HU196371B - Process for producing new 1,4-dihydropyridine derivatives, salts and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing new 1,4-dihydropyridine derivatives, salts and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU196371B HU196371B HU862564A HU256486A HU196371B HU 196371 B HU196371 B HU 196371B HU 862564 A HU862564 A HU 862564A HU 256486 A HU256486 A HU 256486A HU 196371 B HU196371 B HU 196371B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- hydrogen
- preparation
- nitro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új 1,4-dihidropiridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények elöállitására. A találmány szerinti vegyületek különösen vérkeringést befolyásoló hatásúak.
Ismert, hogy az 1,4-dihidropiridin-származékok értágitó hatásúak és alkalmazhatók koronáriás és vérnyomáscsökkentő szerekként (1 173 062 és 1 358 951 számú nagy-britanniai szabadalmi leirás, 2 629 892 és 2 752 820 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat). Ismert továbbá, hogy az 1,4-dihidropiridin-származékok gátolják a sima és a szívizmok összehúzódását és igy koszorúérmegbetegedések és érrendszeri megbetegedések kezelésére alkalmazhatók [Fleckenstein, Ann. Rév, Pharmacol. Toxicol. 17, 149-166 (1977)].
A dihidropiridin-származékok ilyen tulajdonságainak az ismeretében nem volt várható, hogy a találmány szerint előállított vegyületek az összehúzódó erőt növelik és igy a szívizomra pozitív inotróp hatást fejtenek ki.
A találmány szerint előállított vegyületeket az (I) általános képlet jellemzi, ebben R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (1-4 szénatomos)alkoxi-( 1-4 szénatomos) alkilcsoport,
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom,
R5 jelentése nitrocsoport vagy
R4 és R5 együtt -O-CO-csoportot alkot,
X jelentése >C=0 vagy -SO2- képletű csoport,
R® adott esetben legfeljebb három 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, nitrocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy (1-4 szénatomos) alkil- karbonil-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoport, fenil-(l-4 szénatomosjalkil-csoport, fenil-(2-5 szénatomos )-alkenil-csoport, naftilcsoport, 14-18 szénatomos alkilcsoport,
R7 hidrogénatom vagy 3-helyzetű 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R1-R3 Re, R7 és X jelentése a megadott, R4 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése nitrocsoport, úgy állítjuk elő, hogy (A) a (II) általános képletű aldehidet - a képletben R® és R7 jelentése a megadott - a (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben R4 és R5 jelentése a megadott - és a (VII) általános képletű enaminnal - a képletben R1, R2 és R3 jelentése a megadott - reagáltatjuk adott esetben víz és/vagy inért szerves oldószer jelenlétében, vagy (B) a (VIII) általános képletű ilidénvegyületet - a képletben R4, R3, R®, R7 és X jelentése a megadott - egy (VII) általános képletű enaminnal - a képletben R1, R2 és
RJ jelentése a megadott - reagáltatjuk adott esetben víz és/vagy inért szerves oldószer jelenlétében.
Az alkalmazott kiindulási vegyületektól függően az (I) általános képletű vegyületek szintézisét az a) reakcióvázlat mutatja, ahol feltüntettük az (A) és (B) eljárásoknak megfelelő reakciókat.
A kiindulási vegyületként alkalmazott (II) általános képletű aldehidek - a képletben R®, R7, R® és X jelentése a megadott ismertek vagy irodalomból ismert eljárások szerint [W. J. Dalé, H.E. Hennis J. Am. Chem. Soc. 78, 2543 (1956)] állíthatók eló.
A kiindulási vegyületként alkalmazott (IV) általános képletű ketovegyületek - a képletekben R1, R2, R4 és R® jelentése a magadott - ismertek vagy az irodalomból ismart eljárások szerint [D. Bormann in Houben-Weyl .Methoden der organischen Chemie’ VTI/4, 230 ff. (1968); P. Pollet, S. Gelin, Tetrahedron 34, 1453 (1978); Y. Oikawa, K. Sugano, O. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978); C.W. Scaife, J. Chem. Soc. (London) 1346, 1100; C.D. Hurd, M.E. Nilson, J. Org. Chem. 20, 927 (1955)1 állíthatók eló.
A kiindulási vegyületként alkalmazott (VII) általános képletű enaminok - a képletekben Rl, R2, R3, R4 és R® jelentése a megadott - ismertek vagy az irodalomból ismert eljárások szerint [S.A. Glickman, A.C. Cope, J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945); H. Böhrae, Κ-H. Weisel, Arch. Pharm. 310, 30 (1977)] állíthatók eló.
A kiindulási vegyületként alkalmazott (VIII) általános képletű ilidénvegyületek - a képletekben R1, R2, R4, R®, R®, R1 és X jelentése a megadott - ismertek vagy az irodalomból ismert eljárások szerint [G. Jones .The Knoevenagel Condensation, Organic Reactions XV, 204 ff (1967); az R®-NOí-re vonatkozóan W. Sassenberg, A. Dornow, Liebigs Ain. Chem. 602, 14 (1957)] állíthatók elő.
Az (A) és (B) eljárásban hígítószerként írért szerves oldószereket alkalmazunk. Ilyenek előnyösek az alkoholok, a metanol, az etanol, az n- vagy izopropanol, az éterek, igy a dietil-éter, a tetrahidrofurán, a dioxán és a glikolmono- vagy -dietil-éter, a jégecet, a piridin, a dimetil-formamid, a dimetil-szulfoxid, az acetontitril és a hexametil-foszforsav-triamid.
Az (A) és (B) eljárásokban a reakcióhómérséklet széles határok között változhat. Á tálában 10-200 °C, előnyösen 20-150 °C hőmérsékleten dolgozunk.
A reakciót lefolytathatjuk normál nyomáson, de dolgozhatunk megemelt nyomáson is. Általában normál nyomáson dologzunk..
A találmány szerinti eljárásban a reakciókomponensek mennyiségi arányát tetszés szerint választhatjuk meg. Általában moláris mennyiségekkel dolgozunk.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk eló, hogy (A) R4 helyén hidrogénatomot és R5 helyén nitrocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a (II) általános képletű aldehidet - a képletben R6 és R7 jelentése a megadott - a (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben R4 és R5 jelentése a megadott - és a (VII) általános képletű enaminnal a képletben R1, Rz és R3 jelentése a megadott - reagáltatjuk, adott esetben víz és/vagy inért szerves oldószer jelenlétében, vagy (B) R4 helyén hidrogénatomot és R5 helyén nitrocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a (VIII) általános képletű ilidénvegyületet - a képletben R4, R5, R6, R7 és X jelentése a megadott - a (VII) általános képletű enaminnal - a képletben Rl, R2 és R3 jelentése a megadott - reagáltatjuk adott esetben víz és/vagy inért szerves oldószer jelenlétében, vagy (C) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R4 és Rs együtt -0-C0- képletű csoportot alkot és R1, R2, R3, R®, R7 és X jelentése a megadott, egy (XI) általános képletű dihidropiridin-származékot - a képletben R1-R3, R6, R7 és X jelentése a megadott és R4’ jelentése halogénatom vagy 0-Y általános képletű csoport - ahol
Y jelentése alkohol-védőcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos acilcsoport,
R10 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport adott esetben inért szerves oldószer és adott esetben bázis jelenlétében ciklizáijuk, vagy ha R4’ jelentése halogénatom, oldószerrel vagy oldószer nélkül pirolizáljuk.
Az alkalmazott kiindulási vegyületektől függően (C) eljárás szerinti szintézis a b) reakcióvázlat szerint megy végbe.
A (XI) általános képletű kiindulási vegyületek - a képletben R1, R2, R4’, R6, R’,
R10 és X jelentése a megadott - ismertek és az (A) vagy (B) eljárás szerint állíthatók eló.
Bázisként a szokásos bázisokat, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, különösen nátrium-, kálium-, kalcium-hidroxidot vagy arninokat, igy ammóniát, trietil-amint vagy piridint alkalmazunk. A cikiizálást a szokásos oldószerekben, így aromás szénhidrogénekben (például benzolban vagy toluolban), alkoholokban (etanolban vagy propanolban vagy metanolban), vagy jégecetben folytatjuk le. A ciklizálás reakcióhőmérséklete 10-200 °C, előnyösen 20-150 °C.
A pirolizist lefolytathatjuk oldószerrel vagy oldószer nélkül. Oldószerként adott esetben a szokásos inért szerves oldószereket alkalmazzuk. Ilyenek előnyösen a szénhidrogének, igy a benzol, a toluol vagy a xilol, a tetralin, az ásványolaj-frakciók, az éterek, igy a dietil-éter, a dioxán, a tetrahidrofurán, a glikolmono- vagy -dietil-éter, a halogénezett szénhidrogének, így a di-, trivagy tetraklór-metán, a diklór- vagy triklór-etilén.
A pirolizist 20-300 °C, előnyösen 40-250 °C hőmérsékleten folytatjuk le.
A pirolizist lefolytathatjuk normál, megemelt vagy alacsonyabb nyomáson is. Általában normál nyomáson dolgozunk.
A találmány szerint előállitott vegyületek sztereoizomer alakokban fordulhatnak elő, amelyek vagy mint kép és tükörkép (enantiomerek) vagy pedig mint nem kép és tükörkép (diasztereomer elegyek) viselkednek. A találmányunk szerint előállított vegyületek magukban foglalják az antipódokat és a racém formákat is, valamint a diasztereomer elegyeket is. A racém formákat csakúgy mint a diasztereomereket ismert módon választhatjuk szét a sztereoizoméria szempontból egységes komponensekké (E.L. Eliel, Stereochemistry oí Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
A találmány szerint előállított vegyületek pozitív inotróp és koszorúértágitó hatásúak és így meglepő, értékes farmakológiai hatásspektrummal rendelkeznek. A vegyületeket alkalmazhatjuk vérkeringést befolyásoló szerekként, koronáriás szerekként és antiaritmiás szerekként, szívelégtelenség kezelésére és a cukorszint befolyásolására.
A szívösszehúzódást erősítő hatást tengerimalacok izolált pitvarán vizsgáltuk.
Tengerimalacok bal pitvarát izoláljuk és termosztatáit szervfürdöbe függesztjük fel, amely a testfolyadék ionközegének és pH-értékének megfelelő izotóniás ásványisó-oldatot tartalmaz megfelelő tápanyagokkal együtt. A szervfürdót oxigént és széndioxidot tartalmazó gázeleggyel fúvatjuk át, a széndioxidtartalmat ügy változtatjuk, hogy a szervfürdó pH-értéke állandó maradjon. A bal pitvarokat kifeszitjük a szervfűrdőben, a feszültséget egy feszültségregisztráló berendezéssel regisztráljuk, ennek során meghatározott alaptónust állítunk be. Ezután a bal pitvarokat folyamatosan megfelelő időközökben elektromosan ingereljük és a létrejövő összehúzódást regisztráljuk. Az összehúzódásokat a hatóanyagok adagolása után is regisztráljuk.
A példa Az összehúzódás növekedése száma 10-3 g/ml koncentrációnál (X)
| 2. | + 165 |
| 6. | + 10 |
| 11. | + 78 |
| 13. | + 15 |
| 27. | + 18 |
| 28. | + 32 |
A koszorúértágitó hatást izolált perfundált tengerimalac-sziveken határoztuk meg.
250-350 g súlyú Albínó tengerimalacok szivét használjuk a vizsgálatban. Az állatokat fejükre való ütéssel megöljük, mellkasukat felnyitjuk, a szabaddá vált aortába fémkanült kötünk be és a bal pitvart felnyitjuk. A szivet a tüdővel elválasztjuk a mellkastól, és az aorta-kanülón keresztül a perfúziós berendezéshez csatlakoztatjuk. A tüdőt elválasztjuk a hilusoktól. Perfúziós közegként Krebs-Henseleit-oldatot (2) (118,5 mmól/liter NaCl,
4,75 mmól/liter KCl, 1,19 mmól/liter KH2PO4, 1,19 mmól/liter MgSCH, 25 mmól/liter NaHCCb, 0,013 mmól/liter NaEDTA) alkalmazunk, amelynek a CaCl2-koncentrációját szükség szerint változtatjuk, általában ez 1,2 mmól/liter glükóz.
Energiaszolgáltató szubsztrátumként mmól/liter glükózt alkalmazunk. A perfúzió előtt az oldatot szemcsementesre szűrjük. Az oldatot karbogénnel (95% oxigén + 5% széndioxid) fúvatjuk át a pH-érték fenntartása céljából. A sziveket állandó átáramlás mellett (10 ml/perc) 32 °C hőmérsékleten görgős nyomószivattyúval perfundáljuk.
A szív működésének a meghatározásához folyadékoszlopon keresztül nyomásfelvevövel összekötött, folyadékkal töltött latex ballont a bal pitvaron keresztül a bal ventrikulába vezetünk. A perfúziós nyomást nyomásfelvevővel regisztráljuk, amely a szív előtt a perfúziós rendszerrel kapcsolatban van. Ilyen körülmények között a perfúziós nyomás csökkenése a koszorúér tágulásét jelzi.
A találmány szerint előállított vegyületeket megfelelő hígításban infundáljuk a perfúziós rendszerbe, kevéssel az izolált szív előtt.
A példa Ellenálláscsökkenés 10*6 g/ml száma koncentrációnál (%)
2. - 39
6. - 8
11. - 21
13. - 33
27. - 21
28. - 83
A találmány szerint előállított új hatóanyagokat ismert módon alakíthatjuk a szokásos készítményekké. Ilyenek a tabletták, a kapszulák, a drazsék, a pirulák, a granulátumok, az aeroszolok, a szirupok, az emulziók, a szuszpenziók és az oldatok. A készítmények előállításához inert, nem-toxikus, gyógyászatilag megfelelő hordozóanyagokat vagy oldószereket alkalmazzuk. A készítményekben a gyógyászatilag hatásos vegyület mintegy 0,5-90 súly% összkoncentrációban van, azaz olyan mennyiségben, amely elegendő, hogy a szükséges adagolási mennyiséget elérjük.
A készítményeket például úgy állítjuk eló, hogy a hatóanyagokat oldószerekkel és/ /vagy hordozóanyagokkal keverjük össze adott esetben emulgeálószerek és/vagy diszpergálószerek együttes alkalmazásával, és ha higitószerként vizet alkalmazunk, akkor adott esetben segédoldószerként szerves oldószereket használunk.
A segédanyagokként például a következőket említjük: viz, nem-toxikus szerves oldószerek, így paraffinok (például ásványolaj-frakciók), növényi olajok, (például földimogyoróolaj, szezámolaj), alkoholok, (például etil-alkohol, glicerin), glikolok (például propilénglikol, polietilén-glikol), szilárd hordozóanyagok, így például természetes közetlisztek (például kaolin, agyag, talkum, kréta), szintetikus, lisztfinomságúra őrölt anyagok (például nagydiszperzitásfokú kovasav, szilikátok), cukor (például nyerscukor, tejcukor vagy szólócukor), emulgeálószerek (például polioxietilén-zsirsav-észterek), polioxietilén-zsiralkohol-éterek (például lignin, szulfit-szennylúgok, metil-cellulóz, keményítő és polivinil-pirrolidon) és sikosítóanyagok (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát).
A készítményeket ismert módon, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen perlingválisan vagy intravénásán alkalmazzuk. Orális alkalmazás esetén a tabletták magától értetődően a felsorolt anyagokon kívül tartalmazhatnak további adalékokat, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és dikalcivm-foszfátot, valamint egyéb adalékanyago— kát, így keményítőt, előnyösen burgonyakeményítöt, zselatin és hasonló anyagokat. A tablettázásnál alkalmazhatunk síkositóanyagokat is, így például magnézium-sztearátot, r.átrium-lauril-szulfátot és talkumot. Orálisan alkalmazásra kerülő vizes szuszpenziók és/ /vagy elixirek a hatóanyag és a megadott segédanyagok mellett különböző izjavitó anyagokat és színezéket is tartalmaznak.
Parenterális alkalmazás esetén az oldatok a hatóanyag mellett megfelelő folyékony hordozóanyagokat tartalmaznak.
Általában intravénás adagolás esetén mintegy 0,001-1 mg/kg, előnyösen 0,01-0,5 mg/kg testsúly mennyiségű hatóanyagot, crális adagolásnál mintegy 0,01-20 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/kg testsúly mennyiségű hatóanyagot adagolunk a kívánt cél eléréséhez.
Bizonyos esetekben ennek ellenére szükséges a megadott mennyiségektől eltérni, mégpedig a testsúly, az alkalmazás módja, a heteg gyógyszerrel szembeni viselkedése, illetve a készítmény fajtája az adagolás időpontja, illetve intervalluma függvényében, így egyes esetekben elegendő, ha az említett mennyiségeknél kevesebb mennyiséget alkalmazunk, más esetekben pedig a felsó határt is át kell lépni.
Előállítási példák
1. példa
2-Metil-5-oxo-4-(2-fenil-szulfonil-oxi)-fe- 5 nil-l,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3- karbonsav-etil-észter [(1) képletű vegyület] előállítása
a) 20-20 mmól 2-(2-fenil-szulfonil-oxi)- IC -benzaldehidet, /3-amino-krotonsav-etil-észtert és jj-klór-acetecetsav-etil-észtert etanolban visszafolyatás közben forralunk. A kapott oldatot bepároljuk és a visszamaradó anyagot felvesszük diklór-metánban. A szer- 15 vés fázist vízzel mossuk, szárítjuk és a visszamaradó anyagot metanollal kristályosítjuk.
b) 20-20 mmól 2-{fenil-szulfonil-oxil-benzaldehidet, β-amino-krotonsav-etil-ész- 20 tért és ^-acetoxi-acetecetsav-etil-észtert egy éjszakán át etanolban főzünk, majd kálium-hidroxiddal elegyítjük és további 15 órán át főzünk.
A kapott reakcióelegyet bepároljuk, viz- 25 zel elegyítjük és diklór-rnetánnal kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot metanollal kristályosítjuk.
Op.: 96-100 °C. 30
2. példa
1,4-D i h i d r o-2,6- d ime til- 5- nitro- 4- (2- p- tolilszulfonil-oxi)-fenil-piridin-3-karbonsav-metil-észter [(2) kepletü vegyület] előállítása
20-20 mmól nitro-acetont, ű-amino-krotonsav-metíl-észtert és 2-(p-toluolszulfonil-oxi)-benzaldehidet 50 ml etanolban 3 órán át főzünk. A kapott oldatot bepároljuk és a visszamaradó anyagot kovasavgélen toluol/ /etil-acetát elegyével kromatografáljuk.
Op.: 184-187 °C.
3. példa
40-40 mmól 2-(4-nitro-benzoil-oxi)-benzaldehidet, nitro-acetont és β-amxno-krotonsav-metil-észtert 60 ml etanolban 2 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegy lehűlésekor kristályosodás indul meg. A kapott kristályokat leszívatjuk és etanollal mossuk, igy 3,9 g (21,5%) sárga kristályos anyagot kapunk.
Op.: 245 °C.
A leírtakkal analóg módon állítjuk elő a kővetkező táblázatban felsorolt vegyületeket:
táblázat képletű vegyületek
1.
(la) általános
A példa
| száma | R1 | R3 | R6 | Op. (°C) | |
| 4. | -CH2CH3 | H | -<θ>-0Η3 | 121-3 | |
| 5. | -CH3 | H | 175-8 | ||
| 6. | -CHzCH3 | 218-20 | |||
| 7. | -CHzCHs | H | -O- Cl | 245-7 | |
| 8. | -CHs | H | 201-5 | ||
| 9. | -CH3 | CH3 | -0 | 165-9 | |
| 10. | -(CH2)3CH3 | H | -0 | 88-91 | |
| 2. | táblázat | ||||
| (Ib) általános | képletű vegyületek | ||||
| A példa száma | Rl | R8 | R7 | Op. t°Cl | |
| 11. | -CH2CH3 | H | 53-4 | ||
| 12. | -(CH2)2OCH3 | O-CH3 | H | 210-2 |
| 11 | 196371 | 12 | ||
| A példa száma | Rí | R3 | R7 | Op. (°C) |
| 13. | - <CH2)3CH3 | -O-CHs | H | 176-8 |
| 14. | -CH3 | -Θ | H | 220-5 |
| 15. | -CH2CH3 | Ocl | H | 127-9 |
| 16. | -CHa | H | 70-4 | |
| 17. | -CH2CH3 | -0 | H | amorf |
| 18. | -CH2CH3 | <S^C1 | H | 121-5 |
| 19. | -CHa | / NO2 y~^Ot | H | 96-9 |
| 20. | -CH2CH3 | \=7 | H | 72-80 |
| 21. | -CH3 | CH3 | -OCH3 | 190-210 |
| 22. | -CH2CH3 | -£^.CHa | -OCH3 | 169-87 |
| 23. | -CHa | H | 210-6 | |
| 24. | -CH2CH3 | CHa CHa7 | H | 278-85 |
| 25. | -CHa | -ÍCHhsCHa | H | 126 |
| 26. | -CH2CH2 | -(CH2)i5CH3 | H | olaj |
| 27. | -CHa | H | 210-6 | |
| 28. | -CHa | -^0 | H | amorf |
| NÖ2 | ||||
| 29. | -CH2CH3 | -Qci ^NŰ2 | H | amorf |
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
-CH2CH3
-CH2CH3
-CHs
-CHs
-CH2CH3
-CHí-CHs
-CH3
-CH3
Cl
107- 9
94-7
114
120
170-2
108- 11
156-60
135-40
Cl
Cl
Cl
Cl
-613 L96371 14
A példa
| ezáma | Ri | R6 | R1 | Op. (°C) |
| 38. | -CH2CH3 | -^j)~NHOCH3 h 3. táblázat (Ic) általános képletű vegyületek | 233 | |
| A példa | ||||
| száma | Ri | RZ | R® | Op. (°C) |
| 39. | -CH2CH3 | -CH2 | 0 | 180-1 |
| 40. | -CHa | -CHa | 0 | 190-3 |
| 41. | -CH3 | -CH2CH3 | 198-200 | |
| 42. | -C2H9 | -CH3 | 175-8 | |
| 43. | -CH2CH3 | -CHa | -^J^-OCHa | 146 |
| 44. | -CH3 | -CHa | -0Η2-θ | 140 |
| 45. | -CH3 | -CH2CH3 | -^J^-nc>2 | 237 |
| 46. | -CH3 | -CHa | 222 |
4. táblázat (Id) általános képletű vegyületek
| A példa száma | Ri | R6 | Op. (°C) |
| 47. | CHa | 144-50 | |
| 48. | CH2CH3 | 0 | 227-33 |
49. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-[ 2-(benzoil-oxi)-3-metoxi-fenil]-5-(nitro-piridin )-3-karbonsav-etil-észter, op.: 195 °C.
50. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(2-i-benzolszulfonil-oxi)-feníl]-5-nitro-piridin-3-karbonsav-etil-észter, op.: 222 °C.
51. példa ((B) eljárás] mmól 3-amino-krotonsav-etil-észtert és 10 mmól 3-nitro-4-(2-toluolszulfonil-oxi-fenil)-3-butén-2-on-t 50 ml etanolban egy éjszakán át visszafolyatás közben forralunk. A kapott reakcióelegyet bepároljuk és kovasav45 gélen toluol/etil-acetát (8:2) arányú elegyével kromatografáljuk. igy sárga kristályos anyagot kapunk, op.: 53-55 °C (azonos a 12. példa szerinti vegyülettel).
52. példa t(C) eljárás]
10 mmól 2-(acetoxi-metil)-6-metil-4-(2-fenilszulfonil-oxi)-fenil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-dietil-észtert 50 ml etanolban oldunk, majd az oldatot 30 mmól káliura-hidroxiddal elegyítjük és 15 percig vissza60 folyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, vizzel elegyítjük és a visszamaradó anyagot metanolból átkristályosítjuk (kitermelés 76%), op.: 96-98 °C (azonos az 1. példa szerinti vegyülettel).
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű új dihidropiridin-származékok - a képletben Rl jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (1-4 szénatomos)alkoxi-( 1-4 szénatomos )-alkilcsoport,R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,R4 jelentése hidrogénatom,R5 jelentése nitrocsoport vagyR4 és R5 együtt -O-CO-csoportot alkot,X jelentéseZ=C=O vagy -SO?- képletű csoport,R6 adott esetben legfeljebb három 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, nitrocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy (1-4 szénatomos) alkil-karbonil-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, fenil-(2-5 szénatomos lalkenil-csoport, naftilcsoport, 14-18 szénatomos alkilcsoport,R7 hidrogénatom vagy 3-helyzetű 1-4 szénatomos aikoxicsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy a R4 helyén hidrogénatomot és R5 helyén nitrocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a (II) általános képletű aldehidet - a képletben R6 és R7 jelentése a megadott - a (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben R4 és R3 jelentése a megadott - és a (VII) általános képletű enaminnal - a képletben R1, R2 és R3 jelentése a megadott - reagáltatjuk, adott esetben víz és/vagy inért szerves oldószer jelenlétében, vagy b R4 helyén hidrogénatomot és R5 helyén nitrocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a (VIII) álta5 lános képletű ilidénvegyületet - a képletben R4, R5, R6, R7 és X jelentése a megadott - a (VII) általános képletű enaminnal - a képletben Rl, R2 és R3 jelentése a megadott - reagáltatjuk adott esetben viz és/vagy inért10 szerves oldószer jelenlétében, vagy c olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R4 és R5 együtt -O-CO- képletű csoportot alkot és Rl, R2, R3, R®, R7 és X jelentése a tárgyi kör15 ben megadott, a (XI) általánoe képletű difiidre piridin-származékot - a képletben R’-R3, R€, R7 és X jelentése a megadott és R4’ jelentése halogénatom vagy 0-Y általános képletű csoport - ahol20 Y jelentése alkohol-védőcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos acilcsoport,R:o jelentése egyenes vagy elágazó szénléncú legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport 25 adott esetben ínért szerves oldószer és adott esetben bázis jelenlétében ciklizáljuk, vagy ha R4' jelentése halogénatom, oldószerrel vagy oldószer nélkül pirolizéljuk.
- 2. Eljárás vérkeringést befolyásoló ha30 tású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3, R4, R5, R5, R7, és X jelentése a már megadott - a35 gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853521761 DE3521761A1 (de) | 1985-06-19 | 1985-06-19 | Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT42068A HUT42068A (en) | 1987-06-29 |
| HU196371B true HU196371B (en) | 1988-11-28 |
Family
ID=6273528
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU862564A HU196371B (en) | 1985-06-19 | 1986-06-18 | Process for producing new 1,4-dihydropyridine derivatives, salts and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4772612A (hu) |
| EP (1) | EP0209701B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0676380B2 (hu) |
| KR (1) | KR870000300A (hu) |
| AT (1) | ATE45568T1 (hu) |
| AU (1) | AU582247B2 (hu) |
| CA (1) | CA1283105C (hu) |
| DE (2) | DE3521761A1 (hu) |
| DK (1) | DK286486A (hu) |
| ES (1) | ES8802498A1 (hu) |
| FI (1) | FI83773C (hu) |
| HU (1) | HU196371B (hu) |
| IL (1) | IL79118A (hu) |
| ZA (1) | ZA864538B (hu) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3410645A1 (de) * | 1984-03-23 | 1985-09-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | L-alkylsubstituierte 1,4-dihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US4868181A (en) * | 1986-08-04 | 1989-09-19 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity |
| DE3833892A1 (de) * | 1988-10-05 | 1990-04-12 | Bayer Ag | Basische 4-aryl-dhp-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US4911559A (en) * | 1988-11-01 | 1990-03-27 | Diatek, Inc. | Disposable probe cover assembly for medical thermometer |
| US5066142A (en) * | 1990-03-08 | 1991-11-19 | Ivac Corporation | Protective apparatus for a biomedical probe |
| NL9001752A (nl) * | 1990-08-02 | 1992-03-02 | Cedona Pharm Bv | Nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaten. |
| US5643784A (en) * | 1990-12-04 | 1997-07-01 | H, Lundbeck A/S | Indan derivatives |
| NZ243065A (en) * | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| SE9103745D0 (sv) * | 1991-12-18 | 1991-12-18 | Wikstroem Haakan | Aryl-triflates and related compounds |
| DK55192D0 (da) * | 1992-04-28 | 1992-04-28 | Lundbeck & Co As H | 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater |
| DK78692D0 (da) * | 1992-06-12 | 1992-06-12 | Lundbeck & Co As H | Dimere piperidin- og piperazinderivater |
| DE4430092A1 (de) * | 1994-08-25 | 1996-02-29 | Bayer Ag | 2,3-Cyclisch kondensierte 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US6292685B1 (en) * | 1998-09-11 | 2001-09-18 | Exergen Corporation | Temporal artery temperature detector |
| WO2005025507A2 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-24 | Synta Phamaceuticals Corp. | Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| DE3207982A1 (de) * | 1982-03-05 | 1983-09-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln |
| JPS6056956A (ja) * | 1983-09-08 | 1985-04-02 | Shoichiro Ozaki | １，４−ジヒドロピリジン誘導体及びその製法 |
| DE3410645A1 (de) * | 1984-03-23 | 1985-09-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | L-alkylsubstituierte 1,4-dihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
-
1985
- 1985-06-19 DE DE19853521761 patent/DE3521761A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-06-03 US US06/870,042 patent/US4772612A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-09 DE DE8686107843T patent/DE3665060D1/de not_active Expired
- 1986-06-09 AT AT86107843T patent/ATE45568T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-09 EP EP86107843A patent/EP0209701B1/de not_active Expired
- 1986-06-16 IL IL79118A patent/IL79118A/xx unknown
- 1986-06-17 CA CA000511724A patent/CA1283105C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-17 FI FI862584A patent/FI83773C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-06-18 ES ES556180A patent/ES8802498A1/es not_active Expired
- 1986-06-18 AU AU58978/86A patent/AU582247B2/en not_active Ceased
- 1986-06-18 KR KR1019860004824A patent/KR870000300A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-06-18 ZA ZA864538A patent/ZA864538B/xx unknown
- 1986-06-18 DK DK286486A patent/DK286486A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-06-18 JP JP61140433A patent/JPH0676380B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-18 HU HU862564A patent/HU196371B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI83773B (fi) | 1991-05-15 |
| EP0209701A2 (de) | 1987-01-28 |
| JPS61291567A (ja) | 1986-12-22 |
| ES556180A0 (es) | 1988-07-01 |
| JPH0676380B2 (ja) | 1994-09-28 |
| FI862584A0 (fi) | 1986-06-17 |
| US4772612A (en) | 1988-09-20 |
| FI862584A (fi) | 1986-12-20 |
| HUT42068A (en) | 1987-06-29 |
| EP0209701A3 (en) | 1987-07-01 |
| CA1283105C (en) | 1991-04-16 |
| DE3665060D1 (en) | 1989-09-21 |
| ATE45568T1 (de) | 1989-09-15 |
| DK286486D0 (da) | 1986-06-18 |
| FI83773C (fi) | 1991-08-26 |
| DE3521761A1 (de) | 1987-01-02 |
| ES8802498A1 (es) | 1988-07-01 |
| IL79118A0 (en) | 1986-09-30 |
| IL79118A (en) | 1990-01-18 |
| DK286486A (da) | 1987-12-20 |
| ZA864538B (en) | 1987-02-25 |
| AU582247B2 (en) | 1989-03-16 |
| KR870000300A (ko) | 1987-02-17 |
| EP0209701B1 (de) | 1989-08-16 |
| AU5897886A (en) | 1986-12-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4622332A (en) | Asymmetric diesters of Hantzsch dihydropyridines with hypotensive activity | |
| HU196371B (en) | Process for producing new 1,4-dihydropyridine derivatives, salts and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS228506B2 (en) | Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid | |
| EP0185964B1 (de) | Dihydropyridin-carbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| US4559351A (en) | Dihydropyridine derivatives of 1,4:3,6-dianhydrohexitols | |
| AU640217B2 (en) | New 4-quinolyl-dihydropyridines, processes for their preparation and their use in medicaments | |
| JPS61118366A (ja) | ２−メチルジヒドロピリジン誘導体の中間体 | |
| JPS62161781A (ja) | フラボン誘導体、その製造法及びそれを含む医薬 | |
| AU675693B2 (en) | 3-quinolyl-substituted dihydropyridines, processes for theirpreparation and their use in medicaments | |
| US4642310A (en) | Circulation-active tetrahydrothienopyridines | |
| US4753936A (en) | Circulation-active substituted 1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid piperazides | |
| US4764516A (en) | Mixtures of optically active nitrodihydropyridines active on the circulatory system | |
| AU613101B2 (en) | New fluoromethoxyphenyl dihydropyridines, processes for the preparation and their use in medicaments | |
| US4639522A (en) | 1-benzyl-3,5-dimethyl-4-piperdyl ester of a Hantzsch dihydropyridine | |
| US4876255A (en) | Substituted 1,4-dihydropyridines for control of circulation and thromboses | |
| EP0214437B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridinderivaten über neue Zwischenprodukte | |
| US4791122A (en) | Circulation active novel 5-aryldihydropyridines | |
| EP0022481A1 (en) | 5,6-Alkylenepyrimidine derivatives, processes for preparing the same and pharmaceutical compositions | |
| HU197304B (en) | Process for producing fluor-containing 1,4-dihydro-pyridines and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4558055A (en) | Vaso-dilating 1,4-dihydropyridine lactams | |
| RU1816282C (ru) | Способ получени производных 2-аминоалкилтиометил-1,4-дигидропиридина или их энантиомеров | |
| SK47794A3 (en) | Chinolyl-dihydropyridinecarboxylic acid esters, method of their production, medicines containing these matters, method of their production and using of these compounds | |
| HU199797B (en) | Process for producing new fluoromethoxy-phenyl-dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| CS271495B2 (en) | Method of new dihydropyridinamides production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |