JPS60104065A - １，４―ジヒドロピリジン―３．５―ジカルボン酸ジエステル誘導体の製造法 - Google Patents
１，４―ジヒドロピリジン―３．５―ジカルボン酸ジエステル誘導体の製造法Info
- Publication number
- JPS60104065A JPS60104065A JP20917883A JP20917883A JPS60104065A JP S60104065 A JPS60104065 A JP S60104065A JP 20917883 A JP20917883 A JP 20917883A JP 20917883 A JP20917883 A JP 20917883A JP S60104065 A JPS60104065 A JP S60104065A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dihydropyridine
- dicarboxylic acid
- ester
- formula
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸ジエステル誘導体又はその酸付加塩、その製造法及
びそれを有効成分とする薬剤に関する。更に詳細には本
発明は、血圧降下作用。
ン酸ジエステル誘導体又はその酸付加塩、その製造法及
びそれを有効成分とする薬剤に関する。更に詳細には本
発明は、血圧降下作用。
血管拡張作用等の優れた薬理作用を有しかつそれらの作
用持続時間が長い新規な１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−′；／カルボン酸ジニジエステル誘導体その酸付
加塩、その製造法及びそれを有効成分とする薬剤に関す
る。
用持続時間が長い新規な１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−′；／カルボン酸ジニジエステル誘導体その酸付
加塩、その製造法及びそれを有効成分とする薬剤に関す
る。
従来技術
従来、血圧降下作用、血管拡張作用等の薬理作用を有す
る化合物として式 で表わされる４−（０−ニトロフェニル）＝２．６−シ
メチルー１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸ジメ゛チルエステル（以下ニアニジビンと略す）が
知られている。ニフェジピンは血圧降下作用等の優れた
薬理作用を有する化合物であるが、その持続時間が短時
間であるという難点を有している。
る化合物として式 で表わされる４−（０−ニトロフェニル）＝２．６−シ
メチルー１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸ジメ゛チルエステル（以下ニアニジビンと略す）が
知られている。ニフェジピンは血圧降下作用等の優れた
薬理作用を有する化合物であるが、その持続時間が短時
間であるという難点を有している。
持続時間の長い血圧降下作用等の薬理作用を有する化合
物を得ることを目的として、多くのニアニジビン誘導体
が研究されている。
物を得ることを目的として、多くのニアニジビン誘導体
が研究されている。
例えば特公昭５６−６４１７号公報には、ニアニジビン
の３位又は５位がアミノアルＶ（ステルＫ 変換すｈ
？、： ４− （ｍ−二トロフェニル）−２，６−シメ
チルー１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸−３〜メチルエステル−５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）エチルエステル塩酸塩（以下ニカルジ
ピンと略す）が報告されている。また特開昭５５−９０
８３号公報には、ニアニジビンの４位の２′−二トロフ
ェニルＭヲ、２’、 ３’−１ハロゲン置換フエニル基
に変換したニアニジビン誘導体が報告されている。この
ニフェジピン誘導体のなかでも、特にフェロジビン（４
−（２１、ａｌ−ジクロルフェニル） −２，ｓ−ジメ
チル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸−３−メチルエステル−５−エチルエステル）が優れ
たものとして知られている（Ｓｔｉｇ−Ｌｅｎｎａｒｔ
Ｂｏｓｔｒｃ＋ｍら、 Ｎａｔｕｒｅ 、 ２９２巻
。
の３位又は５位がアミノアルＶ（ステルＫ 変換すｈ
？、： ４− （ｍ−二トロフェニル）−２，６−シメ
チルー１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸−３〜メチルエステル−５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）エチルエステル塩酸塩（以下ニカルジ
ピンと略す）が報告されている。また特開昭５５−９０
８３号公報には、ニアニジビンの４位の２′−二トロフ
ェニルＭヲ、２’、 ３’−１ハロゲン置換フエニル基
に変換したニアニジビン誘導体が報告されている。この
ニフェジピン誘導体のなかでも、特にフェロジビン（４
−（２１、ａｌ−ジクロルフェニル） −２，ｓ−ジメ
チル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸−３−メチルエステル−５−エチルエステル）が優れ
たものとして知られている（Ｓｔｉｇ−Ｌｅｎｎａｒｔ
Ｂｏｓｔｒｃ＋ｍら、 Ｎａｔｕｒｅ 、 ２９２巻
。
７７７頁（１９８１年）ン。
しかしながらこれらの化合物は、優れた薬理作用を有す
る化合物ではあるが、その持続作用において十分に湾足
し得るものではない。
る化合物ではあるが、その持続作用において十分に湾足
し得るものではない。
更に１文献Ａｒｚｎｅｉｍ、 Ｆｏｒｓｃｈ、２９．２
２６（１９７９）Ｉｃは、ニアニジビンの４位の２“′
−二トロフェニル基が、２′−二） ｃｙ −４’−メ
トキシフェニル基。
２６（１９７９）Ｉｃは、ニアニジビンの４位の２“′
−二トロフェニル基が、２′−二） ｃｙ −４’−メ
トキシフェニル基。
２′−二トロー４′−クロルフェニル基管ノジ置換フェ
ニル基に変換されたニアエンビン誘導体が記載されてお
り、これらのニフェジピン誘導体は、ニアニジビンに比
べて、冠血管拡張作用が同等もしくは減弱したものであ
ることが報告されている。
ニル基に変換されたニアエンビン誘導体が記載されてお
り、これらのニフェジピン誘導体は、ニアニジビンに比
べて、冠血管拡張作用が同等もしくは減弱したものであ
ることが報告されている。
発明の目的
本発明者らは、ニアニジビン誘導体である１、４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体
の借造と活性について詳細に検討した結果、ニフェジピ
ンの４位のフェニル基を２’、５’−ジ置換フェニル基
に変換し、更忙３位又は５位のメチルエステル基をアミ
ノアルキルエステル基に変換した１、４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体が強力な
血圧降下作用等の薬理作用を有し、かつその薬理作用の
持続時間が著しく長いことを見出し本発明に到達したも
のである。
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体
の借造と活性について詳細に検討した結果、ニフェジピ
ンの４位のフェニル基を２’、５’−ジ置換フェニル基
に変換し、更忙３位又は５位のメチルエステル基をアミ
ノアルキルエステル基に変換した１、４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体が強力な
血圧降下作用等の薬理作用を有し、かつその薬理作用の
持続時間が著しく長いことを見出し本発明に到達したも
のである。
しかして本発明の目的は、血圧降下作用等の優れた薬理
作用を有し、かつその持続時間が員い新規な１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導
体又はその酸付加塩を提供すること産ある。
作用を有し、かつその持続時間が員い新規な１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導
体又はその酸付加塩を提供すること産ある。
更に本発明の目的は、新規な１．４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体又はその酸伺
加塩の製造法を提供することＫある。
−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体又はその酸伺
加塩の製造法を提供することＫある。
更に本発明の目的は、新規な１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸ジエステル蒋導体又はその酸付
加塩を有効成分とする薬剤を提供するととＫある。
−３，５−ジカルボン酸ジエステル蒋導体又はその酸付
加塩を有効成分とする薬剤を提供するととＫある。
発明の構成及び効果
本発明で提供される新規な１．４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸ジエステル誘セ表わされる。該ｌ
、４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエス
テル誘導体は、その４位に２′、 ５ｒ−ジ置換フェニ
ル基等を有し１、かつその５位にアミノアルキルエステ
ル基を有するものであり、従来、文献に具体的に開示さ
れていない新規化合物であって、持続時間の長い血圧降
下作用等の薬理作用を有するものである。
３，５−ジカルボン酸ジエステル誘セ表わされる。該ｌ
、４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエス
テル誘導体は、その４位に２′、 ５ｒ−ジ置換フェニ
ル基等を有し１、かつその５位にアミノアルキルエステ
ル基を有するものであり、従来、文献に具体的に開示さ
れていない新規化合物であって、持続時間の長い血圧降
下作用等の薬理作用を有するものである。
上記式（＋）において、Ｒ１は低級アルキル基であり、
例えばメチル、エチル、プロピル。
例えばメチル、エチル、プロピル。
イソプロピル、ブチル基等が挙げられる。なかでもＲ１
はメチル基が好ましい。
はメチル基が好ましい。
Ｒ２は置換もしくは非置換のベンジル基又は置換もしく
は非置換の７エネチル基である。
は非置換の７エネチル基である。
ベンジル基又はフェネチル基の置換基としては、例えば
フッ素原子、塩素原子などのハロゲン原子；メトキシ、
エトキシ、プｐポキシ基などの低級アルフキシ基；メチ
ル、エチル。
フッ素原子、塩素原子などのハロゲン原子；メトキシ、
エトキシ、プｐポキシ基などの低級アルフキシ基；メチ
ル、エチル。
プルピル基などの低級アルキル基；トリプルオルメチル
、トリクロロメチルなどのハロゲン化低級アルキル基な
どが挙げられる。Ｒ２はベンジル基が好ましい。
、トリクロロメチルなどのハロゲン化低級アルキル基な
どが挙げられる。Ｒ２はベンジル基が好ましい。
Ｒ３は低級アルキル基であり、メチル、エチルｔブｐビ
ル、インプロピル、メチル基等が挙げられ、なかでもメ
チル基が好ましい。
ル、インプロピル、メチル基等が挙げられ、なかでもメ
チル基が好ましい。
Ａは炭素数１〜６の直鎖も（７くは分岐状アルキレン基
であり、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチ
レン、ペンタレンなどの直鎖状アルキレン基；２，２−
ジメチルプロピレン、ｌ、１−ジメチルプロピレンなど
の分岐状アルキレン基が挙げられる。Ａはエチレン、２
，２〜ジメチルプロピレンが好ましい。
であり、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチ
レン、ペンタレンなどの直鎖状アルキレン基；２，２−
ジメチルプロピレン、ｌ、１−ジメチルプロピレンなど
の分岐状アルキレン基が挙げられる。Ａはエチレン、２
，２〜ジメチルプロピレンが好ましい。
Ｘ、Ｙは同一もしくは異なりハロゲン原子又はニトロ基
である。ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子が
好ましい。
である。ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子が
好ましい。
本発明の１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸ジエステル誘導体は酸付加塩であってもよく、かか
る酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸
などの無機酸；酢酸、プルピオン酸、クエン酸、コハク
酸。
ン酸ジエステル誘導体は酸付加塩であってもよく、かか
る酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸
などの無機酸；酢酸、プルピオン酸、クエン酸、コハク
酸。
酒石酸、マレイン酸などの有機カルボン酸；メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ−
）ルエンスルホン酸などの有機スルホン酸等が挙げられ
る。
ホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ−
）ルエンスルホン酸などの有機スルホン酸等が挙げられ
る。
本発明の１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸ジエステル誘導体の好ましい例を挙げれば次のとお
りである。
ン酸ジエステル誘導体の好ましい例を挙げれば次のとお
りである。
（１００） ２．６−シメチルー４−（２’、５’−ジ
クロルフェニル） −１’、４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−（２−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕エステル
、 （１０２） ２．６−シメチルー４− （２’−りｐロ
ー５′−二トロフェニル） −１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−エチノν−５−Ｃ２−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕エステル
、 （１０４） ２．６−シメチルー４−（２７−りｐｐ−
５′−二トロフェニル） −１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−プルピルエステル−５−
［２−（Ｈ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕エ
ステル、（１０６） ２．６−ジメチルー４ （２１〜
クロロ−５′−二トＩ：＋フェニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５〜ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−［３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン）
−２，２−ジメチルプロピル〕エステル、 （１０８） ２．６−シメチルー４ （５ｒ−クロロ−
２′−フルオロフェニル）−１，４−：）ヒドロピリジ
ン−３，５−ジヵルボ／酸−３−メチルエステル−５−
（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ） −２，２
−ジメチルプロピル〕エステル、 （１１０） ２．６−シメチルー４−（２’−−ｙルオ
ロー５′−二トｐフェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３〜メチルエステル−５−
［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕エ
ステル、（１１２） ２．６−シメチルー４ （ｚ＋
、ｓｒ−ジフルオロフェニル） ”＋４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕
エステル、 （１１４） ２．６−シメチルー４−（２’−フルオロ
−５′−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン乍−３−メチルエステル−５−［
３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ） −２，２−
ジメチルプロピル〕エステル、 （１１６） ２．６〜ジメチル−４−（５’−りｐｐ−
２′−フルオシフェニル）−１，４−ジしドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−エチルエステル−５−（
２−（Ｎ−ペンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕エス
テル、（１１８） ２．６−シメチルー４−（５’−り
ｐＩ：Ｉ−２′−フルオロフェニル） −１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酔−３−インプロピ
ルエステル−５−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチル〕エステル、 （１２０） ２．６−シメチルー４−（２’−フルオロ
−５′−ニドＩ：＋フェニル） −１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸−３＝（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミン）プロピル〕エステル、 （１２２） ２．６−シメチルー４−（２’、５’−ジ
フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−イソプルピルエステル−５−Ｃ
２，２−ジメチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）プロピル〕エステル、 （１２４） ２．６−シメチルー４ （２／ フルオロ
ｓ＋−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−イソプルピルエステル−５
−（２，２−ジメチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミン）プロピル〕エステル、 （１２６） ２．６−シメチルー４−（２’−フルオロ
−５′−二トロフェニル） −１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
（２，２−ジメチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル
アミン）プロピル〕エステル、 （１２８） ４− （２’ −フルオロ−５′−ニトロ
フェニル）−２，６−：）メチル−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸−３−エチルエステル−
５−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ）エチル
〕エステル、（１３０） ２．６−シメチルー４− （
２’＝、 フルオル−５′−ニドｐフエニル） −１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−プ
ロピルエステル−５−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−プロ
ピルアミノ）エチル〕エステル、（１３２） ４− （
２’ −フルオロ−５′−二）ｐ７エ二ル） −２，６
−シメチルー１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸−３−メチルエステル−５−（２−（Ｎ−４−
メトキシフェニルメチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕
エステル、 （１３４） ２．６−シメチルー４−（２’−フルオロ
−５′−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−（
２−（Ｎ−４−フルオロフェニルメチル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチル〕エステル、 （１３６） ４− （２’ −フルオロ−５′−ニトロ
フェニル） −２，６−シメチルー１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルポンノ憎−３−メチルエステル
−５−（３−（Ｎ−（４−）リフルオロメチルフェニル
）メチル−Ｎ −メチルアミノ） −２，２−ジメチル
プロピル〕エステル、 （１３８） ２．６−シメチルー４− （２’−フルオ
ロ−５′−ニトロフェニル） −１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボンｒ！１１−３−メチルエステ
ル−５−［２−（Ｎ−（２’、 ６’ −ジクロロフェ
ニル）メチル−Ｎ−メチルアミノ〕エチル〕エステル、 （１４０） ２．６−ジメ千ルー４−（２’−フルオル
−５１−エト１１フフエニル） −１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ）Ｉエチ
ルエステル、（１４２） ４− （２’ −フルオル−
５′−ニトロフェニル） −２，６−ジメ千ルー１．４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチ
ルエステル−５−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−７エネチル
アミノ） −２，２−ジメチルプロピル〕エステル、 （１４，４） ２．６−シメチルー４−（２’−フルオ
ル−５′−ニトロフェニル） −１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（４−）ルフルオμメ
チルフェニル）エチルアミノ〕エチル〕エステル、 （１４６） ４− （ｚ’ −−ｙルオｐ−５′−二ト
ロフェニル） −２，６−シメチルー１．４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル
−５−（３（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）プロピ
ル〕エステル、（１４８） ２．６−シメチルー４−（
２’−フルオロ−５′−二トロフェニル） −１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチル
エステル−５−〔，４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）ブチル〕エステル、（１５０） ４− （２’−
フルオロ−５１−二トｐフェニル） −２，６−シメチ
ルー１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
−３−メチルエステル−５−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノ） −１，１−ジメチルエチル〕エステ
ル、 （１５２） ４− （２’ −フルオル−５′−二トロ
７工二ル） −２，６−シメチルー１．４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ） −ａ
、３−ジメチルプロピル〕エステル、 （１５４） ２．６−シメチルー４− （２” −フル
オロ−５′−二トロフェニル） −１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−［：’４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン）−
２，２−ジメチルブチル〕エステル、 （１５６） ２．６−シメチルー４− （２’−フルオ
ロ−５′−二トロフェニル） −１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−） ＩＪ フルオロ
メチルフェニル）メチル〕ブチル〕エステル、 （１５８） ２．６−シメチルー４（２１ｍフルオロ−
５′−二）ｐフェニル） −１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−（
４−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−メトキシフェニルメチル）
−２，２−ジメチルブチル〕エステル、 （１６０） ２．６−シメチルー４−（２’−フルオロ
−５′−二トｐフェニル） −１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
［：４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−トリフルオロ
メチルフェニル）二手ル〕アミン］ −２，２−ジメ千
ルプチル〕エステル。
クロルフェニル） −１’、４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−（２−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕エステル
、 （１０２） ２．６−シメチルー４− （２’−りｐロ
ー５′−二トロフェニル） −１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−エチノν−５−Ｃ２−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕エステル
、 （１０４） ２．６−シメチルー４−（２７−りｐｐ−
５′−二トロフェニル） −１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−プルピルエステル−５−
［２−（Ｈ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕エ
ステル、（１０６） ２．６−ジメチルー４ （２１〜
クロロ−５′−二トＩ：＋フェニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５〜ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−［３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン）
−２，２−ジメチルプロピル〕エステル、 （１０８） ２．６−シメチルー４ （５ｒ−クロロ−
２′−フルオロフェニル）−１，４−：）ヒドロピリジ
ン−３，５−ジヵルボ／酸−３−メチルエステル−５−
（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ） −２，２
−ジメチルプロピル〕エステル、 （１１０） ２．６−シメチルー４−（２’−−ｙルオ
ロー５′−二トｐフェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３〜メチルエステル−５−
［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕エ
ステル、（１１２） ２．６−シメチルー４ （ｚ＋
、ｓｒ−ジフルオロフェニル） ”＋４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕
エステル、 （１１４） ２．６−シメチルー４−（２’−フルオロ
−５′−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン乍−３−メチルエステル−５−［
３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ） −２，２−
ジメチルプロピル〕エステル、 （１１６） ２．６〜ジメチル−４−（５’−りｐｐ−
２′−フルオシフェニル）−１，４−ジしドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−エチルエステル−５−（
２−（Ｎ−ペンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕エス
テル、（１１８） ２．６−シメチルー４−（５’−り
ｐＩ：Ｉ−２′−フルオロフェニル） −１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酔−３−インプロピ
ルエステル−５−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチル〕エステル、 （１２０） ２．６−シメチルー４−（２’−フルオロ
−５′−ニドＩ：＋フェニル） −１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸−３＝（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミン）プロピル〕エステル、 （１２２） ２．６−シメチルー４−（２’、５’−ジ
フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−イソプルピルエステル−５−Ｃ
２，２−ジメチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）プロピル〕エステル、 （１２４） ２．６−シメチルー４ （２／ フルオロ
ｓ＋−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−イソプルピルエステル−５
−（２，２−ジメチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミン）プロピル〕エステル、 （１２６） ２．６−シメチルー４−（２’−フルオロ
−５′−二トロフェニル） −１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
（２，２−ジメチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル
アミン）プロピル〕エステル、 （１２８） ４− （２’ −フルオロ−５′−ニトロ
フェニル）−２，６−：）メチル−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸−３−エチルエステル−
５−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ）エチル
〕エステル、（１３０） ２．６−シメチルー４− （
２’＝、 フルオル−５′−ニドｐフエニル） −１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−プ
ロピルエステル−５−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−プロ
ピルアミノ）エチル〕エステル、（１３２） ４− （
２’ −フルオロ−５′−二）ｐ７エ二ル） −２，６
−シメチルー１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸−３−メチルエステル−５−（２−（Ｎ−４−
メトキシフェニルメチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕
エステル、 （１３４） ２．６−シメチルー４−（２’−フルオロ
−５′−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−（
２−（Ｎ−４−フルオロフェニルメチル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチル〕エステル、 （１３６） ４− （２’ −フルオロ−５′−ニトロ
フェニル） −２，６−シメチルー１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルポンノ憎−３−メチルエステル
−５−（３−（Ｎ−（４−）リフルオロメチルフェニル
）メチル−Ｎ −メチルアミノ） −２，２−ジメチル
プロピル〕エステル、 （１３８） ２．６−シメチルー４− （２’−フルオ
ロ−５′−ニトロフェニル） −１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボンｒ！１１−３−メチルエステ
ル−５−［２−（Ｎ−（２’、 ６’ −ジクロロフェ
ニル）メチル−Ｎ−メチルアミノ〕エチル〕エステル、 （１４０） ２．６−ジメ千ルー４−（２’−フルオル
−５１−エト１１フフエニル） −１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ）Ｉエチ
ルエステル、（１４２） ４− （２’ −フルオル−
５′−ニトロフェニル） −２，６−ジメ千ルー１．４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチ
ルエステル−５−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−７エネチル
アミノ） −２，２−ジメチルプロピル〕エステル、 （１４，４） ２．６−シメチルー４−（２’−フルオ
ル−５′−ニトロフェニル） −１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（４−）ルフルオμメ
チルフェニル）エチルアミノ〕エチル〕エステル、 （１４６） ４− （ｚ’ −−ｙルオｐ−５′−二ト
ロフェニル） −２，６−シメチルー１．４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル
−５−（３（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）プロピ
ル〕エステル、（１４８） ２．６−シメチルー４−（
２’−フルオロ−５′−二トロフェニル） −１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチル
エステル−５−〔，４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）ブチル〕エステル、（１５０） ４− （２’−
フルオロ−５１−二トｐフェニル） −２，６−シメチ
ルー１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
−３−メチルエステル−５−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノ） −１，１−ジメチルエチル〕エステ
ル、 （１５２） ４− （２’ −フルオル−５′−二トロ
７工二ル） −２，６−シメチルー１．４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ） −ａ
、３−ジメチルプロピル〕エステル、 （１５４） ２．６−シメチルー４− （２” −フル
オロ−５′−二トロフェニル） −１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−［：’４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン）−
２，２−ジメチルブチル〕エステル、 （１５６） ２．６−シメチルー４− （２’−フルオ
ロ−５′−二トロフェニル） −１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−） ＩＪ フルオロ
メチルフェニル）メチル〕ブチル〕エステル、 （１５８） ２．６−シメチルー４（２１ｍフルオロ−
５′−二）ｐフェニル） −１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−（
４−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−メトキシフェニルメチル）
−２，２−ジメチルブチル〕エステル、 （１６０） ２．６−シメチルー４−（２’−フルオロ
−５′−二トｐフェニル） −１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
［：４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−トリフルオロ
メチルフェニル）二手ル〕アミン］ −２，２−ジメ千
ルプチル〕エステル。
本発明の１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸ジエステル誘導体は、下記式〔式中、Ｘ、Ｙは上記
定義に同じである。〕で表わされるアルデヒド化合物と
下記式％式％ ［］ 〔式中、Ａ、Ｒ”、Ｒ”は上記定義に同じである。〕 で表わされるアセト酢酸エステル仕合物及び下記式（Ｉ
Ｖ） ＣＨ，Ｃ＝＝ ＣＨ−Ｃ０ＯＲ’ ＮＨ，・・・・・・〔■〕 〔式中、Ｒ１は上記定義に同じである。〕で表わされる
３−アミノクロトン酸エステル化合物とを反応せしめ、
必要妬応じて塩生成反応に付すことによって製造される
。
ン酸ジエステル誘導体は、下記式〔式中、Ｘ、Ｙは上記
定義に同じである。〕で表わされるアルデヒド化合物と
下記式％式％ ［］ 〔式中、Ａ、Ｒ”、Ｒ”は上記定義に同じである。〕 で表わされるアセト酢酸エステル仕合物及び下記式（Ｉ
Ｖ） ＣＨ，Ｃ＝＝ ＣＨ−Ｃ０ＯＲ’ ＮＨ，・・・・・・〔■〕 〔式中、Ｒ１は上記定義に同じである。〕で表わされる
３−アミノクロトン酸エステル化合物とを反応せしめ、
必要妬応じて塩生成反応に付すことによって製造される
。
上記式（ｎ）のアルデヒド化合物を得るには、下記式〔
ｖ〕 Ｒ４・・・・・・〔ｖ 〕 〔式中、Ｘ、Ｙは上記定義に同じ、Ｒ４はメチル、ヒド
ロキシメチルを表わす。〕 を、公知の酸化剤の存在下に酸化して容易に製造するこ
とができる。酸化剤としては、クロム、銀、セレン等の
元素を含む酸化剤が挙げられろ。
ｖ〕 Ｒ４・・・・・・〔ｖ 〕 〔式中、Ｘ、Ｙは上記定義に同じ、Ｒ４はメチル、ヒド
ロキシメチルを表わす。〕 を、公知の酸化剤の存在下に酸化して容易に製造するこ
とができる。酸化剤としては、クロム、銀、セレン等の
元素を含む酸化剤が挙げられろ。
上記式ＣＩｌ＋ ） ・カア七ト酢予エステル化合物、
上記式〔■〕σ）３−アミノクロ１ン酸エステル化合物
は、公知の方法で容易に製造することができるＣ Ｍ
、 ＩｗＩｌｎａｍｊら＊ Ｃｈｃｍ 、 ｐｌ＋ａｒ
ｍ 。
上記式〔■〕σ）３−アミノクロ１ン酸エステル化合物
は、公知の方法で容易に製造することができるＣ Ｍ
、 ＩｗＩｌｎａｍｊら＊ Ｃｈｃｍ 、 ｐｌ＋ａｒ
ｍ 。
Ｂｕｌｌ 、 ２７巻 １４２６（１９７９年）〕。
上記のアルデヒド仕合物、アセト酸酸エステル化合物、
３−アミノクロトン酸エステル化合物を反応せしめるに
際しては、これらを例えば、無溶亦で、あるいはエタノ
ール、プロパツール、インプロパツール、ｎ−ブタノー
ル、ｔ−ブタノーノＬ等の低纒アルコール類；クロロホ
ルム、ジクロロエタン、トリクｐロエタン等ツノ・ロゲ
ン化炭化水−（４；ベンゼン。
３−アミノクロトン酸エステル化合物を反応せしめるに
際しては、これらを例えば、無溶亦で、あるいはエタノ
ール、プロパツール、インプロパツール、ｎ−ブタノー
ル、ｔ−ブタノーノＬ等の低纒アルコール類；クロロホ
ルム、ジクロロエタン、トリクｐロエタン等ツノ・ロゲ
ン化炭化水−（４；ベンゼン。
ピリジン等の芳香族化合物等の冶機溶媒中で、３０〜１
８０℃、好ましくは５０〜１５０℃で、ＪＩＢ常２〜２
４時間加熱反応を行う。
８０℃、好ましくは５０〜１５０℃で、ＪＩＢ常２〜２
４時間加熱反応を行う。
アルデヒド化合物、アセト酢酸エステル化合物、３−ア
ミノクロトン酸エステル化合物の使用量は、アルデヒド
化合物１当量に対して、それぞれ０．８〜１．５および
ｏ、ｓ〜１．５当量用いることができる。
ミノクロトン酸エステル化合物の使用量は、アルデヒド
化合物１当量に対して、それぞれ０．８〜１．５および
ｏ、ｓ〜１．５当量用いることができる。
本発明の１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸ジエステル誘導体は、それ自体公知の反応によって
、酸と処理することにより、対応する酸付加塩とするこ
ともできる。
ン酸ジエステル誘導体は、それ自体公知の反応によって
、酸と処理することにより、対応する酸付加塩とするこ
ともできる。
本発明の１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸ジエステル誘導体は、優れた血圧降下作用等の薬理
作用を有し、かつその持続時間も長く、例えば、狭心症
、脳血流、循環障害改善、高ＪｔＩＩ圧症、７＃血性心
疾患等の循環器系疾患の治療剤として有効である。また
本発明の化合物は水に易溶性であるため注射剤として使
用することができ、他方、経口投与した場合には吸収が
よ（、パイオアペイラビリイテイーの高いものである。
ン酸ジエステル誘導体は、優れた血圧降下作用等の薬理
作用を有し、かつその持続時間も長く、例えば、狭心症
、脳血流、循環障害改善、高ＪｔＩＩ圧症、７＃血性心
疾患等の循環器系疾患の治療剤として有効である。また
本発明の化合物は水に易溶性であるため注射剤として使
用することができ、他方、経口投与した場合には吸収が
よ（、パイオアペイラビリイテイーの高いものである。
本発明の１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸ジエステル誘導体は経口的に、あるいは皮下、筋肉
内、静脈内、Ｆｆ、皮、直腸内等の非経口的に投与され
る。経口投与の剤型としては、例えば錠剤、丸剤１．！
Ｊ￥を粒剤、散剤、懸濁剤、カプセル剤などが挙げられ
る。
ン酸ジエステル誘導体は経口的に、あるいは皮下、筋肉
内、静脈内、Ｆｆ、皮、直腸内等の非経口的に投与され
る。経口投与の剤型としては、例えば錠剤、丸剤１．！
Ｊ￥を粒剤、散剤、懸濁剤、カプセル剤などが挙げられ
る。
錠剤の形別にするには、６１えげ乳糖、デンプン、結晶
セルロースなどの賦形剤：カルポキシメチルセルロース
、メチルセルロース。
セルロースなどの賦形剤：カルポキシメチルセルロース
、メチルセルロース。
ポリビニルピロリドンなどの結合剤；アルギン酸ナトリ
ウム、戻酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムな
どの崩壊剤等を用いて通常の方法により成形することが
できる。
ウム、戻酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムな
どの崩壊剤等を用いて通常の方法により成形することが
できる。
丸削１敗削、顆粒剤も同様に上記の賦形剤等を用いて通
常の方法によって成形することができろ。
常の方法によって成形することができろ。
液剤、辞濁剤は、例えばトリカブリリン。
トリアセチンなどのグリセリンニスチル類。
エタノール等のアルコール類などを用いて通常の方法に
よって成形される。カプセル剤は頓粒剤、散剤あるいは
液剤などをゼラチンなどのカプセル圧充填することによ
って成形されろ。
よって成形される。カプセル剤は頓粒剤、散剤あるいは
液剤などをゼラチンなどのカプセル圧充填することによ
って成形されろ。
皮下、筋肉内、静脈内投与の剤型としては、水性あるい
は非水性溶液剤、）ｖ濁剤などσ）形伸にある注射剤が
ある。非水溶性溶液剤、懸濁剤は、例六ばプロピレング
リコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、オレ
イン酸エチルなどが用いられ、これらに必要に応じて防
腐剤、安宗剤などが添加される。注射剤バクテリア保留
フィルターをとおす濾過。
は非水性溶液剤、）ｖ濁剤などσ）形伸にある注射剤が
ある。非水溶性溶液剤、懸濁剤は、例六ばプロピレング
リコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、オレ
イン酸エチルなどが用いられ、これらに必要に応じて防
腐剤、安宗剤などが添加される。注射剤バクテリア保留
フィルターをとおす濾過。
殺菌剤の配合等の処理を適宜行うことによって無菌化さ
れる。
れる。
経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤。
クリーム剤などが挙げられ、軟膏剤はヒマシ油、オリー
ブ油などの脂肪油；ワセリン等を用いて、クリーム剤は
脂肪油；ジエチレングリコール、ソルビタンモノ脂肪酸
エステルなどの乳化剤等を用いて通常の方法によって成
形される。
ブ油などの脂肪油；ワセリン等を用いて、クリーム剤は
脂肪油；ジエチレングリコール、ソルビタンモノ脂肪酸
エステルなどの乳化剤等を用いて通常の方法によって成
形される。
直腸投与のためには、ゼラチンンフトカブセルなどの通
常の坐剤が用いられる。
常の坐剤が用いられる。
本発明の１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸ジエステル誘導体の投与量は、患者の年齢、性別、
疾患の程度、剤型などによって顕なるが、通常０．０１
〜Ｉ Ｑ 詐ｑ ／ Ｋ。
ン酸ジエステル誘導体の投与量は、患者の年齢、性別、
疾患の程度、剤型などによって顕なるが、通常０．０１
〜Ｉ Ｑ 詐ｑ ／ Ｋ。
／日、好ましくは０．０５〜５芦＃ｖ／〜／日である。
以下本発明を実施例により史に詳細忙説明する。
参考例１
２００−三つロフラスコに無水酢酸２ｏ−を入れ、水冷
した。これに２−フルオｌｊ −５二）ｐトルエン３．
０ ｇ （１９，４ｍｍｏｌ ）を濶下し、濃Ｗｆ ｆ
Ｒ５ｍｌを小計ずつ滴下し７た。温度を１０ｏ以下に保
ちながら、無水りｐム酸６．０ ＊ （５７，０ｍｍｏ
ｌ ）の無水酢酸溶液（ｚｏｏ）を、約１時間かけて滴
下した。さらに２時［…がくはんした（〜５°）。後反
応液を１５０ ｍｌの氷水中にあけ、ＣＨ，ＣＩ、で抽
出した。ＣＨ，ＣＩ、相を、水洗、 Ｎａ、８０４乾燥
後、溶媒を留去すると、淡黄色液体として一トロベンズ
アルデヒドジ アセチルアセタールが４．２３ ｇ （１５，６ｍｍｏ
ｌ 。
した。これに２−フルオｌｊ −５二）ｐトルエン３．
０ ｇ （１９，４ｍｍｏｌ ）を濶下し、濃Ｗｆ ｆ
Ｒ５ｍｌを小計ずつ滴下し７た。温度を１０ｏ以下に保
ちながら、無水りｐム酸６．０ ＊ （５７，０ｍｍｏ
ｌ ）の無水酢酸溶液（ｚｏｏ）を、約１時間かけて滴
下した。さらに２時［…がくはんした（〜５°）。後反
応液を１５０ ｍｌの氷水中にあけ、ＣＨ，ＣＩ、で抽
出した。ＣＨ，ＣＩ、相を、水洗、 Ｎａ、８０４乾燥
後、溶媒を留去すると、淡黄色液体として一トロベンズ
アルデヒドジ アセチルアセタールが４．２３ ｇ （１５，６ｍｍｏ
ｌ 。
８０係）得られた。
物性値ニー
１４８８．１３４８，１３４８．１＋９０゜１０９２．
１０５６，１０４６，９９６゜ＮＭＲａｐｐｍ（ＣＤＣ
Ｉ、） ： ８．４８〜８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．８
８（Ｓ。
１０５６，１０４６，９９６゜ＮＭＲａｐｐｍ（ＣＤＣ
Ｉ、） ： ８．４８〜８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．８
８（Ｓ。
ＩＨ）、７．２８（ａｄ、ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ）、２．１
３（８，６）Ｔ）上記のジアセチルアセタール誘導体４
．０２ｇ（１４，８ｍｍｏｌ） Ｋジオキサン２５ｄ、
Ｈ，０１０ｍ。
３（８，６）Ｔ）上記のジアセチルアセタール誘導体４
．０２ｇ（１４，８ｍｍｏｌ） Ｋジオキサン２５ｄ、
Ｈ，０１０ｍ。
濃硫酸１−を加え、３０分間加熱築流した。
減圧下に溶媒を留去して濃縮したあと、水を加え、ＣＨ
，ＣＩ、で抽出した。Ｃ）Ｉ２Ｃ１２相を水洗、Ｎａ、
８０４乾燥して、溶媒を留去し７、得られた黄橙色液体
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると
、淡黄色結晶として２−フルオロ−５−二トロベンズア
ルデヒドが１．９６ｇ（１１，６ｍｒｈｏ１．７８％）
得られた。
，ＣＩ、で抽出した。Ｃ）Ｉ２Ｃ１２相を水洗、Ｎａ、
８０４乾燥して、溶媒を留去し７、得られた黄橙色液体
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると
、淡黄色結晶として２−フルオロ−５−二トロベンズア
ルデヒドが１．９６ｇ（１１，６ｍｒｈｏ１．７８％）
得られた。
物性値・：÷−
ｍ、Ｐ、 ５９−６０゜
１ ３ ４ ８ 、 １ ２ ５ ２ ａｍ−”ＮＭＲ
Ｊｐｐｍ（ＣＤＣＩ、）： １０．２０（Ｓ、ＩＨ）、
８．７７−８．３２（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ａｄ、１
’Ｈ：Ｊ＝９Ｈｚ）参考例２ ２．２−ジメチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル７
４／）プロピルアルコール２．０７ ｒ ｋベンゼン１
ｍに溶解し、７０℃に加温した。この混液にジケテン１
．Ｏｆをゆっくり滴下した。
Ｊｐｐｍ（ＣＤＣＩ、）： １０．２０（Ｓ、ＩＨ）、
８．７７−８．３２（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ａｄ、１
’Ｈ：Ｊ＝９Ｈｚ）参考例２ ２．２−ジメチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル７
４／）プロピルアルコール２．０７ ｒ ｋベンゼン１
ｍに溶解し、７０℃に加温した。この混液にジケテン１
．Ｏｆをゆっくり滴下した。
１．５時間攪拌後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルク
ルマドグラフィに付し、ヘキサン−酢酸工千ル溶出画分
を濃縮し、目的とするアセト酢酸−〔２，２−ジメチル
−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）プロピル〕
エステル（油状物質） ２．８１を得た。
ルマドグラフィに付し、ヘキサン−酢酸工千ル溶出画分
を濃縮し、目的とするアセト酢酸−〔２，２−ジメチル
−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）プロピル〕
エステル（油状物質） ２．８１を得た。
物質値
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、 ）δｐｐｍ ： ７．３５ （Ｓ
、５Ｈ）。
、５Ｈ）。
３．５７ （Ｓ、２Ｈ）、 ３．３８ （８，２Ｈ）。
２．２１３ （Ｓ、２Ｈ）、 ２．１８ （８，３Ｈ）
。
。
２．１５ （Ｓ、３Ｈ）、 ０．８９ （Ｓ、６Ｈ）同
様にして他の７セト酢酸エステル化合物も得られる。
様にして他の７セト酢酸エステル化合物も得られる。
実施例１
２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド１６８＃Ｗ
（１，００＋ｎｍｏｌ）に、アセト酢酸−３−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミン）−２，ｚ−ジメチルプロピ
ルエステル２９０ｑ（０，９９ｍｍｏｌχ” ７ミ／り
ｐドア酸）ｆル（１５ｍｇ （１，００ｍｍｏｌ ）お
よびインプロパツール１ｍを加え、１０時間加熱還流し
た。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルのカラムクルマド
グラフ・（−（ｎ −Ｈｅｘｈｎｅ ： ＡＣＯＥｔ＝
２ ： １溶出）でＭ製すると、４−（２′−フルオル
−５′−ニトロフェニル） −２，６−シメチルー１．
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メ
チルエステル−５−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ） −２，２−ジメチルプロピルエステルが１８
４ＴＴｖ（０，３４ｍｍｏｆ、 ３４チ）得られた。
（１，００＋ｎｍｏｌ）に、アセト酢酸−３−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミン）−２，ｚ−ジメチルプロピ
ルエステル２９０ｑ（０，９９ｍｍｏｌχ” ７ミ／り
ｐドア酸）ｆル（１５ｍｇ （１，００ｍｍｏｌ ）お
よびインプロパツール１ｍを加え、１０時間加熱還流し
た。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルのカラムクルマド
グラフ・（−（ｎ −Ｈｅｘｈｎｅ ： ＡＣＯＥｔ＝
２ ： １溶出）でＭ製すると、４−（２′−フルオル
−５′−ニトロフェニル） −２，６−シメチルー１．
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メ
チルエステル−５−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ） −２，２−ジメチルプロピルエステルが１８
４ＴＴｖ（０，３４ｍｍｏｆ、 ３４チ）得られた。
！６１６，１４６６．１３４６．１３０８゜１１１８，
１１ θ Ｏ ＮＭＲａｐｐｍ（ＣＤＣＩ、）：８．２３−７．７６（
ｍ、２Ｈ）、７．１６（８５Ｈ）、６．９４（ａｄ、Ｉ
Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．６０（ｂｒｓ、ＩＨ）、５．２
８（Ｓ、ＩＨ）、３．８４（Ｓ、２Ｈ）、！ｌ。５６（
Ｓ、３Ｈ）、３．３９（Ｓ、２Ｈ）。
１１ θ Ｏ ＮＭＲａｐｐｍ（ＣＤＣＩ、）：８．２３−７．７６（
ｍ、２Ｈ）、７．１６（８５Ｈ）、６．９４（ａｄ、Ｉ
Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．６０（ｂｒｓ、ＩＨ）、５．２
８（Ｓ、ＩＨ）、３．８４（Ｓ、２Ｈ）、！ｌ。５６（
Ｓ、３Ｈ）、３．３９（Ｓ、２Ｈ）。
２．３０（Ｓ、３１Ｔ）、２．２６（Ｓ、５Ｈ）、２．
０５（Ｓ、３Ｈ）、０Ｊ６（Ｓ、６Ｈ） 塩酸塩 ｍ、ｐ、１２０−１２３゜ １５２２．１３４４．．１２１０，１１１４゜１０９０
．１０１４ 実施例２ ２−７ ルオｃｙ−５−二トロベンズアルデヒド３３０
ｍｇ 、 ３−アミノクロトン酸メチル１２６■、ア
セト酢酸−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）工
牛ルエステル２５３キをインプロパツール１−中で１２
時間加熱還流した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し目的とする２、６−シメチ
ルー４（２／ −ｙルオロー５′−二トロフェニル）＝
１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−メチルエステル−ｓ −（： ２− （Ｎ−ベンジル
−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステルを得た。
０５（Ｓ、３Ｈ）、０Ｊ６（Ｓ、６Ｈ） 塩酸塩 ｍ、ｐ、１２０−１２３゜ １５２２．１３４４．．１２１０，１１１４゜１０９０
．１０１４ 実施例２ ２−７ ルオｃｙ−５−二トロベンズアルデヒド３３０
ｍｇ 、 ３−アミノクロトン酸メチル１２６■、ア
セト酢酸−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）工
牛ルエステル２５３キをインプロパツール１−中で１２
時間加熱還流した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し目的とする２、６−シメチ
ルー４（２／ −ｙルオロー５′−二トロフェニル）＝
１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−メチルエステル−ｓ −（： ２− （Ｎ−ベンジル
−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステルを得た。
物性値
１
１ＲＶｍａｘ （ＣＨＣＩＩ）：３ ４ ５ ０ 、
１ ６ ９ ２ 。
１ ６ ９ ２ 。
１６１Ｂ、１４６８．１３４８．１３０６゜１１２０．
１１ｌ１ ０４Ｎ ａｐｐｍ（ＣＤＣＩ３）： ８．２６〜７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．１２（Ｓ、５Ｈ
）、６．８７（ｔ、ＩＨ・。
１１ｌ１ ０４Ｎ ａｐｐｍ（ＣＤＣＩ３）： ８．２６〜７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．１２（Ｓ、５Ｈ
）、６．８７（ｔ、ＩＨ・。
Ｊ＝９Ｈｚ）、６．３７（Ｓ、ＩＨ）、５．２３（Ｓ、
ＩＨ）、４．０６（ｔ、２）［Ｊ＝６Ｔ（ｚ）、３．５
３（Ｓ、３Ｈ）、３．４０（Ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｔ
、２ＨＪ＝６Ｈｚ）、２．２６（Ｓ、６Ｈ）、２．１２
（Ｓ、３Ｈ）塩酸塩 ｃｍ−’ ＩＲＶｍａｘ （Ｋｎｖ）： ３４５０ 、１６８５
。
ＩＨ）、４．０６（ｔ、２）［Ｊ＝６Ｔ（ｚ）、３．５
３（Ｓ、３Ｈ）、３．４０（Ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｔ
、２ＨＪ＝６Ｈｚ）、２．２６（Ｓ、６Ｈ）、２．１２
（Ｓ、３Ｈ）塩酸塩 ｃｍ−’ ＩＲＶｍａｘ （Ｋｎｖ）： ３４５０ 、１６８５
。
１５２０．１３４５
実施例３
５−クロｑ −２−フルオルベンズアルデヒド３２０η
、３−アミノクロトン酸メ手ル１２６岬、アセト酢酸−
３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジ
人チルプｐピルエステル２５５岬をイソプルパノール２
ｍ１Ｋ加えて６時間加熱還流した。
、３−アミノクロトン酸メ手ル１２６岬、アセト酢酸−
３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジ
人チルプｐピルエステル２５５岬をイソプルパノール２
ｍ１Ｋ加えて６時間加熱還流した。
溶媒を留去］７、残渣をシリカゲルクロマトにより精製
し目的とする２、６−シメチル−４−（５′−クロｐ２
１ フルオロフェニル） −１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−（
２，２−ジメチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）プロピルエステルを１４事だ。
し目的とする２、６−シメチル−４−（５′−クロｐ２
１ フルオロフェニル） −１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−（
２，２−ジメチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）プロピルエステルを１４事だ。
、物性値
ＮＭＲδｐｐｍ（ＣＤＣＩ３）：
８、２ 〜６．５（ｍ．３Ｈ）、７．１５（Ｓ．５Ｈ）
、６．６０（ｂｒｄｓ．ＩＨ）。
、６．６０（ｂｒｄｓ．ＩＨ）。
５、２５（Ｓ．ＩＨ）、３．’８３（Ｓ．２Ｈ）、３．
５６（Ｓ．３Ｈ）、３．３９（８。
５６（Ｓ．３Ｈ）、３．３９（８。
２Ｈ）、２．２５（Ｓ．６Ｈ）、２．２７（Ｓ．２Ｈ）
、２．０５（Ｓ．３Ｈ）。
、２．０５（Ｓ．３Ｈ）。
０、８６（Ｓ．６Ｈ）
ｃｍ−’
ＩＲＶｍａｘ（ＣＨＣＩ，）：３４５０ 、 １６９５
、 １１６１５、１４６５ ｃｍ−’ 塩酸塩 ＩＲ Ｖｍａｘ （ＫＢｖ）： ３ ４ ５
０ 、 １ ６ ９ ０実施例４ ２−フルオロ−５−二）Ｅ＋ベンズアルデヒド’（ １
６ ９■）とアセト酢酸−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ） − ２．２−ジメチルプロピルエステ
ル（２９０■）と３−アミック−トン酸エチル（１２９
＋＋ｙ）とをインプロパツール（ｌ−）に溶解し、１０
時間加熱還流した。溶媒な留去後残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの
混液で溶出されるｌ面分より、目的とする４−（ ２’
−フルオｔｊ−５’−二トロフェニル） − ２．６
−シメチルー１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸−３−エチルエステル−５−［３−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノコ チルプロピルエステルを積取した。
、 １１６１５、１４６５ ｃｍ−’ 塩酸塩 ＩＲ Ｖｍａｘ （ＫＢｖ）： ３ ４ ５
０ 、 １ ６ ９ ０実施例４ ２−フルオロ−５−二）Ｅ＋ベンズアルデヒド’（ １
６ ９■）とアセト酢酸−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ） − ２．２−ジメチルプロピルエステ
ル（２９０■）と３−アミック−トン酸エチル（１２９
＋＋ｙ）とをインプロパツール（ｌ−）に溶解し、１０
時間加熱還流した。溶媒な留去後残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの
混液で溶出されるｌ面分より、目的とする４−（ ２’
−フルオｔｊ−５’−二トロフェニル） − ２．６
−シメチルー１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸−３−エチルエステル−５−［３−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノコ チルプロピルエステルを積取した。
１ ６ １ ５ 、 １ ４ ６ ５． １ ３ ５
ＯＮＭＲ Ｊｐｐｍ （ＣＤＣＩ， ） ：８、２ 〜
７．７（ｍ．２Ｈ）、７．１６（８．５Ｈ）、６．９４
（ａｄ．ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．６５（ｂｒｄｓ．Ｌ
Ｈ）、５．２８（Ｓ．ＩＨ）、４．００（ｑ＋２Ｈ。
ＯＮＭＲ Ｊｐｐｍ （ＣＤＣＩ， ） ：８、２ 〜
７．７（ｍ．２Ｈ）、７．１６（８．５Ｈ）、６．９４
（ａｄ．ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．６５（ｂｒｄｓ．Ｌ
Ｈ）、５．２８（Ｓ．ＩＨ）、４．００（ｑ＋２Ｈ。
Ｊ＝６）（ｚ）、３，５ｏ（Ｓ、３Ｈ）、３．３８（Ｓ
、２Ｈ）、２．２’２（３，８Ｈ）。
、２Ｈ）、２．２’２（３，８Ｈ）。
２．０５（Ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｔ、３１Ｈ，Ｊ＝６
Ｈｚ）、０．８０（Ｓ、６Ｈ）実施例５ ２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒド１８５ｗと３
−アミ／りｐトン酸メチル１１８岬とアセト酢酸−２，
２−ジメチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
）ブーピルエステル２９２■とをインプロパツール１■
に溶解し、１２時間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルりｐマドに利し、目的とする２、６−シメ
チルー４−（２’−クロロ−５′−二トロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−
３−メチルエステル−５−［２，２−ジメ千ルー３−
（、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア１６１５．１４６Ｏ ＮｈｉＲδｐｐｍ （Ｃ”Ｄｅ ｌ、 ） ：８．２２
−７２（，３Ｈ） 、 ７ 、１５（８，５Ｈ） 、６
．６３（ｂｖｄ Ｓ、 ＩＨ） 。
Ｈｚ）、０．８０（Ｓ、６Ｈ）実施例５ ２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒド１８５ｗと３
−アミ／りｐトン酸メチル１１８岬とアセト酢酸−２，
２−ジメチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
）ブーピルエステル２９２■とをインプロパツール１■
に溶解し、１２時間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルりｐマドに利し、目的とする２、６−シメ
チルー４−（２’−クロロ−５′−二トロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−
３−メチルエステル−５−［２，２−ジメ千ルー３−
（、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア１６１５．１４６Ｏ ＮｈｉＲδｐｐｍ （Ｃ”Ｄｅ ｌ、 ） ：８．２２
−７２（，３Ｈ） 、 ７ 、１５（８，５Ｈ） 、６
．６３（ｂｖｄ Ｓ、 ＩＨ） 。
５．２３（Ｓ、ＩＨ）、３．８３（Ｓ、２Ｈ）、３．５
５（８，３）Ｉ）、３．３９（Ｓ。
５（８，３）Ｉ）、３．３９（Ｓ。
２Ｈ）、２．２７（Ｓ、６Ｈ）、２．２６（８，２Ｈ）
、２．０３（８，３ｌ−Ｔ）。
、２．０３（８，３ｌ−Ｔ）。
０．８６（Ｓ、６Ｈ）
ｅｍ−”
塩酸塩 ＩＲＶｍａｘ （ＫＢｖ）： ３４５０ 、１
６９０ 。
６９０ 。
１４６５
実施例６
麻酔下での静脈内注入により、本発明の１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体の
ラットの血圧及び心拍数に対する作用を調べた。
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体の
ラットの血圧及び心拍数に対する作用を調べた。
すなわち、体重約２５ｏｆの雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラット
を用い、このラットにウレタン５００η／〜及びα−ク
ロラｐ−ス１００η／ Ｋ９を腹腔内投与し、麻酔して
固定した。
を用い、このラットにウレタン５００η／〜及びα−ク
ロラｐ−ス１００η／ Ｋ９を腹腔内投与し、麻酔して
固定した。
被検化合物は、少量のエタノールに溶解後、生理的食塩
溶液にて希釈し最終的にエタノールの量が５チ以下の濃
度忙して、大腿静脈内に挿入したカテーテルを介し、ラ
ットの静脈内に注入した。
溶液にて希釈し最終的にエタノールの量が５チ以下の濃
度忙して、大腿静脈内に挿入したカテーテルを介し、ラ
ットの静脈内に注入した。
ラットの総頚動脈内に挿入したカテーテルを介して圧ト
ランジューサーにて血圧を測定し、またその血圧波形よ
り心拍数を測定した。
ランジューサーにて血圧を測定し、またその血圧波形よ
り心拍数を測定した。
被検化合物σ）血圧に対する作用を、被検化合物の投与
前の平均血圧の値に対し、平均−血圧を２０％下降させ
る被検化合物の用量（ＥＤｘｏμｆ／紛）として示した
。
前の平均血圧の値に対し、平均−血圧を２０％下降させ
る被検化合物の用量（ＥＤｘｏμｆ／紛）として示した
。
心拍数に対する作用は、投与前の心拍数に対し心拍数を
１０％増加させる被検化合物の用量（ＥＤｌｏμ？ ／
Ｋ９）として示した。
１０％増加させる被検化合物の用量（ＥＤｌｏμ？ ／
Ｋ９）として示した。
また棹検化合物σ）降圧活性の持続時間を測定するため
、血圧降下度が１／２になるまでの時間（Ｔｌ／２）を
測定した。
、血圧降下度が１／２になるまでの時間（Ｔｌ／２）を
測定した。
これらの結果は第１表に示したとおりである。
第１表
実施例７
錠剤を下記の処方で製造した。
実施例１の化合物 ２０タ
ボリビニルビｐリドン ３００ｖ
（公刊１万一５万）
エタノール １．５ｔ
カルボキシメチルセルロースカルシウム１９０ ｆ
ステアリン酸マグネシウム １０２
上記成分を混合攪拌したのち打錠し一錠当り主薬２０キ
を含有する錠剤を製造した。
を含有する錠剤を製造した。
実施例８
カプセルを下記の処方により製造した。
実施例３の化合物 １０９
乳 糖 １４８２
アビセル １００タ
ステアリン酸マグネシウム ２を
上記成分を混合攪拌し、常法により硬カプセルに充填し
、主薬ｌＯ岬を含有するカプセルを製造した。
、主薬ｌＯ岬を含有するカプセルを製造した。
実施例９
経口投与時の血圧降下作用
１６時間以上絶食した雄性Ｗｉｓｔａｒ 系ラット（体
重約２ｓｏｒ）をエーテル麻酔下に大腿動脈にカテーテ
ルを挿入した後Ｂｏｌ１ｍａｎケージに固定した。覚酔
し、１時間以上経過した後、被検化合物を軽口ゾンデで
強制投与した。
重約２ｓｏｒ）をエーテル麻酔下に大腿動脈にカテーテ
ルを挿入した後Ｂｏｌ１ｍａｎケージに固定した。覚酔
し、１時間以上経過した後、被検化合物を軽口ゾンデで
強制投与した。
被検化合物は水に溶解し調整した。
大ＩＭ ＩＩＪ脈圧を経時的忙測定し、下記式平均血圧
の変化（ｒｆＩｒＩＩＨｆ ） ＝投与後平均血圧（ｍ
ｍｒｌｆ ）でめられた値を第２表に表示した。
の変化（ｒｆＩｒＩＩＨｆ ） ＝投与後平均血圧（ｍ
ｍｒｌｆ ）でめられた値を第２表に表示した。
第１頁の続き
■Ｉｎｔ、Ｃ１，４識別記号 庁内整理番号０発 明
者 岡 宮 芳 明 日野市旭が丘所内 ４丁目３番２号 帝人株式会社生物医学研究手続補正書 昭和５９年 ７月／／日 特ｎ午庁長′ぎ殿 １、事件の表示 特願昭 ５８−２０９１７８ 号 ３、補正をりる者 代表者 岡 本 仏 四 部 ４、代 理 人 東京都千代田区内幸町２丁目１番１号
（１）明細皇第１２頁第１９行目〜第１３頁第３行目に
［２，６−ジメヂルー１− （２’ −クロロ−５′−
二１−口フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−エチル−５−［２＝（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミン）エチル］エステル」とあるを
［２，６−シメチルー４−（２’−クロロ−５′−二ト
ロフェニル）−１，４−ジヒ］ピリジンー３．５−ジカ
ルボン酸−３−エチルステル−５−［２−（Ｎ−ペンシ
ル−Ｎ−メチルアミン）エチル］エステル」と訂正づる
。
者 岡 宮 芳 明 日野市旭が丘所内 ４丁目３番２号 帝人株式会社生物医学研究手続補正書 昭和５９年 ７月／／日 特ｎ午庁長′ぎ殿 １、事件の表示 特願昭 ５８−２０９１７８ 号 ３、補正をりる者 代表者 岡 本 仏 四 部 ４、代 理 人 東京都千代田区内幸町２丁目１番１号
（１）明細皇第１２頁第１９行目〜第１３頁第３行目に
［２，６−ジメヂルー１− （２’ −クロロ−５′−
二１−口フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−エチル−５−［２＝（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミン）エチル］エステル」とあるを
［２，６−シメチルー４−（２’−クロロ−５′−二ト
ロフェニル）−１，４−ジヒ］ピリジンー３．５−ジカ
ルボン酸−３−エチルステル−５−［２−（Ｎ−ペンシ
ル−Ｎ−メチルアミン）エチル］エステル」と訂正づる
。
同第１５頁第８行目〜第１２行目に［２，６−ジメ、−
４−（２’ −フルオロ−５′−二１〜ロフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボンＭ−３
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン）」ビル］エステ
ル」とあるを１２，６−シメチルーー（２’−フルメロ
−５′ニトロフ１ニル）１．４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボン酸」−エチルエステル−５−［（Ｎ−
ペンジルーーメヂルアミノ）プロピル］エステル」とｉ
Ｊ ＪＥ）。
４−（２’ −フルオロ−５′−二１〜ロフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボンＭ−３
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン）」ビル］エステ
ル」とあるを１２，６−シメチルーー（２’−フルメロ
−５′ニトロフ１ニル）１．４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボン酸」−エチルエステル−５−［（Ｎ−
ペンジルーーメヂルアミノ）プロピル］エステル」とｉ
Ｊ ＪＥ）。
（３） 同第２０頁第１１行目〜第１６行目に［２，６
−ジメヂルー４− （２’ −フル；４Ｌ１−−５’
−ニトロソ１ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−［４−［
Ｎ−メチル−Ｎ−（４トリフルオロメチルフエニル）メ
チル」ブチル］エステル］とあるを「２．６−シメチル
ー４−（２’ −フルオロ−５′−二］・ロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−
３−メチルエステル−５−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（
４−トリフルオロメチルフェニル）メチルアミノ］ブチ
ル］エステル」と訂正する。
−ジメヂルー４− （２’ −フル；４Ｌ１−−５’
−ニトロソ１ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−［４−［
Ｎ−メチル−Ｎ−（４トリフルオロメチルフエニル）メ
チル」ブチル］エステル］とあるを「２．６−シメチル
ー４−（２’ −フルオロ−５′−二］・ロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−
３−メチルエステル−５−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（
４−トリフルオロメチルフェニル）メチルアミノ］ブチ
ル］エステル」と訂正する。
（４）同第２０頁第１７行目〜第２１頁第２行目に［２
，６−シメチルー１− （２’ −フルオロ−５′−二
トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル− （Ｎ−メチル−Ｎ−４−メトキシフェニルメチル）−２
，２−ジメチルブチル１エステル」とあるを［２，６−
シメチルー４−（２’ −フルオロ−５′−二トロフェ
ニル）−１．４−ジヒドロごリジン−３、５−ジカルボ
ン酸−３−メチルエステル−５−［４＝ （Ｎ−４−メ
トキシフェニルメチル−Ｎ−メヂルアミノ）−、２．２
−ジメチルブチル１エステル」と訂正゛りる。
，６−シメチルー１− （２’ −フルオロ−５′−二
トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル− （Ｎ−メチル−Ｎ−４−メトキシフェニルメチル）−２
，２−ジメチルブチル１エステル」とあるを［２，６−
シメチルー４−（２’ −フルオロ−５′−二トロフェ
ニル）−１．４−ジヒドロごリジン−３、５−ジカルボ
ン酸−３−メチルエステル−５−［４＝ （Ｎ−４−メ
トキシフェニルメチル−Ｎ−メヂルアミノ）−、２．２
−ジメチルブチル１エステル」と訂正゛りる。
（５）同第２８頁第３行目〜第４行目に［Ｉ Ｒ Ｖｍ
ａｘ （ｌｌｅａｔ） ： ３０９０， １７５４，
１５２８。
ａｘ （ｌｌｅａｔ） ： ３０９０， １７５４，
１５２８。
１４８８、 １３４８， １３４８Ｊとあるを［ＩＲ
Ｖｎ＋ａｘ （ｎｅａｔ’） ： ３０９０， １７５
４， １５２８， １４８８， １３４８Ｊと訂正する
。
Ｖｎ＋ａｘ （ｎｅａｔ’） ： ３０９０， １７５
４， １５２８， １４８８， １３４８Ｊと訂正する
。
（６）同第２８頁第７（う目にｌ’ ７．２８ （ａｄ
． Ｉ Ｈ． Ｊ＝９Ｈｚ）Ｊとあるをｒ ７，２８
（ｄｄ， １ １−１， Ｊ＝９Ｈｚ）Ｊど削正りる。
． Ｉ Ｈ． Ｊ＝９Ｈｚ）Ｊとあるをｒ ７，２８
（ｄｄ， １ １−１， Ｊ＝９Ｈｚ）Ｊど削正りる。
（７１ 同第２９頁第３行目に［７．４２ （ ａｄ．
１ ｌ−１ ： Ｊ−９１−１２）Ｊとあるをｒ ７
．４２ （ｄｄ， １ Ｈ． Ｊ−９Ｈｚ）Ｊと８１正
する。
１ ｌ−１ ： Ｊ−９１−１２）Ｊとあるをｒ ７
．４２ （ｄｄ， １ Ｈ． Ｊ−９Ｈｚ）Ｊと８１正
する。
（８）同第３０頁第８行目〜第９行目に「３−アミノク
ロ］〜ン酸メチル（ １５ｍｇ （、 １．００ ｍｍ
ｏｌ） Ｊとあるを１３−アミノクロ１−ン酸メチル（
１１！ｉｍｇ（ １．００ ｍｍｏｌ） Ｊと訂正す
る。
ロ］〜ン酸メチル（ １５ｍｇ （、 １．００ ｍｍ
ｏｌ） Ｊとあるを１３−アミノクロ１−ン酸メチル（
１１！ｉｍｇ（ １．００ ｍｍｏｌ） Ｊと訂正す
る。
（９）同第３１頁第４行目に「６．９４ ＜ａｄ． Ｉ
Ｈ．’ Ｊ＝９Ｈｚ）Ｊとあるを［６．９４ （ｄｄ
． １ １−（、 Ｊ＝９１−１２）Ｊと訂正する。
Ｈ．’ Ｊ＝９Ｈｚ）Ｊとあるを［６．９４ （ｄｄ
． １ １−（、 Ｊ＝９１−１２）Ｊと訂正する。
００１ 同第３４頁第１９行目〜第２０行目にｒ ６．
９４ （ａｄ． １ １−１． Ｊ＝９Ｈｚ ） Ｊと
あルヲｒ ６，９４ （ｄｄ。
９４ （ａｄ． １ １−１． Ｊ＝９Ｈｚ ） Ｊと
あルヲｒ ６，９４ （ｄｄ。
１ ｌ−１． Ｊ＝９１−１ｚ ） Ｊと訂正する。
（１υ 同第３５頁第１９行目に［８．２−７２Ｊとあ
るを［８．２− ７．２Ｊと訂正する。
るを［８．２− ７．２Ｊと訂正する。
０′２Ｊ 同第３９頁下から２行目〜第４０頁第１行目
に「下記式平均血圧の変化（ｍＨｇ）−投与後平均血圧
（ｍｍｔ−ｌ（１）でめられた値を第２表に表示した。
に「下記式平均血圧の変化（ｍＨｇ）−投与後平均血圧
（ｍｍｔ−ｌ（１）でめられた値を第２表に表示した。
」とあるを
［下記式
平均血圧の変化（＃ＩＩＩＩＨ（１）−投与後平均血圧
（ｍｍＨｇ）−投与前平均面圧（ｉｍＨ（１）でめられ
た値を第２表に表示した。」と訂正する。
（ｍｍＨｇ）−投与前平均面圧（ｉｍＨ（１）でめられ
た値を第２表に表示した。」と訂正する。
以 上
Claims (7)
- （１） 下記式 で表わされる１、４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸ジエステル誘導体又はその酸付加塩。 - （２） 上記式（１）Ｉｃおいて、Ａがエチレン基又は
２．２−ジメチルプルピレン基である特許請求の範囲第
１項記載の１．４−ジヒドロピリジン−ａ、Ｓ−：）カ
ルボン酸ジエステル誘導体又はその酸付加塩。 - （３）上記式（ＩＮＶＣおいて、Ｒ３がメチル基である
特許請求の範囲第１項又は第２堺記載の１．４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体又
はその酸付加塩。 - （４） 上記式［１）において、Ｒ２がベンジル基であ
る特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項記載の
１．４−ジヒド１ピリジンー３，５ジカルボン酸ジエス
テル誘導体又はその酸付加塩。 - （５）上記式（１）において、Ｙがフッ素１ｆＡ子であ
る特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項記載の
１．４ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエス
テル誘導体又はその酸付加塩。 - （６）下記式〔■〕 ＣＨＯ・・・・・・〔ｎ〕 〔式中、Ｘ、Ｙは上記定義に同じである。〕で表わされ
るアルデヒド化合物と下記式〔川〕〔式中、Ａ、Ｒ”、
Ｒ３は上記定義にｍｌじである。〕 で表わされるアセト酢酸エステル化合物及び下記式（＋
ｖ） ＣＨ２Ｏ＝ ＣＨ−Ｃ０ＯＲ’ ＮＨ，・・・・・・〔■〕 〔式中、Ｒ１は上記定義に同じである。〕で表わされる
３−アミック−トン酸エステル化合物とを反応せしめ、
必９ＦＣ応じて項生反応に付すことを特徴とする下記式
〔ｌ〕で表わされる１、４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸ジエステル誘導体又はその酸付加塩の製
造法。 - （７） 下記式（１） で表わされる１、４−ジしドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸ジエステル誘導体又はその酸付加塩を有効成分
とする循環器系疾患治療剤。
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20917883A JPS60104065A (ja) | 1983-11-09 | 1983-11-09 | １，４―ジヒドロピリジン―３．５―ジカルボン酸ジエステル誘導体の製造法 |
| AU28482/84A AU561213B2 (en) | 1983-06-02 | 1984-05-22 | 1, 4-dihydropyridine derivative |
| EP84303653A EP0128010B1 (en) | 1983-06-02 | 1984-05-31 | 1,4-dihydropyridine derivative, process for production thereof and pharmaceutical use thereof |
| AT84303653T ATE48597T1 (de) | 1983-06-02 | 1984-05-31 | 1,4-dihydropyridine derivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung in der pharmazie. |
| DE8484303653T DE3480704D1 (de) | 1983-06-02 | 1984-05-31 | 1,4-dihydropyridine derivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung in der pharmazie. |
| KR1019840003018A KR890004144B1 (ko) | 1983-06-02 | 1984-05-31 | 1,4 - 디히드로피리딘 유도체의 제조방법 |
| DK272784A DK162886C (da) | 1983-06-02 | 1984-06-01 | 1,4-dihydropyridin-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende forbindelserne |
| US06/616,515 US4578395A (en) | 1983-06-02 | 1984-06-01 | Certain aralkylaminoalkyl esters of 1,4 dihydropyridines as antihypertensive |
| CA000455678A CA1271196A (en) | 1983-06-02 | 1984-06-01 | Certain aralkylaminoalkyl esters of 1,4 dihydropyridines as antihypertensive |
| HU842145A HU192406B (en) | 1983-06-02 | 1984-06-01 | Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds |
| MYPI87000100A MY101142A (en) | 1983-06-02 | 1987-02-05 | 1, 4-dihydropyridine derivative, process for production thereof, and pharmaceutical use thereof. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20917883A JPS60104065A (ja) | 1983-11-09 | 1983-11-09 | １，４―ジヒドロピリジン―３．５―ジカルボン酸ジエステル誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60104065A true JPS60104065A (ja) | 1985-06-08 |
| JPH0160467B2 JPH0160467B2 (ja) | 1989-12-22 |
Family
ID=16568622
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20917883A Granted JPS60104065A (ja) | 1983-06-02 | 1983-11-09 | １，４―ジヒドロピリジン―３．５―ジカルボン酸ジエステル誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60104065A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01104046A (ja) * | 1987-07-24 | 1989-04-21 | Teijin Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする薬剤 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS49109384A (ja) * | 1973-03-03 | 1974-10-17 | ||
| JPS49135976A (ja) * | 1973-05-11 | 1974-12-27 | ||
| JPS50117778A (ja) * | 1974-03-05 | 1975-09-16 | ||
| JPS5540678A (en) * | 1978-09-08 | 1980-03-22 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Dihydropyridine derivative |
| JPS57175165A (en) * | 1981-04-21 | 1982-10-28 | Tokyo Tanabe Co Ltd | Novel 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic diester derivative and its salt |
-
1983
- 1983-11-09 JP JP20917883A patent/JPS60104065A/ja active Granted
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS49109384A (ja) * | 1973-03-03 | 1974-10-17 | ||
| JPS49135976A (ja) * | 1973-05-11 | 1974-12-27 | ||
| JPS50117778A (ja) * | 1974-03-05 | 1975-09-16 | ||
| JPS5540678A (en) * | 1978-09-08 | 1980-03-22 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Dihydropyridine derivative |
| JPS57175165A (en) * | 1981-04-21 | 1982-10-28 | Tokyo Tanabe Co Ltd | Novel 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic diester derivative and its salt |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01104046A (ja) * | 1987-07-24 | 1989-04-21 | Teijin Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする薬剤 |
| JPH062738B2 (ja) * | 1987-07-24 | 1994-01-12 | 帝人株式会社 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする薬剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0160467B2 (ja) | 1989-12-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0542431B2 (ja) | ||
| EP0176956B1 (de) | Neue Diarylverbindungen | |
| HU194171B (en) | Process for preparing asymmetric diesters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid and pharmaceuticals comprising such compounds | |
| JP2001519415A (ja) | ピリジル化合物およびこれを含有した薬剤組成物 | |
| JPS6339588B2 (ja) | ||
| JPH02502823A (ja) | １，４―ジヒドロピリジン―エナンチオマーおよびその製法 | |
| JPS6222985B2 (ja) | ||
| JPS6125711B2 (ja) | ||
| US4937242A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| HU184434B (en) | Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives containing different substituents in position 2. and 6. and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances | |
| JPS632977A (ja) | 抗高血圧症ジヒドロピリジン誘導体 | |
| CH654837A5 (de) | Cyclische dihydropyridylimidatester, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel. | |
| JPS62289578A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン化合物 | |
| US4672071A (en) | Antihypertensive dihydropyridine compositions, optical isomers and intermediates | |
| JPS60104065A (ja) | １，４―ジヒドロピリジン―３．５―ジカルボン酸ジエステル誘導体の製造法 | |
| EP0929550A1 (fr) | DERIVES DE $i(N)-(BENZOTHIAZOL-2-YL)PIPERIDINE-1-ETHANAMINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE | |
| JPS62281860A (ja) | アルキレンアミノアルキレン ヘテロ原子基を有するジヒドロ−３，５−ジカルボキシレ−ト | |
| JPS62226960A (ja) | 単環式エステル、その製法及びこのエステルを含有する、高血圧、冠状心臓病、末梢及び脳循環障害及び／又は高められた水−又はナトリウム貯留に帰因する疾患を治療及び予防するための医薬 | |
| US5364860A (en) | Naphthyridine compounds which inhibit tyrosine kinase and their pharmaceutical compositions | |
| JPS63258875A (ja) | ５−ニトロ−１，４−ジヒドロピリジン | |
| US5158963A (en) | 1-4-dihydropyridine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| JPS62501972A (ja) | 新規ピペラジン誘導体 | |
| US4678796A (en) | 2-alkylidene derivatives of 1,2,3,4-tetrahydropyridine-2,5-pyridine carboxylic acid dialkyl esters useful for treatment of cardiovascular disorders | |
| JPH02225467A (ja) | １，４―ジヒドロピリジン誘導体、その製法およびその用途 | |
| JPS63280062A (ja) | ジヒドロピリジン化合物および該化合物を含む薬剤組成物 |