JPH0676380B2 - 新規な１，４−ジヒドロピリジン類 - Google Patents
新規な１，４−ジヒドロピリジン類Info
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- JPH0676380B2 JPH0676380B2 JP61140433A JP14043386A JPH0676380B2 JP H0676380 B2 JPH0676380 B2 JP H0676380B2 JP 61140433 A JP61140433 A JP 61140433A JP 14043386 A JP14043386 A JP 14043386A JP H0676380 B2 JPH0676380 B2 JP H0676380B2
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- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規な1,4−ジヒジロピリジン類、及びその製
造方法に関する。
造方法に関する。
1,4−ジヒドロピリジン類は血管拡張特性を有し、冠状
脈剤及び抗高血圧症剤として使用し得ることがすでに開
示されている（英国特許第1,173,062号及び同第1,358,9
51号；ドイツ国特許出願公開明細書第2,629,892号及び
同第2,752,820号参照）。更に、1,4−ジヒドロピリジン
類は平滑筋及び心筋の収縮性の抑制をもたらし、冠状及
び脈管障害の処置に使用し得ることが開示されている
［フレツケンシユタイン（Fleckenstein）、アニユアル
・レビユー・オブ・フアーマコロジー・アンド・トキシ
コロジー（Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.）17、149−166
（1977）参照］。
脈剤及び抗高血圧症剤として使用し得ることがすでに開
示されている（英国特許第1,173,062号及び同第1,358,9
51号；ドイツ国特許出願公開明細書第2,629,892号及び
同第2,752,820号参照）。更に、1,4−ジヒドロピリジン
類は平滑筋及び心筋の収縮性の抑制をもたらし、冠状及
び脈管障害の処置に使用し得ることが開示されている
［フレツケンシユタイン（Fleckenstein）、アニユアル
・レビユー・オブ・フアーマコロジー・アンド・トキシ
コロジー（Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.）17、149−166
（1977）参照］。
ジヒドロピリジン類がこれらの特性を有することは知ら
れていたけれども、本発明に従うこの種の化合物が収縮
性培強作用及び心筋層における正の変力作用を有するこ
とは予期できなかつた。
れていたけれども、本発明に従うこの種の化合物が収縮
性培強作用及び心筋層における正の変力作用を有するこ
とは予期できなかつた。
本発明は一般式（Ｉ） 式中、 R1は各々炭素原子８個までを有し且つ随時鎖中に１個の
酸素または硫黄原子が介在していてもよく且つ随時フエ
ニル、シアノ、１個もしくはそれ以上の弗素またはＮ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノで置換されていてもよい直
鎖状、分枝鎖状または環式のアルキルまたはアルケニル
を表わし、 R2はメチル、ヒドロキシメチルまたはエチルを表わす
か、或いはシアノを表わし、 R3は水素を表わすか、またはメチルもしくはエチルを表
わし、 R4は水素またはヒドロキシルを表わすか、 メチルまたはエチルを表わすか、塩素または臭素を表わ
すか、或いは−OOC−CH3を表わし、 R5はニトロを表わすか、或いは基CO2R9を表わし、ここ
に、 R9及びR4は一緒になつて直接結合を表わし、ＸはＣ＝
Ｏ、−SO2−または−CO−NH−を表わし、 R6は各々炭素原子16個までを有し且つ随時フエニルまた
は１個もしくはそれ以上の弗素または塩素原子で置換さ
れていてもよい直鎖状、分枝鎖状または環式のアルキル
またはアルケニルを表わすか、随時塩素またはメチルで
置換されていてもよいチエニル、フリルまたはピリジル
を表わすか、随時弗素、塩素、ニトロ、C1〜C8−アルキ
ル、メトキシ、メチルチオ、トリフルオロメトキシ、ト
リフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルまたはアセ
チルアミノからなる群からの３個までの同一もしくは相
異なる置換基を有していてもよいフエニルまたはナフチ
ルを表わすか、或いはR6は基 を表わし、そしてR7及びR8は同一もしくは相異なるもの
であり、水素を表わすか、C1〜C4−アルコキシを表わす
か、塩素を表わすか、C1〜C4−アルキルを表わすか、ニ
トロを表わすか、またはトリフルオロメチルを表わす、 の新規な1,4−ジヒドロピリジン類及びその塩に関す
る。
酸素または硫黄原子が介在していてもよく且つ随時フエ
ニル、シアノ、１個もしくはそれ以上の弗素またはＮ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノで置換されていてもよい直
鎖状、分枝鎖状または環式のアルキルまたはアルケニル
を表わし、 R2はメチル、ヒドロキシメチルまたはエチルを表わす
か、或いはシアノを表わし、 R3は水素を表わすか、またはメチルもしくはエチルを表
わし、 R4は水素またはヒドロキシルを表わすか、 メチルまたはエチルを表わすか、塩素または臭素を表わ
すか、或いは−OOC−CH3を表わし、 R5はニトロを表わすか、或いは基CO2R9を表わし、ここ
に、 R9及びR4は一緒になつて直接結合を表わし、ＸはＣ＝
Ｏ、−SO2−または−CO−NH−を表わし、 R6は各々炭素原子16個までを有し且つ随時フエニルまた
は１個もしくはそれ以上の弗素または塩素原子で置換さ
れていてもよい直鎖状、分枝鎖状または環式のアルキル
またはアルケニルを表わすか、随時塩素またはメチルで
置換されていてもよいチエニル、フリルまたはピリジル
を表わすか、随時弗素、塩素、ニトロ、C1〜C8−アルキ
ル、メトキシ、メチルチオ、トリフルオロメトキシ、ト
リフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルまたはアセ
チルアミノからなる群からの３個までの同一もしくは相
異なる置換基を有していてもよいフエニルまたはナフチ
ルを表わすか、或いはR6は基 を表わし、そしてR7及びR8は同一もしくは相異なるもの
であり、水素を表わすか、C1〜C4−アルコキシを表わす
か、塩素を表わすか、C1〜C4−アルキルを表わすか、ニ
トロを表わすか、またはトリフルオロメチルを表わす、 の新規な1,4−ジヒドロピリジン類及びその塩に関す
る。
本発明による物質はその塩型であることができる。一般
にこれらにものは無機酸または有機酸との本発明におけ
る物質の塩である。しかしながら、無機酸及び有機酸と
の本発明における物質の生理学的に許容し得る塩が好ま
しい。挙げ得る例はハロゲン化水素酸塩、硫酸水素塩、
硫酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、クエン
酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、乳酸塩または安息香酸塩
である。
にこれらにものは無機酸または有機酸との本発明におけ
る物質の塩である。しかしながら、無機酸及び有機酸と
の本発明における物質の生理学的に許容し得る塩が好ま
しい。挙げ得る例はハロゲン化水素酸塩、硫酸水素塩、
硫酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、クエン
酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、乳酸塩または安息香酸塩
である。
本発明におけるR1〜R8及びＸは上記の意味を有するが、
しかし、R5は基CO2R9を表わすことはできない式（Ｉ）
の化合物は、 ［Ａ］一般式（II） 式中、R6、R7、R8及びＸは上記の意味を有する、 のアルデヒド及び一般式（III） 式中、R1及びR2は上記の意味を有する、 のケト化合物を、適当ならば水及び／または不活性有機
溶媒の存在下において、一般式（IV） 式中、R4及びR5は上記の意味を有する、 のケト化合物及び一般式（Ｖ） R3−NH2 （Ｖ） 式中、R3は上記の意味を有する、 のアミンと反応させるか、 ［Ｂ］一般式（II）のアルデヒドを、適当ならば水及び
／または不活性有機溶媒の存在下において、一般式（II
I）のケト化合物及び一般式（VI） 式中、R3、R4及びR5は上記の意味を有する、 のエナミンと反応させるか、 ［Ｃ］一般式（II）のアルデヒドを、適当ならば水及び
／または不活性有機溶媒の存在下において、一般式（I
V）のケト化合物及び一般式（VII） 式中、R1、R2及びR3は上記の意味を有する、 のエナミンと反応させるか、 ［Ｄ］一般式（III）のケト化合物を、適当ならば水及
び／または不活性有機溶媒の存在下において、一般式
（Ｖ）のアミン及び一般式（VIII） 式中、R4、R5、R6、R7、R8及びＸは上記の意味を有す
る、 のイリデン化合物と反応させるか、 ［Ｅ］一般式（IV）のケト化合物を、適当ならば水及び
／または不活性有機溶媒の存在下において、一般式
（Ｖ）のアミン及び一般式（IX） 式中、R4、R5、R6、R7、R8及びＸは上記の意味を有す
る、 のイリデン化合物と反応させるか、 ［Ｆ］一般式（VIII）のイリデン化合物を、適当ならば
水及び／または不活性有機溶媒の存在下において、一般
式（VII）のエナミンと反応させるか、或いは ［Ｇ］一般式（IX）のイリデン化合物を、適当ならば水
及び／または不活性有機溶媒の存在かにおいて、一般式
（VI）のエナミンと反応させた際に得られる。
しかし、R5は基CO2R9を表わすことはできない式（Ｉ）
の化合物は、 ［Ａ］一般式（II） 式中、R6、R7、R8及びＸは上記の意味を有する、 のアルデヒド及び一般式（III） 式中、R1及びR2は上記の意味を有する、 のケト化合物を、適当ならば水及び／または不活性有機
溶媒の存在下において、一般式（IV） 式中、R4及びR5は上記の意味を有する、 のケト化合物及び一般式（Ｖ） R3−NH2 （Ｖ） 式中、R3は上記の意味を有する、 のアミンと反応させるか、 ［Ｂ］一般式（II）のアルデヒドを、適当ならば水及び
／または不活性有機溶媒の存在下において、一般式（II
I）のケト化合物及び一般式（VI） 式中、R3、R4及びR5は上記の意味を有する、 のエナミンと反応させるか、 ［Ｃ］一般式（II）のアルデヒドを、適当ならば水及び
／または不活性有機溶媒の存在下において、一般式（I
V）のケト化合物及び一般式（VII） 式中、R1、R2及びR3は上記の意味を有する、 のエナミンと反応させるか、 ［Ｄ］一般式（III）のケト化合物を、適当ならば水及
び／または不活性有機溶媒の存在下において、一般式
（Ｖ）のアミン及び一般式（VIII） 式中、R4、R5、R6、R7、R8及びＸは上記の意味を有す
る、 のイリデン化合物と反応させるか、 ［Ｅ］一般式（IV）のケト化合物を、適当ならば水及び
／または不活性有機溶媒の存在下において、一般式
（Ｖ）のアミン及び一般式（IX） 式中、R4、R5、R6、R7、R8及びＸは上記の意味を有す
る、 のイリデン化合物と反応させるか、 ［Ｆ］一般式（VIII）のイリデン化合物を、適当ならば
水及び／または不活性有機溶媒の存在下において、一般
式（VII）のエナミンと反応させるか、或いは ［Ｇ］一般式（IX）のイリデン化合物を、適当ならば水
及び／または不活性有機溶媒の存在かにおいて、一般式
（VI）のエナミンと反応させた際に得られる。
用いる出発物質の性質に応じて、方法Ａ〜Ｇによる化合
物（Ｉ）の合成は次の反応式によつて説明することがで
きる。
物（Ｉ）の合成は次の反応式によつて説明することがで
きる。
出発物質として用いる一般式（II）のアルデヒドは公知
のものであるか、或いは文献から公知の方法によって製
造することができる［ダブリユ・ジエイ・デイル（W.J.
Dale）、エイチ・イー・ヘンニス（H.E.Hennis）、ジヤ
ーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテイ（J.
Amer.Chem.Soc.）78、2543（1956）参照］。
のものであるか、或いは文献から公知の方法によって製
造することができる［ダブリユ・ジエイ・デイル（W.J.
Dale）、エイチ・イー・ヘンニス（H.E.Hennis）、ジヤ
ーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテイ（J.
Amer.Chem.Soc.）78、2543（1956）参照］。
出発物質として用いるケト化合物（III）は公知のもの
であるか、或いは文献から公知の方法によつて製造する
ことができる［デイー・ボルマン（D.Borrmann）による
ホーベン−ウエイル（Houben−Weyl）におけるメトーデ
ン・デル・オルガニツシエン・ヘミイ（Methoden der
organischen Chemie）、第VII/4巻、230頁（196
8）；ビー・ポレツト（P.Pollet）、エス・ゲリン（S.G
elin）、テトラヘドロン（Tetrahedron）34,1453（197
8）；ワイ・オイカワ（Y.Oikawa）、ケイ・スガノ（K.S
ugano）、オー・ヨネミツ（O.Yonemitsu）、ジヤーナル
・オブ・オーガニツク・ケミストリー（J.Org.Chem.）4
3,2087（1978）；シー・ダブリユ・スケイフ（C.W.Scai
fe）、ジヤーナル・オブ・ケミカル・ソサエテイ（J.Ch
em.Soc.）ロンドン（London）1946,1100;シー・デイー
ハルド（C.D.Hurd）、エム・イー・ニルソン（M.E.Nils
on）、J.Org.Chem.20、927（1955）参照］。
であるか、或いは文献から公知の方法によつて製造する
ことができる［デイー・ボルマン（D.Borrmann）による
ホーベン−ウエイル（Houben−Weyl）におけるメトーデ
ン・デル・オルガニツシエン・ヘミイ（Methoden der
organischen Chemie）、第VII/4巻、230頁（196
8）；ビー・ポレツト（P.Pollet）、エス・ゲリン（S.G
elin）、テトラヘドロン（Tetrahedron）34,1453（197
8）；ワイ・オイカワ（Y.Oikawa）、ケイ・スガノ（K.S
ugano）、オー・ヨネミツ（O.Yonemitsu）、ジヤーナル
・オブ・オーガニツク・ケミストリー（J.Org.Chem.）4
3,2087（1978）；シー・ダブリユ・スケイフ（C.W.Scai
fe）、ジヤーナル・オブ・ケミカル・ソサエテイ（J.Ch
em.Soc.）ロンドン（London）1946,1100;シー・デイー
ハルド（C.D.Hurd）、エム・イー・ニルソン（M.E.Nils
on）、J.Org.Chem.20、927（1955）参照］。
式（Ｖ）の化合物は公知のものであり、そして商業的に
得ることができる。
得ることができる。
出発物質として用いるエナミンVI及びVIIは公知のもの
であるか、或いは文献から公知の方法によつて製造する
ことができる［エス・エイ・グリツクマン（S.A.Glickm
an）、エイ・シー・コープ（A.C.Cope）、J.Am.Chem.So
c.67,1017（1945）；エイチ・ベーメ（H.Bhme）、ケ
イ・エイチ・バイゼル（K.−H.Weisel）、アルヒーフ・
デル・フアルマチーエ（Arch.Pharm.）310,30（1977）
参照］。
であるか、或いは文献から公知の方法によつて製造する
ことができる［エス・エイ・グリツクマン（S.A.Glickm
an）、エイ・シー・コープ（A.C.Cope）、J.Am.Chem.So
c.67,1017（1945）；エイチ・ベーメ（H.Bhme）、ケ
イ・エイチ・バイゼル（K.−H.Weisel）、アルヒーフ・
デル・フアルマチーエ（Arch.Pharm.）310,30（1977）
参照］。
出発物質として用いるイリデン化合物XIII及びIXは公知
のものであるか、或いは文献から公知の方法によつて製
造することができる［ジー・ジヨーンズ（G.Jones）、
「ザ・ノーベナーゲル・コンデンゼイシヨン」（“The
Knoevenager Condensation"）、オーガニツク・リア
クシヨンズ（Organic Reactions）、第XV巻、204（196
7）;R5＝NO2に対しては、ダブリユ・サツセンベルグ
（W.Sassenberg）、エイ・ドルノウ（A.Dornow）、リー
ビツヒズ・アンナーレン・デル・ヘミー（Liebigs An
n.Chem.）602、14（1957）参照］。
のものであるか、或いは文献から公知の方法によつて製
造することができる［ジー・ジヨーンズ（G.Jones）、
「ザ・ノーベナーゲル・コンデンゼイシヨン」（“The
Knoevenager Condensation"）、オーガニツク・リア
クシヨンズ（Organic Reactions）、第XV巻、204（196
7）;R5＝NO2に対しては、ダブリユ・サツセンベルグ
（W.Sassenberg）、エイ・ドルノウ（A.Dornow）、リー
ビツヒズ・アンナーレン・デル・ヘミー（Liebigs An
n.Chem.）602、14（1957）参照］。
方法Ａ〜Ｇに対する適当な希釈剤は全ての不活性有機溶
媒である。これらの溶媒には好ましくはアルコール類、
例えばメタノール、エタノール、ｎ−及びイソプロパノ
ール、エーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンまたはグリコールモノメチルも
しくはジエチルエーテル、氷酢酸、ピリジン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル
またはヘキサメチルリン酸トリアミドが含まれる。
媒である。これらの溶媒には好ましくはアルコール類、
例えばメタノール、エタノール、ｎ−及びイソプロパノ
ール、エーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンまたはグリコールモノメチルも
しくはジエチルエーテル、氷酢酸、ピリジン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル
またはヘキサメチルリン酸トリアミドが含まれる。
方法Ａ〜Ｇに対する反応温度は広範囲に変えることがで
きる。一般に反応温度は10℃〜200℃、好ましくは20℃
〜150℃の範囲である。
きる。一般に反応温度は10℃〜200℃、好ましくは20℃
〜150℃の範囲である。
本反応を大気圧下並びに昇圧下で行うことができる。一
般に反応は大気圧下で行われる。
般に反応は大気圧下で行われる。
本発明による方法を行う際に、反応に含まれる物質の比
は任意である。しかしながら、一般に反応体の当モル量
を用いる。
は任意である。しかしながら、一般に反応体の当モル量
を用いる。
方法Ｂ、Ｃ、Ｆ及びＧは、R1〜R8及びＸが上記の意味を
有するが、但し、R5が基CO2R9を表わしえない化合物
（Ｉ）の製造に対する好ましい方法である。方法Ｂ及び
Ｃが殊に好ましい。
有するが、但し、R5が基CO2R9を表わしえない化合物
（Ｉ）の製造に対する好ましい方法である。方法Ｂ及び
Ｃが殊に好ましい。
R1〜R3、R6〜R8及びＸが上記の意味を有し、R5が基CO2R
9を表わし、そしてR4及びR9が一緒になつて結合を表わ
す本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、 ［Ｈ］一般式（II） 式中、R6、R7、R8及びＸは上記の意味を有する、 のアルデヒドを、適当ならば水及び／または不活性有機
溶媒の存在下において、一般式（III） 式中、R1及びR2は上記の意味を有する、 のケト化合物及び一般式（Ｘ） 式中、R3は上記の意味を有する、 のエナミンと反応させるか、或いは ［Ｉ］一般式（XI） 式中、R1〜R3、R6〜R8及びＸは上記の意味を有し、 R4は塩素または臭素を表わすか、または基−OOC−CH3を
表わし、そして R10は炭素原子６個までを有する直鎖状または分枝鎖状
アルキルを表わす、 のジヒドロピリジンを、適当ならば不活性有機溶媒の存
在下において且つ適当ならば塩基の存在下においてて、
環化させるか、またはR4がを表わす場合には、溶媒を用
いてまたは用いずに熱分解することによつて得られる。
9を表わし、そしてR4及びR9が一緒になつて結合を表わ
す本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、 ［Ｈ］一般式（II） 式中、R6、R7、R8及びＸは上記の意味を有する、 のアルデヒドを、適当ならば水及び／または不活性有機
溶媒の存在下において、一般式（III） 式中、R1及びR2は上記の意味を有する、 のケト化合物及び一般式（Ｘ） 式中、R3は上記の意味を有する、 のエナミンと反応させるか、或いは ［Ｉ］一般式（XI） 式中、R1〜R3、R6〜R8及びＸは上記の意味を有し、 R4は塩素または臭素を表わすか、または基−OOC−CH3を
表わし、そして R10は炭素原子６個までを有する直鎖状または分枝鎖状
アルキルを表わす、 のジヒドロピリジンを、適当ならば不活性有機溶媒の存
在下において且つ適当ならば塩基の存在下においてて、
環化させるか、またはR4がを表わす場合には、溶媒を用
いてまたは用いずに熱分解することによつて得られる。
使用する出発物質の性質に応じて、方法ＨまたはＩによ
る物質（Ｉ）の合成を次の反応式によつて説明すること
ができる： 出発物質として用いる化合物II、III及びＸは公知のも
のであるか、或いは公知の方法によつて製造することが
できる（上記の引用文献及びヨーロツパ特許代12,3,095
号参照］。
る物質（Ｉ）の合成を次の反応式によつて説明すること
ができる： 出発物質として用いる化合物II、III及びＸは公知のも
のであるか、或いは公知の方法によつて製造することが
できる（上記の引用文献及びヨーロツパ特許代12,3,095
号参照］。
方法Ｈに対する反応条件、例えば溶媒、温度及び量比は
方法Ａ〜Ｇに対してすでに示した如き同一条件である。
方法Ａ〜Ｇに対してすでに示した如き同一条件である。
式XIの出発化合物は新規なものであり、セリシヨン１）
に示した如き方法Ａ〜Ｇによつて製造される。
に示した如き方法Ａ〜Ｇによつて製造される。
適当な塩基は普通の塩基、例えばアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属水酸化物、殊に水酸化ナトリウム、カリ
ウム及びカルシウム、或いはアミン類、例えばアンモニ
ア、トリエチルアミン及びピリジンである。環式化を普
通の溶媒、例えば芳香族炭化水素（例えばベンゼン及び
トルエン）、アルコール（エタノール、プロパノール及
びメタノール）または酢酸中で行うことができる。環式
化は10℃〜200℃、好ましくは20〜150℃の温度で行われ
る。
ルカリ土類金属水酸化物、殊に水酸化ナトリウム、カリ
ウム及びカルシウム、或いはアミン類、例えばアンモニ
ア、トリエチルアミン及びピリジンである。環式化を普
通の溶媒、例えば芳香族炭化水素（例えばベンゼン及び
トルエン）、アルコール（エタノール、プロパノール及
びメタノール）または酢酸中で行うことができる。環式
化は10℃〜200℃、好ましくは20〜150℃の温度で行われ
る。
熱分解は溶媒を用いてまたは用いずに行うことができ
る。溶媒を用いる場合、溶媒として全ての普通の不活性
有機溶媒が適している。これらの溶媒には好ましくは炭
化水素、例えばベンゼン、トルエンもしくはキシレン、
テトラリン、石油留分、エーテル類、例えばジエチルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコール
モノエチルもしくはジエチルエーテル、ハロゲン化され
た炭化水素例えばジクロロメタン、トリクロロクロロメ
タンもしくはテトラクロロメタン、ジクロロエチレンま
たはトリクロロエチレンが含まれる。
る。溶媒を用いる場合、溶媒として全ての普通の不活性
有機溶媒が適している。これらの溶媒には好ましくは炭
化水素、例えばベンゼン、トルエンもしくはキシレン、
テトラリン、石油留分、エーテル類、例えばジエチルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコール
モノエチルもしくはジエチルエーテル、ハロゲン化され
た炭化水素例えばジクロロメタン、トリクロロクロロメ
タンもしくはテトラクロロメタン、ジクロロエチレンま
たはトリクロロエチレンが含まれる。
熱分解は20℃〜300℃、好ましくは40℃から250℃の温度
範囲で行われる。
範囲で行われる。
熱分解を大気圧下、昇圧下または減圧下で行うことがで
きる。一般に熱分解を大気圧下で行う。方法Ｉが好まし
い。
きる。一般に熱分解を大気圧下で行う。方法Ｉが好まし
い。
上記の製造方法は単に説明するためのものである。式
（Ｉ）の化合物の製造はこれらの方法に限定されるもの
ではなく、これらの方法のあらゆる変法を本発明による
化合物の製造に対して同様の方法で用いることができ
る。
（Ｉ）の化合物の製造はこれらの方法に限定されるもの
ではなく、これらの方法のあらゆる変法を本発明による
化合物の製造に対して同様の方法で用いることができ
る。
本発明による化合物は立体異性体型で存在し、該型は像
及び鏡像としての関係にあるか（エナンチオマー）、或
いは像及び鏡像の関係にない（ジアステレオ異性体の混
合物）。本発明は対掌体及びラセミ型並びにジアステレ
オ異性体の混合物の双方に関する。このラセミ型を、ジ
アステレオ異性体と同様に、公知の方法において立体異
性的に均一な成分に分離することができる［イー・エル
・エリエル（E.L.Eliel）、炭素化合物の立体化学（Ste
reochemistry of Carbon Compounds）、McGraw Hil
l,1962参照］。
及び鏡像としての関係にあるか（エナンチオマー）、或
いは像及び鏡像の関係にない（ジアステレオ異性体の混
合物）。本発明は対掌体及びラセミ型並びにジアステレ
オ異性体の混合物の双方に関する。このラセミ型を、ジ
アステレオ異性体と同様に、公知の方法において立体異
性的に均一な成分に分離することができる［イー・エル
・エリエル（E.L.Eliel）、炭素化合物の立体化学（Ste
reochemistry of Carbon Compounds）、McGraw Hil
l,1962参照］。
本発明による化合物は正の変力作用及び冠状脈−拡張作
用を有し、かくして、予見できなかった作用の価値ある
薬理学的スペクトを示す。本化合物は循環器系に影響を
及ぼす薬剤として、冠状脈治療剤として、抗不整脈剤、
心臓機能不全の処置のため、そして血糖レベルに影響を
及ぼすために用いることができる。
用を有し、かくして、予見できなかった作用の価値ある
薬理学的スペクトを示す。本化合物は循環器系に影響を
及ぼす薬剤として、冠状脈治療剤として、抗不整脈剤、
心臓機能不全の処置のため、そして血糖レベルに影響を
及ぼすために用いることができる。
心臓の収縮性を増強させる作用はモルモツト（quineapi
g）の心臓の単離された心房（atria）において見出され
た。
g）の心臓の単離された心房（atria）において見出され
た。
この目的のために、モルモツトの心臓の左心房を単離
し、イオン性媒質及び体液のpH値に適するように調節さ
れた等張無機塩溶液並びに適当な栄養素を含む温度調節
された器官浴（organ bath）につりさげる。酸素及び
二酸化炭素からなるガス混合物をこの器官浴に通し、二
酸化炭素の含有量を器官浴のpH値が一定に保持されるよ
うに計算する。左心房を器官浴中で伸張し、この伸張を
圧力センサーによつて記録し、特定の基礎状態（basic
tone）を組み立てる。次に左心房に特定の間隔で連続
して電気的刺激を与え、この間に起こる収縮を記録す
る。収縮の記録を活性化合物の投与後に記録する。
し、イオン性媒質及び体液のpH値に適するように調節さ
れた等張無機塩溶液並びに適当な栄養素を含む温度調節
された器官浴（organ bath）につりさげる。酸素及び
二酸化炭素からなるガス混合物をこの器官浴に通し、二
酸化炭素の含有量を器官浴のpH値が一定に保持されるよ
うに計算する。左心房を器官浴中で伸張し、この伸張を
圧力センサーによつて記録し、特定の基礎状態（basic
tone）を組み立てる。次に左心房に特定の間隔で連続
して電気的刺激を与え、この間に起こる収縮を記録す
る。収縮の記録を活性化合物の投与後に記録する。
冠状脈−拡張作用は単離して潅流したモルモツトの心臓
において見出された。
において見出された。
この目的のために、体重250〜350gのアルビノ、モルモ
ツトの心臓を用いる。動物を頭への致死的強打を加える
ことによつて殺し、胸を開き、金属カニユーレを露出し
た大動脈中に結びつけ、左心房を開く。肺と共に心臓を
胸から切開し、大動脈カニユーレを介して潅流装置に連
続し、潅流を続ける。肺を肺の根本から除去する。用い
た潅流媒質はクレブス−ヘンセライト溶液（Krebs−Hen
seleit solution）（２）（NaCl118.5mM/、KCl4.75m
M/、KH2PO41.19mM/、MgSO41.19mM/、NaHCO325mM/
、NaESTA0.013mM/）であり、CaCl2必要に応じて変
えるが、しかし、一般に1.2mM/である。
ツトの心臓を用いる。動物を頭への致死的強打を加える
ことによつて殺し、胸を開き、金属カニユーレを露出し
た大動脈中に結びつけ、左心房を開く。肺と共に心臓を
胸から切開し、大動脈カニユーレを介して潅流装置に連
続し、潅流を続ける。肺を肺の根本から除去する。用い
た潅流媒質はクレブス−ヘンセライト溶液（Krebs−Hen
seleit solution）（２）（NaCl118.5mM/、KCl4.75m
M/、KH2PO41.19mM/、MgSO41.19mM/、NaHCO325mM/
、NaESTA0.013mM/）であり、CaCl2必要に応じて変
えるが、しかし、一般に1.2mM/である。
エネルギー供給物質としてグルコース10mM/を加え
た。潅流前に溶液を過して粒子を除去する。カルボゲ
ン（Carbogen）（95％O2、５％CO2）を溶液に通してpH
値を7.4に保持する。ペリスター・ポンプ（Peristaltic
pump）を用いて、32℃にて一定流速（10ml/分）で心
臓を潅流する。
た。潅流前に溶液を過して粒子を除去する。カルボゲ
ン（Carbogen）（95％O2、５％CO2）を溶液に通してpH
値を7.4に保持する。ペリスター・ポンプ（Peristaltic
pump）を用いて、32℃にて一定流速（10ml/分）で心
臓を潅流する。
心機能を測定するため、流体カラムを介して圧力センサ
ーに連結された液体を充填したラテツクス・バルーン
（latex balloon）を左心房を通して左心室中に導入す
る。潅流圧を、心臓の潅流系上流に連結された圧力セン
サーを用いて記録する。この条件下で、潅流圧の減少は
冠状脈拡張を示す。
ーに連結された液体を充填したラテツクス・バルーン
（latex balloon）を左心房を通して左心室中に導入す
る。潅流圧を、心臓の潅流系上流に連結された圧力セン
サーを用いて記録する。この条件下で、潅流圧の減少は
冠状脈拡張を示す。
本発明による化合物を適当に希釈して、単離した心臓の
すぐ上流の潅流系中に潅流させる。
すぐ上流の潅流系中に潅流させる。
本発明による新規な活性化合物は公知の方法において普
通の調製物、例えば不活性な無毒性の製薬学的に適当な
賦形剤または溶媒を用いて、錠剤、カプセル剤、被覆さ
れた錠剤、丸剤、粒剤、エアロゾル、シロップ、乳剤、
懸濁剤及び溶液に転化することができる。各々の場合
に、治療的に活性な化合物が全混合物の約0.5〜90重量
％の濃度、即ち、指示した投薬量範囲にするために十分
な量で存在すべきである。
通の調製物、例えば不活性な無毒性の製薬学的に適当な
賦形剤または溶媒を用いて、錠剤、カプセル剤、被覆さ
れた錠剤、丸剤、粒剤、エアロゾル、シロップ、乳剤、
懸濁剤及び溶液に転化することができる。各々の場合
に、治療的に活性な化合物が全混合物の約0.5〜90重量
％の濃度、即ち、指示した投薬量範囲にするために十分
な量で存在すべきである。
調製物は例えば活性化合物を、適当ならば乳化剤及び／
または分散剤を用いて、溶媒及び／または賦形剤で伸展
することによって製造され、そして例えば希釈剤として
水を用いる場合、適当ならば補助溶媒として有機溶媒を
用いることができる。
または分散剤を用いて、溶媒及び／または賦形剤で伸展
することによって製造され、そして例えば希釈剤として
水を用いる場合、適当ならば補助溶媒として有機溶媒を
用いることができる。
挙げ得る補助剤の例は次のものである：水、無毒性の有
機溶媒、例えばパラフィン（例えば石油留分）、植物油
（例えば落花生油／ゴマ油）、アルコール（例えばエチ
ルアルコール及びグリセリン）及びグリコール（例えば
プロピレングリコール及びポリエチレングリコール）、
固体賦形剤、例えば天然岩石粉末（例えばカオリン、ア
ルミナ、タルク及びチョーク）、合成岩石粉末（例えば
高度に分散したシリカ及びシリケート）、糖（例えばス
クロース、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例え
ばポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レン脂肪族アルコールエーテル、アルキルスルホネート
及びアリールスルホネート）、分散剤（例えばリグニ
ン、亜硫酸塩廃液、メチルセロース、澱粉及びポリビニ
ルピロリドン）並びに潤滑剤（例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナト
リウム）。
機溶媒、例えばパラフィン（例えば石油留分）、植物油
（例えば落花生油／ゴマ油）、アルコール（例えばエチ
ルアルコール及びグリセリン）及びグリコール（例えば
プロピレングリコール及びポリエチレングリコール）、
固体賦形剤、例えば天然岩石粉末（例えばカオリン、ア
ルミナ、タルク及びチョーク）、合成岩石粉末（例えば
高度に分散したシリカ及びシリケート）、糖（例えばス
クロース、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例え
ばポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レン脂肪族アルコールエーテル、アルキルスルホネート
及びアリールスルホネート）、分散剤（例えばリグニ
ン、亜硫酸塩廃液、メチルセロース、澱粉及びポリビニ
ルピロリドン）並びに潤滑剤（例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナト
リウム）。
投与は普通の方法において、好ましくは経口的また非経
口的に、殊に舌下的または静脈内に行われる。経口投与
の場合、勿論、また錠剤には上記の賦形剤に加えて、更
に種々な物質、例えば澱粉、好ましくはポテト澱粉、ゼ
ラチン等と共に、添加物、例えばクエン酸ナトリウム、
炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含ませること
ができる。更に、錠剤を製造する際に、潤滑剤、例えば
ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及
びタルクを共に用いることができる。経口投与を目的と
する水性懸濁液及び／またはエリキシルの場合、上記の
補助剤に加えて、活性化合物を種々な風味−改善剤また
は染料と混合することができる。
口的に、殊に舌下的または静脈内に行われる。経口投与
の場合、勿論、また錠剤には上記の賦形剤に加えて、更
に種々な物質、例えば澱粉、好ましくはポテト澱粉、ゼ
ラチン等と共に、添加物、例えばクエン酸ナトリウム、
炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含ませること
ができる。更に、錠剤を製造する際に、潤滑剤、例えば
ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及
びタルクを共に用いることができる。経口投与を目的と
する水性懸濁液及び／またはエリキシルの場合、上記の
補助剤に加えて、活性化合物を種々な風味−改善剤また
は染料と混合することができる。
非経口投与の場合、活性化合物の溶液は、適当な液体賦
形剤を用いて使用することができる。
形剤を用いて使用することができる。
一般に静脈内投与の場合、効果的な成果を達成するため
に、１日当り約0.001〜1mg/kg体重、好ましくは約0.01
〜0.5mg/kg体重の量を投与することが有利であることが
わかり、一方、経口投与の場合、投薬量は１日当り約0.
01〜20mg/kg体重、好ましくは0.1〜10mg/kg体重であ
る。
に、１日当り約0.001〜1mg/kg体重、好ましくは約0.01
〜0.5mg/kg体重の量を投与することが有利であることが
わかり、一方、経口投与の場合、投薬量は１日当り約0.
01〜20mg/kg体重、好ましくは0.1〜10mg/kg体重であ
る。
しかしながら、時には上記の量からはずれる必要があ
り、殊にそのことは実験動物の体重または投与径路の特
質、しかしまた、動物の種類及び薬剤に対するその個々
の反応並びに投与する時期または間隔に依存する。かく
して、ある場合には、上記の最少量より少なく用いて十
分であり、一方他の場合には、上記の上限を越えなけれ
ばならないことがある。多量を投与する場合、これを１
日数回に分けて投与することが考えられる。人間の医薬
としての投与に対して、同一の投薬量範囲が考えられ
る。その場合、上記の一般的な意味が適用される。
り、殊にそのことは実験動物の体重または投与径路の特
質、しかしまた、動物の種類及び薬剤に対するその個々
の反応並びに投与する時期または間隔に依存する。かく
して、ある場合には、上記の最少量より少なく用いて十
分であり、一方他の場合には、上記の上限を越えなけれ
ばならないことがある。多量を投与する場合、これを１
日数回に分けて投与することが考えられる。人間の医薬
としての投与に対して、同一の投薬量範囲が考えられ
る。その場合、上記の一般的な意味が適用される。
製造実施例 実施例 １ 2-メチル‐5-オキソ‐4-（2-フエニルスルホニルオキ
シ）フエニル‐1,4,5,7-テトラヒドロフロ［3,4-b］ピ
リジン‐3-カルボン酸エチル ａ）2-（2-フエニルスルホニルオキシ）ベンズアルデヒ
ド、β‐アミノクロトン酸エチル及びγ‐クロロアセト
酢酸エチルの各々20ミリモルをエタノール中にて還流で
沸騰させた。次にこの溶液を濃縮し、残渣をジクロロメ
タンに採り入れた。有機相を水で洗浄し、乾燥し、そし
て蒸発させた。残渣をメタノールから結晶させた。
シ）フエニル‐1,4,5,7-テトラヒドロフロ［3,4-b］ピ
リジン‐3-カルボン酸エチル ａ）2-（2-フエニルスルホニルオキシ）ベンズアルデヒ
ド、β‐アミノクロトン酸エチル及びγ‐クロロアセト
酢酸エチルの各々20ミリモルをエタノール中にて還流で
沸騰させた。次にこの溶液を濃縮し、残渣をジクロロメ
タンに採り入れた。有機相を水で洗浄し、乾燥し、そし
て蒸発させた。残渣をメタノールから結晶させた。
ｂ）2-フエニリスルホニルオキシ）ベンズアミデヒド、
β‐アミノクロトン酸エチル及びγ‐アセトキシアセト
酢酸エチルの各々20ミリモルをエタノール中で一夜沸騰
させ、次にKOHを加え、沸騰を15分間続けた。
β‐アミノクロトン酸エチル及びγ‐アセトキシアセト
酢酸エチルの各々20ミリモルをエタノール中で一夜沸騰
させ、次にKOHを加え、沸騰を15分間続けた。
この混合物を濃縮し、水を加え、混合物をジクロロメタ
ンと共に振盪して抽出した。有機相を乾燥し、そして濃
縮した。残渣をメタノールから結晶させた。
ンと共に振盪して抽出した。有機相を乾燥し、そして濃
縮した。残渣をメタノールから結晶させた。
融点96〜100℃。
実施例 ２ 1,4-ジヒドロ‐2,6-ジメチル‐5-ニトロ‐4-（2-p-トリ
ルスルホニルオキシ）フエニルピリジン‐3-カルボン酸
メチル ニトロアセトン、β‐アミノクロトン酸メチル及び2-
（p-トリルスルホニルオキシ）ベンズアルデヒドの各々
20ミリモルをエタノール50ml中で３時間沸騰させ、この
溶液を濃縮し、残渣をシリカゲル上で、トルエン／酢酸
エチル＝8/2（V/V）を用いてクロマトグラフィーにかけ
た。
ルスルホニルオキシ）フエニルピリジン‐3-カルボン酸
メチル ニトロアセトン、β‐アミノクロトン酸メチル及び2-
（p-トリルスルホニルオキシ）ベンズアルデヒドの各々
20ミリモルをエタノール50ml中で３時間沸騰させ、この
溶液を濃縮し、残渣をシリカゲル上で、トルエン／酢酸
エチル＝8/2（V/V）を用いてクロマトグラフィーにかけ
た。
融点184〜187℃。
実施例 ３ 2-（4-ニトロベンゾイルオキシ）ベンズアルデヒド、ニ
トロアセトン及びβ‐アミノクロトン酸メチルの各々40
ミリモルをエタノール60ml中にて還流下で２時間加熱し
た。反応混合物を冷却した際に結晶化が起こった。固体
分を吸引別し、エタノールで洗浄した。黄色の結晶3.
9g（21.5％）が得られた。
トロアセトン及びβ‐アミノクロトン酸メチルの各々40
ミリモルをエタノール60ml中にて還流下で２時間加熱し
た。反応混合物を冷却した際に結晶化が起こった。固体
分を吸引別し、エタノールで洗浄した。黄色の結晶3.
9g（21.5％）が得られた。
融点245℃。
上記方法と同様にして、次の表に示した化合物が得られ
た： 実施例 58 1,4-ジヒドロ‐2,6-ジメチル‐4-（2-ベンゾイルオキシ
‐3-メトキシフエニル）‐5-ニトロピリジン‐3-カルボ
ン酸エチル、融点195℃。
た： 実施例 58 1,4-ジヒドロ‐2,6-ジメチル‐4-（2-ベンゾイルオキシ
‐3-メトキシフエニル）‐5-ニトロピリジン‐3-カルボ
ン酸エチル、融点195℃。
実施例 59 1,4-ジヒドロ‐2,6-ジメチル‐4-（2-ベンゼンスルホニ
ルオキシフエニル）‐5-ニトロピリジン‐3-カルボン
酸、融点222℃。
ルオキシフエニル）‐5-ニトロピリジン‐3-カルボン
酸、融点222℃。
フロントページの続き (72)発明者 ライナー・グロース ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・プラツツホーフシユトラーセ23 (72)発明者 マテイアス・シユラム ドイツ連邦共和国デー5000ケルン80・パフ ラターシユトラーセ 38 (72)発明者 ギユンター・トーマス イタリー国ミラノ・アイテイ20024ガルバ ニヤーテ・ビアデレグロアネ 126 バイ エル・イタリア・ソチエタ・ペル・アチオ ニ・レパルトフアルマコロジア内 (56)参考文献 特開 昭58−26872（ＪＰ，Ａ)
Claims (7)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 式中、 R1は各々炭素原子８個までを有し且つ随時鎖中に１個の
酸素または硫黄原子が介在していてもよく且つ随時フエ
ニル、シアノ、１個もしくはそれ以上の弗素またはＮ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノで置換されていてもよい直
鎖状、分枝鎖状または環式のアルキルまたはアルケニル
を表わし、 R2はメチル、ヒドロキシメチルまたはエチルを表わす
か、或いはシアノを表わし、 R3は水素を表わすか、またはメチルもしくはエチルを表
わし、 R4は水素またはヒドロキシルを表わすか、メチルまたは
エチルを表わすか、塩素または臭素を表わすか、或いは
−OOC−CH3を表わし、 R5はニトロを表わすか、或いは基CO2R9を表わし、ここ
に、 R9及びR4は一緒になつて直接結合を表わし、 ＸはＣ＝Ｏ、−SO2−または−CO−NH−を表わし、 R6は各々炭素原子16個までを有し且つ随時フエニルまた
は１個もしくはそれ以上の弗素または塩素原子で置換さ
れていてもよい直鎖状、分枝鎖状または環式のアルキル
またはアルケニルを表わすか、随時塩素またはメチルで
置換されていてもよいチエニル、フリルまたはピリジル
を表わすか、随時弗素、塩素、ニトロ、C1〜C4−アルキ
ル、メトキシ、メチルチオ、トリフルオロメトキシ、ト
リフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルまたはアセ
チルアミノからなる群からの３個までの同一もしくは相
異なる置換基を有していてもよいフエニルまたはナフチ
ルを表わすか、或いはR6は基 を表わし、そして R7及びR8は同一もしくは相異なるものであり、水素を表
わすか、C1〜C4−アルコキシを表わすか、塩素を表わす
か、C1〜C4−アルキルを表わすか、ニトロを表わすか、
またはトリフルオロメチルを表わす、 のジヒドロピリジン類及びその塩。 - 【請求項２】下記式 の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−５−ニトロ−４−
（２−ｐ−トリルスルホニルオキシ）フエニルピリジン
−３−カルボン酸メチルエステルまたはその塩である、
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】下記式 の1,2−ジメチル−５−オキソ−４−（２−フエニルス
ルホニルオキシ）フエニル−1,4,5,7−テトラヒドロフ
ロ［3,4−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステ
ルまたはその塩である、特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 - 【請求項４】下記式 の４−（２−ベンゾイルオキシ−フエニル）−1,4−ジ
ヒドロ−2,6−ジメチル−５−ニトロ−ピリジン−３−
カルボン酸エチルエステルまたはその塩である、特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項５】R1が各々炭素原子８個までを有し且つ随時
鎖中に１個の酸素原子が介在していてもよく且つ随時フ
エニルまたはフツ素で置換されていてもよい直鎖状、分
枝鎖状または環式のアルキルまたはアルケニルを表わ
し、 R2がメチル、ヒドロキシメチルまたはシアノを表わし、 R4が水素、ヒドロキシル、塩素、臭素または−OOC−CH3
を表わし、 R6が各々炭素原子12個までを有し且つ随時フエニルまた
は１個もしくはそれ以上のフツ素もしくは塩素で置換さ
れていてもよい直鎖状、分枝鎖状または環式のアルキル
またはアルケニルを表わすか、随時塩素またはメチルで
置換されていてもよいチエニルまたはピリジルを表わす
か、各々随時フツ素、塩素、ニトロ、C1〜C4−アルキ
ル、メトキシ、メチルチオ、トリフルオロメトキシ、ト
リフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルまたはアセ
チルアミノよりなる群からの３個までの同一もしくは相
異なる置換基をもつていてもよいフエニルまたはナフチ
ルを表わすか、或いは基 を表わす、 特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項６】一般式（Ｉ） 式中、 R1は各々炭素原子８個までを有し且つ随時鎖中に１個の
酸素または硫黄原子が介在していてもよく且つ随時フエ
ニル、シアノ、１個もしくはそれ以上の弗素またはＮ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノで置換されていてもよい直
鎖状、分枝鎖状または環式のアルキルまたはアルケニル
を表わし、 R2はメチル、ヒドロキシメチルまたはエチルを表わす
か、或いはシアノを表わし、 R3は水素を表わすか、またはメチルもしくはエチルを表
わし、 R4は水素またはヒドロキシルを表わすか、メチルまたは
エチルを表わすか、塩素または臭素を表わすか、或いは
−OOC−CH3を表わし、 R5はニトロを表わすか、或いは基CO2R9を表わし、ここ
に、 R9及びR4は一緒になつて直接結合を表わし、ＸはＣ＝
Ｏ、−SO2−または−CO−NH−を表わし、 R6は各々炭素原子16個までを有し且つ随時フエニルまた
は１個もしくはそれ以上の弗素または塩素原子で置換さ
れていてもよい直鎖状、分枝鎖状または環式のアルキル
またはアルケニルを表わすか、随時塩素またはメチルで
置換されていてもよいチエニル、フリルまたはピリジル
を表わすか、随時弗素、塩素、ニトロ、C1〜C8−アルキ
ル、メトキシ、メチルチオ、トリフルオロメトキシ、ト
リフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルまたはアセ
チルアミノからなる群からの３個までの同一もしくは相
異なる置換基を有していてもよいフエニルまたはナフチ
ルを表わすか、或いはR6は基 を表わし、そして R7及びR8は同一もしくは相異なるものであり、水素を表
わすか、C1〜C4−アルコキシを表わすか、塩素を表わす
か、C1〜C4−アルキルを表わすか、ニトロを表わすか、
またはトリフルオロメチルを表わす、 但し、R5は基CO2R9を表わすことはできない、 のジヒドロピリジン類及びその塩の製造方法において、 ［Ａ］ 一般式（II） 式中、R6、R7、R8及びＸは上記の意味を有する、 のアルデヒド及び一般式（III） 式中、R1及びR2は上記の意味を有する、 のケト化合物を、適当ならば水及び／または不活性有機
溶媒の存在下において、一般式（IV） 式中、R4及びR5は上記の意味を有する、 のケト化合物及び一般式（Ｖ） R3−NH2 （Ｖ） 式中、R3は上記の意味を有する、 のアミンと反応させるか、 ［Ｂ］ 一般式（II）のアルデヒドを、適当ならば水及
び／または不活性有機溶媒の存在下において、一般式
（III）のケト化合物及び一般式（VI） 式中、R3、R4及びR5は上記の意味を有する、 のエナミンと反応させるか、 ［Ｃ］ 一般式（II）のアルデヒドを、適当ならば水及
び／または不活性有機溶媒の存在下において、一般式
（IV）のケト化合物及び一般式（VII） 式中、R1、R2及びR3は上記の意味を有する、 のエナミンと反応させるか、 ［Ｄ］ 一般式（III）のケト化合物を、適当ならば水
及び／または不活性有機溶媒の存在下において、一般式
（Ｖ）のアミン及び一般式（VIII） 式中、R4、R5、R6、R7、R8及びＸは上記の意味を有す
る、 のイリデン化合物と反応させるか、 ［Ｅ］ 一般式（IV）のケト化合物を、適当ならば水及
び／または不活性有機溶媒の存在下において、一般式
（Ｖ）のアミン及び一般式（IX） 式中、R4、R5、R6、R7、R8及びＸは上記の意味を有す
る、 のイリデン化合物と反応させるか、 ［Ｆ］ 一般式（VIII）のイリデン化合物を、適当なら
ば水及び／または不活性有機溶媒の存在下において、一
般式（VII）のエナミンと反応させるか、或いは ［Ｇ］ 一般式（IX）のイリデン化合物を、適当ならば
水及び／または不活性有機溶媒の存在下において、一般
式（VI）のエナミンと反応させる ことを特徴とする前記一般式（Ｉ）のジヒドロピリジン
類及びその塩の製造方法。 - 【請求項７】一般式（Ｉ） 式中、 R1は各々炭素原子８個までを有し且つ随時鎖中に１個の
酸素または硫黄原子が介在していてもよく且つ随時フエ
ニル、シアノ、１個もしくはそれ以上の弗素またはＮ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノで置換されていてもよく直
鎖状、分枝鎖状または環式のアルキルまたはアルケニル
を表わし、 R2はメチル、ヒドロキシメチルまたはエチルを表わす
か、或いはシアノを表わし、 R3は水素を表わすか、またメチルもしくはエチルを表わ
し、 R4は水素またはヒドロキシルを表わすか、メチルまたは
エチルを表わすか、塩素または臭素を表わすか、或いは
−OOC−CH3を表わし、 R5はニトロを表わすか、或いは基CO2R9を表わし、ここ
に、R9及びR4は一緒になつて直接結合を表わし、 ＸはＣ＝Ｏ、−SO2−または−CO−NH−を表わし、 R6は各々炭素原子16個までを有し且つ随時フエニルまた
は１個もしくはそれ以上の弗素または塩素原子で置換さ
れていてもよい直鎖状、分枝鎖状または環式のアルキル
またはアルケニルを表わすか、随時塩素またはメチルで
置換されていてもよいチエニル、フリルまたはピリジル
を表わすか、随時弗素、塩素、ニトロ、C1〜C8−アルキ
ル、メトキシ、メチルチオ、トリフルオロメトキシ、ト
リフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルまたはアセ
チルアミノからなる群からの３個までの同一もしくは相
異なる置換基を有していてもよいフエニルまたはナフチ
ルを表わすか、或いはR6は基 を表わし、そして R7及びR8は同一もしくは相異なるものであり、水素を表
わすか、C1〜C4−アルコキシを表わすか、塩素を表わす
か、C1〜C4−アルキルを表わすか、ニトロを表わすか、
またはトリフルオロメチルを表わす、 但し、R5は基CO2R9を表わし、そしてR4及びR9は一緒に
なつて直接結合を表わす、 のジヒドロピリジン類及びその塩の製造方法において、 ［Ｈ］ 一般式（II） 式中、R6、R7、R8及びＸは上記の意味を有する、 のアルデヒドを、適当ならば水及び／または不活性有機
溶媒の存在下において、一般式（III） 式中、R1及びR2は上記の意味を有する、 のケト化合物及び一般式（Ｘ） 式中、R3は上記の意味を有する、 のエナミンと反応させるか、或いは ［Ｉ］ 一般式（XI） 式中、R4は塩素または臭素を表わすか、または基−OOC
−CH3を表わし、そして R10は炭素原子６個までを有する直鎖状または分枝鎖状
アルキルを表わす、 のジヒドロピリジンを、適当ならば不活性有機溶媒の存
在下において且つ適当ならば塩基の存在下において、環
化させるか、またはR4が塩素または臭素を表わす場合に
は、溶媒を用いてまたは用いずに熱分解することを特徴
とする前記一般式（Ｉ）のジヒドロピリジン類及びその
塩の製造方法。
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