DK162886B

DK162886B - 1,4-dihydropyridin-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende forbindelserne

Info

Publication number: DK162886B
Application number: DK272784A
Authority: DK
Inventors: Hisao Yamaguchi; Hideo Kanno; Yoshiaki Okamiya; Kiyotaka Sunakawa
Original assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1983-06-02
Filing date: 1984-06-01
Publication date: 1991-12-23
Also published as: KR850000398A; AU561213B2; MY101142A; DE3480704D1; EP0128010A2; DK162886C; DK272784D0; KR890004144B1; HUT34448A; US4578395A; CA1271196A; EP0128010A3; AU2848284A; HU192406B; DK272784A; EP0128010B1

Description

i

DK 162886B

Den foreliggende opfindelse angår 1,4-dihydropyridinderivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne. De hidtil ukendte 1,4-dihydropyridinderivater udmærker sig ved kraftige farmakologiske virkninger, såsom 5 antihypertensiv virkning, vasodilatorisk virkning og en lang farmakologisk virkningstid.

Forskellige 1,4-dihydropyridin-derivater kendes som forbindelser med farmakologiske virkninger, såsom antihypertensiv virkning, vasodila-torisk virkning.

10 For eksempel er det kendt, at 4-(2-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-l,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-dimethylester (i det følgende omtalt som Nifedipine) har en kraftig vasodilatorisk virkning (US-patentskrift nr. 3.644.627), og forbindelsen anvendes alment til behandling af angina pectoris. Skønt Nifedipine er en forbindelse med enestående farmakolo-15 gisk aktivitet, har den visse mangler, idet den er tungtopløselig i vand, kemisk er meget ustabil og har en kort varighed af den farmakologiske aktivitet.

En lang række derivater af Nifedipine er tidligere blevet foreslået. For eksempel kendes 4-(2,3-dichlorphenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydro-20 pyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-methylester-5-ethylester (i det følgende omtalt som Felodipine) med den nedenstående formel (japansk fremlæggelsesskrift nr. 9083/80).

25 C2H5OOC s^<^OOCH3 CHtlT'CHa ti 30 35 2

DK 162886 B

Felodipine er et 1,4-dihydropyridin-derivat med en 2,3-disub-stitueret phenylgruppe i 4-stillingen, som har en selektiv dilatorisk virkning på perifere vaskulære kanaler (japansk fremlæggelsesskrift nr. 9083/80, "Official Gazette" s. 2, nederste venstre afsnit, linie 13 til 5 16). Denne forbindelse er imidlertid meget tungtopløselig i vand, og dens vasodilatoriske virkning er ikke kraftig nok.

Et andet eksempel på et 1,4-dihydropyridin-derivat er beskrevet i japansk fremlæggelsesskrift nr. 24277/75 og har følgende formel 10

R2 H

* R«

R

15 hvori R er et hydrogenatom eller en forgrenet eller ligekædet mættet al i fati sk gruppe, hver af R' og R", som kan være ens eller for-20 skellige, er et hydrogenatom eller en alkylgruppe, R2 er en aryl-gruppe, som eventuelt er substitueret med 1, 2 eller 3 grupper, der uafhængigt af hinanden er udvalgt fra gruppen bestående af nitro, cyano, azido, alkyl, alkoxy, acyloxy, alkoxycarbonyl, amino, acylamino, alkylamino, dialkylamino, S0n-alkyl (hvori n = 0, 1 eller 25 2), phenyl, trifluormethyl og halogenatomer, Q er en ligekædet, forgrenet eller cyklisk mættet eller umættet carbonhydridkæde, der eventuelt er substitueret med én eller to hydroxylgrupper, og som eventuelt kan indeholde ét eller to oxygenatomer i kæden, R1 og R4, som kan være ens eller forskellige, betegner hver for sig et 30 hydrogenatom eller en forgrenet eller ligekædet alkylgruppe, og X betegner en forgrenet eller ligekædet alkylengruppe.

Disse forbindelser har en N,N-di al kylaminoalkoxycarbonyl-gruppe (-COO-X-NR'R") som substituenten i 5-stillingen. Det omtales, at disse forbindelser er i stand til i lang tid at dilatere de 35 koronare blodkar betydeligt (japansk fremlæggelsesskrift nr.

24277/75, "Official Gazette" s. 17, nederste venstre afsnit, linie 3 til 9). Disse 1,4-dihydropyridin-derivater er imidlertid ifølge studier foretaget af den foreliggende opfindelses opfindere ikke til

DK 162886B

3 fredsstillende nok, hverken med hensyn til antihypertensiv virkning eller virkningens varighed.

Også US-patentskrift nr. 3.985.758 beskriver, for eksempel, 1,4-dihydropyridin-derivatet med følgende formel 5 R6 10 R5OCvfl^<y'COOAN^'·

R

15 hvori R betegner hydrogen eller lavere al kyl, R1 og R2 betegner begge methyl, R3 betegner phenyl, benzyl, halogenbenzyl eller al-koxybenzyl, R4 betegner hydrogen, methyl eller ethyl, A betegner lavere al kyl en, R® betegner methyl eller lavere alkoxy eller lavere 20 alkoxy med lavere alkoxy, og R6 betegner nitro eller trifluormethyl.

Den mest typiske af disse forbindelser, 4-(3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyri di n-3,5-di carboxylsyre-3-methylester-5-j8-(N-benzyl-N-methylami no)-ethylhydrochlorid (i det følgende omtalt som Nicardipine), er særligt velkendt. Denne forbindelsestype ud- 25 mærker sig strukturelt ved, at den har en monosubstitueret phe-nylgruppe i 4-stillingen og en N-alkyl-N-aralkylaminoalkoxycarbonyl-gruppe i 5-stillingen. US-patentskrift nr. 3.985.758 omtaler også, at disse forbindelser har cerebral vaskulær dilatorisk aktivitet og stor vandopløselighed.

30 US-patentskrift nr. 3.985.758 giver imidlertid hverken beskrivelse med konkrete eksempler af 1,4-dihydropyridin-derivater, som har en N-al kyl-N-aralkyl amino-forgrenet alkoxycarbonylgruppe i 5-stillingen, eller henviser til 1,4-dihydropyridin-derivater med en disubstitueret phenylgruppe i 4-stillingen. US-patentskrift nr.

35 3.985.758 er også fuldstændig tavs med hensyn til den farmakologiske virkningstids længde for 1,4-dihydropyridin-derivater.

Studier foretaget af den foreliggende opfindelses opfindere har vist, at 1,4-dihydropyridin-derivaterne, som Nicardipine, etc., ikke 4

DK 162886 B

har tilstrækkeligt kraftige farmakologiske aktiviteter herunder anti-hypertensiv virkning, etc., og at virkningstiden heller ikke er tilstrækkelig lang.

Den foreliggende opfindelses primære formål er at tilvejebringe 5 hidtil ukendte 1,4-dihydropyridin-derivater med meget kraftig antihypertensiv virkning og vasodilatorisk virkning.

Andre formål med opfindelsen er: - at tilvejebringe hidtil ukendte 1,4-dihydropyridin-derivater med lang farmakologisk virkningstid, 10 - at tilvejebringe hidtil ukendte 1,4-dihydropyridin-derivater, som er forbindelser med en disubstitueret phenylgruppe i 4-sti11 ingen, og en N-al kyl-N-aralkylaminoalkoxycarbonyl-gruppe i 5-stillingen, hvilken alkoxycarbonyl er forgrenet eller ligekædet, og som ikke hidtil har været konkret omtalt i den kendte teknik, 15 - at tilvejebringe hidtil ukendte 1,4-dihydropyridin-derivater, som er forbindelser med en monosubstitueret phenylgruppe i 4-sti1lingen og en N-al kyl-N-aralkylaminoalkoxycarbonyl-gruppe i 5-stillingen, hvilken alkoxycarbonyl er forgrenet eller ligekædet, og som ikke hidtil har været omtalt i den kendte teknik, 20 - at tilvejebringe hidtil ukendte 1,4-dihydropyridin-derivater, som har høj calciumoptagelsesbi okerende virkning, - at tilvejebringe hidtil ukendte 1,4-dihydropyridin-derivater, som er særdeles kemisk stabile, - at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af de hidtil 25 ukendte 1,4-dihydropyridin-derivater, - at tilvejebringe farmaceutiske præparater, som indeholder de hidtil ukendte 1,4-dihydropyridin-derivater.

I overensstemmelse med opfindelsen opnås disse formål og fordele med 1,4-dihydropyridin-derivater med følgende almene formel (I) 30 R2 R1 0 R9 R3 R8 OOC^J<jCOO-(CH 2 -hrC4CH 2 1 II n I a m 'R1*

35 R7A*^R5 R

A· (I)

DK 162886B

5 hvori R1 og R2, som kan være ens eller forskellige, hver for sig betegner et hydrogenatom, et halogenatom eller en nitrogruppe, forudsat at R1 og R2 ikke begge er hydrogenatomer, R3 betegner en Cj_6-alkylgruppe, R4 betegner en eventuelt med halogen, Cj_g-alkyl, 5 C16alkoxy eller halogenmethyl substitueret benzyl- eller phen-ethyl gruppe, R5 og R7, som er ens eller forskellige, betegner hver for sig en Cjg-alkylgruppe, R6 betegner et hydrogenatom eller en Cj_ g-al kyl gruppe, R8 betegner en CjjQ-alkyl gruppe, R® betegner et hydrogenatom eller en Cjg-alkylgruppe, n og m, som kan være ens eller 10 forskellige, betegner hver for sig 0 eller et heltal fra 1 til 6, forudsat at R® er en Cjg-alkylgruppe, når enten R1 eller R2 er et hydrogenatom, eller et syreadditionsalt deraf.

1,4-dihydropyridin-derivaterne med den ovennævnte formel (I) kan inddeles i de nedenfor nævnte to typer molekyler i overens-15 stemmelse med definitionerne af substituenterne R1, R2 og R®.

(a) 1,4-dihydropyridin-derivater, hvor R1 og R2 i den ovennævnte formel (I) er ens eller forskellige og begge betegner et halogenatom eller en nitrogruppe, og R9 er et hydrogenatom eller en 20 C1 g-alkylgruppe I dette tilfælde angives 1,4-dihydropyridin-denvaterne ifølge opfindelsen med følgende formel (I)-a 25 (halogenatom eller N02·) (NO2 eller halogei}atom) (I (H eller alkylgruppe) ri I r3 30 Re OOC^OCOO-fCH 2 4—C4CH 2 4-N^ H IL Π| xn R^iiR5 (H eller alkylgruppe) R6 35 (I)-a 6

DK 162886 B

hvori R3, R4, R5, R6, R7, R8, n og m er som ovenfor defineret.

1,4-dihydropyridin-derivaterne med den ovennævnte formel (I)-a udmærker sig strukturelt ved, at de har en di substitueret 5 phenylgruppe i 4-stillingen og en N-al kyl-N-aralkyl aminoalkoxy-carbonyl-gruppe, hvor alkoxycarbonyl er forgrenet eller ligekædet i 5-stillingen. 1,4-dihydropyridin-derivaterne ifølge opfindelsen, som har sådanne substituenter, har meget kraftig antihypertensiv virkning og vasodilatorisk virkning og har også bemærkelsesværdigt lange varigheder 10 af sådanne farmakologiske virkninger. I 1,4-dihydropyridin-derivaterne er det specielt ønskværdigt, at substituenterne på phenylgruppen (R1, R2) i 4-stillingen er tilstede i 2- og 3-stillingerne eller i 2- og 5-stillingerne, da dette giver 1,4-dihydropyridin-derivaterne meget kraftige farmakologiske virkninger og den lange virkningsvarighed.

15 Her er R1 og R2 nitrogrupper eller halogenatomer, og som halogenatomer kan for eksempel fluor, chlor, brom og iod nævnes, hvoraf fluor og chlor især er ønskværdige.

I 1,4-dihydropyridin-derivaterne er substituenten (R9) i esterresten i 5-stillingen et hydrogenatom eller en alkylgruppe, og sær-20 ligt ønskværdigt bør R9 være en alkylgruppe. I tilfældet, hvor R9 er en alkylgruppe, får 1,4-dihydropyridin-derivaterne en bemærkelsesværdig lang farmakologisk virkningstid. Carbonatomet, hvortil R9 er bundet har to ens R9-grupper og er derfor ikke et asymmetrisk centrum. Dette faktum gør, at antallet af asymmetriske carbonatomer 25 i 1,4-hydropyridin-derivaterne ifølge opfindelsen er blevet reduceret, og disse behøver næppe opspaltning af de optiske isomere, hvilket således gør disse derivater særligt egnede til farmaceutisk anvendelse. Som alkylgrupper for R9 kan nævnes methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl og n-hexyl, og af disse er en methylgruppe 30 især ønskværdig.

(b) 1,4-dihydropyridi n-derivater, hvori enten R1 eller R2 i den ovennævnte formel (I) er et hydrogenatom, og R3 er en 35 alkylgruppe I dette tilfælde har 1,4-dihydropyridin-derivaterne ifølge op-

DK 162886B

7 findel sen den følgende formel (I)-b.

5 (NO2 eller halogenatom) [p^j (alkyl gruppe)

ReOOC C004CH 2 ^|-(CH2 R7^y^Rs (alkylgruppe) 10 R6 (I)-b 15 hvori R3, R4, R5, R6, R7, R8, n og m er som defineret ovenfor.

1,4-dihydropyridin-derivaterne med den ovennævnte formel (I)-b udmærker sig strukturelt ved, at de har en N-al kyl-N-aral kylamino-alkoxycarbonyl-gruppe i 5-stillingen, hvor alkoxycarbonyl er forgre-20 net. 1,4-dihydropyridin-derivaterne ifølge opfindelsen, som har sådanne substituenter, har også meget kraftig antihypertensiv virkning og også en bemærkelsesværdig lang varighed af de farmakologiske virkninger. I 1,4-dihydropyridin-derivaterne med ovennævnte formel (I)-b bør substituenten på phenylgruppen (N02 eller et 25 halogenatom) i 4-stillingen fortrinsvis være tilstede i 2- eller 3-stillingen. Eksempler på foretrukne halogenatomer er de samme som givet i tilfældet, hvor 1,4-dihydropyridin-derivaterne har den ovennævnte formel (I)-a. Som alkylgruppe på R® kan de samme eksempler som de for 1,4-dihydropyridin-derivaterne med den ovennævnte formel 30 (I)-a igen nævnes. 1,4-dihydropyridin-derivaterne ifølge opfindelsen, hvori R9 er en alkylgruppe, er sådanne, hvori antallet af asymmetriske carbonatomer i molekylet er formindskede.

I de ovennævnte formler ((I), (I)-a og (I)-b) betegner R3 en Cj_g-alkylgruppe. Eksempler på al kylgruppen omfatter forgrenede eller 35 ligekædede alkylgrupper med 1 til 6 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl og n-hexyl. R3 er fortrinsvis en ligekædet alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer såsom methyl, ethyl og n-propyl og især methyl eller ethyl.

8

DK 162886 B

R4 betegner en eventuelt substitueret benzyl- og phenethyl-gruppe. Eksempler på egnede substituenter er halogenatomer såsom fluor-, chlor- og bromatomer, -C6-alkylgrupper såsom methyl, ethyl, n-propyl, n-pentyl og n-hexyl, Cj-Cg-alkoxy-5 grupper såsom methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy og n-pen-toxy, og halogenerede methylgrupper såsom chlormethyl, dichlor-methyl og trifluormethyl. R4 er fortrinsvis en eventuelt substitueret benzylgruppe.

10 R5 og R7, som kan være ens eller forskellige, betegner hver for sig en Cj_g-alkylgruppe. Eksempler på alkylgruppen omfatter forgrenede eller ligekædede 0χ-06-alkylgrupper såsom methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl og n-hexyl. R5 og R7 bør fortrinsvis være methyl.

15 R6 betegner et hydrogenatom eller en Cj_g-alkyl gruppe. Eksempler på alkylgrupper omfatter forgrenede eller ligekædede Cj-Cg-alkyl-grupper såsom methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl og n-hexyl. R6 bør fortrinsvis være et 20 hydrogenatom.

R8 betegner en Cj_jQ-alkyl gruppe. Eksempler på alkylgruppen omfatter forgrenede eller ligekædede Cx-C10-al kyl grupper såsom methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, 25 n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl og n-decyl.

I de ovennævnte formler ((I), (I)-a og (I)-b) er n og m ens eller forskellige og betegner hver for sig 0 eller et heltal fra 1 til 30 6, og fortrinsvis et heltal fra 1 til 3.

1,4-dihydropyridin-derivaterne ifølge opfindelsen med de ovennævnte formler kan omdannes til syreadditionssalte. Syreadditionssaltene kan være salte med uorganiske syrer, organiske carboxylsyrer eller 35 9

DK 162886 B

organiske sulfonsyrer, fortrinsvis uorganiske syrer, og især mineralsyrer.

Eksempler på syrerne omfatter mineralsyrer såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre og phosphorsyre, organiske 05 carboxylsyrer såsom eddikesyre, propionsyre, oxalsyre, citronsyre, mandelsyre, maleinsyre, fumarsyre, mælkesyre og glutaminsyre, og organiske sulfonsyrer såsom methansulfonsyre, ethansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre og cumylsulfonsyre.

Specifikke eksempler på forbindelser med formel (I) ifølge op-10 findelsen vises nedenfor.

Forbindelser med formel (1)-a (100) 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl-,methyl-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, 15 (102) 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl-,methyl-2,6-dimethyl-4-(2- chlor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, (104) 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl-,methyl-2,6-dimethyl-4-(2-fluor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, (106) 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl-,methyl-2,6-dimethyl-4-(3-20 chlor-2-fluorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, (108) 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl-, methyl-2,6-dimethyl-4-(3- chlor-2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, (110) 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl-, methyl-2,6-dimethyl-4-(2- chlor-3-fluorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, 25 (112) 2-(N-benzyl-N-ethylamino)ethyl~,methyl-2,6-dimethyl-4-(2,3- dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, (114) 2-(N-4-fluorbenzyl-N-ethylamino)ethyl-,methyl-2,6-dimethyl-4-(2“Chlor-3~nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, (116) 3-( N-benzyl-N-ethylamino)propyl-, methyl-2,6-dimethyl-4-(3- 30 chlor-2-fluorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, (118) 2-(N-benzyl-N-propylamino)ethyl-,methyl-2,6-dimethyl-4-(2-fluor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5~dicarboxylat, (120) 2-( N-benzyl-N-methylamino)ethy I-, methyl-2,6-dimethyl-4-(2- fluor-5-chlorpheny!)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, 35 (122) 2-(N-4-methoxybenzyl-N-propylamino)ethyl-,ethyl-2,6- dimethyl-4-(2-chlor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat, 10

DK 162886 B

(124) 2-(N-phenethyl-N-methylamino)ethyl-,propyI-2,6-dimethyl-4-(2-chlor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, (126) 3- ( N -4-trif I uormethy Ibenzy I- N -methy lamino)propy I -, methyl - 2,6-dimethyl-4-(2-chlor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-05 3,5-dicarboxylat, (128) 2-(N-4-chlorbenzyl-N-methylamino)ethyl-,methyl-2,6- dimethyl-4-(2-chlor-5-nitrophenyl)-1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, (130) 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-, methyl - 10 2,6-dimethyl-4-(2-fluor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarboxylat, (132) 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-,methyl-2,6-dimethyl-4-(3-chlor-2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, 15 (134) 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-,methyI-2,6- dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-d i carboxyl at, (136) 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-,methyl-2,6-dimethyl-4-(2-chlor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-20 dicarboxylat, (138) 3-(N-4-trifluormethylbenzyl-N-methylamino)-2,2-diethylpro-pyl-,methyl-2,6-dimethyl-4-(2-fluor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, (140) 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-,methyl-2,6-25 dimethyl-4-(2-fluor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat, (142) 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-, methyl-2,6-dimethyl-4-(5-chlor-2-fluorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, 30 (144) 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl-,methyl-2,6-dimethyl-4-(2- fluor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, (146) 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-,methyl-2,6-dimethyl-4-(2-chlor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, 35 (148) 3-(N-benzyl-N-methyIamino)-2,2-dimethylpropyl-,methyl-2,6- dimethyl-4-(2-chlor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat,

DK 162886B

11 « (150) 3-( N-benzy l-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-, methyl- 1,2,6-trimet hyl-4-(2-f/uor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin- 3.5- dicarboxylat, (152) 4-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylbutyl-,methyl-2,6-05 dimethyl-4-(2-chlor-5-nitrophenyl)-1 ,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat, (154) 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl-,methyl-2,6-dimethyl-4-(2-chlor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydropyndin-3,5-dicarboxylat, (156) 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylprc>pyl-,methyl-2,6-10 dimethyl-4-(3-chlor-2-fluorphenyl)-1 ,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat, (158) 3-(N-benzyl-N-methylammo)-2,2-dimethylpropyl-,methyl-2,6-dimethyl*4-(2-chlor-3-fluorphenyl)-1/4-dihydropyridin-3/5-dicarboxylat, 15 (160) 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-,ethyl-2,6- dimethyl-4-(2-fluor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, (162) 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-,ethyl-2,6- dimethyl-4-(2-fluor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyrid?n-3,5-20 dicarboxylat, (164) 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-,jsopropyl- 2/6-dimethyl-4-(2-fluor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyndin- 3.5- dicarboxy lat, (166) 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl-,methyl-2,6-dimethyl-4-(2- 25 chlor-6-fluorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, (168) 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2/2-dimethylpropyl-/methyl-2,6- dimethyl-4-(2-chlor-6-fluorphenyl)-1,4-dihydropyndin-3,5-dicarboxylat, (170) 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-, methyl-2- 30 ethyl-6-methyl-4-(2-fluor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin- 3.5- dicarboxylat, (172) 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-,methyl-2,6- dlmethyl-4-(2/5-dichlorphenyl)-1/4-dihydropyridin-3/5-dicarboxylat, 35 (174) 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-,methyl-2,6- dimethyl-4-(2, e-dichlorphenyO-l^-dihydropyridin-S, 5-dicarboxylat, 12

DK 162886 B

(176) 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2/2-dimethylpropyl-/methyl-2/6-dimethyl-4-(2/3-difluorphenyl)-1/4-dihydropyridin-3/5-dicarboxylat, (178) 3-(N-benzyl~N-methylammo)-2,2-dimethylpropyl-,methyl-2,6-05 dimethyl-4-(2/5-difluorphenyl)-1/4-dihydropyridin-3/5- dicarboxylat, (180) 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl-,methyl-2/6-dimethyl-4-(2/5-difluorphenyl)-1/4-dihydropyridin-3/5-dicarboxylat/ (182) 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-,methyl-2,6-10 dimethyl-4-(2/6-difluorphenyl)-1,4-dihydropyndin-3,5- dicarboxylat, (184) 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl-/methyl-2/6-dimethyl-4-(2-chIor-5-fluorphenyl)-1,4-dihydropyndin-3,5-dicarboxylat, (186) 3-(N-benzyl-N-methyIamino)-2/2-dimethylpropyl-,methyl-2/6-15 dimethyl-4-(2-chlor-5-fluorphenyl)-1,4-dihydropyndin-3,5- dicarboxylat, (188) 2-(N-benzyl-N"methyIamino)ethyl-/methyl-2/6-dimethyl-4-(3-fluor-2-nitrophenyl)-1/4-dihydropyridin-3/5-dicarboxylat/ (190) 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2/2-dimethylpropyl-/methyl-2/6- 20 dimethyI-4-(3-fluor-2-nitrophenyl)-1/4-dihydropyridin-3/5- dicarboxylat, (192) 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2/2-dimethylpropyl-/methyl-2/6- dimethyl“4-(5-fIuor-2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, 25 (194) 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2/2-dimethylpropyI-,methyl-2/6- dimethyl-4-(5-chlor-2-nitrophenyl)-1/4-dihydropyndin-3,5-dicarboxylat, (196) 3-(N-benzyl-N-methylamfno)-2/2-dimethylpropyl-/methyl-2,6- dimethyl-4-(2-chlor-6-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-30 dicarboxylat, (198) 3-(N“benzyl-N-methyIamIno)-2,2-dimethyIpropyl-/methyl-2/6- dimethyl-4-(2-fluor-6-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, (200) 3-(N-4-methylbenzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-, 35 methyl-2/6-dimethyl-4-(3-chlor-2-fluorphenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, 13

DK 162886 B

(202) 3-(N-2/6-dichlorbenzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyb, methyl-2,6-dimethyl-4-(3-chlor-2-fluorphenyl)-1,4“ dihydropyridin-SfS-dicarboxylat, (204) 3-(N-ben2yl-N-iso-propylamino)-2/2-dimethylpropyl-,methyl-05 2,6-dimethyl-4-(3-chlor-2-fluorphenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarboxylat, (206) 3-(N-2-chlorbenzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-, methyl-2,6-dimethyl-4-(2-fluor-3-nitropheny0-1,4“dfhydro- pyridin-3,5-dicarboxylat, 10 (208) 3-(N-3-chlorbenzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-, methyl-2,6-dimethyl-4-(2-fluor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydro- pyridin-3,5-dicarboxylat, (210) 3-(N-benzyl-N-propylamino)-2/2-dimethylpropyI-/methyl-2,6-dimethyl~4-(2-fluor-3-nitrophenyl)-1/4-dihydropyridin-3,5-15 dicarboxylat, (212) 5-(N-benzyl-N-methylamino)-3,3-dimethylpervtyl-/methyl-2,6-dimethyl-4-(2-fluor-3-nitrophenyl)-1/4-dihydropyridin-3/5-dicarboxylat, (214) 3-(N-4-fluorbenzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-, 20 methyl-2,6-dimethyl-4-(2-fluor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydro- pyridin-3,5-dicarboxylat, (216) 3-(N-3-fluorbenzyl-N“methylamino)-2,2-dimethylpropyl-, methyl-2,6-dimethyl-4-(2-fluor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydro- pyridin-3,5-dicarboxylat, 25 (218) 3-(N-4~fluorphenethyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-, methyl-2,6-dimethyl-4-(2-fluor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarboxylat, (220) 3-(N-benzyl~N-methylamino)-2/2-dimethylpropyl-,methyl-2/6-diethyl-4-(2-fluor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-30 dicarboxylat, (222) 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-/methyl-2,6-dipropyl-4-(2-fluor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, (224) 4-(N-benzyl~N-methylamino)-2/2-dimethylbutyl-,methyl-2,6-35 dimethyl-4-(3-chlor-2-fluorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat,

DK 162886B

14 (226) 4-(N-benzyl-N-methylamino)-3,3-dimethylbutyl-,methyl-2,6-dimethyI-4-(2-chlor-4-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, (228) 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-diethylpropyl-,methyl-2,6-05 dimethyl-4-(2-chlor-3-nitrophenyl)-1 ,4-dihydropyridin-3,5- d i carboxyl at, (230) 2-(N-3,4-dimethoxybenzyl-N-methylamino)ethyl-,methyl-2,6-dimethyl-4-(2-chlor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, 10 (232) 2-(N-phenethyl-N-methylamino)ethyl-,methyl-2,6-dimethyl-4- (2-chlor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, (234) 4-(N-benzyl-N-methylamino)butyl-,methyI-2,6-dimethyl-4-(2-chlor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, (236) 3-(N-3,4-dimethoxybenzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-, 15 methyI-2,6-dimethyl-4-(2-fluor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydro- pyridin-3,5-dicarboxylat, (238) 3-(N-phenethyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropy I-, methyl- 2.6- dimethyl-4-(2-fluor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin- 3.5- dicarboxyiat, 20 (240) 3-(N-4-fIuorphenethyl-N-methylammo)-2,2-dimethyipropyl-, methyl -2,6-dimethyl-4-(2-fluor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarboxylat, (242) 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-,methyl-6- methyl-2-propyl-4-(2-fluor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-25 3,5-dicarboxylat, (244) 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethyIpropyl-,methyl-2,6-dipropyl-4-(2-fluor-3-nitrophenyi)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, (246) 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-,methyl-2-30 methyl-6-propyl-4-(2-fluor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin- 3.5- dicarboxylat, (248) 3-(N-benzyI-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-,methyl- 1.2.6- trimethyl-4-(2-fluor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin- 3.5- dicarboxylat, 35 (250) 2-(N-4-methylphenethyl-N-methylamino)ethyl-,methyl“2,6- dimethyl-4-(2-fluor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, 15

DK 162886 B

(252) 2“(N-4-methoxyphenethyl-N-methylamino)ethyl-,methyl-2,6-dimethyl-4“(2-fluor-3-nitrophenyl)-1/4-dihydropyndm“3,5-dicarboxylat, (254) 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl-,methyM-ethyl-2,6-05 dimethyM-(2-fluor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat, (256) 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl-,methyl-6-ethyl-2-methyl- 4-(2-fluor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, 10 (258) 3-(N“benzyl-N-methylamino)propyl-,methyl-2,6-dimethyl-4- (2-fluor-3-nitrophenyi)-1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, (260) 2-(N-4-methoxyphenethyl-N-methylamino)ethyl-,methyl-2,6-dimethyl-4-(2-chlor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-d i carboxyl at, 15 (262) 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl-,methyl-1,2,6-trimethyl-4- (2-chlor-5-nitrophenyl)-1/4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, (264) 4-(N-benzyl-N-methylamino)butyl-,methyl-2,6-dimethyl-4-(2-chlor-5-nitrophenyl)-1/4-dihydropyridin-3,5-dlcarboxylat, (266) 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl-,methyl-2-methyl-6-propyl-4-20 (2-chlor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin“3/5-dicarboxylat/ (268) 2-(N-methylbenzyl-N-methylamino)ethyl-,methyl-2,6-dimethyl- 4-(2-chlor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, (270) 2-(N-3,4-dimethoxybenzyl-N-methylamino)ethyl-/methyl-2/6-25 dimethyl-4-(2-chlor-5-nitrophenyl)-1 /4-dihydropyridin-3/5- dicarboxylat, (272) 3-(N-phenethyl-N-iso-propylamino)-2,2-dimethylpropyl-, methyl-2,6-dimethyl-4-(2“chlor-5-nitrophenyl)-1/4-dlhydro- pyrldin“3/5-dicarboxylat, 30 (274) 3-(N-3,4-dimethoxybenzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpro- pyl-,methyl-2,6“dimethyl-4-(2-fluor-5-nitrophenyl)-1/4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, (276) 4-(N-benzyl-N-methylamino)-3,3-dimethylbutyl-,methyl-2/6-dimethyl-4-(2-fluor-5-n?trophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-35 dicarboxylat, 16

DK 162886 B

(278) 5-(N-benzyl-N-methylamino)-3/3-dimethylpentyl-/methyl-2/6-dimethyl-4-(2-fluor-5-mtrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, (280) 3-(N-benzyi-N-iso-propylamino)-2/2-dimethylpropyl-/methyl-05 2/6-dimethyl-4-(2-fluor-5-nitrophenyl)-1/4-dihydropyridin- 3,5-dicarboxylat, (282) 3-(N-4-trifluormethylbenzyl-N-methylamino)-2/2-dimethylpro-pyl-/methyl-2/6“dimethyl-4-(2-fluor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, 10 (284) 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl-,propyl-2,6-dimethyl-4-(2- fluor-4-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, (286) 3-(N-4-fluorbenzyl-N-methylamino)-2/2-dimethylpropyl-/ methyl-2,6-dimethyl-4-(3-chlor-2-fluorphenyl)-1,4-dihydro- pyridin-3,5-dicarboxylat/ 15 (288) 3-(N-4-methoxybenzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-, methyl-2,6-dimethyl-4-(3-chlor-2-fluorphenyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarboxylat, og (290) 3-(N-2,3-dichlorbenzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-, methyl-2/6-dimethyl-4-(2-fluor-5-nitrophenyl)-1,4-dlhydro-20 pyridin-3,5-dicarboxylat.

Forbindelser med formel (l)-b (300) 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dImethylpropyl-,methyl-2/6- dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-T,4-dihydropyridin-3,5-25 dicarboxylat, (302) 3-(N-benzyl-N-methylammo)-2,2-dimethylpropyl-,methyl-2,6- dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, (304) 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2/2-dimethylpropyl-/methyl-2/6- 30 dimethyl-4-(3-fluorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat, (306) 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2/2-diethylpropyl-/methyl-2,6- dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, 35 (308) 4-(N-benzyl-N-ethylamino)-2,2-dimethylbutyl-/ethyl-2,6- dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-375T dicarboxylat,

DK 162886B

17 (310) 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-/methyl-2,6-dimethyl-4-(2-fluorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, (312) 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-,isopropyl-05 2,6-dimethyl-4-(2-fIuorphenyl)-1 ,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat, (314) 4-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-/rnethyl-1 /2/6-trimethyl-4“(2-fluorphenyl)-1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicar boxy lat, 10 (316) 4-(N-benzyl-N-methylamino)-2/2-dimethylbutyl-,methyl-2,6- d imethy I -4- (3-n itrophenyl) -1,4-d ihydropy ridin -3,5-dicarboxylat, (318) 4-(N-benzyt-N-methylamino)-3,3-dimethylbutyl-,methyl-2,6-dimethyl-4-(3~nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-15 dicarboxylat, (320) 5-(N-benzyl-N-methylamino)-3,3-dimethylpentyl-,methyl-2/6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl )-1,4-dihydropyridfn-3,5-dicarboxylat, (322) 3-(N-benzyl-N-propylamino)-2,2-dimethylpropyl-,methyl-2,6-20 dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat, (324) 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-,methyl-2,6-dipropyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, 25 (326) 3-(N-4-flourbenzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-m methyl-2,6-dimethyl-4-(3-fluorphenyl)-1,4-dihydropyridin- 3.5- dicarboxylat, (328) 3-(N-3-methoxybenzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-, methyl-2,6-dimethyl-4-(3-fluorphenyl)-1,4-dihydropyridin-30 3,5-dicarboxylat, (330) 3-(N-2,6-dichlorbenzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-, methyl-2,6-dimethyl-4-(3-fluorphenyl)-1,4-dihydropyridin- 3.5- dicapboxylat, (332) 3-(N-4-methylbenzyl-N-methylamino)-2,2-dimpthylpropyl-, 35 methyl-2,6-dimethyl-4-(3-fluorphenyl)-1,4-dihydropyridin- 3.5- dicarboxylat,

DK 162886B

18 (334) 3-(N-3,4-dimethoxybenzyI-N-methylamino)-2,2-dimethylpro-pyl-,methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyri-din-3,5-dicarboxylat, (336) 3-(N-4-trifluormethylbenzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylprp-05 pyl-,methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyri- din-3,5-dicarboxylat, (338) 3-(N-phenethyl-N-methylam?no)-2,2-dimethylpropyl-, methyl- 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, 10 (340) 3-(N-4-methoxyphenethyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpro- pyl-,methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyri-din-3,5-dicarboxylat, (342) 3-(N-4-methylbenzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-, methyl -2,6-dimethyl -4- (3-nitrophenyl )-1,4-dihyd ropy ridin-15 3,5-dicarboxylat, (344) 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-,methyI-6-ethyl-2-methyi-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxyiat, (346) 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-,methyl-6- 20 methyl-2-propyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat, (348) 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-,methyl-2,6-dimethyl-4-(3-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, og 25 (350) 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-, methyI-2,6- dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. 1 eksemplerne nedenfor betegnes forbindelserne ifølge opfindel-30 sen med det i ovenstående eksemplificering angivne tal i parentes.

For eksempel kaldes hydrochloridet af forbindelse (100) for (100) hydrochlorid.

Fremgangsmåden til fremstilling af 1,4-dihydropyridin-derivaterne ifølge opfindelsen beskrives detaljeret nedenfor.

35 1,4-dihydropyridin-derivaterne ifølge opfindelsen kan frem stilles i overensstemmelse med forskellige fremgangsmåder (reaktionsskema A til L), som nævnes nedenfor, og hvis detaljer forkla- 19

DK 162886 B

res i det følgende.

Reaktionsskema A

05 ?H~R6 f R3 R 5 -OCH-C004CH 2 f-C-fCH 2 + ^~VcH=C-CO-R7 ni ,Λ=/ , R9 R2 COOR8 (II) (III) 10 , , R2 R1 (P J R9

_^ I /R

R18 00ClJ<Sc004CH 2 f-C4CH 2 f-N( j[Y Ϊ9

15 r77 RS

R6 (I)

Ifølge reaktionsskema A omsættes enaminocarboxylatderivatet 20 med formel (II) med a-benzyliden-p-ketoester-derivatet med formel (III). Reaktionsproduktet udsættes, om nødvendigt, for en saltdannende reaktion.

I formel (II) er R3, R4, R5, R6, R9, n og m som defineret for formel (l). I formel (III) er R1, R2, R7 og R8 som defineret for 25 formel (I).

Enaminocarboxylatderivatet med den ovennævnte formel (II) kan fremstilles ud fra et passende acetoacetatderivat og en passende aminforbindelse i overensstemmelse med en kendt fremgangsmåde (Chem.Pharm.Bull., Vol. 27, 1926 (1979); J.A.C.S., 67, 1017 30 (1945)).

cr-benzyliden-p-ketoester-derivatet med den ovennævnte formel (III) kan fremstilles ud fra en passende benzaldehydforbindelse og et passende acetoacetatderivat i overensstemmelse med en kendt fremgangsmåde (Chem.Ber., Vol. 31, 730 (1898); Arzneim.Forsch., 35 Vol. 31, 407 (1981)).

Reaktionen mellem enaminocarboxylatderivatet med den nævnte formel (II) og a-benzyliden-p-ketoester-derivatet med den nævnte 20

DK 162886 B

formel (III) udføres i et opløsningsmiddel eller uden anvendelse af et opløsningsmiddel og, om nødvendigt, i nærværelse af en basisk forbindelse under tilførsel af varme.

Eksempler på opløsningsmidlet omfatter lavere alkylalkoholer, 05 såsom methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, n-butanol og tert-butanol, halogenerede carbonhydrider, såsom dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan og trichlorethan, aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen, xylen og pyridin, ethere, såsom dioxan, diethylether, tetrahydrofuran samt dimethylsulfoxid og dimethylfor-10 mamid og dimethylacetonid.

Blandinger af disse opløsningsmidler kan anvendes, og disse opløsningsmidler kan indeholde vand.

Reaktionstemperaturen ligger mellem 30 og 180°C, fortrinsvis mellem 50 og 150°C. Reaktionstiden varierer og afhænger af reak-15 tionstemperaturen og mængden af anvendt reagens og opløsningsmiddel, etc., men er almindeligvis i området ca. 1 til 24 timer.

Enaminocarboxylatderivatet med formel (II) kan anvendes i en mængde på 0,8 til 1,5 mol pr. mol a-benzyliden-p-ketoester-derivat med formel (III).

20 Det er muligt at udføre reaktionen i nærværelse af en basisk forbindelse. Eksempler på den basiske forbindelse omfatter tertiære aminer såsom triethylamin, tripropylamin, N,N-dimethylanilin, N-methylmorpholin, N-methylpiperidin og pyridin. Den basiske forbindelse kan anvendes i en mængde på 0,1 til 2,0 mol pr. mol 25 enaminocarboxylatderivat med formel (II).

Adskillelsen af det ønskede produkt fra den resulterende reaktionsblanding og dets oprensning kan udføres ved ekstraktion, krystallisation, søjle kromatografi, etc.

Det ønskede produkt kan oprenses, efter at reaktionsproduktet 30 er blevet udsat for en saltdannende reaktion.

Den saltdannende reaktion er i og for sig kendt og kan udføres ved at neutralisere 1,4-dihydropyridin-derivatet, som indeholder en aminogruppe, med den ovenfor beskrevne syre i ethere, såsom diethylether og tetrahydrofuran, alkoholer, såsom methanol, etha-35 nol, propanol og 2-propanol, carbonhydrider, såsom benzen, toluen og xylen, eller alkoholer, som indeholder vand.

21

DK 162886 B

Reaktion s skema B

NH-R6 3 R1 X

R5-C=CH-C004CH2M-fCH2^-Nv + ^"VcH-CH-CO-R7 03 ^ "ν COOR8 (II) (IV) R2 /r1 1° Wj

-:> R8 ooc/JXocmch 2 f-€4cH 2 )-n^R

1 X R> n Xr" R7 ¥ R5 R6 15 (I)

Ifølge reaktionsskema B omsættes enaminocarboxylatderivatet med formel (II) med a-halogenbenzyl-p-ketoester-derivatet med formel (IV). Reaktionsproduktet udsættes dernæst, om nødvendigt, 20 for en saltdannende reaktion.

I formel (IV) betegner X et halogenatom. Eksempler pi halogenatomer omfatter chlor-, fluor-, brom- og iodatomer, hvoraf chloratomet foretrækkes. I formel (IV) er R1, R2, R7 og R8 som defineret for formel (I).

25 or-halogenbenzyl-p-ketoester-derivatet med den ovennævnte formel (IV) kan fremstilles ved at lade benzaldehyder med følgende formel (IV-a) 30 r2 ri &

CHO

(IV-a) hvori R1 og R2 er som defineret ovenfor, reagere med β-ketoester-derivater med følgende formel (IV-b) 35 22

DK 162886 B

R7-CO-CH2-COOR8 (IV-b) hvori R7 og R8 er som ovenfor defineret, i nærværelse af hydro-05 genhalogenider såsom hydrogenchlorid, etc. i ikke-vandige organiske opløsningsmidler såsom benzen, toluen, xylen, etc. eller uden anvendelse af et opløsningsmiddel ved en temperatur i området mellem -30 og 100°C i 1 til 24 timer.

Reaktionen mellem enaminocarboxylatderivatet med den oven-10 nævnte formel (II) og a-halogenbenzyl^-ketoester-derivatet med den ovennævnte formel (IV) udføres uden et opløsningsmiddel eller i et opløsningsmiddel og, om nødvendigt, i nærværelse af en basisk forbindelse under tilførsel af varme.

Opløsningsmidlerne og de basiske forbindelser, der anvendes 15 her, og reaktionsbetingelserne inklusiv reaktionstemperaturen, etc., er næsten de samme som i reaktionsskema A. Den saltdannende reaktion kan også udføres på samme måde som i reaktionsskema A.

Reaktionsskema C

20 R9 _3 I /R3 R 5 -CO-CH 2 -COO-(—CH 2 }—C-fCH 2 )—N( + H2N-R6

.¾. “ V

(V) (VI) 25 R2 R1 + R8<^Y^ 30 8 R^\5 ^ R6 (III) (I)

Ifølge reaktionsskema C omsættes β-ketoester-derivatet med 35 formel (V), aminforbindelsen med formel (VI) og a-benzyliden-β-ketoester-derivatet med formel (III) med hinanden.

Reaktionsproduktet udsættes dernæst, om nødvendigt, for en

DK 162886B

23 saltdannende reaktion.

I formel (V) er R3, R4, R5, R9, n og m som defineret for formel (I). I formel (VI) er R6 som defineret for formel (I).

β-ketoester-derivatet (R5 = methyl) med den ovennævnte formel 05 (v) kan fremstilles ved at lade en passende alkohol reagere med diketen i overensstemmelse med en alment kendt fremgangsmåde (Chemical Abstracts, 50, I6668h (1956); Organic Synthesis, Vol.

42, 28; Chem. Pharm.Bull., Vol. 27, 1426 (1979)). β-ketoester-derivatet (R5 = en anden alkylgruppe) kan fremstilles ifølge en 10 fremgangsmåde omtalt i US-patentskrift nr. 2.351.366. Aminforbin-delsen med den ovennævnte formel (VI) er en alment kendt forbindelse.

Reaktionen mellem β-ketoester-derivatet med den nævnte formel (V), aminforbindelsen med den nævnte formel (VI) og a-halogenben-15 zyl^-ketoester-derivatet med den nævnte formel (III) udføres i et opløsningsmiddel eller uden et opløsningsmiddel og, om nødvendigt, i nærværelse af en basisk forbindelse under tilførsel af varme. Forbindelsen med formel (V) kan anvendes i en mængde på 0,8 til 1,5 mol pr. mol af forbindelsen med formel (III). Aminforbindelsen med 20 formel (VI) kan anvendes i en mængde på 0,8 til 1,5 mol eller derover af forbindelsen med formel (III). Opløsningsmidlerne og de basiske forbindelser, der anvendes i denne reaktion, og reaktionsbetingelserne inklusiv reaktionstemperaturen, etc., er næsten de samme som i reaktionsskema A. Den saitdannende reaktion kan også 25 udføres på samme måde som i reaktionsskema A.

Til opnåelse af de ønskede 1,4-dihydropyridin-derivater med formel (I) findes der forøvrigt en anden fremgangsmåde, hvori man lader aminforbindelsen med den ovennævnte formel (VI) reagere med β-ketoester-derivatet med den ovennævnte formel (V) til dannelse af 30 enaminocarboxylatderivatet med formel (II) ifølge reaktionsskema A, hvilket derivat dernæst omsættes med or-halogenbenzyi-8-ketoester-acetat-derivatet med formel (III) på samme måde som i reaktionsskema A.

35 24

DK 162886 B

Reaktionsskema D

f9 /R3 R5 -CO-CH 2 -C004CH 2 -h-C4CH 2 + HZN-R6 n> 9 n V 05 (V) (VI) R* R1 10 Rl\^ χ1 O R9 R3 + cV^H-CH-CO-R7 RsOOC. ^jC00(CH2f-€^CH2f-N/

i . _> π li η1ο n V

Rr COOR8 * R & R t R! (VII) (I) 15

Ifølge reaktionsskema D omsættes β-ketoester-derivatet med formel (V), aminoforbindelsen med formel (VI) og a-halogenbenzyl-β-ketoester-derivatet med formel (VII) med hinanden. Reaktionsproduktet udsættes dernæst, om nødvendigt, for en saltdannende reak-20 tion.

1 formel (VII) betegner X1 et halogenatom. Eksempler pi halogenatomer omfatter chlor-, fluor-, brom- og iodatomer.

a-halogenbenzyl-p-ketoester-derivaterne med den ovennævnte formel (VII) kan fremstilles pi samme mide som i reaktionsskema B.

25 Reaktionen mellem β-ketoester-derivatet med den nævnte formel (V), aminforbindelsen med den nævnte formel (VI) og a-halogen-benzyI-β-ketoester-derivatet med den nævnte formel (VII) udføres i et opløsningsmiddel eller uden et opløsningsmiddel og, om nødvendigt, i nærværelse af en basisk forbindelse under tilførsel af 30 varme.

Opløsningsmidlerne og de basiske forbindelser, der anvendes her, og reaktionsbetingelserne inklusiv reaktionstemperaturen, etc., er næsten de samme som i reaktionsskema C. Den saltdannende reaktion kan også udføres pi samme made som i reaktionsskema A.

35 25

DK 162886 B

Reaktionsskema E NH-R6 - I a + C >-CH=C-CO-R5 r7-c=ch-coor8 r?>4=/ i r9 r3

05 C004CH2f^CH2*-V

nL m V

(VIII) K

(IX) R? R1 10 O f9 R3 . R2OOCY^O<WH , 2 * rAtS*5 E’ Å6 15 (I>

Ifølge reaktionsskema E omsættes enaminocarboxylatderivatet med formel (VIII) med a-benzyliden-p-ketoester-derivatet med formel (IX). Reaktionsproduktet udsættes, om nødvendigt, for en saltdannende reaktion.

20 Enaminocarboxylatderivatet med den ovennævnte formel (VIII) kan fremstilles ud fra et passende acetoacetatsyreesterderivat og en passende aminforbindelse i overensstemmelse med en kendt fremgangsmåde (Chem.Pharm.Bull., Vol. 27, 1426 (1979); J.A.C.S., 67, 1017 (1945)).

25 a-benzyliden-p-ketoester-derivatet med den ovennævnte formel (IX) kan ligeledes fremstilles ud fra en passende ben2aldehydfor-bindelse og et passende acetoacetatderivat i overensstemmelse med en kendt fremgangsmåde (Chem.Ber., Vol. 31, 730 (1898); Arzneim. Forsch., Vol. 31, 407 (1981)).

30 Reaktionen mellem enaminocarboxylatderivatet med den oven nævnte formel (VIII) og a-benzyliden-p-ketoester-derivatet med den ovennævnte formel (IX) udføres i et opløsningsmiddel eller uden anvendelse af et opløsningsmiddel og, om nødvendigt, i nærværelse af en basisk forbindelse under tilførsel af varme.

35 Opløsningsmidlerne og de basiske forbindelser, der anvendes i den ovennævnte reaktion, og reaktionsbetingelserne inklusiv reaktionstemperaturen, etc., er næsten de samme som i reaktionsskema 26

DK 162886 B

A. Den saltdannende reaktion kan også udføres pi samme mide som i reaktionsskema A.

Reaktionsskema F 05 NH-R6 RlNv7-^ f11 R7-C=CH-COOR8 + y^/-CH-CH-CO-R5 p9 (VIII) 10 (χ> bJr1 Q f ,R9 R8 OOC. J^C004CH2fr04CH2frN( —» XF i· v

15 R,| RS

R (I)

Ifølge reaktionsskema F omsættes enaminocarboxylatderivatet med formel (VIII) med a-halogenbenzyl-p-ketoester-derivatet med 20 formel (X). Reaktionsproduktet udsættes dernæst, om nødvendigt, for en saltdannende reaktion.

or-halogenbenzyl^-ketoester-derivatet med formel (X) kan fremstilles pi samme mide som i reaktionsskema B.

I formel (X) betegner X11 et halogenatom. Eksempler pi halo-25 genatomer omfatter chlor-, fluor-, brom- og iodatomer.

Reaktionen mellem enaminocarboxylatderivatet med den ovennævnte formel (VIII) og a-halogenbenzyl-p-ketoester-derivatet med den ovennævnte formel (X) udføres i et opløsningsmiddel eller uden anvendelse af et opløsningsmiddel og, om nødvendigt, i nærværelse 30 af en basisk forbindelse under tilførsel af varme.

Opløsningsmidlerne og de basiske forbindelser, der anvendes i den ovennævnte reaktion, og reaktionsbetingelserne inklusiv reaktionstemperaturen, etc., er næsten de samme som i reaktionsskema A. Den saltdannende reaktion kan også udføres pi samme mide som 35 i reaktionsskema A.

DK 162886B

27

Reaktionsskema G

R7-axn2-cQOR8 + h2n-rg + v/^VCH=c-a>-R5 K5k=T^ i 05 (IV-b) (VI) G0^2*ii^2t!\R*

R

(IX) 10 R* R1 >H / ^ /R3

_^ R

R7^fR5 R9 15 R6 (I) 20 Ifølge reaktionsskema G omsættes β-ketoester-derivatet med formel (IV-b), aminforbindelsen med formel (VI) og a-benzyliden-β-ketoester-derivatet med formel (IX) med hinanden. Reaktionsproduktet udsættes endvidere, om nødvendigt, for en saltdannende reaktion.

25 I formel (IV-b) er R7 og R8 som defineret ovenfor, β-ketoester- derivatet med formel (IV-b) er en alment kendt forbindelse.

Reaktionen mellem β-ketoester-derivatet med den ovennævnte formel (IV-b), aminforbindelsen med den ovennævnte formel (VI) og or-benzyliden^-ketoester-derivatet med den ovennævnte formel (IX) 30 udføres i et opløsningsmiddel eller uden et opløsningsmiddel og, om nødvendigt, i nærværelse af en basisk forbindelse under tilførsel af varme. Forbindelsen med formel (IV-b) kan anvendes i en mængde pi 0,8 til 1,5 mol pr. mol af forbindelsen med formel (IV). Forbindelsen med formel (VI) kan anvendes i en mængde pi 0,5 til 1,5 35 mol eller derover pr. mol af forbindelsen med formel (IV). Opløsningsmidlerne og de basiske forbindelser, der anvendes i denne reaktion, og reaktionsbetingelserne inklusiv reaktionstemperaturen,

DK 162886B

28 etc., er næsten de samme som i reaktionsskema A. Den saltdannende reaktion kan også udføres pi samme måde som i reaktionsskema A.

De ønskede 1,4-dihydropyridin-derivater kan opnås ved først 05 at lade aminforbindelsen med nævnte formel (VI) reagere med β-ketoester-derivatet med nævnte formel (IV-b) til opnåelse af enaminocarboxylatderivatet med formel (VIII), som anvendes i reaktionsskema D, hvilket derivat dernæst får lov at reagere med a-benzyliden^-ketoester-derivatet med den ovennævnte formel (IX) 10 på samme måde som i reaktionsskema E. Den saltdannende reaktion kan udføres på samme måde som i reaktionsskema A.

Reaktionsskema H

15 R1 fn R7-CO-CH2-COOR8 + H2N-R6 + ^^^^“CH-CH-CD-R5 iIV~b) (VI)

n V

20 R2 R> (XI) O R9 r3 r8 00CO^C00^CH 2^i-icH2 Mj/ —> TX i» m v

5 K

Rr I R5 25 i· (I)

Ifølge reaktionsskema H omsættes β-ketoester-derivatet med 30 formel (IV-b), aminforbindelsen med formel (VI) og a-halogenbenzyl^-ketoester-derivatet med formel (XI) med hinanden. Reaktionsproduktet udsættes endvidere, om nødvendigt, for en saltdannende reaktion.

I formel (XI) betegner X111 et halogenatom. Eksempler pi 35 halogenatomer omfatter chlor-, fluor-, brom- og iodatomer.

a-halogenbenzyl-p-ketoester-derivatet med formel (XI) kan fremstilles på samme måde som i reaktionsskema B.

29

DK 162886 B

Reaktionen mellem β-ketoester-derivatet med den ovennævnte formel (IV-b), aminforbindelsen med den ovennævnte formel (VI) og cr-halogenbenzy I-β-ketoester-derivatet med den nævnte formel (XI) udføres i et opløsningsmiddel eller uden anvendelse af et opløs-05 ningsmiddel og, om nødvendigt, i nærværelse af en basisk forbindelse under tilførsel af varme.

Mængden af de forbindelser, opløsningsmidler og basiske forbindelser, der anvendes her, samt reaktionsbetingelserne inklusiv reaktionstemperaturen, etc., er næsten de samme som i reaktions-10 skema A. Den saltdannende reaktion kan også udføres på samme måde som i reaktionsskema A eller G. Den saltdannende reaktion kan også udføres på samme måde som i reaktionsskema A.

Reaktionsskema I

15

Ri/Rl NH-R6 R9 r3 + R7-CQ-CH2-COOR + Rs-C^-OXKCH2f-C-(CH2f-f/ T/o nl· nv “Cu (IV-b) (II)

20 R

(XII) Y* F *3

Rb00Gv>C>C004CH2.

25 _> jf jr ηι9 n v R^f R9 R6 (I) 1 2 3 4 5 6

Ifølge reaktionsskema I omsættes benzaldehydderivatet med 2 formel (XII), β-ketoester-derivatet med formel (IV-b) og enamino- 3 carboxylatderivatet med formel (II) med hinanden. Reaktionsproduk 4 tet udsættes endvidere, om nødvendigt, for en saltdannende reak 5 tion.

6 I formel (XII) er R10 og R11 identiske, idet de hver især be tegner et halogenatom, en acyloxygruppe eller en alkoxygruppe, eller R10 og R11 danner tilsammen en oxogruppe (= 0), og R1 og 30

DK 162886 B

R2 er som defineret i formel (I).

Eksempler pi egnede halogenatomer omfatter chlor-, fluor- og bromatomer.

Eksempler pi egnede acyloxygrupper omfatter Ci-Ce-acyloxy-05 grupper såsom acetoxy, propionyloxy, n-butyryloxy, isobutyryloxy og n-valeryloxy.

Eksempler pi egnede alkoxygrupper omfatter Ci-Cg-alkoxy-grupper såsom methoxy, ethoxy, n-propoxy og n-butoxy.

Benzaldehydderivatet med den ovennævnte formel (XII), hvori 10 R10 og R11 tilsammen danner en oxogruppe, kan fremstilles i over ensstemmelse med en kendt fremgangsmåde (Organic Reactions, VIII, 218 ff (1954)). Det kan for eksempel opnås ved at oxidere et passende toluenderivat eller hydroxymethylbenzenderivat under anvendelse af oxidationsmidler såsom mangandioxid, chromsyre, sølv-15 oxid, ceriumnitrat, etc. Benzaldehydderivatet med den ovennævnte formel (XII), hvori R10 og R11 er halogenatomer, kan fremstilles ifølge en kendt fremgangsmåde. Det kan fremstilles ved at reagere et passende toluenderivat med diethyloxalat og natriumhypochlorit eller ved at reagere et passende toluenderivat med natrium-N-20 bromsuccinat. Benzaldehydderivatet med formel (XII), hvori R10 og R11 er acyloxygrupper, kan fremstilles ved at oxidere et passende toluenderivat i nærværelse af carboxylsyreanhydrid (Organic Synthesis, Vol. 4, 713 (1963)).

Benzaldehydderivatet med formel (XII), hvori R10 og R11 er 25 alkoxygrupper, kan fremstilles ved at reagere benzaldehydderivatet med formel (XII), hvori R10 og R11 er acyloxygrupper, med en alkohol.

Reaktionen mellem benzaldehydderivatet med formel (XII), β-ketoester-derivatet med formel (IV-b) og enaminocarboxylatderi-30 vatet med formel (II) udføres i et opløsningsmiddel eller uden anvendelse af et opløsningsmiddel og, om nødvendigt, i nærværelse af en basisk forbindelse under tilførsel af varme.

Eksempler pi opløsningsmidlet omfatter lavere alkylalkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, n-butanol og tert-35 butanol, halogenerede carbonhydrider, såsom dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan og trichlorethan, aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen, xylen og pyridin, ethere, såsom dimethyl- 31

DK 162886 B

ether, diethylether og dipropylether. Blandinger af disse opløsningsmidler kan anvendes, og disse opløsningsmidler kan indeholde vand.

Reaktionstemperaturen ligger mellem 30 og 180°C, fortrinsvis 05 mellem 50 og 150°C. Reaktionstiden varierer og afhænger af reaktionstemperaturen og mængden af anvendt reagens og opløsningsmiddel, etc., men er almindeligvis i området ca. 2 til 24 timer.

β-ketoester-derivatet med formel (IV-b) og enaminocarboxylat-derivatet med formel (II) kan begge anvendes i en mængde på 0,8 10 til 1,5 mol pr. mol benzaldehydderivat med formel (XII).

I det tilfælde, hvor benzaldehydderivatet med formel (XII), hvori R10 og R11 er identiske, idet de begge betegner et halogenatom, skal anvendes i reaktionen, udføres reaktionen fortrinsvis i nærværelse af en basisk forbindelse. Eksempler på den basiske for-15 bindelse omfatter tertiære aminer såsom triethylamin, trimethylamin, triethylendiamin hexamethylentetramin, N,N-dimethylanilin, N-methyimorpholin, N-methylpiperidin og pyridin. Den basiske forbindelse kan anvendes i en mængde på mere end 0,1 mol, fortrinsvis mere en 2 mol, pr. mol benzaldehydderivat med formel (XII).

20 Den ønskede slutforbindelse kan isoleres og renses ved for ek sempel ekstraktion, krystallisation, kromatografi, etc.

Det opnåede produkt kan, om nødvendigt, udsættes for en saltdannende reaktion. Den saltdannende reaktion kan udføres som beskrevet ovenfor i forbindelse med reaktionsskema A.

25 1 35 32

DK 162886 B

Reaktionsskema J

Ks*1 f r3 Μ6 r^i + r5-<x>^2-cockch2^^2)-^ + R7-^*21-00^8 T/R1” A· v 05 CHNR11 (V) (VIII) R2 R1 10 Ci R9 R3 r8oocl JAcoo4ch2«4ch2I-n(

'τΓΥ m V

/ni5 R le R (I) 15 Ifølge reaktionsskema J omsættes benzaldehydderivatet med formel (XII), β-ketoester-derivatet med formel (V) og enaminocar-boxylatderivatet med formel (VIII) med hinanden. Reaktionsproduktet udsættes endvidere, om nødvendigt, for en saltdannende reaktion.

20 Reaktionen mellem benzaldehydderivatet med formel (XII), β-ketoester-derivatet med formel (V) og enaminocarboxylatderivatet med formel (VIII) udføres i et opløsningsmiddel eller uden anvendelse af et opløsningsmiddel og, om nødvendigt, i nærværelse af en basisk forbindelse under tilførsel· af varme.

25 Opløsningsmidlerne og de basiske forbindelser, der anvendes her, og reaktionsbetingelserne inklusiv reaktionstemperaturen, etc., er næsten de samme som i reaktionsskema F.

Den saltdannende reaktion kan udføres pi samme måde som i reaktionsskema A.

30 35 33

DK 162886 B

Reaktionsskema K ivf Rl k*l + r7-co-ch2-coor8 + h2n-r6 +.

05 T/S" CH( u (iv-b) (VI)

R

(XII) 10 f9 R3 R 5 -CO-CH 2 -COO^CH 24—v-(CH 2·)—-> nr9 »v (V) R* R1 15 T f /r3

R0 OOC i^COO^CH 2f-i-(CH 2 *-V

YT nL m Nr1» r7^N^r5 R6 20 (I)

Ifølge reaktionsskema K omsættes benzaldehydderivatet med formel (XII), β-ketoester-derivatet med formel (V), β-ketoester-derivatet med formel (IV-b) og aminforbindelsen med formel (VI) 25 med hinanden. Reaktionsproduktet kan, om nødvendigt, yderligere udsættes for en saltdannende reaktion.

. Reaktionen mellem benzaldehydderivatet med formel (XII), β-ketoester-derivatet med formel (V), β-ketoester-derivatet med formel (IV-b) og aminforbindelsen med formel (VI) udføres i et op- 30 løsningsmiddel eller uden anvendelse af et opløsningsmiddel og, om nødvendigt, i nærværelse af en basisk forbindelse under tilførsel af varme.

β-ketoester-derivatet med formel (IV-b) og β-ketoester-derivatet med formel (V) kan begge anvendes i en mængde på 0,8 35 til 1,5 mol pr. mol benzaldehydderivat med formel (XII). Aminforbindelsen med formel (VI) kan anvendes i en mængde på 0,8 til 1,5 mol eller derover pr. mol benzaldehydderivat med formel (XII).

34

DK 162886 B

Opløsningsmidlerne og de basiske forbindelser, der anvendes her, og reaktionsbetingelserne inklusiv reaktionstemperaturen, etc., er næsten de samme som i reaktionsskema l. Den saltdannende reaktion kan også udføres pi samme mide som i reaktionsskema A.

05 De ønskede 1,4-dihydropyridin-derivater kan opnås ved først at lade aminforbindelsen med formel (VI) reagere med β-ketoester-derivatet med formel (IV-b) til opnåelse af enaminocarboxylatderiva-tet med formel (VIII), som anvendes i reaktionsskema J, hvilket derivat dernæst får lov at reagere med benzaldehydderivatet· med for-10 mel (XIII) og β-ketoester-derivatet med formel (V) på samme måde som i reaktionsskema J.

Reaktionsskema L

15 ri ΪΥ R9 R3 rbooc.'x^ock<:h2)-c4oh2^-m + hn{

YT n»9 m V

i, 20 R6 (XIII) (XIV)

Ra R1 T f r3

-> I Ϊ “ie “V

R7/I*** (I) 30 Ifølge reaktionsskema L omsættes 1,4-dihydropyridin-derivatet med formel (XIII) med aminforbindelsen med formel (XIV). Reaktionsproduktet udsættes dernæst, om nødvendigt, for en saltdannende reaktion.

I formel (XIII) betegner M et halogenatom, en alkylsulfonyl-35 oxygruppe eller en arylsulfonyloxygruppe. Eksempler på halogenatomer omfatter chlor-, fluor- og bromatomer. Eksempler på alkyl-sulfonyloxygrupper omfatter methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy og 35

DK 162886 B

propylsulfonyloxy. Eksempler på arylsulfonyloxygrupper omfatter benzensulfonyloxy og p-toluensulfonyloxy. I formel (XIII) er R1, R2, R5 R6, R7, R8, R9, n og m som defineret for formel (I). 1,4-dihydropyridin-derivatet med den ovennævnte formel (XIII) kan 05 fremstilles ud fra en forbindelse med følgende formel (Xlll)-a R9 r5coch2coo^ch2^c(-ch2^m R9 10 (Xlll)-a hvori R5, R9, n, m og M er som defineret ovenfor, i overensstem melse med enten reaktionsskema C eller J. Aminforbindelsen med formel (XIV) er en kendt forbindelse.

15 Reaktionen mellem 1,4-dihydropyridin-derivatet med formel (XIII) og aminforbindelsen med formel (XIV) udføres i et opløsningsmiddel og, om nødvendigt, i nærværelse af en basisk forbindelse under tilførsel af varme.

Eksempler pi opløsningsmidlet omfatter aromatiske carbonhy-20 drider, såsom benzen, toluen, xylen og pyridin, halogenerede car-bonhydrider, såsom dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan og trichlorethan. Eksempler på den basiske forbindelse omfatter tertiære aminer, såsom trimethyiamin, triethylamin, tripropylamin, Ν,Ν-dimethylanilin og pyridin, samt uorganiske basiske forbindel-25 ser, såsom natriumcarbonat og hydrogencarbonat.

Aminforbindelsen med formel (XIV) kan anvendes i en mængde på 0,8 til 5 mol pr. mol 1,4-dihydropyridin-derivat med formel (XIII). Den basiske forbindelse kan anvendes i en mængde på 0,8 til 1,5 mol pr. mol 1,4-dihydropyridin-derivat med formel (XIII).

30 Reaktionstemperaturen ligger mellem 25 og 180°C, fortrinsvis mellem 50 og 120°C. Reaktionstiden varierer og afhænger af reaktionstemperaturen og mængden af anvendt reagens og opløsningsmiddel, etc., men er almindeligvis i området ca. 1 til 24 timer.

Det ønskede produkt kan isoleres og renses ved for eksempel 35 ekstraktion, krystallisation, kromatografi, etc.

Det opnåede produkt kan, om nødvendigt, udsættes for en saltdannende reaktion. Den saltdannende reaktion kan udføres på 36

DK 162886 B

samme mide som beskrevet ovenfor i forbindelse med reaktionsskema A.

1.4- dihydropyridin-derivaterne eller syreadditionssaltene deraf ifølge opfindelsen kan således fremstilles i overensstemmelse med de 05 ovenstående reaktionsskemaer A til L.

1.4- dihydropyridin-derivaterne eller syreadditionssaltene deraf ifølge opfindelsen har meget kraftig antihypertensiv virkning og vasodilatorisk virkning og bemærkelsesværdig lang farmakologisk virkningstid. I overensstemmelse hermed er 1,4-dihydropyridin-derivaterne 10 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf ifølge opfindelsen nyttige som lægemidler mod kredsløbssygdomme, herunder som anti hypertensive midler, cerebrale vasodilatorer, midler til bedring af forstyrrelser i den cerebrale blodstrøm, antistenokardiale midler, midler mod infarktion i hjertet og antiarrhytmiske 15 midler.

I overensstemmelse hermed tilvejebringer den foreliggende opfindelse også farmaceutiske præparater til forebyggelse eller behandling af kredsløbssygdomme, hvilke præparater indeholder et 1,4-dihydropyridin-derivat med formlen (I) eller et farmaceutisk accep-20 tabelt syreadditionssalt deraf som den aktive bestanddel og en farmaceutisk acceptabel bærer. 1,4-dihydropyridin-derivaterne ifølge opfindelsen er ikke kun nyttige til fremstilling af sidanne præparater på grund af deres betydelige effektivitet til at helbrede eller forebygge hypertension, cerebrale blodstrømsforstyrrelser, steno-25 cardia, etc., men også på grund af deres kemiske stabilitet og resulterende lethed ved fremstilling af forskellige doseringsformer.

1,4-dihydropyridin-derivaterne ifølge opfindelsen kan administreres både oralt og parenteralt, herunder ved intravenøs, subkutan, in-tramuskulær, perkutan og rektal administrering.

30 Som doseringsformer til oral administrering kan tabletter, piller, granulater, pulvere, suspensioner, kapsler, etc. nævnes.

Tabletter kan fremstilles i overensstemmelse med den almindelige sammenpresningsmetode under anvendelse af excipienter såsom lactose, stivelse, krystallinsk cellulose, etc., bindemidler såsom 35 .. carboxymethylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidin, etc., · og opløsningsfremmende midler såsom natriumalginat, natriumbicar-bonat, natriumlaurylsulfat, etc.

37

DK 162886 B

Piller, pulvere og granulater kan også fremstilles i overensstemmelse med almindelige fremgangsmåder ved anvendelse af de samme hjælpestoffer som de ovenfor nævnte.

Opløsninger og suspensioner kan fremstilles i overensstemmelse 05 med de almindelige fremgangsmåder ved anvendelse af glycerolestere, såsom tricaprylin, triacetin, etc., og alkoholer, såsom ethanol, etc. Kapsler kan fremstilles ved at fylde gelatinekapsler og lignende kapsler med granulater, pulvere eller flydende præparater.

Som doseringsformer til brug ved subkutan, intramuskulær og 10 intravenøs administrering kan nævnes, injektionspræparater fremstillet i form af vandige eller ikke-vandige opløsninger. Ved fremstilling af vandige opløsninger anvendes en isotonisk natriumchloridop-løsning og lignende. Da 1,4-dihydropyridin-derivaterne ifølge opfindelsen er relativt let opløselige i vand, fremstilles injektion s præpa-15 rater let. Til fremstilling af ikke-vandige opløsninger anvendes for eksempel propylenglycol, polyethylenglycol, olivenolie, ethyloleat, etc., og yderligere kan, om nødvendigt, antiseptiske midler, stabiliserende midler, etc. anvendes. Injektionspræparater kan steriliseres ved filtrering gennem bakterielt filter eller ved kombineret an-20 vendelse af disinfektionsmidler og andre hjælpestoffer.

Som doseringsformer til brug ved perkutan administrering kan for eksempel nævnes salver og cremer. Salver fremstilles i overensstemmelse med den almindelige fremgangsmåde under anvendelse af fedtolier såsom ricinusolie, olivenolie, etc., og vaseline og cremer 25 fremstilles ligeså under anvendelse af fedtolier og emulgeringsmidler såsom diethylenglycol, sorbitanmonofedtsyreester, etc.

Til brug ved rektal administrering anvendes almindelige suppositorier i kapsler af blød gelatine, etc.

Gennemsnitsdosen af 1,4-dihydropyridin-derivaterne ifølge op-30 findelsen pr. patient varierer afhængig af sygdommen, administreringsvejene, patientens alder og køn, sygdomstilstanden, etc., men sædvanligvis indgives en voksen patient 1 til 75 mg/dag, fortrinsvis 5 til 20 mg/dag.

Opfindelsen beskrives detaljeret i de følgende eksempler.

35

DK 162886B

38

Referenceeksempel 1

Syntese af 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethvlpropylacetoacetat (i) Til en opløsning af N-methyl-N-benzylaminhydrochlorid (27,2 05 g) i 2-propanol (78 ml) sattes isobutylaldehyd (12,4 g) og parafor- maldehyd (11,4 g). Blandingen tilbagesvaledes i 6 timer. Opløsningsmidlet fjernedes under reduceret tryk (20 mmHg, ca. 30°C) til dannelse af en remanens. Remanensen opløstes i ethanol (200 ml), og til den isafkølede opløsning sattes dernæst natriumborhydrid (12 10 g) i små portioner under omrøring.

Efter at have fjernet reaktionsbiandingen fra isbadet omrørtes der i 3 timer ved stuetemperatur.

Methanol fradesti I leredes, og til remanensen sattes 20% vandig natriumhydroxidopløsning (40 ml), og blandingen ekstraheredes med 15 diethylether. Ekstrakterne vaskedes med en mættet vandig natrium-chloridopløsning og tørredes over vandfri natriumsulfat. Opløsningsmidlet destilleredes fra til dannelse af en olieagtig remanens.

Destil I isation af remanensen under reduceret tryk gav 26,6 g 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropanol, kogepunkt ved 2 mmHg 20 122 til 124°C, udbytte 75,6%.

De fysiske egenskaber var som følger: NMR (CDCI3) 6(ppm): 7,2 (s, 5H), 5,65 (s, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 2,42 (s, 2H), 2,18 (s, 3H), 0,93 (s, 6H).

25 _q IR (rent) vcm : 3400, 2980, 1450, 1360, 1040.

max tiii MS (m/e): 207 (M+).

30 Hydrochloridsalt: Smeltepunkt 143 til 145°C.

(ii) 1 g diketen sattes dråbevis til en omrørt opløsning af 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropanol i 1 ml benzen ved 70°C. Efter tilsætningen fortsattes omrøringen i 1½ time ved 70°C.

35 Opløsningsmidlet destilleredes fra til dannelse af en olieagtig remanens. Remanensen kromatograferedes over silicagel, hvilket gav 2,8 g af det Ønskede 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-

DK 162886B

39 acetoacetat (olieagtfgt stof).

De fysiske egenskaber var som følger: NMR (CDCI3) 6(ppm): 7,35 (s, 5H), 3,57 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 2,28 (s, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,15 05 (s, 3H), 0,89 (s, 6H).

-1 IR (rent) vcm : 3000, 1720, 1640, 1450, 1360, 1310, max 1250, 1150, 1030.

10 MS (m/e): 291 (M+).

Referenceeksempel 2

Syntese af 2-fluor-5-nitrobenzaldehyd 15 (i) Til en opløsning af 3,0 g 2-fluor-5-nitrotoluen i 20 ml eddike sy reanhydrid sattes drlbevis 5 ml koncentreret svovlsyre. En opløsning af chromsyreanhydrid (6,0 g) i eddikesyreanhydrid (20 ml) sattes dråbevis til blandingen under omrøring over et tidsrum på 1 time. Reaktionstemperaturen holdtes under 10°C ved hjælp af isafkø-20 ling.

Efter omrøring i endnu et par timer, hældtes blandingen pi 150 ml is-vand. Blandingen ekstraheredes med dichlormethan. Den organisk fase opsamledes og vaskedes successivt med en mættet vandig natriumchloridopløsning, en mættet natriumbicarbonatopløs-25 ning og en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørredes dernæst over vandfri natriumsulfat. Opløsningsmidlet destilleredes fra til dannelse af 4,23 g af det ønskede 2-fluor-5-nitrobenzaldehyd-diacetylacetal som en gullig olie i et udbytte på 80%.

De fysiske egenskaber var som følger: 30 -1 IR (rent) v™ : 3090, 1754, 1528, 1488, 1348, 1348, ΓΠαΧ 1190, 1092, 1056, 1046, 996.

NMR (CDCI3) a(ppm): 8,48 til 8,13 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 35 7,28 (dd, 1H, J=9Hz.), 2,13 (s, 6H).

(ii) Til en opløsning af 2-fluor-5-nitrobenzaldehyddiacetal (4,2 g) i 40

DK 162886 B

vandig dioxan (forhold, dioxan/H20 = 2,5) (25 ml) sattes 1 ml koncentreret svovlsyre, og blandingen tilbagesvaledes i 30 minutter.

Opløsningsmidlet koncentreredes ved destillation under reduceret tryk. Remanensen sattes til vand, og blandingen ekstraheredes 05 med dichlormethan. Ekstrakterne vaskedes successivt med en mættet vandig natriumhcioridopløsning, en mættet vandig natriumbicarbo-natopløsning og en mættet vandig natriumchloridopløsning.

Efter at have tørret opløsningsmidlet over natriumsulfat, destilleredes det fra til dannelse af en orangefarvet olie. Ved hjælp af 10 søjle kromatografi på silicagel, opnåedes det ønskede 2-fluor-3-nitro-benzaldehyd (1,96 g) som svagt gullige nåle i et udbytte på 78%.

De fysiske egenskaber var som følger:

Smeltepunkt: 59 til 60°C.

15 IR (KBr) : 1690, 1618, 1524, 1348, 1252.

ιΊΓίαΧ NMR (CDCI3) 6(ppm): 10,20 (s, 1H), 8,77 til 8,32 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H, J=9Hz). 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Referenceeksempel 3 2

Syntese af 2-fluor-4-nitrobenzaldehyd 3

Til en opløsning af 3,0 g 2-fluor-3-nitrotoluen i 20 ml eddike- 4 syreanhydrid sattes dråbevis 4 ml koncentreret svovlsyre. En op 5 løsning af chromtrioxid (5,0 g) i 20 ml eddikesyreanhydrid sattes 6 dråbevis til blandingen under omrøring over et tidsrum på 1 time.

7

Reaktionstemperaturen holdtes under 10°C ved hjælp af isafkøling.

8

Efter omrøring i endnu 2 timer, hældtes blandingen på 150 ml 9 is-vand. Bundfaldet fraskiltes og vaskedes med 2% vandig natrium- 10 bicarbonatopløsning til dannelse af en fast remanens. Remanensen 11 opløstes i en blanding af 10 ml dioxan, 4 ml vand og 0,4 ml koncen 12 treret svovlsyre og tilbagesvaledes dernæst i 30 minutter. Opløs 13 ningsmidlet fjernedes under reduceret tryk og ekstraheredes med 14 dichlormethan. Ekstrakterne vaskedes med en mættet vandig natri 15 umchloridopløsning og tørredes over vandfri natriumsulfat. Opløs- 16 ningsmidlet destilleredes fra, hvilket gav 3,0 g af den ønskede forbindelse:

Smeltepunkt: 46 til 47°C.

DK 162886B

41 IR (KBr) vCm : 1690, 1610.

max NMR (CDCI3) 6(ppm): 10,54 (s, 1H), 8,56 til 8,14 (m, 2H), °5 7,69 til 7,34 (m, 1H).

Andre 2,3-disubstituerede benzaldehydforbindelser kan opnås på lignende måde.

10 Referenceeksempel 4

Syntese af 2-chlor-3-fluorbenzaldehyd

En opløsning af 332 μΙ vandfri dimethylsulfoxid (DMSO) i 5 ml dichlormethan afkøledes til -50°C i en argonatmosfære. Til opløsningen sattes under omrøring 737 mg trifluoreddikesyre. Efter dan- 15 nelsen af et farveløst bundfald sattes der 376 mg 2-chlor-3-fluor-benzylalkohol i dichlormethan til blandingen, og dernæst omrørtes ved -50°C i 30 minutter. Til blandingen sattes en opløsning af 2,36 g triethylamin i dichlormethan, og der omrørtes dernæst ved stuetemperatur i 2 timer.

20 Reaktionsblandingen vaskedes successivt med en mættet vandig natriumchloridopløsning, IN vandig hydroxidopløsning og en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørredes dernæst over vandfri natriumsulfat og koncentreredes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi (elueringsmiddel, diehlormethan/n-hexan = 1:1) til til- 25 vejebringelse af 230 mg (udbytte 62%) af den ønskede forbindelse: NMR (CDCI3) 6(ppm): 10,5 (1H, s), 7,2 til 7,8 (m, 2H).

IR (KBr) VC™ \ 1700, 1600, 1580, 1440, 1305, 1275.

max 30 MS (m/e): 160, 158 (M+).

Referenceeksempel 5

Syntese af 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-d?methylpropyl-3-am?no-crotonat 35 En opløsning af 5,07 g 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dime- thylpropylacetoacetat i 15 ml ethanol afkøledes med is-vand. Opløsningen gennembobledes med gasformig ammoniak og omrørtes der-

DK 162886B

42 næst ved stuetemperatur. Opløsningen henstod ved stuetemperatur natten over. Til opløsningen sattes is-vand, og dernæst fjernedes et udfældet hvidt fast stof. Det faste stof vaskedes med vand og tørredes under reduceret tryk, hvilket gav 4,79 g af den ønskede 05 forbindelse:

Smeltepunkt: 68 til 70°C.

cm'1 IR (KBr) v°" : 1648, 1624, 1552, 1292, 1164, 1002.

max 10 NMR (CDCI3) 6(ppm): 7,12 (s, 5H), 4,40 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,26 (s, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 0,86 (s, 6H).

Eksempel 1 15 Syntese af 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl-,methyl-2,6-dimethyl-4- (2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (100)

Til en opløsning af 350 mg 2,3-dichlorbenzaldehyd i 2 ml 2-propanol sattes 510 mg 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethylacetoacetat og 250 mg methyl-3-aminocrotonat. Blandingen tilbagesvaledes i 12 20 timer. Opløsningsmidlet destilleredes fra i vakuum, og dernæst kro- matograferedes remanensen på silicagel med en blanding af chloroform og ethylacetat som elueringsmiddel, hvilket gav 600 mg af den ønskede forbindelse. De fysiske egenskaber var som følger: cm "1 25 IR (CHCI3) v™1 : 1690, 1614.

max NMR (CDCI3) 6(ppm): 7,38 til 6,98 (m, 8H), 6,01 (brs, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,15 (t, 2H, J=6Hz); 3,56 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 30 2,58 (t, 2H, J=6Hz), 2,23 (s, 6H), 2,13 (s, 3H).

((100) hydrochlorid).

Et tilsvarende hydrochloridsalt af forbindelsen (100) fremstille-35 des ved tilsætning af en opløsning af hydrogenchloridether til produktet (100).

De fysiske egenskaber var som følger: -1

DK 162886B

43 IR (KBr) vcm : 3430, 2620, 1690.

v ' max

Eksempel 2 05 Syntese af 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl-,methyl-2,6-dimethyl-4-(2-chlor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (102)

En blanding af 370 mg 2-chlor-3-nitrobenzaldehyd, 252 mg methyl-3-aminocrotonat og 506 mg 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl-acetoacetat i 2 ml 2-propanol tilbagesvaledes i 12 timer, og dernæst TO destilleredes opløsningsmidlet fra i vakuum. Remanensen rensedes ved hjælp af søjle kromatografi pi silicagel med en blanding af chloroform og ethylacetat som elueringsmiddel. Det opnåede produkt (102) (508 mg) havde følgende fysiske egenskaber, som understreger dets kemiske struktur: 15 -1 IR (CHCI3) vcn\ : 1692, 1616, 1466.

ΓΤ1ΟΑ NMR (CDCI3) 6(ppm): 7,73 til 7,20 (m, 8H), 6,07 (brs, IH), 5,52 (s, 1H), 4,16 (t, 2H, 20 J=6Hz), 3,58 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 2,58 (t, 2H, J=6Hz), 2,28 (s, 6H), 2,14 (s, 3H).

(102) hydrochlorid: 25 -1 IR (KBr) vcm : 3425, 2625, 1692, 1692, 1532, 1488.

fHclX

Eksempel 3

Syntese af 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl-,methyl-2,6-dimethyl-4-30 (2-fluor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (104)

En blanding af 330 mg 2-fluor-3-nitrobenzaldehyd, 252 mg methyl-3-aminocrotonat og 506 mg 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl-acetoacetat i 2 ml 2-propanol tilbagesvaledes i 12 timer, og dernæst destilleredes opløsningsmidlet fra i vakuum. Remanensen rensedes 35 ved hjælp af søjlekromatografi pi silicagel til tilvejebringelse af 492 mg af den ønskede forbindelse (104): 44

DK 162886 B

IR (CHCI3) vCm : 1692, 1614, 1462.

a max ’ NMR (CDCI3) 6(ppm): 7,94 til 7,55 (m, 2H), 7,27 (s, 5H), 05 7,06 (m, 1H), 5,83 (brs, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,13 (t, 2H, J=6Hz), 3,59 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 2,60 (t, 2H, J=6Hz), 2,30 (s, 6H), 2,15 (s, 3H).

10 MS (m/e): 497 (M+), 480, 466.

(104) hydrochloric!: -1 IR (KBr) vcm : 3425, 2600, 1692, 1530, 1490.

max 15

Eksempel 4

Syntese af 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl-,methyl-2,6-d?methyl-4-(3-chlor-2-fluorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (106)

En blanding af 320 mg 3-chlor-2-fluorbenzaldehyd, 252 mg 20 methyl-3-aminocrotonat og 510 mg 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl-acetoacetat i 2 ml 2-propanol tilbagesvaledes i 6 timer, og dernæst fradesti I leredes opløsningsmidlet i vakuum. Remanensen rensedes ved hjælp af søjlekromatografi pi silicagel, hvilket gav 500 mg af den ønskede forbindelse (106): 25 IR (CHCI3) v“L : 1688, 1616, 1452.

max NMR (CDCI3) 6(ppm): 7,27 til 6,85 (m, 8H), 5,99 (brs, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,13 (t, 2H, 30 J=6Hz), 3,58 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,60 (t, 2H, J=6Hz), 2,26 (s, 6H), 2,15 (s, 3H).

MS (m/e): 486 (M+), 455, 338.

(106) hydrochlorid:

Smeltepunkt: 109 til 112°C.

35

DK 162886 B

-1 45 IR (KBr) vc™ : 3425, 2600, 1688, 1490.

ΓΠαΧ

Eksempel 5 05 Syntese af 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl-,methyl-2,6-dimethyl-4-(3-chlor-2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (108)

En blanding af 556 mg 3-chlor-2-nitrobenzaldehyd, 362 mg methyl-3-aminocrotonat og 820 mg 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl-acetoacetat i 4 ml 2-propanol tilbagesvaledes i 6 timer, og opløs-10 ningsmidlet fradesti I leredes dernæst under reduceret tryk. Remanensen rensedes ved hjælp af søjle kromatografi pi sllicagel, hvilket gav et udbytte pi 900 mg af den ønskede forbindelse (108): -1 IR (CHCI3) vcmv : 1692, 1614, 1465.

ΓϊΐαΧ 15 NMR (CDCI3) 6(ppm): 7,40 til 7,20 (brs, 8H), 5,85 (brs, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,13 (t, 2H, J=6Hz); 3,58 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,62 (t, 2H, J=6Hz), 2,26 (s, 6H), 20 2,15 (s, 3H).

MS (m/e): 515, 513 (M+).

(108) hydrochlorid: 25 -1 IR (KBr) : 3420, 1692, 1532, 1488.

fndX

Eksempel 6

Syntese af 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl-,methyl-2,6-dimethyl-4-30 (2-chlor-3-fluorphenyl)-1,4-dihydropyrid?n-3,5-dicarboxylat (110)

En blanding af 460 mg 2-chlor-3-fluorbenzaldehyd, 360 mg methyl-3-aminocrotonat og 820 mg 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl- 3-aminocrotonat i 4 ml 2-propanol tilbagesvaledes i 8 timer, og dernæst destilleredes opløsningsmidlet fra under reduceret tryk. Rema-35 nensen rensedes ved søjlekromatografi pi silicagel til tilvejebringelse af 860 mg af den ønskede forbindelse (110): -1 46

DK 162886 B

IR (CHCU) vcm : 1688, 1616, 1452.

NMR (CDCl3) 6(ppm): 7,27 til 6,85 (m, 8H), 5,95 (brs, 05 1H), 5,28 (s, 1H), 4,20 (t, 2H, J=6Hz), 3,58 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 2,60 (t, 2H, J=6Hz), 2,26 (s, 6H), 2,15 (s, 3H).

10 (110) hydrochloric!: -1 IR (KBr) Vcmv : 3420, 2620, 1692, 1620, 1490.

ΓΠ3Χ

Eksempel 7 15 Syntese af 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-,methyl- 2,6-dimethyl-4-(3-chlor-2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (132)

En blanding af 185 mg 3-chlor-2-nitrobenzaldehyd, 118 mg methyl-3-aminocrotonat og 292 mg 3-(N-benzyl-N-methylamino)-20 2,2-dimethylpropylacetoacetat i 1 ml 2-propanol tilbagesvaledes i 12 timer, og dernæst fradestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk. Remanensen rensedes ved hjælp af søjlekromatografi pi silica-gel, hvilket gav 337 mg af den Ønskede forbindelse (132): NMR (CDCI3) 6(ppm): 7,4 til 7,0 (brs, 8H), 6,15 (brs, 1H), 25 5,28 (s, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 2,21 (s, 8H), 2,04 (s, 2H), 0,80 (s, 6H).

(132) hydrochlorid: 30 -1 IR (KBr) vcmmax : 3400, 1684, 1536, 1480.

Eksempel 8

Syntese af 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropvl-,methyl-35 2/6-dimethvl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxvlat (134)

En blanding af 175 mg 2,3-dichlorbenzaidehyd, 126 mg methyl-

DK 162886B

47 3-aminocrotonat og 320 mg 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-di-methylpropylacetoacetat i 1 ml 2-propanol tilbagesvaledes i 8 timer, og dernæst fradesti I leredes opløsningsmidlet under reduceret tryk. Remanensen rensedes ved hjælp af søjlekromatografi pi silicagel til 05 tilvejebringelse af 260 mg af den ønskede forbindelse (134): IR (CHCI3) vc™ : 1686, 1464, 1116, 1098.

iTloX

NMR (CDCI3) 6(ppm): 7,37 til 7,00 (m, 8H), 5,88 (brs, 10 IH), 5,47 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,44 (s, 2H), 2,23 (s, 8H), 2,05 (s, 3H), 0,84 (s, 6H).

(134) hydrochlorid: 15 Smeltepunkt: 124 til 127°C.

IR (KBr) vC™ax\ 3450, 1688, 1492, 1380.

Eksempel 9 20 Syntese af 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-,methyl-2, 6-dimethyl-4-(2-chlor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (136) (i) En blanding af 128,7 mg 2-chlor-3-nitrobenzaldehyd, 88 mg 25 methyl-3-aminocrotonat og 220 mg 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2- dimethylpropylacetoacetat i 1 ml 2-propanol tilbagesvaledes i 8 timer, og dernæst fradestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk. Remanensen rensedes ved hjælp af søjlekromatografi pi silicagel, hvilket gav 200 mg af den ønskede forbindelse (136): 30 NMR (CDCI3) 6(ppm): 7,6 til 7,0 (m, 8H), 5,65 (brs, 1H), 5,50 (s, IH), 3,95 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 2,30 (s, 8H), 2,08 (s, 3H), 0,89 (s, 6H).

35 (136) hydrochlorid:

Smeltepunkt: 128 til 132°C.

48

DK 162886 B

cm _1 IR (KBr) v”" : 3400, 1686, 1532, 1490, 1428-

illeX

(Π) Gennem en opløsning af 984 mg 2-chlor-3-nitrobenzaldehyd og 05 620 mg methylacetoacetat i 10 ml toluen bobledes gasformig hydro- genchlorid under isafkøling i 15 minutter. Blandingen henstod tillukket natten over ved stuetemperatur.

Til blandingen sattes 10 ml benzen, og den resulterende blanding vaskedes med en mættet vandig natriumchloridopløsning. Det 10 organiske lag tørredes over vandfri natriumchloridopløsning. Opløsningsmidlet destilleredes fra i vakuum, hvilket gav methyl-2-(a-chlor-3-nitrobenzyl)acetoacetat i kvantitativ mængde: NMR (CDCI3) 6(ppm): 7,7 til 7,1 (m, 3H), 5,9 (d, 1H, J=10Hs), 4,4 (d, 1H, J=10Hz), 3,5 (s, 15 3H), 2,4 (s, 3H).

Til en opløsning af den ovennævnte forbindelse i 5 ml isopro-panol sattes 1,50 g 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-3-aminocrotonat og 530 mg triethylamin. Blandingen tilbagesvaledes natten over. Opløsningsmidlet fradesti I leredes i vakuum. Remanen-20 sen kromatograferedes pi silicagel med en blanding af n-hexan og ethylacetoacetat (forhold, 2:1) som elueringsmiddel, hvilket gav 2,09 g af den ønskede forbindelse (136) med de samme fysiske egenskaber som forbindelse (136) ifølge eksempel 9(i).

25 (Hi) 1,50 g 3-(N-benzyl-N-methylamin)-2,2-dimethylpropylacetoace- tat sattes til 2-(a-chlor-2-chlor-3-nitrobenzyl)methylacetoacetat, som opnåedes i overensstemmelse med førnævnte (ii), og blandingen opløstes i 5 ml 2-propanol. Endvidere sattes 1 ml koncentreret vandig ammoniak til opløsningen, og blandingen opvarmedes under tilbage-30 svaling i 5 timer. Efter endt reaktion bortdestilleredes opløsningsmidlet. CH2CI2 sattes til remanensen, vaskedes med vand og tørredes over Na2S04. Opløsningsmidlet fjernedes ved desti 11 isation under reduceret tryk. Den opnåede remanens kromatograferedes pi en kolonne af silicagel til opnåelse af 1,5 g af den Ønskede forbin-35 delse (136).

(iv) 335 mg 1-dibrommethyl-2-chlor-3-nitrobenzen, 115 mg methyl- 49

DK 162886 B

acetoacetat og 290 mg 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpro-pyl-3-aminocrotonat opløstes i 1 ml 2-propanol. Dertil sattes yderligere 200 mg triethylamin, og blandingen opvarmedes til tilbagesvaling. Efter at opløsningsmidlet var bortdestilleret, rensedes rema- 05 nensen ved søjlekromatografi på silicagel til opnåelse af 150 mg af den ønskede forbindelse (136). Denne forbindelses fysiske egenskaber stemte fuldstændigt overens med de, som blev opnået for forbindelsen i føromtalte (i).

10 (v) 340 mg 1-dibrommethyl-2-chlor-3-nitrobenzen, 290 mg 3-(N- benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropylacetoacetat og 120 mg me-thylacetat opløstes i 1 ml 2-propanol. 200 mg triethylamin tilsattes yderligere til opløsningen, og blandingen tilbagesvaledes under opvarmning i 10 timer. Efter endt reaktion bortdesti I leredes opløs- 15 ningsmidlet. Ved rensning af den opnåede remanens ved søjlekromatografi på silicagel opnåedes 140 mg af den ønskede forbindelse (136). Den opnåede forbindelses fysiske egenskaber stemte overens med de, som blev opnået for forbindelsen ifølge føromtalte (i).

20 Eksempel 10

Syntese af 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-,methyl- 2,6-dimethyl-4-(2-fluor-3-nitrophenyl)-1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (130) 25 (j) En blanding af 169 mg 2-fluor-3-nitrobenzaldehyd, 116 mg methyl-3-aminocrotonat og 291 mg 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropylacetoacetat i 1 ml 2-propanol tilbagesvaledes i 8 timer.

Opløsningsmidlet destilferedes fra under reduceret tryk. Rema- 30 nensen rensedes ved søjlekromatografi på silicagel, hvilket gav 150 mg af den ønskede forbindelse (130): -1 IR (CHCI3) v™ : 1684, 1464, 1348, 1116.

ΓΠαΧ 35 NMR (CDCI3) 6(ppm): 7,7 til 7,5 (m, 2H), 7,3 til 7,1 (m, 6H), 6,19 (brs, IH), 5,39 (s, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,47 (s, 50

DK 162886 B

2H), 2,35 (s, 8H), 2,08 (s, 3H), 0,90 (s, 6H).

Grundstofanalyse for C29H34FN306: 05 Beregnet (%): C, 64,6; H, 6,4; N, 7,8.

Fundet (%): C, 64,5; H, 6,8; N, 7,6.

(130) hydrochlorid:

Smeltepunkt: 170°C.

10 IR (KBr) v m : 1686, 1536, 1492, 1348, 1206, 1096.

v J max flirt

Grundstofanalyse for C29H35CIFN306:

Beregnet (%): C, 60,5; H, 6,1; N, 7,3.

15 Fundet (%): C, 60,2; H, 6,4; N, 7,2.

(ii) Til en opløsning af 208 mg 2-fluor-3-nitrobenzaldehyd i 1 ml piperidin. Blandingen omrørtes under isafkøling natten over. Til reaktionsblandingen sattes dlchlormethan, og blandingen vaskedes 20 med en mættet vandig natriumchloridopløsning, og derefter fradestil-leredes opløsningsmidlet til dannelse af methyl-2-(2-fluor-3-nitro-venzyl iden )acetoacetat: NMR (CDCI3) 6(ppm): 8,0 6,8 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 2,3 (s, 3H).

25 Dertil sattes en opløsning af 350 mg 3-(N-benzyl-N-methyl- amino)-2,2-dimethylpropyl-3-aminocrotonat i 1 ml isopropanol. Blandingen tilbagesvaledes natten over.

Opløsningsmidlet destilleredes fra i vakuum til dannelse af en remanens. Remanensen kromatograferedes pi silicagel med en blan- 30 ding af n-hexan og ethylacetoacetat (forhold, 2:1) som eluerings-middel til dannelse af den ønskede forbindelse (130). De fysiske egenskaber var identiske med de, som opnåedes for forbindelsen i eksempel 10(i).

35 (iii) Gennem en opløsning af 3,5 g 2-fluor-3-nitrobenzaldehyd og 6,0 g 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropylacetoacetat i 20 ml toluen bobledes gasformig hydrogenchlorid under isafkøling i 15

DK 162886B

51 minutter. Blandingen henstod tillukket natten over. Et udskilt vandigt lag fjernedes, og det organiske lag vaskedes med en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørredes dernæst over vandfri natriumsulfat.

05 Opløsningsmidlet destilleredes fra i vakuum til dannelse af 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-2-(a-chlor-2-fluor-3-nitrobenzyl)acetoacetat. Remanensen opløstes i 30 ml isopropanol, og til opløsningen sattes methyl-3-aminocrotonat og 2,0 g triethyl-amin. Blandingen tilbagesvaledes i 3 timer. Opløsningsmidlet frade- 10 stilleredes under reduceret tryk. Remanensen opløstes i methylen-clorid, og opløsningen vaskedes med en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørredes dernæst over vandfri natriumsulfat. Efter fjernelse af opløsningsmidlet omkrystalliseredes remanensen fra en blanding af ethylacetat og n-hexan, hvilket gav 4,0 g af den ren- 15 sede forbindelse (130).

(iv) Til en opløsning af 2,3 g methylacetoacetat i 30 ml isopropanol sattes 5 ml koncentreret vandig ammoniak og 3-(N-benzyl-N-methyl-amino)-2,2~dimethylpropyl-2-(a-chlor-2-fluor-3-nitrobenzyl)acetoace- 20 tat, som opnåedes i overensstemmelse med den samme fremgangsmåde som i eksempel 10(iii).

Blandingen tilbagesvaledes i 5 timer. Reaktionsblandingén oparbejdedes på samme måde som ifølge eksempel 10(iii) til tilvejebringelse af 2,5 g af den ønskede forbindelse (130).

25 (v) Til en opløsning af 1,70 g 2-fluor-3-nitrobenzaldehyd i 10 ml isopropanol sattes 1,15 g methyl-3-aminocrotonat og 2,10 g 3-chlor-2,2-dimethylpropylacetoacetat. Blandingen tilbagesvaledes i 5 timer. Opløsningsmidlet fradestil leredes under reduceret tryk til dannelse 30 af en remanens. Remanensen kromatograferedes på silicagel, hvilket gav 2,09 g 3-chlor-2,2-dimethylpropyl-,methyl-2,6-dimethyl-4-(2-fluor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.

Forbindelsen blandedes med 5 ml toluen, og til blandingen sattes 1,0 g N-methylbenzylamin. Blandingen tilbagesvaledes i 8 timer.

35 Blandingen vaskedes med en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørredes dernæst over vandfri natriumsulfat. Opløsningsmidlet destilleredes fra under reduceret tryk til dannelse af en remanens.

52

DK 162886 B

Remanensen kromatograferedes pi silicagel, hvilket gav 1,5 g af den ønskede forbindelse (130).

Eksempel 11 05 Syntese af 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-,methyl- 2,6-dimethyl-4-(2-fluor-5-nitrophenyl)-1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (140) (i) Til en opløsning af en blanding af 290 mg 3-(N-benzyl-N-10 methylamino)-2,2-diethylpropylacetoacetat og 15 mg methyl-3-amino- crotonat i 1 ml 2-propanol sattes 168 mg 2-fluor-5-nitrobenzaldehyd. Blandingen tilbagesvaledes i 10 timer. Opløsningsmidlet f rad esti I leredes til dannelse af en remanens. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi (n-hexan/ethylacetat = 2:1) pi silicagel til tilvejebringelse 15 af 184 mg (udbytte 34%) af den ønskede forbindelse (140): -1 IR (CHCI3) vc™ : 3450, 2950, 1686, 1616, 1466, 1346, max 1308, 1118, 1100.

20 NMR (CDCI3) 6(ppm): 8,23 til 7,76 (m, 2H), 7,16 (s, 5H), 6,94 (ad, 1H, J=9Hz), 6,60 (brs, 1H), 5,28 (s, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 5H), 2,05 (s, 3H), 0,86 (s, 6H).

25

Grundstofanalyse for C29H34FN306:

Beregnet (%): C, 64,6; H, 6,4; N, 7,8.

Fundet (%): C, 64,6; H, 6,6; N, 7,4.

30 (140) hydrochlorid: IR (KBr) vC™ : 3325, 1708, 1656, 1530, 1490, 1346, max 1226, 1116.

35 Grundstofanalyse for C29H35CIFN306:

Beregnet (%): C, 60,5; H, 6,1; N, 7,3.

Fundet (%): C, 60,2; H, 6,4; N, 7,0.

DK 162886B

53 (ii) Til en opløsning af 350 mg methyl-3-aminocrotonat i 3 ml propanol sattes 1,40 g 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpro-pyl-2-(2-fluor-5-nitrobenzyiiden)acetoacetat. Blandingen tilbagesva-ledes i 6 timer. Reaktionsblandingen oparbejdedes pi samme måde 05 som i eksempel Π(ii) til dannelse af 750 mg af den ønskede forbindelse (140).

(iii) Til en opløsning af 1,35 g 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-2-(2-fluor-5-nitrobenzyliden)acetoacetat i 3 ml 10 2-propanol sattes 350 mg methyIacetoacetat og 400 μΙ koncentreret vandig ammoniak. Blandingen tilbagesvaledes i 6 timer. Reaktionsblandingen oparbejdedes pi samme måde som i eksempel 11 (i) til dannelse af den ønskede forbindelse (140).

15 Eksempel 12

Syntese af 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl-,methyl-2,6-dimethyl-4-(2-fluor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (144)

En blanding af 170 mg 2-fluor-5-nitrobenzaldehyd, 126 mg methyl-3-aminocrotonat og 253 mg 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl-20 acetoacetat i 1 ml 2-propanol omsattes og rensedes dernæst på samme måde som i eksempel 9 til dannelse af 200 mg af den ønskede forbindelse (144): -1 IR (CHCI3) vC™ : 3450, 1692, 1618, 1468, 1348, 1306, miQa 25 1120, 1104.

NMR (CDCI3) 6(ppm): 8,26 til 7,72 (m, 2H), 7,12 (s, 5H), 6,87 (t, 1H, J=9Hz), 6,37 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,06 (t, 2H, J=6Hz), 30 3,53 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 2,55 (t, 2H, J=6Hz), 2,26 (s, 6H), 2,12 (s, 3H).

(144) hydrochlorid: 35 1 IR (KBr) vcmmax : 3450, 1685, 1520, 1345.

54

DK 162886 B

Eksempel 13

Syntese af 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethyl propyl-,methyl- 2,6-dimethyl-4-(5-chlor-2-fluorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (142) 05 En blanding af 160 mg 5-fluor-2-fluorbenzaldehyd, 126 mg methyl-3-aminocrotonat og 290 mg 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropylacetoacetat i 2 ml 2-propanol omsattes og rensedes dernæst pi samme mide som i eksempel 9 til dannelse af 210 mg af den ønskede forbindelse (142): 10 IR (CHCI3) vcm : 1692, 1468, 1300, 1116, 1102.

mdx NMR (CDCI3) 6(ppm): 7,56 til 6,66 (m, 8H), 6,38 (brs, 1H), 5,25 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,62 15 (s, 3H), 3,44 (s, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,21 (s, 2H), 2,05 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), 0,84 (s, 3H).

-1 IR (CHCU) vcm : 3450, 1695, 1615, 1465.

d max 20 (142) hydrochlorid: -1 IR (KBr) vcm : 3450, 1690.

v J max ' 25 Eksempel 14

Syntese af 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-,ethyl-2/6-dimethyl-4-(2-fluor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydropvridin-3,5-dicarboxylat (160)

En blanding af 169 mg 2-fluor-5-nitrobenzaldehyd, 290 mg 30 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropylacetoacetat og 129 mg ethyl-3-aminocrotonat i 1 ml 2-propanol omsattes og rensedes dernæst pi samme måde som i eksempel 9 til dannelse af 195 mg af den ønskede forbindelse (160): -1 35 IR (CHCI3) vcmv : 3450, 1590, 1615, 1465, 1350.

ΓΠαΧ NMR (CDCI3) 6(ppm): 8,2 til 7,7 (m, 2H), 7,16 (s, 5H),

DK 162886B

55 6,94 (dd, 1H, J=9Hz), 6,65 (brs, s, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,00 (q, 2H, J=6Hz), 3,80 (s, 3H), 3,38 (s, 2H), 2,22 (s, 8H), 2,05 (s, 3H), 1,05 (t, 05 3H, J=6Hz), 0,80 (s, 6H).

Eksempel 15

Syntese af 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-,methyl-2, 6-dimethyl-4-(2-chlor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-10 dicarboxylat (148)

En blanding af 185 mg 2-chlor-5-nitrobenzaldehyd, 118 mg methyl-3-aminocrotonat og 292 mg 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropylacetoacetat i 1 ml 2-propanol omsattes og rensedes dernæst pi samme mide som i eksempel 9 til dannelse af 215 mg af 15 den ønskede forbindelse (148): -1 IR (CHCI3) vcm : 3450, 1695, 1615, 1360.

ΓΠ3Χ NMR (CDCI3) 6(ppm): 8,2 til 7,2 (m, 3H), 7,15 (s, 5H), 20 6,63 (brd, s, 1H), 5,23 (s, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,26 (s, 2H), 2,03 (s, 3H), 0,86 (s, 6H).

25 (148) hydrochlorid: -1 IR (KBr) vcm : 3450, 1690, 1465.

max ' '

Eksempel 16 30 Syntese af 3-(N-benzyl-N-methylam?no)-2,2-dimethylpropyl-,roethyl- 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-d?carboxylat (300)

En blanding af 152 mg 2-nitrobenzaldehyd, 118 mg methyl-3-aminocrotonat og 292 mg 3“(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethyl-35 propylacetoacetat i 1 ml 2-propanol omsattes og rensedes dernæst på samme måde som i eksempel 9 til dannelse af 195 mg af den ønskede forbindelse (300): 56

DK 162886 B

cm"1 IR (CHCI3) vc™ : 3440, 2940, 1690, 1528, 1466, 1350,

mdX

1204, 1112, 1094.

05 NMR (CDCI3) 6(ppm): 7,7 ti! 7,2 (m, 9H), 5,87 (brs, 1H), 5,24 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 2,25 (s, 5H), 2,23 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 0,80 (s, 6H).

10 (300) hydrochloric!: -1 IR (KBr) vc™ : 1690, 1530, 1492, 1356, 1212, 1112, max 1092.

15 Eksempel 17

Syntese af 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-,methyl- 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin~3,5-dicarboxylat (302)

En blanding af 152 mg 3-nitrobenzaldehyd, 118 mg methyl-3-20 aminocrotonat og 229 mg 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethyl- propylacetoacetat i 1 ml 2-propanol omsattes og rensedes dernæst pi samme mide som i eksempel 9 til dannelse af 230 mg af den ønskede forbindelse (302): 25 IR (CHCI3) vcm \ 3438, 2952, 1692, 1528, 1468, 1351, mdx 1121, 1101.

NMR (CDCI3) 6(ppm): 8,1 til 7,2 (m, 9H), 6,18 (brs, IH), 5,13 (s, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,62 (s, 30 3H), 3,40 (s, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 2H), 2,02 (s, 3H), 0,83 (s, 3H), 0,80 (s, 3H).

(302) hydrochlorid: 35 IR (KBr) vcm : 1684, 1526, 1484, 1344, 1208, 1112, v max 1088.

57

DK 162886 B

Eksempel 18

Syntese af 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-,methyl-2, 6-dimethyl-4-(3-chlor-2-fluorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (156) 05 (i) Til en opløsning af 15,85 g 3-chlor-2-fluorbenzaldehyd i 120 ml toluen sattes 11,6 g methylacetoacetat. Gennem blandingen bobledes gasformig tør hydrogenchlorid ved 0 til 5°C i 15 minutter.

Blandingen henstod tæt tillukket natten over ved 0 til 5°C.

10 Til blandingen sattes 80 ml benzen, og dernæst fjernedes et udskilt vandigt lag. Det organiske lag vaskedes med en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørredes dernæst over vandfri natriumsulfat. Opløsningsmidlet destilleredes fra til dannelse af en olieagtig remanens af methyl-2-(a-chlor-3-chlor-2-fluorbenzyl)acetoacetat.

15 Remanensen opløstes i 40 ml 2-propanol, og til opløsningen sattes 30,2 g 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-3-aminocrotonat og 10,1 g triethylamin. Blandingen tilbagesvaledes i 3 timer. Opløsningsmidlet fradestilleredes under reduceret tryk. Remanensen opløstes i 200 ml methylenchlorid og vaskedes med vand og tørredes 20 over vandfri natriumsulfat. Efter fjernelse af opløsningsmidlet omkrystalliseredes remanensen fra en blanding af ethylacetat og n-hexan, hvilket gav 37,0 g af den ønskede forbindelse (156) (fri base) med følgende fysiske egenskaber: NNIR (CDCJ3) 6(ppm): 7,2 til 6,8 (m, 8H), 5,90 (brs, 1H), 25 5,20 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 2,28 (s, 5H), 2,26 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 0,88 (s, 6H).

-1 IR (CHCI3) vC™ : 3450, 1690, 1560.

maX

30

Grundstofanalyse for C29H34CIFN2O4:

Beregnet (%): C, 65,8; H, 6,5; N, 5,3.

Fundet (%): C, 66,0; H, 6,8; N, 5,2.

35 (ϋ) (156) Hydrochlorid.

Til en opløsning af 32,5 g fri base (156) i 200 ml methylenchlorid sattes 10 ml koncentreret saltsyre. Blandingen rystedes, og 58

DK 162886 B

det organiske lag vaskedes med 30 ml af en mættet vandig natrium-chloridopløsning og tørredes dernæst over vandfri natriumsulfat.

Efter fjernelse af opløsningsmidlet omkrystalliseredes remanensen fra ethylacetat, hvilket gav 33,5 g af det ønskede hydrochloridsalt med 05 følgende karakteristika:

Smeltepunkt: 195 til 198°C.

cm"1 IR (KBr) vcm : 3450, 1690, 1495, 1450, 1380.

max 10 Grundstofanalyse for C29H35Cl2FN204:

Beregnet (%): C, 61,6; H, 6,2; N, 5,0.

Fundet (%): C, 61,5; H, 6,5; N, 4,9.

(iii) Til en opløsning af methyl-2-(3-chlor-2-fluorbenzyliden)aceto-15 acetat (3,72 g) i 14 ml 2-propanol sattes 4,63 g 3-(N-benzyl-N- methylamino)-2,2-dimethylpropyl-3-aminocrotonat. Blandingen til-bagesvaledes i 6 timer. Reaktionsblandingen oparbejdedes pi samme måde som i eksempel 18(i) til dannelse af 5,8 g af den ønskede forbindelse (156) med de samme fysiske egenskaber som de, der blev 20 opnået for produktet i eksempel 18(i).

(iv) Til en opløsning af 158,5 mg 3-chlor-2-fluorbenzaldehyd og 116 mg methylacetoacetat i 1 ml 2-propanol sattes 291 mg 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-3-aminocrotonat. Til blan- 25 dingen sattes 0,1 ml koncentreret vandig ammoniak. Den resulterende blanding tilbagesvaledes i 9 timer. Opløsningsmidlet destilleredes fra under reduceret tryk. Remanensen kromatograferedes over sili-cagel, hvilket gav den ønskede forbindelse (156) med samme fysiske egenskaber som de, der blev opnået for forbindelsen i eksempel 30 18(i).

(v) Til en opløsning af 372 mg methyl-2-(3-chlor-2-fluorbenzyli-den)acetoacetat i 1 ml 2-propanol sattes 291 mg 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropylacetoacetat og 0,1 ml koncentreret 35 vandig ammoniak. Blandingen tilbagesvaledes natten over. Opløs ningsmidlet destilleredes fra i vakuum til dannelse af en remanens. Remanensen kromatograferedes på silicagel, hvilket gav den ønskede 59

DK 162886 B

forbindelse (156) med de samme fysiske egenskaber som de, der blev opnået for forbindelsen i eksempel I8(i).

(iv) Til en opløsning af 158,5 mg 3-chlor-2-fluorbenzaldehyd sattes 05 291 mg 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-3-aminocro- tonat og 116 mg methylacetoacetat. Blandigen tilbagesvaledes natten over. Opløsningsmidlet destilleredes fra i vakuum til dannelse af en remanens. Remanensen behandledes på samme mide som i eksempel I8(iii), hvilket gav den ønskede forbindelse med de samme fysiske 10 egenskaber som de, der blev opnået med forbindelsen ifølge eksempel 18(0.

Eksempel 19

Syntese af 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-,ethyl-15 2,6-dimethyl-4-(2-fluor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (162)

En blanding af 184 mg 2-fluor-3-nitrobenzaldehyd, 324 mg 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropylacetoacetat og 138 mg ethyl-3-aminocrotonat i 1 ml 2-propanol omsattes og rensedes der-20 næst på samme måde som i eksempel 8 til dannelse af 120 mg af den ønskede forbindelse (162): -1 IR (CHCI3) vc™ax : 1680, 1348, 1096.

25 NMR (CDCI3) 6(ppm): 7,8 til 6,8 (m, 8H), 6,35 (brs, 1H), 5,27 (s, 1H), 4,00 (q, 2H, J=7Hz), 3,84 (s, sH), 3,39 (s, 2H), 2,25 (s, 8H), 2,03 (s, 3H), 1,18 (t, 3H, J=7Hz), 0,85 (s, 6H).

30 (130) hydrochlorid: -1 IR (KBr) vcmmax : 1676, 1486, 1204, 1088.

35 60

DK 162886 B

Eksempel 20

Syntese af 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-, isopropyl-2,6-dimethyl-4-(2-fluor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarboxylat (164) 05 En blanding af 183 mg 2-fluor-3-nitrobenzaldehyd, 153 mg 3-(N-benzyl-N-methylam?no)-2,2-dimethylpropylacetoacetat og 153 mg isopropyl-3-aminocrotonat i 1 ml 2-propanol omsattes og rensedes dernæst pi samme mide som i eksempel 8 til dannelse af 125 mg af den ønskede forbindelse (164): 10 _Ί IR (CHCI3) vCm : 1674, 1348, 1094.

NMR (CDCI3) 6(ppm): 7,8 til 6,8 (m, 8H), 6,05 (brs, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,86 (m, 1H), 3,82 (s, 15 2H), 3,38 (s, 2H), 2,23 (s, 8H), 2,02 (s, 3H), 1,3 til 0,9 (m, 6H), 0,84 (s, 3H), 0,83 (s, 3H).

(164) hydrochlorid: 20 _Λ IR (KBr) v™ : 1678, 1484, 1348, 1208, 1096.

maX

Eksempel 21

Syntese af 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropyl-,methyl-25 2,6-dimethyl-4-(2-chlor-6-fluorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (168)

En blanding af 170 mg 2-chlor-6-fluorbenzaldehyd, 137 mg methyl-3-aminocrotonat og 345 mg 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropylacetoacetat i 2 ml 2-propanol omsattes og rensedes 30 dernæst pi samme mide som i eksempel 8 til dannelse af 36 mg af den ønskede forbindelse (168): NMR (CDCI3) 6(ppm): 7,45 til 6,8 (m, 8H), 5,82 (brs, 1H), 5,70 (s, IH), 3,95 (q, 2H, J=15Hz), 3,61 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 2,25 (s, 35 5H), 2,18 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 0,87 (s, 6H).

DK 162886B

61 -1 IR (KBr) vcmv : 3350, 1680, 1650, 1610, 1495, 1450, Γ1Ί0Χ 1210.

05 (168) hydrochloric!: -1 IR (KBr) : 3450, 1680, 1640, 1615.

max

Referenceeksempel 6 10 Syntese af 3-(N,N-dimethylamino)-2,2-dimethylpropyl-,methyl-2,6-dimethyl-4-(3-chlor-2-fluorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicar-boxylat (i) Til en opløsning af 1,71 g 3-(N,N-dimethylamino-2,2-dimethyl-15 propanol (reference: NI.S. Newman, et al., Journal of Medicinal

Chemistry, Vol. 15, s. 1003 (1972)) i 2 ml benzen sattes drlbevis 1,16 g diketen under omrøring ved 70°C. Blandingen omrørtes ved 70°C i yderligere 1½ time. Opløsningsmidlet destilleredes fra i vakuum til dannelse af en gullig olie. Remanensen opløstes i diethyl-20 ether og ekstraheredes dernæst med en vandig 2N saltsyreopløsning. Ekstrakterne gjordes basiske med en vandig 2N natriumhydroxidopløsning. Blandingen ekstraheredes med diethylether, og dernæst vaskedes det etheriske ekstrakt med en mættet vandig na-triumchloridopløsning og tørredes derefter over vandfri natriumsul-25 fat. Opløsningsmidlet destilleredes fra, hvilket gav 2,8 g 3-(N,N-dimethylamino)~2,2-dimethylpropylacetoacetat som et olieagtigt stof.

Denne forbindelses fysiske egenskaber var som følger: NMR (CDCI3) 6(ppm): 3,95 (s, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,25 (s, 9H), 2,13 (s, 2H), 0,85 (s, 6H).

30 -1 IR (rent) ν^χ : 3000, 1720, 1453, 1362.

(ii) Til en opløsning af 158,5 mg 3-chlor-2-fluorbenzaldehyd i 2 ml 2-propanol sattes 126,5 mg methyl-3-aminocrotonat og 236,5 mg 35 3-(N,N-dimethylamino)-2,2-dimethylpropylacetoacetat. Blandingen tilbagesvaledes i 8 timer. Opløsningsmidlet fradesti I leredes under reduceret tryk. Remanensen opløstes i diethylether og ekstrahere- 62

DK 162886 B

des derefter med en vandig IN saltsyreopløsning. Det vandigt lag fraskiltes og gjordes basisk med en 1N vandig natriumhydroxidopløsning under isafkøling. Blandingen ekstraheredes med dichlorme-than. Ekstrakten vaskedes med en mættet vandig natriumchloridop-05 løsning og tørredes over vandfri natriumsulfat. Opløsningsmidlet destilleredes fra til dannelse af en remanens. Remanensen kromato-graferedes pi aluminumoxid (neutral), idet der elueredes med en blanding af ethylacetat og n-hexan (forhold, 3:2), hvilket gav 80 mg af det ønskede 3-(N,N-dimethylamino)-2,2-dimethylpropyl-, 10 methyl-2,6-dimethyl-4-(3-chlor-2-fluorphenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarboxylat. Forbindelsens fysiske egenskaber var som følger: Smeltepunkt: 125 til 126°C (fra El20 og n-hexan).

NMR (CDCI3) å(ppm): 7,4 til 6,8 (m, 3H), 6,32 (brs, 1H), 5,28 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,63 (s, 15 3H), 2,28 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 2,03 (s, 2H), 0,82 (s, 3H), 0,80 (s, 3H).

IR (KBr) 1: 3350, 2950, 1705, 1677, 1650, 1615, 20 1495, 1450, 1205.

Hydrochlorid: IR (KBr) vcn\ \ 3400, 1695, 1650, 1620, 1495, 1205.

max 25

Referenceeksempel 7

Syntese af 3-(N,N-dimethylamino)-2,2-dimethylpropyl-,methyl-2,6- dimethyl-4-(2-chlor-3-mtrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat 30 En blanding af 185,5 mg 2-chlor-3-nitrobenzaldehyd, 236,5 mg 3-(N,N-dimethylamino)-2,2-dimethyJpropylacetoacetat og 126,5 mg methyl-3-aminocrotonat ί 2 ml 2-propanol omsattes og rensedes derefter pi samme mide som i referenceeksempel 6(ii) til dannelse af 100 mg af den ønskede forbindelse: 35 Smeltepunkt: 167 til 169,0°C (fra El20 og n-hexan).

NMR (CDCI3) 6(ppm): 7,80 til 7,1 (s, 3H), 6,38 (brd, s, 1H), 5,50 (s, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,62

DK 162886B

63 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,08 (s, 2H), 0,84 (s, 6H).

-1 IR (KBr) vCmmax : 3350, 1703, 1655, 1615, 1540, 1495, 05 1430, 1465, 1305, 1217.

Hydrochloric!: !R (KBr) ν^χ : 3450, 1690, 1645, 1610.

10

Eksempel 22

Perifer vasodilatorisk aktivitet i rotter

Hanrotter af stamme SD, som vejede 350 til 450 g, anvendtes.

De anæstetiseredes med natriumpentobarbital 60 mg/kg i.p.

15 Efter heparinisering (heparin 1000 pg/kg i.v.) af rotterne ud førtes konstant blodvolumenperfusion fra venstre halspulsåre til det, nedre område, hvor renalarterien skilles fra den abdominale aorta med en perfusionspumpe, der pumpede med en konstant hastighed på 6 til 7 ml/min. Opløsningen af testforbindelsen infusere-20 des til perfusionsblodet på den perifere side med en perfusionspumpe, og ændringen i perfusionstrykket måltes.

Testforbindelsens aktivitet bestemtes som testforbindelsens relative aktivitet i forhold til papaverin opnået fra dosisreaktionskurver.

25 Resultaterne af dette forsøg vises i tabel 1.

TABEL 1

Dosis_

Forbindelse_ 0,1 pg/kg 1 pg/kg 30 (104) hydrochlorid 30 gange 50 gange

Felodipine 20 gange 11 gange

Eksempel 23

Hypotensiv aktivitet ved intravenøs administrering i anæstetiserede 35 rotter

Wistarrotter af hankøn, som vejede ca. 250 g, anvendtes.

De anæstetiseredes med urethan (500 mg/kg) og a-chloralose 64

DK 162886 B

(100 mg/kg) ved intraperitonal injektion.

Testforbindelsen opløstes i en lille smule ethanol, som dernæst fortyndedes med fysiologisk saltvand til en slutkoncentration af ethanol pi 5% eller lavere, og opløsningen injiceredes intravenøst 05 gennem et kateter indsat i femoralvenen.

Blodtrykket optegnedes med en tryktransducer via et kateter indsat i rotternes halspulsåre.

Testforbindelsernes hypotensive aktivitet udtryktes ved hjælp af den dosis (ED2o Mg/kg), der er nødvendig for at sænke middel-10 blodtrykket 20% sammenlignet med middelblodtrykket før administreringen.

For at bestemme varigheden af testforbindelsernes hypotensive virkning miltes halveringstiden for den hypotensive virkning (T%).

Disse resultater vises i tabel 2.

15 TABEL 2 ED2o Varighed T%

Forbindelse_ (pg/kg) (min.Xdosis) (130) hydrochlorid 16,0 > 30 (10) 20 (302) hydrochlorid 9,1 >30 (10) (156) hydrochlorid 14,9 20 (10)

Nicardipine-hydrochlorid 21,0 4,2 (30)

Eksempel 24 25 Antihypertensiv aktivitet ved oral administrering i rotter ved be vidsthed

Wistarrotter af hankøn, der vejede 250 g, udsattes for faste i 16 timer og fik dernæst et kateter indsat i femoralarterien under etheranæstesi og fastgjordes i et Bollmanbur.

30 1 time eller mere efter rotternes opvigning administreredes testforbindelserne oralt. Testforbindelserne var blevet præpareret til administrering ved opløsning i vand.

Blodtrykket i femoralarterien optegnedes, og ændringer i middelblodtrykket beregnedes ved hjælp af følgende udtryk. Resulta-35 terne vises i tabel 3.

Ændringer i middelblodtryk (mmHg) = middelblodtryk (mmHg) efter administreringen - middelblodtryk (mmHg) før administreringen.

65

DK 162886 B

s.

0) ^ c r- oj

Al F LO CVJ

4->4-> t— cm com * i*_ CO +1 CVJ +1 CVJ CVJ LO r- lu t i + +i i +i L· 0) S_ C CO +

m c « ·> CO CD

i· +j cu r- rrvj· v.v o co <t- CO +1 CVJ +1 r- r- r- +1

UJ LO I I + +1 I

i.

0) J. c CO r> _ uj.E'·'· .

4-) 4-) CO t“ COCO ^ *·

It- CO +1 co +1 Γ·* r- r- +1 LU CO I I 1+1 * /"v 0) t- 1 1- 1 CVI + CO c- ciiiicor- co ω ωτ: ίΗΏ 3 t- CO +1 CO +1 T- +1 CVJ +1

w LU CVJ I I I I

>s S- c a £_ ·= co 00 CO co υ λ) f *. v > ··

01) co r- CO LO CO CVJ + lO

7; s- o co +i co +l c- +1 cvj +1 £ lu cn i i i i

<D

Ό

2 C

c s_ ·ζ vr c- cvj co C r v. *·*·» i) lo cvj o 'te cd cvj r- co i- O CO +1 ^ +1 r- +1 cvj +1

„ t_ LU 10 1 1 I I

00 « _J O) LU C c CQ 'Z L. c ^ in < ^ er σ> -t co cu + m I- £ ¢- O CO +1 CO +1 CVJ +1 CO +1 ~ LU CO I I 1 1

F

©. I O)

* £j E

> w E

F ·— v-' +-> C r- LO h- 50 "Π ’ti ΓΤ) V. Vi V "·.

o C Γ N (VI CO CVJ CO r- CO CVJ

£= TJ .E v- +1 c- +1 r- +1 CVJ +| CG (0 F r- r- r- r- O) w jsc ΙΛ \ O O) o o o o □ Et- r- I- I~ "5 P i- c >, < xj Tj· vj- Ό Ό

's. F

o o

x: JZ

U O -n

® ° ° Q) Z

i2 Ό Ό c O ®

ω > >- Q. r .E

O -c -C = O CL

£ ^ F ° =0 Λ o cvj ro -n o F o o P —

Il v 2 xi ll 66

DK 162886 B

Eksempel 25

Antihypertensiv aktivitet i spontant hypertensive rotter (SHR)

Han SHR (14 til 16 uger gamle), der havde fastet i mere end 16 timer, anvendtes. Hver han SHR fik indsat et kateter i femoral-05 arterien under etheranæstesi og fastgjordes i et Bollmanbur. 1 time eller mere efter rotternes opvlgning administreredes testforbindelserne oralt. Blodtrykket måltes med en tryktransducer via det i fe-moralarterien indsatte kateter.

Testforbindelserne opløstes i små mængder ethanol og fortyn-10 dedes med vand for at være egende til administrering.

Ændringer i middel blodtrykket beregnedes ved hjælp af det nedenfor angivne udtryk. "The Basic and Clinical Study", Vol. 14, s. 4495 (1980) er nyttig litteratur med hensyn til udførelse af denne type forsøg. Resultaterne vises i tabel 4.

15 Ændringer i middelblodtryk (mmHg) = middelblodtryk (mmHg) efter administreringen - middelblodtryk (mmHg) før administreringen.

Som det ses af tabel 4, viser forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse meget kraftigere antihypertensiv virkning og har 20 en bemærkelsesværdig længere virkningstid end Nicardipine.

25 1 35 67

DK 162886 B

L.

C Γ" CO vr LD to t~ +l +l +l +l +l +j i- 03 O <T> τ- ΟΟ CM CM CO I— r-. i i i i i φ o cCOt-CDCMr- .£ +l +l +! Ή +j o co m o CO M" r- LO r~

LO I I I I I

φ O CO ^ c t— t“ CD CM 00 ·— +i +i i! +! i-! +j cn co oo m cm OO^J-CVICOt- co i i ' 1 1 s_ fli r- r-

t— CD CVI CD

.£ +i +i +i +i +!

+j f' M" OD LO CO

rT LO CM CD r-

CVJ I I I« I

^oi.|°?incM? 0 1 ε s S $ & £ c o 't CD CO CD r- Φ 5 σ) . I ' 1 * L.

<D CL

1 m c r- co ^

£ s i 5 ϊΐ ή 2 S

C CO CM cn cn 03

— o in CD CO CD CM

— £ 5_ CD I I i I '

~ Ό <D

_j ra D) ω . ,E c co co m — £_ ·— CD f CO CM r- 5 « -π ε -η +i +1 +i +i <Q) ~ CD r- CO 00

μ. +* ,E O ID CO CD CM

^ ^ CO I I 1 ' ' c ^ 0,1 i D) c c i

ό ε 0» I

D Ό C ' r- <CJ £ ID T- CM cn 00 s , φ o. +l +1 +j il +1 O" C- t_ m ("s t— LO CD r- ©. i» 2 1^ CD CD Γ" -t LL II) Σ r- Γ- r- r- c- io

CD

(Λ V) \ O O) o co co co o Q ε r- c- "H5 +> i.

c > < Ό CO co ^ ^ "tf Ό Ό Ό Ό Έ 's_ T 'ίο J5 .2 -2 .c x: jz x: o υ u υ -π Λ. o o o o I, S G G s. c. J l.

J2 Ό Ό Ό Ό .E O

<13 >.><>· >> Q, p o -c -c -c -C ~-b C V o ·—· /’"N /"““N L.

jQ cd o cd o ra -n c. o co m u

O r- r- c— i— ’-Ξ ‘C

11 v w X.

68

DK 162886 B

Eksempel 26

Virkning pi middelblodtryk, myocardium, cerebrale blodkar (halspulsåre) og perifere blodkar (femoralarterie)

Han beagelhunde, som vejede ca. 10 kg, anæstetiseredes med 05 natriumpentobarbital (35 mg/kg i.v.). Testforbindelserne opløstes i små mængder ethanol, fortyndedes med isotonisk natriumchloridop-løsning og injiceredes i højre femoralvene.

(i) Virkning på middelblodtryk 10 Middelblodtrykket (MBP) måltes med en tryktransducer via en i højre femoralarterie indsat kanyle. Ændringerne i blodtrykket efter administreringen af testforbindelsen vises udtrykt i procent i tabel 5.

• Ifølge tabel 5 når Nicardipines antihypertensive virkning top-15 pen 1 minut efter administreringen og bliver derefter svagere. Derimod starter forbindelserne ifølge opfindelsen med at forøge den antihypertensive virkning kort efter administreringen og fortsætter med at udøve den antihypertensive virkning selv 15 minutter efter administreringen. Dette faktum tyder på, at forbindelserne ifølge 20 opfindelsen har en kraftig antihypertensiv virkning og at varigheden af deres aktivitet er lang.

25 1 35 69

DK 162886 B

C

CO 00 LT) E +i +i +l O 00 00

LO CM CM I

r- I I

C

~ co cm E +i +i +i σι ro

O r- OJ I

r- I I

C CM CM ·Μ· ·= +l +l +l E CO O r- r- CM ΓΙΟ t I · C r- 00 ~ +l +l +l

E LD CO

^ CM V T 7 0Ψ O.

CQ C - r- x~ 00 5 ·= +l +l +l > ^ E r- o oo c _ r- 5— V-

ΙΛ £ ~ r- I 1 I

-0 c_ Η o ω LU — rn CQ £ c

< ® Z C c- C- CM

I- V ·- +| +1 +1 T3 Η E t^· CO Γ" v- i i r- Έ Hi ' "ro H i.

c >.

< Ό 'T 'tf > .2 j? S ^

O Dl O O O

P 3. »— r- t~ Ή Έ Z 'i.

O o jc r.

ϋ u , -Π ® S ° ® Έ ϋί Ό Ό Co ® > > αΞ ? £ £ il Ώ o o ro

Sr 00 'tf u 5^ O Γ- r- ~ ^

LL w Z _C

70

DK 162886 B

(H) Virkning pi myocardium

Trykket i venstre ventrikel (LVP) miltes med en tryktrans-ducer via en kanyle, som var indsat gennem den venstre halspulsåre i venstre ventrikel, og det malte tryk differentieredes for at 05 beregne maksimal (dLVP/dt), hvorved testforbindelsernes farmakologiske virkning på myocardium måltes. Tabel 6 viser ændringerne i maksimal (dLVP/dt) i procent efter administreringen af testforbindelserne. "The Basic and Clinical Study", Vol. 14, 4477 (1980) er nyttig litteratur ved udførelsen af denne type forsøg. Af tabel 6 er 10 det tydeligt, at forbindelserne ifølge opfindelsen har en mindre stimulerende virkning på myocardium end Nicardipine.

15 20 25 1 35

DK 162886B

71

C

ε * £ +l +l

LO «ί CD

r- + + C 00 ·— xT T- E +i +i CD ΓΟΗ- cn r— t • x^

C CO CM

—. +l +l g 6 ? S* ^ n + +-> Ό

X

5- · oo

> C 00 CM

_J ·- +l +l 7-i E CM 00

υ + CO

— CM + (0

E

oi

£ ro c CM IX

•P c e +l +l α ε ε ¥ ® CD > “ r- τ + _j -j s- iΌ .¾ CO — c vf cn .r

c j_ C

μ .S -n ·;= cm oo ^ w P £ +1 +1 m o in 75 ^ ^ +

E

75 +·> j_ 5 > < v 't Γ" > .5 x ° σι ο o Q a. r- r- Ό Ί ο jc o ' Ό

® l! HI

J5 Ό c o ® > ar c ή u % ~ Έ g -P o to -g E xr u 0 r- '_= ^ LJ- ν,χ Z Γ 72

DK 162886 B

(iii) Virkning på cerebrale blodkar (halspulsåre) og virkning på perifere blodkar (femoralarterie)

Den karotide blodstrøm (CBF) og den femorale blodstrøm (FBF) måltes med en elektromagnetisk blodstrømsmiler (MFV-1200 f remsti I-05 |et af Japan Photoelectric Co., Ltd.) via en sonde til måling af blodstrømsvolumenet, som var indført i henholdsvis venstre femoralarterie og højre halspulsåre på hanbeagelhunde.

Tabel 7 viser ændringerne i CBF i procent efter administreringen af testforbindelserne.

10 Tabel 8 viser ændringerne i FBF i procent efter administre ringen af testforbindelserne.

Resultaterne i tabel 7 tyder på, at den stigende CBF når toppen 1 minut efter administreringen af Nicardipine, mens CBF når toppen 10 til 15 minutter efter administreringen af forbindelsen 15 ifølge opfindelsen, og at forøgelsen af strømningsvolumenet også er bemærkelsesværdigt stort.

Som vist i tabel 8 når den stigende FBF toppen 2 minutter efter administreringen af Nicardipine, mens FBF når toppen 5 til 10 minutter efter administreringen af forbindelsen ifølge opfindelsen, 20 hvoraf det kan forstås, at forbindelsen ifølge opfindelsen har en langvarig perifer vasodilatorisk virkning.

25 1 35 73

DK 162886 B

C CO

·“ i- tn E +i +i

CVI CO

O CVI + l- +

• CO

C r- LO

·= +l +l E cvi to CVI + m + . «3· C r- h- ·= +l +] E r- co

Γ” P

CVJ + + <sp U- C «- to c CQ Έ ±! ±!

li. f 1 C ’sf 'T

ω r- + + ^ s_ ^ I o) _J «· c

LU .Μ Έ C

cq ^ ό g ΰ Ώ < ^ c fc ft! ft! μ 2 $ rip* + + Ό

+J

O — i_ ro ro +i t- C >s < Ό r** >

» S

o O) Ω a. co co T3 Έ o r.

o · Ό α» l o [ i2 TJ Co •S £ ϋ-Ξ s -c υ £ _ 7 o O o ro i J; * υ i* O r- “ ^

LL w Z XI

74

DK 162886 B

c o

·= r- O

E +i +i o co o cvi + t— +

• O

C ΙΛ r- •r +l +l E σ> r»- r- r- in + + c in o £ m vi- + cvi cvi +

/“N

o\o U. c ^ CQ n ® u. ll E +i +i OQ c- o

u_ r- i CVI

^ S_ cq c ω 5 O)

-iu ,E

uj +-» z c cq *2 ti z o Γ"·

Te T3 r E +l +l O rn Oh» I- 5 ^ + 15 s_ o _ £ »o S ? $- u. 5 >> < Ό ·>* h» > « ’i? \ O O)

U 3. CO CO

Ό i.

O

s I i? Ό C o -¾ > år v r: .--h c Og - S_ r •P co ro -g J- in υ p o r- - >

UL v_/ Z H

75

DK 162886 B

Eksempel 27

Hypotensiv aktivitet ved intravenøs administrering i anæstetiserede rotter

Wistarrotter af hankøn, som vejede ca. 300 g, anvendtes. Ma-05 lingen af hypotensiv aktivitet udførtes i overensstemmelse med samme fremgangsmåde som i eksempel 23.

Resultaterne vises i tabel 9.

TABEL 9 10 ED20 Varighed T%

Forbindelse_ (ug/kg) (min. Xdosis) (130) hydrochlorid 14,7 15 (10) (156) hydrochlorid 24,5 8,5 (10) 15 Sammenligning: 80,7 4,6 (100) 20 νςν^Ν02 288,4 3,5 (300) CH3 jQii 25 CHaOOC^JC^OOOCHiCæzN^^

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har meget 30 kraftigere hypotensiv aktivitet og længere virkningstid end sammenligningsforbindelserne med en N,N-dialkylamino-alkylester-gruppe i 5-stillingen.

Eksempel 28 35 Aktivitet af calciumion-blokerende virkning

Spillay-udskårne strimler af thoraxaorta opnåedes fra Wistar-rotter af hankøn og anbragtes i en K-depolariseret opløsning. 30 til 76

DK 162886 B

40 minutter efter behandling med forbindelse (140) hydrochlorid til- Ί i førtes forskellige koncentrationer Ca , og koncentrationsreaktionskurven for calciumioner (Ca++) opnåedes.

Den 50% inhiberende koncentration af forbindelse (140) hydro-05 chlorid overfor Ca++-kontraktion var 10-1^M.

Den 50% inhiberende koncentration af Nicardipine-hydrochlorid overfor Ca -kontraktion var dobbelt så stor som for forbindelse (140) hydrochlorid.

10 Eksempel 29

In-vitro-inhibitorisk aktivitet overfor blodpladeaggregering

In-vitro-inhiberingsaktiviteten af forbindelserne ifølge opfindelsen overfor blodaggregering undersøgtes under anvendelse af mar-syin. Blod tappedes ved perforering af cardia hos Hartley marsvin 15 af hankøn, som vejede 4,5 til 5 kg. En blanding af en 3,8% trina-triumcitratopløsning og blodet i forholdet 1:9 centrifugeredes ved 800 opm i 10 minutter. Det øverste lag skiltes fra som blodpladerig plasma (PRP). Det nedre lag centrifugeredes yderligere og skiltes fra som blodpladefattig plasma (PPP). Antallet af blodplader juste-20 redes til 5 x 105/μΙ til 6 x 105/μΙ ved at fortynde PRP med PPP. 25 μΙ testforbindelse præpareredes som angivet nedenfor, sattes til 25 μΙ PRP efter justeringen, blandingen forinkuberedes ved 37°C i 2 minutter og dernæst tilsattes 75 μΜ (slut) AA. Ved anvendelse af et aggregometer (37°C, 1100 opm) optegnedes ændringerne i transmis-25 sionen.

Testforbindelsen opløstes i ethanol til en koncentration på 10 mg/ml. Når dens aktivitet måltes, anvendtes den efter at være fortyndet med phosphatbuffer (pH 7,4). Desuden henstod testforbindelserne ved 0°C i 4 timer efter fortynding med bufferen, hvorefter 30 dens aktivitet måltes på lignende måde.

Hæmningsgraden for blodpladeaggregering bestemtes ved hjælp af følgende udtryk: Hæmningsgrad (%) = (1 - ~) x 100 35 0

Resultaterne vises i tabel 10.

77

DK 162886 B

TABEL 10

Koncentra- Hæmning %

Forbindelse_ tion (μΜ) AA 75 μΜ (140) hydrochlorid 100 -1,111,4 05 (156) hydrochlorid 100 -1,912,5

Nicardipine-hydrochlorid 100 35,2+9,4* * P < 0,05 signifikat forskellig fra kontrollen 10

Det ses af tabel 10, at forbindelserne ifølge opfindelsen ikke udviser nogen inhibitorisk aktivitet overfor blodpladeaggregering, hvorimod Nicardipine-hydrochlorid udviser inhibitorisk aktivitet overfor blodpladeaggregering. Det ovennævnte faktum viser, at 15 forbindelserne ifølge opfindelsen har mere specifik farmakologisk aktivitet end Nicardipine-hydrochlorid.

Eksempel 30 Måling af kemisk stabilitet 20 1 mg af forbindelse (156) hydrochlorid opløstes i 100 ml metha nol. Opløsningen placeredes i et gennemsigtigt reagensglas, hvorefter reagensglasset tilproppedes tæt og henstod i et af laboratoriets vinduer. Der blev med jævne mellemrum udtaget prøver af opløsningen og ved hjælp af HPLC bestemtes den tilbageblevne mæng-25 de (156) hydrochlorid i opløsningen. Samme forsøg udførtes med Nicardipine-hydrochlorid som kontrol.

Resultatet af forsøget vises i tabel 11, hvoraf det klart fremgår, at forbindelse (156) hydrochlorid er mere lysstabil end Nicardipine-hydrochlorid.

30 TABEL 11

Lysstabilitet i methanolopløsning

Procent tilbage_

Forbindelse_ 2 timer 4 timer 6 timer 35 (156) hydrochlorid 100 99 100

Nicardipine-hydrochlorid 98 87 78 78

DK 162886 B

Eksempel 31

Fremstilling af tabletter Én tablet indeholdende 3 mg af forbindelse (140) hydrochlorid fremstilles ud fra følgende forskrift: 05

Forbindelse (140) hydrochlorid 3 mg

Lactose 87 mg

Stivelse 30 mg

Magnesiumstearat 2 mg 10

Eksempel 32

Fremstilling af en injicerbar opløsning

En vandig opløsning til injektion, hvoraf 1 ml indeholdt 0,05 mg af forbindelse (140) hydrochlorid, fremstilles ud fra følgende 15 forskrift:

Forbindelse (140) hydrochlorid 5 mg

Natriumchlorid 900 mg

Vand til injektion 100 ml 20

Eksempel 33 Fremstilling af pulver

Et pulver, der indeholdt følgende bestanddele, fremstilles: 25 Forbindlese (140) hydrochlorid 5 mg

Lactose 100 mg

Stivelse 100 mg

Hydroxypropylcellulose 10 mg 30 Eksempei 34

Syntese af 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-diroethylpropyl-,methyl-4-(2-fluor-3-nitrophenyl )-2-propyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbox.y-lat (242) 35 Til en blanding af 330 mg 2-fluor-3-nitrobenzaldehyd, 580 mg 3-(N-benzyl-N-methyl amino)-2,2-dimethyl propyl -3-aminocrotonat i 2 ml 2-propanol sattes 260 mg methylbuturylacetat. Blandingen tilbagesval edes i 12 timer. Den resulterende reaktionsblanding behandledes på samme måde som i eksempel 8, hvilket gav 300 mg af den

DK 162886B

79 ønskede forbindelse (242):

Grundstofanalyse for C31H38FN306:

Beregnet (%): C, 65,6; H, 6,7; N, 7,4.

Fundet (%): C, 65,5; H, 6,8; N, 7,2.

5 NMR (CDC13) S(ppm): 7,8-7,5 (m, 2H), 7,3-7,0 (m, 6H), 5,99 (brs, IH), 5,36 (s, IH), 3,91 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,6 (m, 2H), 0,96 10 (t, 3H, J = 7 Hz), 0,88 (s, 6H).

Eksempel 35

Syntese af 3-(N-benzyl-N-meth.ylamino)-2,2-dimeth.ylprop.yl-,methyl-4-(2-15 f1uor-3-nitrophenyl)-6-ethyl-2-methyl-1,4-di hydropyri di n-3,5-dicarboxylat (170)

Til en opløsning af 165 mg 2-fluor-5-nitrobenzaldehyd, 305 mg 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2,2-dimethylpropylpropionylacetat i 1 ml isopropanol sattes 123 mg methyl-3-aminocrotonat. Blandingen til -20 bagesval edes i 12 timer. Den resulterende reaktionsblanding behandledes på samme måde som i eksempel 8, hvilket gav 125 mg af den ønskede forbindelse (170):

Grundstofanalyse for C30H36FN306:

Beregnet (%): C, 65,1; H, 6,6; N, 7,6.

25 Fundet (%): C, 65,1; H, 6,4; N, 7,5.

NMR (CDC13) S(ppm): 8,3-7,9 (m, 2H), 7,28 (s, 5H), 7,05 (dd, IH, J = 9 Hz), 6,05 (brs, IH), 5,40 (s, IH), 3,9 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,47 (s, 30 2H), 2,8 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,27 (s, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,10 (t, 3H, J = 7 Hz), 0,90 (s, 6H).

Claims

8. Fremgangsmåde til fremstilling af 1,4-dihydropyridin-derivater ifølge krav 1 med den almene formel (I) 10 R2 Rl V f R3 R 8 OOaJc^OO-fCH 2 f-C4CH 2 f-i/ i5 R6 (IJ hvori R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, n og m er 20 som ovenfor defineret, eller et syreadditionssalt deraf, kendetegnet ved, at man omsætter et enaminocarboxylatderivat med den almene formel (II) 25 NH-R6 R9 R3 R5-C=CH-CO^CH2^C*CH2-^n/ R9 '‘R4 30 (II) hvori R3, R4, R5, R6, R9, n og m er som ovenfor defineret, med et α-benzyliden-Ø-ketoester-derivat med den almene formel (III) 35 *1 ^~^-CH=C-CQ-R7 COOR8 (III) DK 162886 B hvori R1, Rz, R7 og R8 er som ovenfor defineret, og, om nødvendigt, underkaster reaktionsproduktet en saltdannende reaktion.
9. Fremgangsmåde til fremstilling af 1,4-dihydropyridin-derivater ifølge krav 1 med den almene formel (I) 5 R* R1 QJ R9 3 r6oocyycoo^H2^h^/R
11 JL ni n m Xr1»
10 R7^ RS k R6 (I) hvori R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, n og m er 15 som ovenfor defineret, eller et syreadditionssalt deraf, kendetegnet ved, at man omsætter et enaminocarboxylatderivat med den almene formel (II) 20 nh-r6 R9 ,R3 RS-C^H-COOfCHa^C^CHa^N^ R9 V (II) 25 hvori R3, R4, R5, R6, R9, n og m er som ovenfor defineret, med et a-halogenbenzyl-/Mætoester-derivat med den almene formel (IV) 30 j ^^^-^H-CH-CO-R7 R iooR8 (IV) 35 hvori X betegner et halogenatom, og R1, R2, R7 og R8 er som ovenfor defineret, og, om nødvendigt, underkaster reaktionsproduktet en saltdannende reaktion. DK 162886 B
10. Fremgangsmåde til fremstilling af 1,4-dihydropyridin-derivater ifølge krav 1 med den almene formel (I) -Λ R* R> CJ r9 r3 R 8 OOC^^Xj/COO-fCH 2 hk-'&'VL·. II II I □ R AJk.j R9 R6 10 (I) hvori R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, n og m er som ovenfor defineret, eller et syreadditionssalt deraf kendetegnet ved, 15 at man omsætter et Ø-ketoester-derivat med den almene formel (V) R9 ,R3 R5-CO-CH2-COO*CH2^C{CH2^n/
20 R9 XR4 (V) 25 hvori R3, R4, R5, R9, n og m er som ovenfor defineret, med en aminforbindelse med den almene formel (VI) H2N-R6 (VI) 30 hvori R6 er som defineret ovenfor, og et a-benzyl i den-/J-ketoester-derivat med den almene formel (III) 35 f/y-CH=C-CO-R7 COOR8 (III) DK 162886 B hvori R1, R2, R7 og R8 er som ovenfor defineret, og, om nødvendigt, underkaster reaktionsproduktet en saltdannende reaktion.
11. Fremgangsmåde til fremstilling af 1,4-dihydropyridin-derivater ifølge krav 1 med den almene formel (I)
5 R2^*1 O R9 R3 R8 OOC ^>%COO-(CH 2 V\R. 10 (I) R? |e RS hvori R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, n og m er som ovenfor defineret, eller et syreadditionssalt deraf kendetegnet ved, 15 at man omsætter et Ø-ketoester-derivat med den almene formel (V) R9 .R3 R5-CO-CH2-COO^CH2^CfCH2^N^ 20 r9 r4 (V) hvori R3, R4, R5, R9; n og m er som ovenfor defineret, med en aminforbindelse med den almene formel (VI) 25 H2N-R6 (VI) hvori R6 er som defineret ovenfor, og et a-halogenbenzyl-Ø-ketoester-derivat med den almene formel (VII) 30 1 ^ y-CH-CH-CQ-R7 (Vil) R2 iooR° 35 hvori X1 betegner et halogenatom, og R1, R2, R7 og R8 er som ovenfor defineret, og, om nødvendigt, underkaster reaktionsproduktet en saltdannende reaktion.
12. Fremgangsmåde til fremstilling af 1,4-dihydropyridin-derivater DK 162886 B ifølge krav 1 med den almene formel (I)
5 Gi ^ R3
1 JT i9 R „^N^-rS R i * R6 (I) 10 hvori Ri, R2, R3, R4, R5, R8, R7, R8, R9, n og m er som ovenfor defineret, eller et syreadditionssalt deraf kendetegnet ved, at man omsætter et enaminocarboxylatderivat med den almene formel 15 (VIII) NH-R6 R7-t=CH-C00R8 (VIII) 20 hvori R6, R7 og R8 er som ovenfor defineret, med et a-benzyliden-/J-ketoester-derivat med den almene formel (IX) ioo4CH2^C4CH2^ K9 R (IX) 30 hvori R3, R4, R5, R9, n og m er som ovenfor defineret, og, om nødvendigt, underkaster reaktionsproduktet en saltdannende reaktion.
13. Fremgangsmåde til fremstilling af 1,4-dihydropyridin-derivater 35 ifølge krav 1 med den almene formel (I) DK 162886 B p2 pi O f9 R3 R8 00C ^Xjl'COO-tCH 2 )-C4CH 2 li H nJL 9 m r"
5 R’^fV (I) R6 hvori R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, n og m er som ovenfor defineret, eller et syreadditionssalt deraf kende-10 tegnet ved, at man omsætter et enaminocarboxylatderivat med den almene formel (VIII) NH-R6
15 R7-C=CH-C00R8 (VIII) hvori R6, R7 og R8 er som ovenfor defineret, med et a-halogen-benzyl-/J-ketoester-derivat med den almene formel (X) 20 R1 X11 VfV-CH-CH-CO-R5 n 9 T R »3 COO-WH2f-C4GH2frii; ra xR„ 25 (X) hvori X11 betegner et halogenatom, og, om nødvendigt, underkaster reaktionsproduktet en saltdannende reaktion.
14. Fremgangsmåde til fremstilling af 1,4-dihydropyridin-derivater 30 ifølge krav 1 med den almene formel (I) R^R1 R9 _ 3 I u I /R R8OOC^X^COO-(CH24-€-(CH2«( 35 11 nL mV R7'*f r5 Rs (I) DK 162886 B hvori Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, n og m er som ovenfor defineret, eller et syreadditionssalt deraf kendetegnet ved, at man omsætter et /J-ketoester-derivat med den almene 5 formel (IV-b) R7-C0-CH2-C00R8 (IV-b) 10 hvori R7 og R8 er som ovenfor defineret, med en aminforbindelse med den almene formel (VI) H2N-R6 (VI) 15 hvori R6 er som defineret ovenfor, og et a-benzyliden-^-ketoester-derivat med den almene formel (IX) R1^ — ^VcH^-CO-R5 p 9
20 RxXJ I f yR3 C004CH2«4CH2)-N( n^g m \Ru (IX) 25 hvori R1, R2, R3, R4, R5, R9, n og m er som defineret ovenfor, og, om nødvendigt, underkaster reaktionsproduktet en saltdannende reaktion.
15. Fremgangsmåde til fremstilling af 1,4-dihydropyridin-derivater ifølge krav 1 med den almene formel (I) 30 p2 R1 KJ R9 r3 R8 00C^J<Sc004CH 2 C4CH 2 4-*/ IT L ^ R6 (I) 35 DK 162886 B hvori R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, n og m er som ovenfor defineret, eller et syreadditionssalt deraf kendetegnet ved, at man omsætter et /3-ketoester-derivat med den almene formel (IV-b) 5 R7-C0-CH2-C00R8 (IV-b) hvori R7 og R8 er som ovenfor defineret, med en aminforbindelse 10 med den almene formel (VI) H2N-R6 (VI) 15 hvori R6 er som defineret ovenfor, og et a-halogenbenzyl-/?-ketoester-derivat med den almene formel (XI) R1 χ111 jy· -CH-CO-R5 r9 ^
20. COO-fCH 2 )—C-(CH 2 f-N/ m V (XI) hvori X111 betegner et halogenatom, og R1, R2, R3, R4,
25 R5, R9, n og m er som defineret ovenfor, og, om nødvendigt, underkaster reaktionsproduktet en saltdannende reaktion.
16. Fremgangsmåde til fremstilling af : 1,4-dihydropyridin-derivater ifølge krav 1 med den almene formel (I)
30 R* R1 O R9 R3 r8OOC C004CH2)—C-fCH2)—i/ τί ΤΓ 111 * 111 Nd1* λ 9 K R i R5
35 R6 (I) hvori R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, n og m er DK 162886 B som ovenfor defineret, eller et syreadditionssalt deraf kendetegnet ved, at man omsætter et benzaldehydderivat med den almene formel (XII)
5 R2 r1 ώ/*10 V1 10 (XII) hvori R10 og R11, som er ens, betegner et halogenatom, en acyl-oxygruppe eller en alkoxygruppe, eller R10 og R11 danner en oxo-gruppe (= 0), og R1 og R2 er som defineret ovenfor, med et β-15 ketoester-derivat med den almene formel (IV-b) R7-CO-CH2-COOR8 (IV-b) 20 hvori R7 og R8 er som ovenfor defineret, og et enaminocarboxylat-derivat med den almene formel (II) NH-R6 R9 ,R3 / · / R5C=C H-COOf C H 2}pjC*C H 2-)^N ( 25 nR« (II) hvori R3, R4, R5, R6, R9, n og m er som ovenfor defineret, og, om nødvendigt, underkaster reaktionsproduktet en saltdannende reaktion.
17. Fremgangsmåde til fremstilling af 1,4-dihydropyridin- derivater ifølge krav 1 med den almene formel (I) R2 R1 O r9 r3 D IL . fc9 XRlt R7 R6 (I) DK 162886B hvori R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, n og m er som ovenfor defineret, eller et syreadditionssalt deraf kendetegnet ved, at man omsætter et benzaldehydderivat med den almene formel (XII) & cw V1 10 (XII) hvori R1, R2, R10 og R11 er som defineret ovenfor, med et Ø-ketoester-derivat med den almene formel (V) 15 R9 ,R3 \ / R5-CO-CH2-COOfCH2^C^CH2^Ni R9 K4 (V) 20 hvori R3, R4, R5, R9, n og m er som ovenfor defineret, og et enaminocarboxylatderivat med den almene formel (VIII) NH-R6
25 R7-C=CH-C00R8 (VIII) hvori R6, R7 og R8 er som ovenfor defineret, og, om nødvendigt, underkaster reaktionsproduktet en saltdannende reaktion.
18. Fremgangsmåde til fremstilling af 1,4-dihydropyridin- derivater ifølge krav 1 med den almene formel (I) R^yR1 O R9 R3
35 R8 OOC-s^Y'COO-^CH24—C4CH2^ ΐ IL n9 R R7Al R5 tt6 (I) R DK 162886B hvori R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, n og m er som ovenfor defineret, eller et syreadditionssalt deraf kendetegnet ved, at man omsætter et benzaldehydderivat med den almene formel (XII) 5 R2 R1 I/*1" CH( Ni11 io (XII) hvori R1, R2, R10 og R11 er som defineret ovenfor, med et jS-ketoester-derivat med den almene formel (V) 15 R9 -R3 R5-CO-CH2-COOfCH2^CfCH2^N^ R9 m V (V) 20 hvori R3, R4, R5, R9, n og m er som defineret ovenfor, et Ø-ketoester-derivat med den almene formel (IV-b) R7-CO-CH2-COOR8 25 (IV-b) hvori R7 og R8 er som ovenfor defineret, og en aminforbindelse med den almene formel (VI)
30 H2N-R8 (VI) hvori R6 er som defineret ovenfor, og, om nødvendigt, underkaster reaktionsproduktet en saltdannende reaktion.
19. Fremgangsmåde til fremstilling af 1,4-dihydropyridin- derivater ifølge krav 1 med den almene formel (I) DK 162886 B kl) f9 R3 R8 OOO ^^COO-WHz^-C-tCHzfrN^ YY ^ m nr“ . 5 (I) R6 hvori Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, n og m er som ovenfor defineret, eller et syreadditionssalt deraf kende-10 tegnet ved, at man omsætter et 1,4-dihydropyridin-derivat med den almene formel (XIII) R* R1 15. f9 R8 00C^k5c004CH2^4CH2^l R7nf Rs *9 R6 (XIII) 20 hvori M betegner et halogenatom, en al kyl sulfonyloxygruppe eller en arylsulfonyloxygruppe, med en aminforbindelse med den almene formel (XIV) 25 ^R3 HN X R4 (XIV) 1 2 3 4 5 6 hvori R3 og R4 er som ovenfor defineret, og, om nødvendigt, 2 underkaster reaktionsproduktet en saltdannende reaktion. 3
20. Farmaceutisk præparat til forebyggelse eller behandling af 4 kredsløbssygdomme kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel 5 indeholder et 1,4-dihydropyridin-derivatet ifølge krav 1 eller et 6 farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og en farmaceutisk acceptabel bærer.
21. Farmaceutisk præparat ifølge krav 20 til forebyggelse og behandling af hypertension. DK 162886 B
22. Farmaceutisk præparat ifølge krav 20 til forebyggelse og behandling af forstyrrelser i den cerebrale blodstrøm.
23. Farmaceutisk præparat ifølge krav 20 til forebyggelse og behandling af angina pectoris.
24. Farmaceutisk præparat ifølge ethvert af kravene 20 til 23, kendetegnet ved, at det er på enhedsdosisform. 10 15