JPS63258875A - ５−ニトロ−１，４−ジヒドロピリジン - Google Patents

５−ニトロ−１，４−ジヒドロピリジン

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JPS63258875A
JPS63258875A JP63085507A JP8550788A JPS63258875A JP S63258875 A JPS63258875 A JP S63258875A JP 63085507 A JP63085507 A JP 63085507A JP 8550788 A JP8550788 A JP 8550788A JP S63258875 A JPS63258875 A JP S63258875A
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formula
general formula
nitro
alkyl
tables
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JP63085507A
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ゲルハルト・フランコビアク
ミヒヤエル・カイザー
マテイアス・シユラム
ギユンター・トーマス
ライナー・グロース
エリーザベト・ペルツボルン
フリーデル・ゾイター
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Bayer AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は置換された５−ニトロ−１，４−ジヒドロピリ
ジン、その数種の製造方法及び殊に循環器障害の防除に
対する薬剤におけるその使用に関するものである。
本発明は一般式（Ｉ） 式中、Ｒはハロゲン、ニトロ、シアノ、ｃ１〜Ｃ，−ア
ルキル、Ｃ８〜Ｃ８−アルコキシ、０１〜Ｃ６−アルキ
ルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオより及び
随時ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４
−アルキルもしくは０１〜Ｃ１−アルコキシで置換され
ていてもよいベンジル、ベンジルオキシまたはベンジル
チオよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基で１
〜５置換され得るＣ６〜Ｃ１４−アリールを表わすか、
随時ハロゲン、フェニルもしくはＣｌ−Ｃ１−アルキル
で１〜４置換されていてもよいピリル、チェニル、フリ
ル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサシリル、チアゾ
リル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、キノリル
、ベンゾキサジアゾリル、クロメニルまｔ二はチオクロ
メニルを表わすか、或いは炭素原子１４個までを有する
直鎖状、分枝鎖状もしくは環式のアルキル基を表わす、 の５−二トロー１．４−ジヒドロピリジン及びその生理
学的に許容し得る塩に関するものである。
一般式（Ｉ）の化合物は好ましくはＲがフッ素、塩素、
臭素、ニトロ、シアノ、Ｃ，−Ｃ，−アルキル、Ｃｌ−
０４−アルコキシ、Ｃ４〜Ｃ４−アルキルチオ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメト
キシ、トリフルオロメチルチオより及び随時ニトロ、フ
ッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、メチルもしく
はメトキシで置換されていてもよいベンジルオキシまた
はベンジルチオよりなる群からの同一もしくは相異なる
置換基で１〜４置換され得るフェニルまたはす７チルを
表わすか、随時メチル、フッ素、塩素、臭素もしくはフ
ェニルで１〜３置換されていてもよいチェニノ呟フリル
、ピリジル、ピリミジル、キノリル、ベンゾキサジアゾ
リルまたはチオクロメニルの群からの複素環を表わすか
、或いは炭素原子１２個までを有する直鎖状、分枝鎖状
もしくは環式のアルキルを表わすものである。
一般式（Ｉ）の化合物は殊に好ましくはＲが７ツ素、塩
素、ニトロ、シアハｃｌ−ｃ４−アルキル、Ｃ，−Ｃ４
−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシより及び随時ニトロ、フッ素、塩素、トリフルオロ
メチル、メチルもしくはメトキシで置換されていてもよ
いベンジルオキシまたはベンジルチオよりなる群からの
同一もしくは相異なる置換基で１〜３置換し得るフェニ
ルを表ゎすか、チェニル、フリル、ピリジルまたはベン
ゾキサジアゾリルを表わすか、式 の複素環を表わすか、或いは炭素原子１０個までを有す
る環式アルキル例えばシクロヘキシルまたはアダマンチ
ルを表すものである。
生理学的に許容し得る塩は本発明による化合物と無機ま
たは有機酸との塩である。ここに好適なものには無機酸
例えばハロゲン化水素酸、好ましくはＨＣＩもしくはＨ
Ｂｒ、硫酸、リン酸、或いは有機カルボン酸またはスル
ホン酸例えば酢酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸
、クエン酸、タルタル酸、乳酸、安息香酸、メタンスル
ホン酸、エタルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフ
タレンジスルホン酸またはトルエンスルホン酸が含まれ
る。
本発明による化合物は像及び鏡像のいずれかとして挙動
するか（エナンチオマー）、または像及び鏡像として挙
動しない（ジアステレオマー）立体異性体形で存在する
。本発明は対掌体及びラセミ形の両方並びにまたジアス
テレオマー混合物に関するものである。ジアステレオマ
のようなラセミ形は公知の方法で個々の立体異性体成分
に分離し得る［Ｅ、Ｌ、！リニル（Ｅｌｉｅｌ）、炭素
化合物の立体化学（Ｓ　Ｌｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
　ｏｆ　ＣａｒｂｏｎＣｏｍｐｏｕｎｄｓ）　、マツフ
グロウ会ヒル（ＭｃＧｒａｗＨ１１１）、１９６２参照
１゜ 本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、［Ａ］一般式（
ＩＩ） 式中、Ｒは上記の意味を有する、 のアルデヒドを不活性溶媒の存在下で式（Ｉ［）式中、
Ｒは上記の意味を有する、 のニトロアセトン及び式（ＩＶ） のエナミンと反応させるか、 ［Ｂ］一般式（Ｉ［）のアルデヒドを不活性溶媒の存在
下で式（Ｖ） のケトン及び式（Ｖｌ） のエナミンと反応させるか、 ［Ｃ］ニトロアセトン（ＩＩＩ）を不活性溶媒の存在下
でアンモニア及び一般式（■） 式中、Ｒは上記の意味を有する、 のイリデン化合物と反応させるか、 ［Ｄ］式（Ｖ）のケトンを不活性溶媒の存在下でアンモ
ニア及び一般式（■） 式中、Ｒは上記の意味を有する、 のイリデン化合物と反応させるか、 ［Ｅ］式（Ｖｌ）のエナミンを不活性溶媒の存在下で一
般式（■）のイリデン化合物と反応させるか、［Ｆ１式
（ＩＶ）のエナミンを不活性溶媒の存在下で一般式（■
）のイリデン化合物と反応させるか、または ［Ｇ］一般式（Ｘ） 式中、Ｒは上記の意味を肴する、 の１，４−ジヒドロピリジンカルボン酸をカルボン酸の
エステル化に通常の方法により（例えば酸塩化物または
イミダゾリドを介するか、またはシクロヘキシルカルボ
ジイミドの存在下で）式（ＩＩＩ）のアルコールでエス
テル化することにより得られる。
用いる出発化合物のタイプに依存して、工程変法Ａ−Ｆ
は次式により説明し得る： 出発物質として用いる一般式（ＩＩ）のアルデヒドは公
知であるか、または公知の方法により製造し得る［Ｅ、
モセティッグ（ＭｏｓｅＬｔｉｇ）　、オーガー１−７
り・リアクションズ（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏ
ｎｓ）■、２１８　（Ｉ９５４）；Ｅ、Ｐ、パパドボウ
ロス（Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｓ）　、Ａ、ジャラー（
Ｊ　ａｒｒａｒ）、Ｃ，Ｈ，イシドリデス（Ｉ　５ｉｄ
ｏｒｉｄｅｓ）　、ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー（Ｊ。
Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）　３１．６１５　（Ｉ９６６）
；ミジャノ（Ｍｉｊａｎｏ）ら、ケミカル・アブストラ
クツ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）　５９
．１３．９２９　（Ｉ９６３）；Ａ、Ｊ、マンクツ（Ｍ
ａｎｃｕｓｏ）　、Ｄ　。
Ｓ、ブロウン７アイン（Ｂｒｏｗｎｆａｉｎ）　、Ｄ、
スワーン（Ｓ　ｗａｒｎ）　、ジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー土１．４１４８　（Ｉ９７９）
；Ｔ、Ｄ、ハリス（Ｈａｒｒｉｓ）　、Ｇ、　Ｐ、　ｏ
ス（Ｒｏｔｈ）、ジャーナル・オプ・オーガニック・ケ
ミストリー土１．２００４　（Ｉ９７９）］。
ニトロアセトン（ＩＩＩ）は公知であり、そして公知の
方法により製造し得る［Ｎ、レビー（Ｌ　ｅｖｙ）、Ｃ
，Ｗ、スカイフェ（Ｓｃａｉｆｅ）　、ジャーナル・オ
ブ・ケミカル・ソサイアティー（Ｊ、Ｃｈｅｍ。
Ｓｏｃ、）　１９４９．１１００；ｃ、Ｄ、ハード（Ｈ
ｕｒｄ）　、Ｍ、　Ｅ、ニルマン（Ｎ　ｉ　１ｓｏｎ）
　、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー２
０．９２７（Ｉ９５５）、Ｇ、Ｆ、　　フィールド（Ｆ
　１ｅｌｄ）、Ｗ、Ｊ、ザリー（Ｚａｌｌｙ）、シンセ
シス（Ｓ　ｙｎｔ−ｈｅｓｉｓ）　２９５　（Ｉ９７９
）　］。
出発物質として用いる式（Ｖ）のケトンは公知の方法に
より製造し得る（Ｄ、ボールマン（Ｂｏｒ−ｒｍａｎｎ
）　、ホーベン−ウェルズ（Ｈｏｕｂｅｎ　−Ｗｅｙｌ
ｓ）「有機化学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　Ｃｈｅｍ−ｉｓｔｒｙ）Ｊ■／４．２３０　
（Ｉ９６８）］。
出発物質として用いる式（ＩＶ）及び（Ｖｌ）のエナミ
ンは公知であるか、または公知の方法により製造し得る
［Ｓ、Ａ、グリツクマン（Ｇ　ｌｉｃｋｍａｎ）、Ａ、
Ｃ，コープ（Ｃｏｐｅ）、ジャーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイアティー（Ｊ、Ａａｎ。
Ｃｈｅｍ、　Ｓ　ｏｃ、）　６ユ、１０１７　（Ｉ９６
４）；Ｈ。
ベーメ（Ｂ５ｈｍｅ）　、Ｋ、−Ｈ，ワイセル（Ｗａｉ
ｓｅｌ）、Ａ　ｒｃｈ、　Ｐ　ｈａｒｍ、　　３上旦、
３０（Ｉ９７７）］　。
出発物質として用いる一般式（■）及び（■）のイリデ
ン化合物は一部公知であるか、または公知の方法により
製造し得る［Ｇ、ジョーンズ（Ｊ　ｏｎｅｓ）　、オー
ガニック・リアクションズＸｖ１２０４　（Ｉ９６７）
；Ａ、　　ドーノウ（Ｄ　ｏｒｎｏｗ）、Ｗ、サセンベ
ルグ（Ｓａｓｓｅｎｂｅｒｇ）　、ＬｉｅｂｉｇｓＡｍ
、　Ｃｈｅｍ、　　６０２．１４（Ｉ９５７）］　。
田出発物として用いる一般式（Ｘ）のカルボン酸は公知
であるか、または公知の方法により製造し得る（ドイツ
国特許第３．２０６．６７１号）。
工程変法Ａ−Ｆ 工程Ａ−Ｆに対する溶媒として反応条件により変わらな
い水及びすべての不活性有機溶媒を使用し得る。これら
のものには好ましくはアルコール例えばメタノール、エ
タノール、プロパツール、インプロパツール、エーテル
例えばジエチルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒ
ドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、アセトニトリル、大引１酢酸エチル、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミドまたは炭化水素例えばベンゼン、ト
ルエンもしくはキシレンが含まれる。挙げられた溶媒の
混合物も同様に使用し得る。
反応温度はすべての工程に対して比較的広い範囲にわた
って変え得る。一般に、１０〜２００°Ｃ１好ましくは
２０〜１５０°Ｃの範囲の温度、殊に用いる溶媒の沸騰
温度を用いる。
反応は大気圧で行い得るが、また昇圧または減圧下でも
行い得る。一般に大気圧を用いる。
本発明による工程を行う際に、反応に必要とされる物質
の割合は任意である。一般に、反応体のモル量を用いる
。工程Ｃ及びＤにおいて、２００倍まで、好ましくは１
０倍まで過剰のアンモニアを用いることが有利であるこ
とが示された。
工程変法Ｇ 本発明による工程変法Ｇの実行は文献から公知であるカ
ルボン酸のエステル化に対する方法に依存する。この方
法においてカルボン酸をいずれかのそのままで単離され
る例えば酸塩化物またはイミダゾリドの如き活性化され
た形態に最初に転化し、そして第二の工程で転化するか
、または本発明による化合物にその場で直接アルカノー
ル化する。無機ハロゲン化物例えば塩化チオニル、三塩
化リンまたは五塩化リンに加えて、活性剤の例としてカ
ルボニルジイミダゾール、カルボジイミド例えばジシク
ロへキシルカルボジイミドもしくはｐ−トルエンスルホ
ン酸ｌ−シクロへキシル−３−［２−（Ｎ−メチルモル
ホリノ）−エチル］カルボジイミドまたはジシクロへキ
シルカルボジイミドの存在下のＮ−ヒドロキシ−フタル
イミドもしくはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを挙
げ得る。自然には、１．４−ジヒドロピリジンモノカル
ボン酸を塩にも転化することができ、このものを一般式
（ＸＩ［） 式中、Ｙは離核性基例えばヨウ素またはトシレートを表
わす、 の基質と反応させて本発明による化合物を生成させ得る
。
希釈剤としてすべての不活性有機溶媒が適している。こ
れらのものには好ましくはエーテル例えばジオキサン、
テトラヒドロ７ラン、グリコールモノメチルエーテルま
たはグリコールジメチルエーテル、ハロゲン化された炭
化水素例えばジクロロメタンまたはトリクロロメタン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセト
ニトリル、ピリジン及びヘキサメチルリン酸トリアミド
が含まれる。１．４−ジヒドロモノカルボン酸の活性化
された中間体工程を単離する場合、希釈剤として式（Ｘ
Ｉ）のアルコールも単独で使用し得る。
触媒またはモル量の塩基性補助剤の添加によりアルカノ
ール分解は有利に加速される。
反応温度は比較的広い範囲内で変え得る。一般に１０乃
至２００°Ｃ間、特に２０乃至１５０℃間、しかしなが
ら好ましくは特定の溶媒の沸騰温度を用いる。
反応は常圧下で行うが、昇圧下でも行い得る。
一般に常圧を用いる。
本発明による化合物は心臓の収縮性及び平滑筋緊張力（
ｔｏｎｅ）に影響する。従ってこれらのものは冠治療剤
として病理学的に変質した血圧に影響する薬剤及び心不
全症の処置に使用し得る。更に、これらのものは不整脈
を処置し、血糖値を低下させ、粘膜の腫脹を減退させ、
そして塩及び体液の平衡に影響を及ぼす際に使用し得る
。
心臓及び血管活性は単離され、潅流された（ｐｅｒｆｕ
ｓｅｄ）モルモット心を用いて見い出された。
このために、２５０〜３５０ｇのモルモットの心臓を用
いた。この動物の頭を打撃して殺し、胸部を切開し、そ
して金属製カニユーレを露出した大動脈中につないだ。
心臓を肺と共に胸部から除去し、そして連続的に潅流し
ながら大動脈カニユーレを通して潅流装置に接続した。
肺を原板で除去した。潅流媒質としてＣａＣｌｘ　１．
２ミリモル／Ｑ　’ｌむクレブス・ヘンセライト（Ｋ　
ｒｅｂｓＨｅｎｓｅｌｅｉｔ）溶液（Ｉ）（ＮａＣ１ｌ
　１８．５ミリモル／Ｑ　％ＫＣｌ４．７５ミリモル／
Ｉ２、ＫＨ２ＰＯ４１，１９ミリモ）Ｌ、／（Ｉ，Ｍｇ
ＳＯ４１，１９ミリモル／　Ｑ　、　ＮａＨＣＯｓ　２
５ミリモル／ａ　１Ｎａ、ＥＰＴＡｏ、０１３ミリモル
／Ｉ２）を用いた。エネルギー放出用基質としてグルコ
ース１０３９モル／Ｑを加えた。潅流前に粒子が存在し
なくなるまで溶液を濾過した。ｐＨ値を７．４に保持す
るために溶液にカルボジエン（Ｃａｒｂｏｇｅｎ）　　
（９５％０２．５％ＣＯ，）を吹き込んだ。しごきポン
プを用いて心臓を３２℃で一定流速（Ｉ０ｍ１２／分）
で潅流した。
心臓機能を測定するために液体で満たし、そして液体の
カラムを通して圧力計に結合されたラテックス・バルー
ン（ｌＢ１６Ｘｂａｌｌｏｏｎ）を左心耳を通して左心
室中に導入し、そして等容量性（ｉｓｏｖｏ−１ｕｍｅ
ｔｒｉｃ）収縮を高速記録計で記録した［オピエ（Ｏｐ
ｅｉ）　、Ｌ、、　Ｊ、　Ｐｈｙｓｉａｌ、　　ｌ　８
０　（Ｉ９６５）５２９〜５４１］。心臓の上流で潅流
系に結合された圧力計を用いて潅流圧を記録した。これ
らの条件下で潅流圧の減少は冠拡張を示し、そして左心
室の収縮の振幅における上昇または降下は心臓収縮性に
おける上昇または減少を示す。本発明による化合物を単
離した心臓のすぐ上流で適当に希釈して潅流媒質中に注
入した。
１００％に設定された出発圧力との差として表わされる
次の一例としての値は単離され、潅流されたモルモット
心に体する本発明による化合物の効果を示す。
実施例　　濃度　　　収縮性の　　潅流圧力Ｎ　ｏ、　
　　　（ｇ／　ｍ１２）　　変化、％　　の変化、％２
　　　　ｌｏ−’＋２２　　　−３５３　　　１０”−
’　　　＋６　　　　　０４　　　１０−’＋６３　　
　−３５ ５　　１０″″６　＋１０２　　−４５６　　　１０−
″　＋４８　　　−１１７　　　　ｔｏ−’＋５６　　
　−２２８　　　１０−’　　　＋５　　　−２１９　
　　１０−’＋１６　　　−１０ １１　　　１０″″’　　＋３５　　　−３７１２　　
　１０−’　　＋７０　　、−２５１３　　　１０−＠
　　＋６　　　−１０１４　　　１０−＠　＋１５　　
　　−６１５　　　ｌＯ″″’　　＋２２　　　−１４
１８　　　１０−’　　＋４６　　　　　０２２　　　
１０−’　　＋７８　　　−１０２３　　１０−６　＋
４０　　　　０ 実施例　　濃度　　　収縮性の　　潅流圧力Ｎｏ、　　
　　Ｃｇ／ｍＱ）　　変化、％　　の変化、％２５　　
　１０−’＋７２　　　　　０２７　　　１０−’　　
＋２８　　　−１０２８　　　　ｔｏ−’　　　＋９　
　　−１６本発明による式（Ｉ）の物質はアラキドン酸
代謝の分野における酵素反応の阻害剤／賦活剤として作
用する。かかる物質は気道の病気例えば気腫、ショック
肺（ｓｈｏｃｋ　ｌｕｎｇ）　、原性高血圧症、水腫、
血栓症及び血栓塞栓症、虚血（末梢、冠状、脳循環障害
）、冠状及び脳梗塞、不整脈、狭心症、高血圧症並びに
また動脈硬化症の予防及び処置に適している。本発明に
よる物質は好ましくはトロンボキサン合成の阻害剤であ
る。
栓球凝固 栓球並びにその付着及び凝固能力はトロンポースの生成
、殊に血管系の動脈波における本質的な病原学的因子で
ある。
栓球凝固阻害活性の測定のために、両方の性の健康な被
検者からの血液を用いた。血液９部を抗凝固剤としての
３．８％クエン酸ナトリウム水溶液１部と混合した。遠
心分離によりこの血液から血小板に富んだクエン酸塩血
漿を得る［ジュルゲン／ベラ−（Ｊ　ｔｉｒｇｅｎ／　
Ｂｅ１ｌｅｒ）　、血液凝固分析の臨床方法（Ｃ１ｉｎ
ｉｃａｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　Ｂ　ｆｏｏｄＣｏａ
ｇｕｌａｔｉｏｎ　Ａｎｅｌｙｓｉｓ）　　；チーメ・
ベルラグ、シュツッツガルト（Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌ
ａｇ、　ＳＬｕｔｔｇ　−ａｒｔ）、１９５９］。
これらの検査のために、ＰＲＰｏ、８ｒｒｌ及び活性物
質溶液０．１ｍ１２を水浴中にて３７℃で予備培養した
。次に栓球凝固を凝固計（ａｇｇｒｅｇｏｍｅ−ｔｅｒ
）　　［テラビューティッシェ・ベリヒテ（Ｔ　ｈｅ−
ｒａｐｅｕｔｉｓｃｈｅ　Ｂｅｒｉｃｈｔｅ）土ム　８
０Ａ＋８６、ｌ９７５〕中にて３７℃で混濁度測定法［
ポーン（Ｂｏｒｎ）　、Ｇ、　Ｖ、　Ｒ，、Ｊ、　Ｐｈ
ｙｓｉｏｌ、　　（ロンドン）、上６２，６７、ｌ　９
６２］　を用いて測定した。凝固賦活剤であるコラーゲ
ン０．１ｍｆｆを有する予備培養した試料をこのために
用いた。ＰＲＰ試料における光学的密度の変化を４分間
にわたって記録し、そして４分後の変化を記録した。
このものから対照に対する％阻害率を計算した。
最小の有効濃度の範囲を限界濃度として与える（第２表
）。
コラーゲン誘導された栓球凝固 実施例Ｎｏ、　　　　限界濃度（μｇ／ｍ０．）３　　
　　　　　１−０゜３ ！２　　　　　　　　３−１ １４　　　　　　　　１−０．３ 新規な活性化合物は公知の方法において普通の調製物、
例えば不活性な無毒性の製薬学的に適当な賦形剤または
溶媒を用いて、錠剤、カプセル剤、糖衣丸、丸剤、粒剤
、エアロゾル、シロップ、乳剤、懸濁剤及び溶液に転化
することができる。各々の場合に、治療的に活性な化合
物が全混合物の約０．５〜９０重量％の濃度、即ち、指
示した投薬量範囲にするために十分な量で存在すべきで
ある。
調製物は例えば活性化合物を、適当ならば乳化剤及び／
または分散剤を用いて、溶媒及び／または賦形剤で伸展
することによって製造され、そして例えば希釈剤として
水を用いる場合、随時補助溶媒として有機溶媒を用いる
ことができる。
挙げ得る補助剤の例は次のものである二本、無毒性の有
機溶媒、例えばパラフィン（例えば石油留分）、植物油
（例えば落花生油／ゴマ油）、アルコール（例えばエチ
ルアルコール及びグリセリン）及びグリコール（例えば
プロピレングリコール及びポリエチレングリコール）、
固体賦形剤、例えば天然岩石粉末（例えばカオリン、ア
ルミナ、タルク及びチョーク）、合成岩石粉末（例えば
高度に分散したシリカ及びシリケート）、糖（例えばス
クロース、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例え
ばポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レン調製物アルコールエーテル、アルキルスルホネート
及びアリールスルホネート）、分散剤（例えばリグニン
、亜硫酸塩廃液、メチルセルロース、殿粉及びポリビニ
ルピロリドン）並びに潤滑剤（例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナト
リウム）。
投与は普通の方法において、好ましくは経口的または非
経口的に、殊に舌下的または静脈内に行われる。経口用
途の場合、勿論、また錠剤には上記の賦形剤に加えて、
更に種々な物質、例えば殿粉、好ましくはポテト殿粉、
ゼラチン等と共に、添加物、例えばクエン酸ナトリウム
、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含ませるこ
とができる。更に、錠剤を幀造する際に、潤滑剤、例え
ばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム
及びタルクを共に用いることができる。経口投与を目的
とする水性懸濁液及び／またはエリキシルの場合、上記
の補助剤に加えて、活性化合物を種々な風味−改善剤ま
たは染料と混合することができる。
非経口投与の場合、活性化合物の溶液は、適当な液体賦
形剤を用いて使用することができる。
一般に静脈内投与の場合、効果的な成果を達成するため
に、１日当り約０．０００１”１ｍｇ／に９体重、好ま
しくは約０．００１〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与
することが有利であることがわかり、一方、経口投与の
場合、投薬量は１日当り約０．０１〜２０ｍｇ／に９体
重、好ましくはＯ，ｌ−１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
しかしながら、時には上記の量からはずれる必要があり
、殊にそのことは実験動物の体重または投与径路の特質
、しかしまた、動物の種類及び薬剤に対するその個々の
反応並びに投与する時期または間隔に依存する。かくし
て、ある場合には、上記の最少量より少なく用いて十分
であり、一方他の場合には、上記の上限を越えなければ
ならないことがある。比較的多量を投与する場合、これ
を１日に数回に分けて投与することが得策である。
製造実施例 実施例　１ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（４−ニト
ロフェニル）−５−ニトロピリジン−３−カルボン酸４
−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダ
ジン−３−イル）ベンジル■ ２−ニトロ−１−（２−１−リフルオロメチルフェニル
）−ブタン−３−オン２０ｒｒｌをｉ−プロパツール４
０ｍＱ中のβ−アミノクロトン酸４−（６−オキソ−１
，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）ベ
ンジル２０ミリモルと共に還流下で６時間加熱した。溶
媒を部分的に蒸発させた後、生成物が結晶として沈殿し
た。
融点：２２４℃ 収率：理論値の６４％ 実施例　２ ４−（３−ベンジルオキシフェニル）−１，４−ジヒド
ロ−２，６−シメチルー５−二トロビリジン−３−カル
ボン酸４−（６−オキソ−１，４゜５．６−テトラヒド
ロピリダジン−３−イル）ベンジル ３−ベンジルオキシベンズアルデヒド１０ミリモル及び
３−アミノクロトン酸４−（６−オキソ−１，４，５，
６−チトラヒドロビリダジンー３−イル）ベンジルｌＯ
ミリモルをｉ−プロパツール３０ｍＭ中で６０°Ｃで８
時間加熱し、その際に全体でニトロアセトン２０ミリモ
ルを一部ずつ加えた。少量の石油エーテルを加え、そし
て砕解した後に生成物が結晶した。このものを少量のｉ
−プロパツールから再結晶した。
融点＝１３４℃ 収率：理論値の４２％ 実施例　３ ４−（３−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，
６−シメチルー５−二トロビリシン−３−カルボン酸４
−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダ
ジン−３−イル）ベンジル■ ４−（３−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，
６−シメチルー５−二トロピリジン−３−カルボン酸を
無水テトラヒドロ７ラン４０ｍＱ中に懸濁させ、そして
カルボニルジイミダゾール１２．５ミリモルで処理した
。次に懸濁液を室温で３０分間、そして還流温度で３０
分間撹拌した。
次にテトラヒドロ７ランｌｏｍ１２中の４−（６−オキ
ソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イ
ル）ベンジルアルコール１’　１ミリモル及びナトリウ
ムメチラート１０ｍｇを加え、そして混合物を還流下で
３．５時間加熱した。次にこのものを蒸発させ、残渣を
塩化メチレン中に採取し、順次ＩＮ塩酸、ＩＮ水酸化ナ
トリウム及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして蒸発させた。残渣を少量のｉ−プロパツールから
結晶化させた。
融点＝２４５℃ 収率：理論値の８１％ 表中の本発明による次の化合物を前記の実施例と同様に
得ることができた： 融点 １６　　　　　１−アダマンチル　　　　　　　樹脂融
点 融点 本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。
１、一般式（Ｉ） 式中、Ｒはハロゲン、ニトロ、シアノ、ＣＩ〜Ｃ１−ア
ルキル、Ｃ８〜Ｃ１−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキ
ルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオより及び
随時ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ８〜Ｃ，
−アルキルもしくはＣ８〜Ｃ４−アルコキシで置換され
ていてもよいベンジル、ベンジルオキシまたはベンジル
チオよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基で１
〜５置換され得る０６〜Ｃｌ４−アリールを表わすか、
随時ハロゲン、フェニルもしくは０１〜Ｃ４−アルキル
で１−４置換されていてもよいピリル、チェニル、フリ
ル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサシリル、チアゾ
リル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、キノリル
、ベンゾキサジアゾリル、クロメニルまたはチオクロメ
ニルを表わすか、或いは炭素原子１４個までを有する直
鎖状、分枝鎖状もしくは環式のアルキル基を表わす、 の５−ニトロ−１，４−ジヒドロピリジン及びその生理
学的に許容し得る塩。
２、Ｒが７ツ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、Ｃ３〜
Ｃ４−アルキル、０１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ，−Ｃ，
−アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ
より及び随時ニトロ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオ
ロメチル、メチルもしくはメトキシで置換されていても
よいベンジルオキシまたはベンジルチオよりなる群から
の同一もしくは相異なる置換基で１〜４置換され得るフ
ェニルまたはナフチルを表わすか、随時メチノ呟フッ素
、塩素、臭素もしくはフェニルで１〜３置換されていて
もよいチェニル、フリル、ピリジル、ピリミジル、キノ
リル、ベンゾキサジアゾリルまたはチオクロメニルの群
からの複素環を表わすか、或いは炭素原子１２個までを
有する直鎖状、分枝鎖状もしくは環式のアルキルを表わ
す、上記１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
３、　Ｒがフッ素、塩素、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４
−アルキル、０１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシより及び随時ニトロ、フッ
素、塩素、トリフルオロメチルチオチルもしくはメトキ
シで置換されていてもよいベンジルオキシまたはベンジ
ルチオよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基で
１〜３置換し得るフェニルを表わすか、チェニル、フリ
ル、ピリジルまたはベンゾキサジアゾリルを表わすか、
式 の複素環を表わすか、或いは炭素原子１０個までを有す
る環式アルキル例えばシクロヘキシルまたはアダマンチ
ルを表わす、上記ｌに記載の一般式％式％ ４、一般式（Ｉ） 式中、Ｒはハロゲン、ニトロ、シアノ、ｃｌ二〇、−ア
ルキル、ＣＩ〜Ｃ１−アルコキシ、Ｃ，−Ｃ，−アルキ
ルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオより及び
随時ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル％Ｃ１〜Ｃ４
−アルキルもしくはＣ，−Ｃ４−アルコキシで置換され
ていてもよいベンジル、ベンジルオキシまたはベンジル
チオよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基で１
〜５置換され得るＣ６〜Ｃ１４−アリールを表わすか、
随時ハロゲン、フェニルもしくはＣ８〜Ｃ４−アルキル
で１〜４置換されていてもよいピリル、チェニル、フリ
ル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサシリル、チアゾ
リル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、キノリル
、ベンゾキサジアゾリル、クロメニルまたはチオクロメ
ニルを表わすか、或いは炭素原子１４個までを有する直
鎖状、分枝鎖状もしくは環式のアルキル基を表わす、 の５−ニトロ−１，４−ジヒドロピリジン及びその生理
学的に許容し得る塩を製造する際に、［Ａ］一般式（Ｉ
Ｉ） 式中、Ｒは上記の意味を有する、 のアルデヒドを不活性溶媒の存在下で式（Ｉ［Ｉ）式中
、Ｒは上記の意味を有する、 のニトロアセトン及び式（ＩＶ） のエナミンと反応させるか、 ［Ｂ］一般式（Ｉ１）のアルデヒドを不活性溶媒の存在
下で式（Ｖ） のケトン及び式（ＶＴ） のエナミンと反応させるか、 ［Ｃ］ニトロアセトン（ＩＩＩ）を不活性溶媒の存在下
でアンモニア及び一般式（■） 式中、Ｒは上記の意味を有する、 のイリデン化合物と反応させるか、 ［Ｄ］式（Ｖ）のケトンを不活性溶媒の存在下でアンモ
ニア及び一般式（■） 式中、Ｒは上記の意味を有する、 のイリデン化合物と反応させるか、 ［Ｅ１式（ＶＴ）のエナミンを不活性溶媒の存在下で一
般式（■）のイリデン化合物と反応させるか、　　　　
゛［Ｆ］式（ＩＶ）のエナミンを不活性溶媒の存在下で
一般式（■）のイリデン化合物と反応させるか、または
　、 ［Ｇ］一般式（Ｘ） 式中、Ｒは上記の意味を有する、 の１．４−ジヒドロピリジンカルボン酸をカルボン酸の
エステル化に通常の方法により（例えば酸塩化物または
イミダゾリドを介するか、またはシクロヘキシルカルボ
ジイミドの存在下で）　式（ｎ）のアルコールでエステ
ル化することを特徴とする、一般式（Ｉ）の５−ニトロ
−１，４−ジヒドロピリジン及びその生理学的に許容し
得る塩の製造方法。
５、反応を２０乃至２００℃間の温度で行い、その際に
水及び不活性有機溶媒を工程変法Ａ−Ｆで用い、過剰の
アンモニアを工程変法Ｃ及びＤで用い、そして工程変法
Ｇにおいてカルボン酸を最初に活性化された状態に転化
することを特徴とする、上記４に記載の方法。
６、心臓及び循環器障害の防除に用い、血糖値を減少さ
せ、粘膜を膨張させ、そして塩及び体液の平衡に影響す
る、上記ｌに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
７、少なくとも１つの上記ｌに記載の一般式ＣＩ）の化
合物を含む薬剤。
８、上記ｌに記載の一般式（Ｉ）の化合物を随時補助剤
及び賦形剤を用いて投与に適する形態に転化してもよい
ことを特徴とする、薬剤の製造方法。
９、心臓及び循環器障害を処置し、血糖値を減少させ、
粘膜を収縮させ、そして塩及び体液代謝に影響を与える
薬剤を製造する際の上記ｌに記載の一般式（Ｉ）の化合
物の使用。
１０、心臓及び循環器系の障害を防除し、血糖値を減少
させ、粘膜を膨張させ、そして塩及び体液の平衡に影響
を及ぼす際の上記ｌに記載の一般式（Ｉ）の化合物の使
用。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒはハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６
    −アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿６−アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオ
    ロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル
    チオより及び随時ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル
    、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルもしくはＣ＿１〜Ｃ＿４−
    アルコキシで置換されていてもよいベンジル、ベンジル
    オキシまたはベンジルチオよりなる群からの同一もしく
    は相異なる置換基で１〜５置換され得るＣ＿６〜Ｃ＿１
    ＿４−アリールを表わすか、随時ハロゲン、フェニルも
    しくはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルで１〜４置換されてい
    てもよいピリル、チエニル、フリル、ピラゾリル、イミ
    ダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリ
    ダジニル、ピリミジル、キノリル、ベンゾキサジアゾリ
    ル、クロメニルまたはチオクロメニルを表わすか、或い
    は炭素原子１４個までを有する直鎖状、分枝鎖状もしく
    は環式のアルキル基を表わす、 の５−ニトロ−１，４−ジヒドロピリジン及びその生理
    学的に許容し得る塩。 ２、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒはハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６
    −アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿６−アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオ
    ロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル
    チオより及び随時ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル
    、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルもしくはＣ＿１〜Ｃ＿４−
    アルコキシで置換されていてもよいベンジル、ベンジル
    オキシまたはベンジルチオよりなる群からの同一もしく
    は相異なる置換基で１〜５置換され得るＣ＿６〜Ｃ＿１
    ＿４−アリールを表わすか、随時ハロゲン、フェニルも
    しくはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルで１〜４置換されてい
    てもよいピリル、チエニル、フリル、ピラゾリル、イミ
    ダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリ
    ダジニル、ピリミジル、キノリル、ベンゾキサジアゾリ
    ル、クロメニルまたはチオクロメニルを表わすか、或い
    は炭素原子１４個までを有する直鎖状、分枝鎖状もしく
    は環式のアルキル基を表わす、 の５−ニトロ−１，４−ジヒドロピリジン及びその生理
    学的に許容し得る塩を製造する際に、［Ａ］一般式（I
    I） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｒは上記の意味を有する、 のアルデヒドを不活性溶媒の存在下で式（III）▲数式
    、化学式、表等があります▼（III） 式中、Ｒは上記の意味を有する、 のニトロアセトン及び式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） のエナミンと反応させるか、 ［Ｂ］一般式（II）のアルデヒドを不活性溶媒の存在下
    で式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） のケトン及び式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） のエナミンと反応させるか、 ［Ｃ］ニトロアセトン（III）を不活性溶媒の存在下で
    アンモニア及び一般式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 式中、Ｒは上記の意味を有する、 のイリデン化合物と反応させるか、 ［Ｄ］式（Ｖ）のケトンを不活性溶媒の存在下でアンモ
    ニア及び一般式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 式中、Ｒは上記の意味を有する、 のイリデン化合物と反応させるか、 ［Ｅ］式（VI）のエナミンを不活性溶媒の存在下で一般
    式（VII）のイリデン化合物と反応させるか、［Ｆ］式
    （IV）のエナミンを不活性溶媒の存在下で一般式（VII
    ）のイリデン化合物と反応させるか、または ［Ｇ］一般式（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） 式中、Ｒは上記の意味を有する、 の１，４−ジヒドロピリジンカルボン酸をカルボン酸の
    エステル化に通常の方法により（例えば酸塩化物または
    イミダゾリドを介するか、またはシクロヘキシルカルボ
    ジイミドの存在下で）式（Ｘ I ）▲数式、化学式、表
    等があります▼（Ｘ I ） のアルコールでエステル化することを特徴とする、一般
    式（ I ）の５−ニトロ−１，４−ジヒドロピリジン及
    びその生理学的に許容し得る塩の製造方法。 ３、少なくとも１つの特許請求の範囲第１項記載の一般
    式（ I ）の化合物を含む薬剤。 ４、特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合
    物を随時補助剤及び賦形剤を用いて投与に適する形態に
    転化してもよいことを特徴とする、薬剤の製造方法。 ５、心臓及び循環器障害を処置し、血糖値を減少させ、
    粘膜を収縮させ、そして塩及び体液代謝に影響を与える
    薬剤を製造する際の特許請求の範囲第１項記載の一般式
    （ I ）の化合物の使用。
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