1.18(t, 3H, J=7Hz), 0.85(s, 6H)
(130) 히드로클로라이드
IR(KBr)
Figure kpo00063
: 1676, 1486, 1204, 1088
[실시예 20]
3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필 이소프로필 2, 6-디메틸-4-(2-플루오로-3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트(164)의 합성
183mg의 2-플루오로-3-니트로벤즈알데히드, 153mg의 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필 아세토 아세테이트 및 153mg의 이소프로필 3-아미노크로토네이트를 1ml의 2-프로판올에 용해시킨 혼합물을 반응시키고, 실시예 8와 같은 방법으로 정제하여 125mg의 목적 화합물(164)을 수득한다.
IR(CHCl3)
Figure kpo00064
: 1674, 1348, 1094
NMR(CDCl3)σppm : 7.8~6.8(m, 8H), 6.05(brs, 1H), 5.24(s, 1H), 4.86(m, 1H), 3.82(s, 2H), 3.38(s, 2H), 2.23(s, 8H), 2.02(s, 3H), 1.3~0.9(m, 6H), 0.84(s, 3H), 0.83(s, 3H)
(164) 히드로클로라이드
IR(KBr)
Figure kpo00065
: 1678, 1484, 1348, 1208, 1096
[실시예 21]
3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2, 6-디메틸-4-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트(168)의 합성
170mg의 2-클로로-6-플루오로벤즈알데히드, 137mg의 메틸 3-아미노크로토네이트 및 345mg의 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필 아세토 아세테이트를 2ml의 2-프로판올에 용해시킨 혼합물을 반응시키고, 실시예 8와 같은 방법으로 정제하여 36mg의 목적 화합물(168)을 수득한다.
NMR(CDCl3)σppm : 7.45~6.8(m, 8H), 5.82(brs, 1H), 5.70(s, 1H), 3.95(q, 2H, J=15Hz), 3.61(s, 3H), 3.48(s, 2H), 2.25(s, 5H), 2.18(s, 3H), 2.08(s, 3H), 0.875(s, 6H)
IR(KBr)
Figure kpo00066
: 3350, 1680, 1650, 1610, 1495, 1450, 1210
(168) 히드로클로라이드
IR(KBr)
Figure kpo00067
: 3450, 1680, 1640, 1615
[참고예 6]
3-(N,N-디메틸아미노)-2, 2-디메틸메틸 2, 6-디메틸-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트의 합성
(i) 2ml의 벤젠에 용해시킨 1.71g의 3-(N, N-디메틸아미노-2, 2-디메틸프로판올(참고 : M.S.New-man et al ; Journal of Medicinal Chemistry, Vol 15, p 1003(1972)) 용액에 1.16g의 디케텐을 70℃에서 교반하면서 적가한다. 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 더 교반한다. 용매를 진공 유거하여 황색 오일을 수거한다. 잔류물을 디에틸에테르에 용해시키고 2N-염산 수용액으로 추출한다. 추출물을 2N 수산화 나트륨 수용액으로 알칼리화 한다. 혼합물을 디에틸에테르로 추출하고, 에테르 추출물을 포화염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 유거하여 2.8g의 3-(N, N-디메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필 아세토 아세테이트 유상 물질을 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 하기와 같다.
NMR(CDCl3)σppm : 3.95(s, 2H), 3.47(s, 2H), 2.25(s, 9H), 2.13(s, 2H), 0.85(s, 6H)
IR(니트)
Figure kpo00068
: 3000, 1720, 1453, 1362
(ii) 158.5mg의 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드를 2ml의 2-프로판올에 용해시킨 용액에 126.5mg의 메틸 3-아미노크로토네이트 및 236.5mg의 3-(N, N-디메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필아세토 아세테이트를 가한다. 혼합물을 8시간 동안 환류한다. 용매를 감압하 유거한다. 잔류물을 디에틸에테르에 용해시키고, 1N 염산 수용액으로 추출한다. 수층을 분리하여 빙냉하면서 1N 수산화나트륨 수용액으로 알칼리화 한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 유거하여 잔류물을 수득한다. 잔류물을 알루미늄 옥사이드(중성) 크로마토그래피에 에틸 아세테이트 및 n-헥산의 혼합물(비율 3 : 2)로 용출시켜 80mg의 목적 3-(N,N-디메틸아미노)-2,2-디메틸메틸 2, 6-디메틸-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트를 수득한다. 이 화합물의 물리적 성질은 하기와 같다.
m.p. 125~126℃ (El2O 및 n-헥산)
NMR(CDCl3)σppm : 7.4~6.8(m, 3H), 6.32(brs, 1H), 5.28(s, 1H), 3.82(s, 2H), 3.63(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.12(s, 6H), 2.03(s, 2H), 0.82(s, 3H)0.80(s, 3H)
IR(KBr)
Figure kpo00069
: 3350, 2950, 1705, 1677, 1650, 1615, 1495, 1450, 1205
히드로클로라이드
IR(KBr)
Figure kpo00070
: 3400, 1695, 1650, 1620, 1495, 1205
[참고예 7]
3-(N, N-디메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필 메틸 2, 6-디메틸-4-(2-클로로-3-니트로페닐)-1,4-디히드로 피리딘-3, 5-디카르복실레이트의 합성
185.5mg의 2-클로로-3-니트로벤즈알데히드, 236.5mg의 3-(N, N-디메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필아세토 아세테이트 및 126.5mg의 메틸 3-아미노크로토네이트를 2ml의 2-프로판올에 용해시킨 혼합물을 반응시키고, 참고예 6과 같은 방법으로 정제하여 100mg의 목적 화합물을 수득한다.
m.p : 167~169.0℃ (El2O 및 n-헥산)
NMR(CDCl3)σppm : 7.80~7.1(s, 3H), 6.38(brd, s, 1H), 5.50(s, 1H), 3.92(s, 2H), 3.62(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.20(s, 6H), 2.08(s, 2H), 0.84(s, 6H)
IR(KBr)
Figure kpo00071
: 3350, 1703, 1655, 1615, 1540, 1495, 1430, 1465, 1305, 1217
히드로클로라이드
IR(KBr)
Figure kpo00072
: 3450, 1690, 1645, 1610
[실시예 22]
쥐의 말초 혈액의 혈관 확장 활성
체중이 350g~450g인 SD계 수컷 쥐를 사용하여, 소듐 펜토바비톨 60mg/kg i.p.로 마취시킨다.
헤파린화(헤파린 1000μ/kg i. v.)시킨후, 일정부피의 관류 펌프를 사용하여 6~7ml/분의 속도로 좌측 보통 경동맥으로부터 복부 대동맥의 신동맥 가지의 아랫부분으로 일정부피 혈액 관류를 수행한다. 시험 화합물 용액은 관류 펌프를 사용하여 말초의 관류 혈액에 주입시키고, 관류압의 변화를 측정한다.
투여 반응 커브로부터 수득된 파파베린에 대한 시험 화합물의 상대적 활성비로서 시험 화합물의 활성을 결정한다.
실험 결과는 표 1에 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00073
[실시예 23]
마취된 쥐에 정맥내 투여 하였을 때 혈압 강하 활성
체중이 약 250g인 위스터계 수컷 쥐를 사용한다. 쥐를 우레탄(500mg/kg) 및 α-클로랄로즈(100mg/kg)으로 복강내 주사하여 마취시킨다.
시험 화합물을 소량의 에탄올에 용해시키고, 이 용액을 생리 식염수로 희석하여 에탄올의 최종 농도를 5% 이하로 유지시킨 후, 대퇴 정맥에 삽입된 카테테르를 통해 정맥내 주사한다.
쥐의 일반 경동맥에 삽입된 카테테르를 통해 혈압 추적기로 혈압을 기록한다. 투여전의 평균혈압과 비교해서 평균혈압이 20% 감소하는데 필요한 량(ED20μ/kg)에 의해 시험 화합물의 혈압 강하 활성을 표시한다. 시험 화합물의 혈압 강하 작용 지속을 측정하기 위해 혈압 강하 작용의 반감기 T1/2를 측정한다.
결과는 표 2에 나타낸다.
[표 2]
Figure kpo00074
[실시예 24]
의식이 있는 쥐에 경구 투여 하였을 때 항 고혈압 활성
체중이 250g이며 16시간 이상 단식시킨 위스터계 수컷 쥐들을 에테르 마취시켜서 대퇴동맥에 카테테르를 삽입하고 각각 볼만 캐이지(Bollman cage)에 가둬둔다.
쥐가 깨어난 후 1시간 이상 되었을 때, 시험 화합물을 경구 투여한다. 시험 화합물은 물에 용해시켜 투여 대퇴동맥의 혈압을 기록하고, 평균 혈압의 변화를 하기의 방정식으로부터 수득한다. 결과는 표 3에 나타낸다.
평균 혈압 변화(mmHg)
=투여 후의 평균 혈압(mmHg)-투여전의 평균 혈압(mmHg)
[표 3]
Figure kpo00075
[실시예 25]
SHR(자발적 고혈압쥐)의 항고혈압 활성
16시간 이상 단식시킨 수컷 SHR(14~16주된 것)을 사용한다. 수컷 SHR 각각을 에테르로 마취시켜 대퇴동맥에 카테테르를 삽입하고, 볼만 케이지에 가둬둔다. 쥐가 에테르 마취에서 깨어난 후, 1시간 이상 되었을 때 시험 화합물을 경구 투여한다. 대퇴동맥에 삽입된 카테테르를 통해 혈압추적기로 혈압을 측정한다.
시험 화합물을 소량의 에탄올에 용해시키고, 물로 희석한 것이 투여에 적당하다.
평균 혈압 변화를 하기 방정식으로 부터 수득한다. 이 실험을 더 베이직 앤드 크리니칼 스터디 14권 p4495(1980)을 참고로 한다. 결과는 표 4에 나타낸다.
평균혈압 변화(mmHg)
=투여후의 평균혈압(mmHg)-
투여전의 평균혈압(mmHg)
표 4에 기재된 바와같이, 본 발명의 화합물은 니카르디핀 보다 강한 항고혈압 작용을 나타내며, 그의 지속기간도 현저하게 길다.
[표 4]
마취되지 않은 상태로 경구 투여된 SHR
Figure kpo00076
[실시예 26]
평균혈압, 심근층, 대뇌혈관(일반경동맥), 및 말초 혈관(대퇴동맥)에 대한 작용
체중이 약 10kg인 수컷 사냥개를 소듐 펜토바비톨(35mg/kg i.v.)으로 마취시킨다. 시험 하합물을 소량의 에탄올에 용해시키고, 염화나트륨 등장 용액으로 희석한 후, 우측 대퇴정맥에 주사한다.
(i) 평균 혈압에 대한 작용
수컷 사냥개의 우측 대퇴 동맥에 삽입된 캐뉼라를 통해 혈압 추적기로 평균 혈압(MBP)을 측정한다. 시험 화합물을 투여한 후의 혈압변화는 표 5에 퍼셋트로 나타낸다.
표 5에 따르면 니카르디핀의 항고혈압 작용의 강도는 투여 1분 후에 최대이며 그후 점차 약해진다. 반대로 본 발명의 화합물은 투여후 점차 항고혈압 작용이 증가하여, 투여후 15분동안 그의 항고혈압 작용이 지속된다. 이러한 사실은 본 발명의 화합물이 강한 항고혈압 작용을 가지며 그의 활성이 오래 지속된다는 것을 나타낸다.
[표 5]
평 균 혈 압
Figure kpo00077
(ii) 심근층에 대한 작용
좌측 일반 경동맥으로 부터 좌심실로 삽입된 캐뉼라를 통해 혈압 추적기로 좌심실압(LVP)를 측정하고, 기록된 혈압을 미분하여 최대치(dLVP/dt)를 계산함으로써 시험 화합물의 심근층에 대한 약학적 작용을 측정한다. 표 6은 시험 화합물의 투여후 최대치(dLVP/dt)의 퍼센트 변화를 나타낸다. 이런 실험을 더 베이직 앤드 크리니칼 스터디 14권 4477(1980)을 참고로 한다. 표 6으로 부터 본 발명의 화합물은 니카르디핀 보다 심근층을 덜 흥분시킨다는 것을 알 수 있다.
[표 6]
최대치 dLVP/dt
Figure kpo00078
(iii) 대뇌 혈관(일반 경동맥) 및 말초혈관(대퇴 동맥)에 대한 작용
수컷 사냥개의 우측 일반 경동맥 및 좌측 대퇴 동맥의 혈류부피를 측정하기 위해 만들어진 탐침을 통해 전자기 혈류미터(MFV-1200 일본 포토일렉트릭사제)로 경동맥 혈류(CBF) 및 대퇴 동맥 혈류(FBF)를 측정한다.
표 7은 시험 화합물 투여후의 CFB의 변화 퍼센트를 나타낸다.
표 8은 시험 화합물 투여후의 FBF의 변화 퍼센트를 나타낸다.
표 7은 니카르디핀 투여후 1분 되었을때 CBF증가가 최대로 되나, 본 발명의 화합물은 투여후 10~15분 되었을때 CBF증가가 최대치에 도달하며, 혈류부피의 증가가 현저하게 크다는 것을 나타낸다.
표 8에 나타낸 바와같이, 니카르디핀 투여후 2분에 FBF의 증가가 최대로 되나, 본 발명의 화합물 투여후 5~10분 되었을때 FBF가 최대로 되며, 이로부터 본 발명의 화합물의 말초 혈관 확장 작용이 오래 지속 된다는 것을 알 수 있다.
[표 7]
경 동 맥 혈 류
[표 8]
대퇴동맥 혈류(FBF)
Figure kpo00080
[실시예 27]
마취된 쥐에 정맥내 투여 하였을때 혈압 강하 작용
체중이 약 300g인 위스터 수컷 쥐를 사용한다. 실시예 23과 같은 방법으로 혈압강하 작용을 측정한다.
결과는 표 9에 나타낸다.
[표 9]
Figure kpo00081
본 발명의 화합물을 5위치에 N, N-디알킬아미노알킬에테르기를 갖는 비교화합물 보다 더 강한 항고혈압 작용 및 오랜 지속 기간을 갖는다.
[실시예 28]
칼슘이온 블로킹 작용의 활성
위스터계 수컷 쥐로부터 심장 대동맥의 스필테이 컫 스트림을 수득하고, K-감극화된 용액에 넣어둔다. 화합물 (140)히드로클로라이드로 처리한 후 30~40분 되었을때 각종 농도의 Ca++를 가하고, 칼슘이온(Ca++)의 농도- 반응 커브를 얻는다.
Ca++수축에 대한 화합물 (140) 히드로클로라이드의 50% 방해농도는 10-10M이다.
Ca++수축에 대한 니카르디핀히드로클로라이드에 대한 니카르디핀히드로클로라이드의 50% 방해 농도는 화합물 (140)히드로클로라이드의 2배이다.
[실시예 29]
혈소판 응집의 시험관내 방해활성
본 발명의 화합물의 시험관내 혈소판 응집 방해활성은 기니아피그를 사용하여 시험한다. 체중이 4.5~5kg이 수컷 히트리 기니아 피그의 심장에서 직접 혈액을 채취한다. 3.8% 트리소듐 시트레이트 및 혈액의 1: 9 혼합물을 800rpm의 속도로 10분간 원심분리한다. 상층을 혈소판이 풍부한 혈장(PRP)로서 분리한다. 하층을 더 원심분리하여 혈소판이 적은 혈장(PPP)을 분리한다. PRP를 PPP로 희석하여 혈소판의 수를 5×105/μl~6×105/μl 로 맞춘다. 하기와 같이 제조된 시험 화합물 25μl를 25μl의 PRP에 가하고, 혼합물을 37℃에서 2분간 전 배양한 후, 75μm(최종)의 AA를 가한다. 응집계(37℃, 1,100rpm)를 사용하여 트랜스미션의 변화를 기록한다.
시험 화합물의 농도가 10mg/ml가 되도록 에탄올에 용해시킨다. 인산 환충액(pH 7.4)으로 희석한 후에 활성을 측정한다. 또한 완충액으로 희석한 후, 시험 화합물을 0℃에서 4시간 방치하고, 시험 화합물의 활성을 마찬가지로 측정한다.
혈소판 응집의 방해율은 하기식으로 계산한다.
방해율(%) =
Figure kpo00082
결과는 표 10에 나타낸다.
[표 10]
Figure kpo00083
*P0<0.05
비교군과는 현격한 차이
표 10에서 알 수 있는 바와같이, 본 발명의 화합물은 혈소판 응집 방해활성이 없으며, 반대로 니카르디핀 히드로클로라이드는 혈소판 응집 방해 활성이 있다. 상기의 사실은 본 발명이 화합물이 니카르디핀 히드로클로라이드 보다 특이한 약학적 활성을 갖는다는 것을 나타낸다.
[실시예 30]
화학적 안정성의 측정
1mg의 화합물 (156)히드로클로라이드를 100ml의 메탄올에 용해시킨다. 용액을 투명한 유리 시험관에 넣고, 시험관을 철저히 밀봉한 후, 실험시 진열창에 방치한다. 용액의 일부를 일정한 간격으로 고수율 액체 크로마토그래피하여 용액중에 남아있는 화합물 (156)히드로클로라이드의 양을 측정한다. 같은 실험을 니카르디핀 히드로클로라이드에 대해 수행한다.
실험결과는 표 11에 나타낸다. 표 11로부터 화합물 (156)히드로클로라이드가 니카르디핀 히드로클로라이드보다 훨씬 더 빛에 안정하다는 것을 알 수 있다.
[표 11]
메탄올 용액중에서 광 안정성
Figure kpo00084
[실시예 31]
정제의 제조
하기의 처방으로 1정당 3mg의 화합물 (140)히드로클로라이드를 함유한 정제를 제조한다.
화합물 (140)히드로클로라이드 3mg
락토오즈 87mg
녹 말 30mg
마그네슘 스테아레이트 2mg
[실시예 32]
주사 용액의 제조
하기의 처방으로 부터 1ml중에 0.05mg의 화합물 (140)히드로클로라이드가 함유된 주사용 수용액을 제조한다.
화합물 (140)히드로클로라이드 5mg
염화나트륨 900mg
주사용 증류수 100mg
[실시예 33]
분말의 제조
하기의 조성을 갖는 분말을 제조한다.
화합물 (140)히드로클로라이드 5mg
락토오즈 100mg
녹 말 100mg
히드록시프로필 셀룰로오즈 10mg
[실시예 34]
3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 2-프로필-6-메틸-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트 (242)의 합성
330mg의 2-플루오로-3-니트로벤즈알데히드 및 580mg의 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 3-디메틸프로필 3-아미노크로토네이트를 2ml의 2-프로판올에 녹인 혼합물에 260mg의 메틸부티릴 아세테이트를 가한다. 혼합물을 12시간 동안 환류한다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 8과 같은 방법으로 처리하여 300mg의 목적화합물(242)을 수득한다.
원소분석(C31H38FN3O6) :
계산치 : C , 65.6; H , 6.7; N , 7.4(%)
실측치 : C , 65.6; N , 6.8; N , 7.2(%)
[실시예 35]
3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필메틸 6-에틸-2-메틸-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트 (170)의 합성
165mg의 2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드 및 305mg의 3-(N-벤질-N-메틸아미노)-2, 2-디메틸프로필프로피오아세테이트를 1ml의 이소프로판올에 용해시킨 용액에 123mg의 메틸 3-아미노크로토네이트를 가한다. 혼합물을 12시간동안 환류한다.생성된 반응혼합물을 실시예 8과 같은 방법으로 처리하여 125mg의 목적화합물(170)을 수득한다.
원소분석(C30H36FN3O6) :
계산치 : C ; 65.1; H , 6.6; N , 7.6(%)
실측치 : C ; 65.1; N , 6.4; N , 7.5(%)

Claims (12)

  1. 하기 일반식(II)의 엔아미노카르복실레이트 유도체를 하기 일반식(III)의 α-벤질리덴-β-케토에스테르 유도체와 반응시키고, 필요하다면 반응 생성물의 염형성 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 1, 4-디히드로피리딘 유도체 또는 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00085
    상기식중 R1및 R2는 같거나 서로 다르며 각각 수소원자, 할로겐원자 또는 니트로기를 나타내고, R1및 R2는 동시에 수소원자를 나타내지는 않으며; R3는 알킬기를 나타내고; R4는 치환될 수 있는 아르알킬기를 나타내며; R5및 R7은 같거나 서로 다르고 각각 알킬기를 나타내며; R6는 수소원자 또는 알킬기를 나타내고; R8은 알킬기를 나타내며; R9은 수소원자 또는 알킬기를 나타내고; n 및 m은 같거나 서로 다르며 각각 0 내지 6의 정수를 나타내고; R1및 R2중 하나가 수소원자일때 R9은 알킬기이다.
  2. 하기 일반식(II)의 엔아미노카르복실레이트 유도체를 하기 일반식(IV)의 α-할로벤질-β-케토에스테르 유도체와 반응시키고, 필요하다면 반응 생성물을 염형성 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 1, 4-디히드로피리딘 유도체 또는 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00086
    상기식중 R1및 R2는 같거나 서로 다르며, 각각 수소원자, 할로겐원자 또는 니트로기를 나타내고, R1및 R2는 동시에 수소원자를 나타내지는 않으며; R3는 알킬기를 나타내고; R4는 치환될 수 있는 아르알킬기를 나타내며; R5및 R7는 같거나 서로 다르고 각각 알킬기를 나타내며; R6는 수소원자 또는 알킬기를 나타내고; R8은 알킬기를 나타내며; R9은 수소원자 또는 알킬기를 나타내고; n 및 m은 같거나 서로 다르며 각각 0 내지 6의 정수를 나타내고; R1및 R2중 하나가 수소원자일때 R9은 알킬기이며; X는 할로겐원자를 나타낸다.
  3. 하기 일반식(V)의 β-케토에스테르 유도체를 하기 일반식(VI)의 아민 화합물 및 하기 일반식(III)의 α-벤질리덴-β-케토에스테르 유도체와 반응시키고, 필요하다면 반응 생성물을 염형성 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 1, 4-디히드로피리딘 유도체 또는 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00087
    상기식중 R1및 R2는 같거나 서로 다르며, 각각 수소원자, 할로겐원자 또는 니트로기를 나타내고, R1및 R2는 동시에 수소원자를 나타내지는 않으며; R3는 알킬기를 나타내고; R4는 치환될 수 있는 아르알킬기를 나타내며; R5및 R7는 같거나 서로 다르고 각각 알킬기를 나타내며; R6는 수소원자 또는 알킬기를 나타내고; R8은 알킬기를 나타내며; R9은 수소원자 또는 알킬기를 나타내고; n 및 m은 같거나 서로 다르며 각각 0 내지 6의 정수를 나타내고; R1및 R2중 하나가 수소원자일때 R9은 알킬기이다.
  4. 하기 일반식(V)의 β-케토에스테르 유도체를 하기 일반식(VI)의 아민 화합물 및 하기 일반식(VII)의 α-할로벤질-β-케토에스테르 유도체와 반응시키고, 필요하다면 반응생성물을 염형성 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 1, 4-디히드로피리딘 유도체 또는 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00088
    상기식중 R1및 R2는 같거나 서로 다르며, 각각 수소원자, 할로겐원자 또는 니트로기를 나타내고, R1및 R2는 동시에 수소원자를 나타내지는 않으며; R3는 알킬기를 나타내고; R4는 치환될 수 있는 아르알킬기를 나타내며; R5및 R7는 같거나 서로 다르고 각각 알킬기를 나타내며; R6는 수소원자 또는 알킬기를 나타내고; R8은 알킬기를 나타내며; R9은 수소원자 또는 알킬기를 나타내고; n 및 m은 같거나 서로 다르며 각각 0 내지 6의 정수를 나타내고; R1및 R2중 하나가 수소원자일때 R9은 알킬기이며; X1는 할로겐원자를 나타낸다.
  5. 하기 일반식(VIII)의 엔아미노카르복실레이트 유도체를 하기 일반식(IX)의 α-벤질리덴-β-케토에스테르 유도체와 반응시키고, 필요하다면 반응 생성물을 염형성 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 1, 4-디히드로피리딘 유도체 또는 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00089
    상기식중 R1및 R2는 같거나 서로 다르며, 각각 수소원자, 할로겐원자 또는 니트로기를 나타내고, R1및 R2는 동시에 수소원자를 나타내지는 않으며; R3는 알킬기를 나타내고; R4는 치환될 수 있는 아르알킬기를 나타내며; R5및 R7는 같거나 서로 다르고 각각 알킬기를 나타내며; R6는 수소원자 또는 알킬기를 나타내고; R8은 알킬기를 나타내며; R9은 수소원자 또는 알킬기를 나타내고; n 및 m은 같거나 서로 다르며 각각 0 내지 6의 정수를 나타내고; R1및 R2중 하나가 수소원자일때 R9은 알킬기이다.
  6. 하기 일반식(VIII)의 엔아미노카르복실레이트 유도체를 하기 일반식(X)의 α-할로벤질-β-케토에스테르 유도체와 반응시키고, 필요하다면 반응 생성물을 염형성 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 1, 4-디히드로피리딘 유도체 또는 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00090
    상기식중 R1및 R2는 같거나 서로 다르며, 각각 수소원자, 할로겐원자 또는 니트로기를 나타내고, R1및 R2는 동시에 수소원자를 나타내지는 않으며; R3는 알킬기를 나타내고; R4는 치환될 수 있는 아르알킬기를 나타내며; R5및 R7는 같거나 서로 다르고 각각 알킬기를 나타내며; R6는 수소원자 또는 알킬기를 나타내고; R8은 알킬기를 나타내며; R9은 수소원자 또는 알킬기를 나타내고; n 및 m은 같거나 서로 다르며 각각 0 내지 6의 정수를 나타내고; R1및 R2중 하나가 수소원자일때 R9은 알킬기이며; X11는 할로겐원자를 나타낸다.
  7. 하기 일반식(IV-b)의 β-케토에스테르 유도체를 하기 일반식(VI)의 아민 화합물 및 하기 일반식(IX)의 α-벤질리덴-β-케토에스테르 유도체와 반응시키고, 필요하다면 반응 생성물을 염형성 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 1, 4-디히드로피리딘 유도체 또는 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00091
    상기식중 R1및 R2는 같거나 서로 다르며, 각각 수소원자, 할로겐원자 또는 니트로기를 나타내고, R1및 R2는 동시에 수소원자를 나타내지는 않으며; R3는 알킬기를 나타내고; R4는 치환될 수 있는 아르알킬기를 나타내며; R5및 R7는 같거나 서로 다르고 각각 알킬기를 나타내며; R6는 수소원자 또는 알킬기를 나타내고; R8은 알킬기를 나타내며; R9은 수소원자 또는 알킬기를 나타내고; n 및 m은 같거나 서로 다르며 각각 0 내지 6의 정수를 나타내고; R1및 R2중 하나가 수소원자일때 R9은 알킬기이다.
  8. 하기 일반식(IV-b)의 β-케토에스테르 유도체를 하기 일반식(VI)의 아민 화합물 및 하기 일반식(XI)의 α-할로벤질-β-케토에스테르 유도체와 반응시키고, 필요하다면 반응 생성물을 염형성 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 1, 4-디히드로피리딘 유도체 또는 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00092
    상기식중 R1및 R2는 같거나 서로 다르며, 각각 수소원자, 할로겐원자 또는 니트로기를 나타내고, R1및 R2는 동시에 수소원자를 나타내지는 않으며; R3는 알킬기를 나타내고; R4는 치환될 수 있는 아르알킬기를 나타내며; R5및 R7는 같거나 서로 다르고 각각 알킬기를 나타내며; R6는 수소원자 또는 알킬기를 나타내고; R8은 알킬기를 나타내며; R9은 수소원자 또는 알킬기를 나타내고; n 및 m은 같거나 서로 다르며 각각 0 내지 6의 정수를 나타내고; R1및 R2중 하나가 수소원자일때 R9은 알킬기이며; X111은 할로겐원자를 나타낸다.
  9. 하기 일반식(XIII)의 벤즈알데히드 유도체를 하기 일반식(IV-b)의 β-케토에스테르 유도체 및 하기 일반식(II)의 엔아미노카르복실레이트 유도체와 반응시키고, 필요하다면 반응 생성물을 염형성 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 1, 4-디히드로피리딘 유도체 또는 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00093
    상기식중 R1및 R2는 같거나 서로 다르며, 각각 수소원자, 할로겐원자 또는 니트로기를 나타내고, R1및 R2는 동시에 수소원자를 나타내지는 않으며; R3는 알킬기를 나타내고; R4는 치환될 수 있는 아르알킬기를 나타내며; R5및 R7는 같거나 서로 다르고 각각 알킬기를 나타내며; R6는 수소원자 또는 알킬기를 나타내고; R8은 알킬기를 나타내며; R9은 수소원자 또는 알킬기를 나타내고; n 및 m은 같거나 서로 다르며 각각 0 내지 6의 정수를 나타내고; R1및 R2중 하나가 수소원자일때 R9은 알킬기이며; R10및 R11은 서로 같은 할로겐원자, 아실옥시기 또는 알콕시기 이거나, R10및 R11이 함께 옥소기(=0)를 형성할 수 있다.
  10. 하기 일반식(XII)의 벤즈알데히드 유도체를 하기 일반식(V)의 β-케토에스테르 유도체 및 하기 일반식(VIII)의 엔아미노카르복실레이트 유도체와 반응시키고, 필요하다면 반응 생성물을 염형성 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 1, 4-디히드로피리딘 유도체 또는 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00094
    상기식중 R1및 R2는 같거나 서로 다르며, 각각 수소원자, 할로겐원자 또는 니트로기를 나타내고, R1및 R2는 동시에 수소원자를 나타내지는 않으며; R3는 알킬기를 나타내고; R4는 치환될 수 있는 아르알킬기를 나타내며; R5및 R7는 같거나 서로 다르고 각각 알킬기를 나타내며; R6는 수소원자 또는 알킬기를 나타내고; R8은 알킬기를 나타내며; R9은 수소원자 또는 알킬기를 나타내고; n 및 m은 같거나 서로 다르며 각각 0 내지 6의 정수를 나타내고; R1및 R2중 하나가 수소원자일때 R9은 알킬기이며; R10및 R11은 서로 같은 할로겐원자, 아실옥시기 또는 알콕시기 이거나, R10및 R11이 함께 옥소기(=0)를 형성할 수 있다.
  11. 하기 일반식(XII)의 벤즈알데히드 유도체를 하기 일반식(V)의 β-케토에스테르 유도체 및 하기 일반식(IV-b)의 β-케토에스테르 유도체 및 하기 일반식(VI)의 아민 화합물과 반응시키고, 필요하다면 반응 생성물을 염형성 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 1, 4-디히드로피리딘 유도체 또는 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00095
    상기식중 R1및 R2는 같거나 서로 다르며, 각각 수소원자, 할로겐원자 또는 니트로기를 나타내고, R1및 R2는 동시에 수소원자를 나타내지는 않으며; R3는 알킬기를 나타내고; R4는 치환될 수 있는 아르알킬기를 나타내며; R5및 R7는 같거나 서로 다르고 각각 알킬기를 나타내며; R6는 수소원자 또는 알킬기를 나타내고; R8은 알킬기를 나타내며; R9은 수소원자 또는 알킬기를 나타내고; n 및 m은 같거나 서로 다르며 각각 0 내지 6의 정수를 나타내고; R1및 R2중 하나가 수소원자일때 R9은 알킬기이며; R10및 R11은 서로 같은 할로겐원자, 아실옥시기 또는 알콕시기 이거나, R10및 R11이 함께 옥소기(=0)를 형성할 수 있다.
  12. 하기 일반식(XIII)의 1, 4-디히드로피리딘 유도체를 하기 일반식(XIV)의 아민 화합물과 반응시키고, 필요하다면 반응 생성물을 염형성 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 1, 4-디히드로피리딘 유도체 또는 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00096
    상기식중 R1및 R2는 같거나 서로 다르며, 각각 수소원자, 할로겐원자 또는 니트로기를 나타내고, R1및 R2는 동시에 수소원자를 나타내지는 않으며; R3는 알킬기를 나타내고; R4는 치환될 수 있는 아르알킬기를 나타내며; R5및 R7는 같거나 서로 다르고 각각 알킬기를 나타내며; R6는 수소원자 또는 알킬기를 나타내고; R8은 알킬기를 나타내며; R9은 수소원자 또는 알킬기를 나타내고; n 및 m은 같거나 서로 다르며 각각 0 내지 6의 정수를 나타내고; R1및 R2중 하나가 수소원자일때 R9은 알킬기이며; M은 할로겐원자, 알킬술포닐옥시기 또는 아릴술포닐옥시기를 나타낸다.
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