JPS6056956A - 1,4−ジヒドロピリジン誘導体及びその製法 - Google Patents
1,4−ジヒドロピリジン誘導体及びその製法Info
- Publication number
- JPS6056956A JPS6056956A JP16577583A JP16577583A JPS6056956A JP S6056956 A JPS6056956 A JP S6056956A JP 16577583 A JP16577583 A JP 16577583A JP 16577583 A JP16577583 A JP 16577583A JP S6056956 A JPS6056956 A JP S6056956A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- carbon atoms
- general formula
- dihydropyridine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
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- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式(1):
(式中、Xはニトロもしくはアルキル置換)、(を有す
るベンゼンスルホニルオキシ基、水elf1基、アミノ
基、塩素原子、炭素原子数1ないし3のアルコキシ基、
ベンジルオキシ基、炭素原子数7ないし11の(S−ア
ルキルチオ)カルポニルオギン基、炭素原子数4ないし
8の二塩基酸のアミド残基もしくはイミド残基又は次式
ニー0CON110、−〇イ、’I:) 、−o p
O(oc、xl、 )、又はづ1(CH,)、I−で表
わされる基を表わし、Yは水素原子、塩素原子、水酸基
又は炭素原子数1ないし3のアルコキシ基を表わす)で
表わされる、カルシウム拮抗作用を有する1、4−ジヒ
ドロピリジン誘導体及びその生理的に許容しうる塩類に
関する。
るベンゼンスルホニルオキシ基、水elf1基、アミノ
基、塩素原子、炭素原子数1ないし3のアルコキシ基、
ベンジルオキシ基、炭素原子数7ないし11の(S−ア
ルキルチオ)カルポニルオギン基、炭素原子数4ないし
8の二塩基酸のアミド残基もしくはイミド残基又は次式
ニー0CON110、−〇イ、’I:) 、−o p
O(oc、xl、 )、又はづ1(CH,)、I−で表
わされる基を表わし、Yは水素原子、塩素原子、水酸基
又は炭素原子数1ないし3のアルコキシ基を表わす)で
表わされる、カルシウム拮抗作用を有する1、4−ジヒ
ドロピリジン誘導体及びその生理的に許容しうる塩類に
関する。
生理的に許容される塩類としては塩酸塩、臭化水素酸塩
、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、お
よびクエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩
、安息香酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸
塩が挙げられる。
、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、お
よびクエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩
、安息香酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸
塩が挙げられる。
カルシウム拮抗作用を有する薬剤は、細胞外から細胞内
へのCa の流入によっておこる興奮、収縮関連を抑制
するほか、心筋の興企に際し、脱分極に重要な役割を果
すCaチャネルをブロツクするため、狭心症の治療薬と
して有用であるのみならず、不整脈、高血圧あるいは心
不全などの循環器疾患の治療剤としての効果が期待され
ている。
へのCa の流入によっておこる興奮、収縮関連を抑制
するほか、心筋の興企に際し、脱分極に重要な役割を果
すCaチャネルをブロツクするため、狭心症の治療薬と
して有用であるのみならず、不整脈、高血圧あるいは心
不全などの循環器疾患の治療剤としての効果が期待され
ている。
一方、カルシウム拮抗剤は膜輸送機構を修飾することに
より、生体に投与された抗h9J剤の癌細胞外への流出
を阻害して細胞内に抗癌剤を蓄積、維持させることによ
って、抗519I剤の作用を増強する効果を有すること
が、明らかにされた(鶴尾、薬学会講演要旨集p366
.1985)。
より、生体に投与された抗h9J剤の癌細胞外への流出
を阻害して細胞内に抗癌剤を蓄積、維持させることによ
って、抗519I剤の作用を増強する効果を有すること
が、明らかにされた(鶴尾、薬学会講演要旨集p366
.1985)。
更1龜カルシウム拮抗剤は喘息の治療薬とじての有効性
も期待されている。すなわち、喘息の発症において、カ
ルシウムイオンは、1)気管支筋収縮、2)アレルギー
性ケミカルメゾイエイタ−の遊離、3)副交感神経系の
反射、4)分泌腺からの粘液分泌に関与することが明ら
かにされている。したがって、カルシウム拮抗剤は喘息
発症の原因がアレルギー反応であっても、気道過敏性で
あっても、いずれの場合にも有効性が期(、りされる(
水弁ら、ファルマシア、19(8)、;’98(198
5))。
も期待されている。すなわち、喘息の発症において、カ
ルシウムイオンは、1)気管支筋収縮、2)アレルギー
性ケミカルメゾイエイタ−の遊離、3)副交感神経系の
反射、4)分泌腺からの粘液分泌に関与することが明ら
かにされている。したがって、カルシウム拮抗剤は喘息
発症の原因がアレルギー反応であっても、気道過敏性で
あっても、いずれの場合にも有効性が期(、りされる(
水弁ら、ファルマシア、19(8)、;’98(198
5))。
このような観点からカルシウム拮抗剤は医薬として重要
な意義を有するものであり、現在、ノJルシウム拮抗剤
についての多くの研vifが進められている。
な意義を有するものであり、現在、ノJルシウム拮抗剤
についての多くの研vifが進められている。
本発明者らは、このような重要な意義を有するカルシウ
ム拮抗剤について研究を重ねた結果、一般式(1)で表
わされる1、4−ジヒドロピリジン誘導体がカルシウム
拮抗作用を有することを見出し、本発明を完成した。
ム拮抗剤について研究を重ねた結果、一般式(1)で表
わされる1、4−ジヒドロピリジン誘導体がカルシウム
拮抗作用を有することを見出し、本発明を完成した。
一般式(1)で表わされる本発明の化合物は、一般にH
antzsch法によって、製造される。ずなわち、置
換基を有するアルデヒド、アセト酢酸エチル(2,0〜
2.5モル当量)およびアンモニア水(1,0〜1.5
モル当量)をアルコール系溶媒に溶解させ加熱、還流す
る。反応終了後、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付した後、あるいは直接、水溶
性エタノールを溶媒として用いて再結晶を行ない目的物
質を得る。
antzsch法によって、製造される。ずなわち、置
換基を有するアルデヒド、アセト酢酸エチル(2,0〜
2.5モル当量)およびアンモニア水(1,0〜1.5
モル当量)をアルコール系溶媒に溶解させ加熱、還流す
る。反応終了後、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付した後、あるいは直接、水溶
性エタノールを溶媒として用いて再結晶を行ない目的物
質を得る。
アルコール系溶媒としてはエタノールが最も好ましいが
、ブタノールやエトキシエタノールを使用することもで
きる。
、ブタノールやエトキシエタノールを使用することもで
きる。
あるいは、置換基を有するアルデヒド、アセト酢酸エチ
ルおよびアンモニア水な、オートクレーブ中等の閉鎖系
中で反応させる。
ルおよびアンモニア水な、オートクレーブ中等の閉鎖系
中で反応させる。
前記Hantzsch法では、特にオルト置換アルデヒ
ドを用いた場合は収率が低いが、オートクレーブ中等の
閉鎖系中で反応をj″Jなうと収率が飛躍的に向上する
。
ドを用いた場合は収率が低いが、オートクレーブ中等の
閉鎖系中で反応をj″Jなうと収率が飛躍的に向上する
。
オートクレーブの加熱温度は80°〜150°C1好ま
、シ<は110°〜120°Cが適当である。反応時間
は10〜50時間、好ましくは15〜25時間が適当で
ある。溶媒はHantzsch法と同様の溶媒を使用す
ることができる。反応終了後はII;+ntzsel+
法と同様に精製して目的化合物を得ることができる。
、シ<は110°〜120°Cが適当である。反応時間
は10〜50時間、好ましくは15〜25時間が適当で
ある。溶媒はHantzsch法と同様の溶媒を使用す
ることができる。反応終了後はII;+ntzsel+
法と同様に精製して目的化合物を得ることができる。
アレンスルホニルオキシ
ルオキシ基、カルバモイル基、リン酸コースノール、二
塩基酸のアミド残基又はイミド残基雪の分子:1;の大
きな置換基を有する化合物を.?!jるには、Hant
zsch法又は閉鎖系中で反応させて得た化合物と、導
入しようとする置換基の反応性化合物とを好ましくはト
リエチルアミンなどの第三アミンや、フン化セシウム等
の無機塩基の存在下、0°C〜Ziiill’l、必要
ならば加熱下に反応させて、目的化合物を111゛るこ
とかできる。反応時間は導入する置換,+,l,の種類
によって異なるが一般には3〜s 0 +1.11間が
適当である5反応溶媒としては前記の他、塩fヒメアレ
ン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどヌ
応に不活性な溶媒が使用できる。
塩基酸のアミド残基又はイミド残基雪の分子:1;の大
きな置換基を有する化合物を.?!jるには、Hant
zsch法又は閉鎖系中で反応させて得た化合物と、導
入しようとする置換基の反応性化合物とを好ましくはト
リエチルアミンなどの第三アミンや、フン化セシウム等
の無機塩基の存在下、0°C〜Ziiill’l、必要
ならば加熱下に反応させて、目的化合物を111゛るこ
とかできる。反応時間は導入する置換,+,l,の種類
によって異なるが一般には3〜s 0 +1.11間が
適当である5反応溶媒としては前記の他、塩fヒメアレ
ン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどヌ
応に不活性な溶媒が使用できる。
反応性化合物としては、酸無水物、ハIJゲン化物、イ
ンミアナート等が適当である。反応性の乏しい2−クロ
ロベンゾオキサゾール等の反応性化合物な用いる場合に
は、他方の化合物を予め水素化ナトリウムなどの強塩基
で処理して、対応する塩を形成させた後、反応させるの
が好ましい。
ンミアナート等が適当である。反応性の乏しい2−クロ
ロベンゾオキサゾール等の反応性化合物な用いる場合に
は、他方の化合物を予め水素化ナトリウムなどの強塩基
で処理して、対応する塩を形成させた後、反応させるの
が好ましい。
次に、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例1 2.6−ジメチル−4 − 1: 2 −
( 4−メチルベンゼンスルフォニルオキシ)フ ェニル) − 1. 4−ジヒドロピリジン−6、5−
ジカルボン酸ジエチルの合成 (1)2−ペンジルオキシベンズアルデヒド(後記、中
間体6)の合成 水素化ナトリウム( 1 8. 4 mniol )
のジメチルホルムアミド懸濁液6 0 tndを0°C
に冷却し、こノ液ニサリチルアルテヒド1. 5 17
( 1 2. 3 mmol)を滴下後、10分間撹
拌した。同温度で塩化ベンジル1. 8 7 g( 1
4. 7 mmol )を滴下後室温に戻し、42時
間攪拌を続けた。水とlII′1酸エチルを加え、有機
層を水で4回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後沢
過、減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付しく酢酸エチル:ヘキサン−1:5)、中間
体31.97gをijJだ(収率76%)。
( 4−メチルベンゼンスルフォニルオキシ)フ ェニル) − 1. 4−ジヒドロピリジン−6、5−
ジカルボン酸ジエチルの合成 (1)2−ペンジルオキシベンズアルデヒド(後記、中
間体6)の合成 水素化ナトリウム( 1 8. 4 mniol )
のジメチルホルムアミド懸濁液6 0 tndを0°C
に冷却し、こノ液ニサリチルアルテヒド1. 5 17
( 1 2. 3 mmol)を滴下後、10分間撹
拌した。同温度で塩化ベンジル1. 8 7 g( 1
4. 7 mmol )を滴下後室温に戻し、42時
間攪拌を続けた。水とlII′1酸エチルを加え、有機
層を水で4回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後沢
過、減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付しく酢酸エチル:ヘキサン−1:5)、中間
体31.97gをijJだ(収率76%)。
R/=0.41(酢酸エテル:ヘキサン=1:5)NM
R(CDCL)δ−10.48(S、111)、670
〜7、 0 7 (m, 9H)、5.1 1 ( S
, 21−1 ) ’(2) 4 − ( 2−ベンジ
ルオキシ)フェニル−1.4−ジヒドロピリジン(化合
物4)の合成 前記中間体5 300mg( 1. 4 1 mmol
) 、7’ 七ト酢酸エチル4 0 4 mll (
3. 1 mmol )および28%アンモニア水0
. 1 5 ml ( 2. 2 +nmol )のエ
タノール溶液15rMを容量sornxのオートクレー
ブ中で調製し、密封後120°Cで18時間反応させた
。反応終了後、エタノールなどの揮発性物tノJを留去
し、残渣をシリカゲルカラムク17トグラフイー(酢酸
エチル:ヘキサン−1=5)に伺し、化合物4を4 8
1 mg(収率78%) Rjた。
R(CDCL)δ−10.48(S、111)、670
〜7、 0 7 (m, 9H)、5.1 1 ( S
, 21−1 ) ’(2) 4 − ( 2−ベンジ
ルオキシ)フェニル−1.4−ジヒドロピリジン(化合
物4)の合成 前記中間体5 300mg( 1. 4 1 mmol
) 、7’ 七ト酢酸エチル4 0 4 mll (
3. 1 mmol )および28%アンモニア水0
. 1 5 ml ( 2. 2 +nmol )のエ
タノール溶液15rMを容量sornxのオートクレー
ブ中で調製し、密封後120°Cで18時間反応させた
。反応終了後、エタノールなどの揮発性物tノJを留去
し、残渣をシリカゲルカラムク17トグラフイー(酢酸
エチル:ヘキサン−1=5)に伺し、化合物4を4 8
1 mg(収率78%) Rjた。
IR ( nujol) 5 4 4 5、1685、
1270CITl”NMR(CDC1.)δ=6.63
〜7. 4 9 (m, Lll )、5、0 9 (
sllH)、4.90(s, 2H)、4.69(s,
ill)、3、97(q、4H, J.=7.01−
1z )、2.01(s、6H)、122( t,6H
SJ=7.01−12)(31 4 − ( 2−ヒド
ロキシフェニル)、−1.4−ジヒドロピリジン(中間
体5)の合成 ベンジルジヒドロピリジン(化合物4)200mji
( 0. 4 6 mmol )の無水エタノール溶液
7 mlを水素雰囲気下で5%pd /C ( 2 0
111.9 )と処理した。室温で46時間撹拌後、
不溶物をil−j別し、母液からエタノールを留去して
、はぼ純粋の中間体5を含む残渣を得、この残渣をシリ
カゲルカラム(1!i’i酸エチル:ヘキサン−3:1
0)を通すことにより、160mg(100%)の中間
体5を得た。
1270CITl”NMR(CDC1.)δ=6.63
〜7. 4 9 (m, Lll )、5、0 9 (
sllH)、4.90(s, 2H)、4.69(s,
ill)、3、97(q、4H, J.=7.01−
1z )、2.01(s、6H)、122( t,6H
SJ=7.01−12)(31 4 − ( 2−ヒド
ロキシフェニル)、−1.4−ジヒドロピリジン(中間
体5)の合成 ベンジルジヒドロピリジン(化合物4)200mji
( 0. 4 6 mmol )の無水エタノール溶液
7 mlを水素雰囲気下で5%pd /C ( 2 0
111.9 )と処理した。室温で46時間撹拌後、
不溶物をil−j別し、母液からエタノールを留去して
、はぼ純粋の中間体5を含む残渣を得、この残渣をシリ
カゲルカラム(1!i’i酸エチル:ヘキサン−3:1
0)を通すことにより、160mg(100%)の中間
体5を得た。
m″p150〜151°C(エタノール−水から再結晶
)。
)。
IR(nujol) 3351、3050、1660、
1230cmlNMR(CDCI,)δ= Z?i 0
( S、111)、6.60〜7、 0 9 (m,
4i−i)、6.0 0 ( s, I H)、5.
05(S,IH)、4、08(q14H, J = 7
. 01−1z )、2.!19(S,6H)、1、、
16(t, 61−1, J=7.01−1.z )(
4)ジヒドロピリジン(化合物1)の合成ヒドロキシ−
1.4−ジヒドロピリジン(中間体5 ) 120mf
/ (0,35mmol)とJL11化p l−ルエン
スルホニル74 ml (0,39111m0I )
ノ無水アセトニトリル(smzン溶液とをツノ1ヒセシ
ウム180mg(1,18mmol )と反応させ、室
温で28時間攪拌後、溶媒を留去し、1111酸エチル
で抽出した。抽出液を水洗、乾燥(ブuc 7J(N
;+ r S O,)後、分取シリカゲル薄層クロマ1
グラソt −(1lli酸エテル:ヘキサン−2:5)
により、化合物1を66%の収率で得た。mp136.
5〜137°CI R(nujol ン 3390.
i 690. 1 295cm−”NMR(CDCI、
)δ= 6.91〜782(m、811)、5.16(
s、I I−I )、4.01 (q、 41−1、J
’ = 7011z )、2.42(s、3H)、2.
30 (s、 6J−1)、 1.14(t、6H1J
=7.0H2) 1 実施例2 2.6−シメチルー4−〔2−(4−二トロベンゼンス
ルホニルオキシ)フェニル) −1,4−ジヒドロピリ
ジン−3,5−ジカルボン酸ジエチル(化合物6)の合
成 6 下記のスケールで、実施例1(4)の操作に従い、化合
物6を42%の収率で得た。mp97〜98°C化合物
5 : 100 mg(0,29unnol )No、
、□so、cl : 77mg(o、35mmol)C
sF : 130mg(0,86+no−+ol)CH
+ CN ’ 3 m 1 反応時間 = 47時間 実施例3 2.6−シメチルー4−(2−(オクヂルテオ)カルボ
ニルオキシフェニル) −1,4−ジヒドロピリジン−
3,5−ジカルボン酸ジエチル(化合物7)の合成下記
のスケールで実施例1(4)と同様に操作を行い化合物
7を70%の収率で得た。mp、149〜151°C 化合物5 : 1001n、9(0,29mm0+)C
I ’l−8(CHt )ycH+ ”、726 rn
9 (0,35mmo l )CsF : 130m
、9(0,86mmol)CH,CN ” 3m1 反応時間 : 23時間 実施例4−7 4−(5−アミノフェニル) −1,4−ジヒドロピリ
ジンのアミドカルボン酸誘導体の合成9 4−(3−アミノフェニル) −2,6−シメチルー1
.4−ジヒドロピリジン−5,5−、>カルボン酸ジエ
チル(化合物8 ) (1mmol) と2塩ノ、(酸
の無水物(1,1mmol )とを無水塩fメチレン(
4mJ)に溶解させた。トリエチルアミン(1,211
111101)および4−(ジメチルアミノ)−ヒ°リ
ジン(角り;煤量)を加え1日、室温で攪拌した。
1230cmlNMR(CDCI,)δ= Z?i 0
( S、111)、6.60〜7、 0 9 (m,
4i−i)、6.0 0 ( s, I H)、5.
05(S,IH)、4、08(q14H, J = 7
. 01−1z )、2.!19(S,6H)、1、、
16(t, 61−1, J=7.01−1.z )(
4)ジヒドロピリジン(化合物1)の合成ヒドロキシ−
1.4−ジヒドロピリジン(中間体5 ) 120mf
/ (0,35mmol)とJL11化p l−ルエン
スルホニル74 ml (0,39111m0I )
ノ無水アセトニトリル(smzン溶液とをツノ1ヒセシ
ウム180mg(1,18mmol )と反応させ、室
温で28時間攪拌後、溶媒を留去し、1111酸エチル
で抽出した。抽出液を水洗、乾燥(ブuc 7J(N
;+ r S O,)後、分取シリカゲル薄層クロマ1
グラソt −(1lli酸エテル:ヘキサン−2:5)
により、化合物1を66%の収率で得た。mp136.
5〜137°CI R(nujol ン 3390.
i 690. 1 295cm−”NMR(CDCI、
)δ= 6.91〜782(m、811)、5.16(
s、I I−I )、4.01 (q、 41−1、J
’ = 7011z )、2.42(s、3H)、2.
30 (s、 6J−1)、 1.14(t、6H1J
=7.0H2) 1 実施例2 2.6−シメチルー4−〔2−(4−二トロベンゼンス
ルホニルオキシ)フェニル) −1,4−ジヒドロピリ
ジン−3,5−ジカルボン酸ジエチル(化合物6)の合
成 6 下記のスケールで、実施例1(4)の操作に従い、化合
物6を42%の収率で得た。mp97〜98°C化合物
5 : 100 mg(0,29unnol )No、
、□so、cl : 77mg(o、35mmol)C
sF : 130mg(0,86+no−+ol)CH
+ CN ’ 3 m 1 反応時間 = 47時間 実施例3 2.6−シメチルー4−(2−(オクヂルテオ)カルボ
ニルオキシフェニル) −1,4−ジヒドロピリジン−
3,5−ジカルボン酸ジエチル(化合物7)の合成下記
のスケールで実施例1(4)と同様に操作を行い化合物
7を70%の収率で得た。mp、149〜151°C 化合物5 : 1001n、9(0,29mm0+)C
I ’l−8(CHt )ycH+ ”、726 rn
9 (0,35mmo l )CsF : 130m
、9(0,86mmol)CH,CN ” 3m1 反応時間 : 23時間 実施例4−7 4−(5−アミノフェニル) −1,4−ジヒドロピリ
ジンのアミドカルボン酸誘導体の合成9 4−(3−アミノフェニル) −2,6−シメチルー1
.4−ジヒドロピリジン−5,5−、>カルボン酸ジエ
チル(化合物8 ) (1mmol) と2塩ノ、(酸
の無水物(1,1mmol )とを無水塩fメチレン(
4mJ)に溶解させた。トリエチルアミン(1,211
111101)および4−(ジメチルアミノ)−ヒ°リ
ジン(角り;煤量)を加え1日、室温で攪拌した。
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生成物をナトリウム
塩として水層へ抽出し、水層なん塩酸により酸性とし、
酢酸エチルで抽出した。抽出1f)、!、を水洗、乾燥
後シリカゲルクロマトグラフィーに伺し対応する化合物
9.1o、11及び12を11.1だ。
塩として水層へ抽出し、水層なん塩酸により酸性とし、
酢酸エチルで抽出した。抽出1f)、!、を水洗、乾燥
後シリカゲルクロマトグラフィーに伺し対応する化合物
9.1o、11及び12を11.1だ。
化合物9
収率 95%、mp109.5〜1105°CR/ 0
.4 (CH+CI−: CH30H−12: + )
IR(nujol) 1640.1695.1750,
33’?+0and 3390cm ” NMR(CDCI、)δ= 8.78 (s、11月、
7.56 (s、IJ()、7.54〜7.42(m、
2H+1l−1)、6.89〜7.16(m、2H)、
4.12(q、4H17,01−1z ’)、2.68
(brs、4H)、2.11(s、6H)、i、os
(t、611、J−z。
.4 (CH+CI−: CH30H−12: + )
IR(nujol) 1640.1695.1750,
33’?+0and 3390cm ” NMR(CDCI、)δ= 8.78 (s、11月、
7.56 (s、IJ()、7.54〜7.42(m、
2H+1l−1)、6.89〜7.16(m、2H)、
4.12(q、4H17,01−1z ’)、2.68
(brs、4H)、2.11(s、6H)、i、os
(t、611、J−z。
Hz)
化合物10
収率 93%、mp 129.5〜130.5°CR/
0.45(CH,C1,:C1−110II=12:
1)IR(nujol ) 1635.1660.16
85.334゜and3425cm” NMR(CD CI、 )δ=10.61(S、11−
1 )、7.57(brs、2I])、7.23〜74
4(m、2H)、7.52〜7.16(m、2H)、6
.62 (d、 11−1、J = 15.0 Hz
)、6.27(d、11−i、’J=13.0Hz)、
4.96(s、11−1 )、4.os(q、 41−
1. J=7.0Hz、)、2.31(s、6l−1)
、1.21(t、 6H,J=′10Hz) 化合物11 収率 97%、mp 181〜182.5°CR/ 0
.5(CH,CI、:CH,0l−(〜12:1)IR
(nujol ) 1610.165011680an
d3350Cm’ NMR(CDCI、)δ=9.35(s、11−1 )
、7.79 (brs。
0.45(CH,C1,:C1−110II=12:
1)IR(nujol ) 1635.1660.16
85.334゜and3425cm” NMR(CD CI、 )δ=10.61(S、11−
1 )、7.57(brs、2I])、7.23〜74
4(m、2H)、7.52〜7.16(m、2H)、6
.62 (d、 11−1、J = 15.0 Hz
)、6.27(d、11−i、’J=13.0Hz)、
4.96(s、11−1 )、4.os(q、 41−
1. J=7.0Hz、)、2.31(s、6l−1)
、1.21(t、 6H,J=′10Hz) 化合物11 収率 97%、mp 181〜182.5°CR/ 0
.5(CH,CI、:CH,0l−(〜12:1)IR
(nujol ) 1610.165011680an
d3350Cm’ NMR(CDCI、)δ=9.35(s、11−1 )
、7.79 (brs。
2 H)、7.42〜756 (m、 6I()、7.
00−7.16 (m。
00−7.16 (m。
2H)、4.90 (S、 in)、4.04(q、4
1−1、J = 7.0Hz)、2.24 (s、 6
I−1)、1.20 (t、 6H,J=7.0)Iz
)化合物12 収率 82%、m+) 134.5〜136°CR70
,3(耐酸エテル:ヘキサンー=5: 3 )IR(n
ujol) 1650.1680 and 3350
cm ’NMR(CDCI、)δ−8,68(s、1
)1 )、78B(s、IH)、6.84〜738 (
m、 4H+110.’4.92 (s、 IH)、4
.04 (q、 4H,J==8.0Hz )、2.6
0−5.00(m、2H)、2.29(s、6H)、1
.41〜1.91 (m、8H)、4.21(t、6H
,J=8.0H2)実施例8 2.6−シメチルー4−(6−フタルイミドフェニル)
−1,4−ジヒドロピリジン−6,5−ジカルボン酸
ジエチル(化合物13)の合成1 13 化合物8 350m、j7(1mmol)の無水ピリジ
ン(10mmol )溶液に塩化−yyaイル(1,4
mmol )を注意深く加え室温で2時間撹拌した。氷
を加えしばらく撹拌後酢酸エチルで抽出した。有機層を
希塩酸、次いで、水で洗浄した後乾燥し、常法によりシ
リカゲルクロマトグラフィー(内′1酸エチル:ヘキサ
ン=3:5)を行い、2.6−シメチルー4−(3−フ
タルイミドフェニル) −1,4−ジヒドロピリジン−
5,5−ジカルボン酸ジエチル(化合物13)を76%
の収率で得た。+np 204〜205°CIR(nu
jol) 1670.1690.1715 and53
90cm’ NMR(CDC1,)δ= 7.67〜7.92 (m
、4I])、115〜7.30(m、4H)、5.88
(s、 IH)、5.03(s、IH)、4.09(
q、4 ]−i、J = 7.01−1z )、2.5
1(S、6H)、1.21(t、611、J=7.01
1z)実施例9 4−(3−マレイミドフェニル) −2,6−、;Tメ
チル−1,4−9ヒドロピリジン−6,5−ジカルボン
酸ジエチル(化合物14)の合成 8 10 1 4 化合物8とマレイン酸無水物から44Jられるアミドカ
ルボン酸、4−(3−<5−カルボキシプロペノイルア
ミノ)フェニル) −2,6−シメチルー1.4−ジヒ
ドロピリジン−6,5−ジカルボン酸ジエチル(化合物
10 ) 250nip (0,57rnmol )を
酢酸無水物250 mg (2,5mmol)を酢酸ナ
トリウム20111J9 (0,29mmof )の存
在下100°C130分間加熱した。冷却後、炭酸水素
ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、水層をさらに酢
酸エチルで抽出し、有機層を水洗、乾燥した。シリカゲ
ルクロマトグラフィーによって79%の収率で、4−(
3−マレイミドフェニル)72.6−ジメテルー1.4
−ジヒドロピリジン6.5〜ジカルボン酸ジエチル(化
合物14)を得た。mp 160..5〜161.0°
CI R(unjol) 1640.1685.171
0 and 3350 cm ”NMR(CDCl、)
δ=Z09〜Z25(川、4H)、6.75(s、2H
)、6.00 (s、 ll−1)、5.00(511
H)、4.0 8 (q、4H,J=7 0l−fz
) 、2.2 8 (s、 61−1 ) 、1、20
(t、 6H,J=70Hz )実施例10 2.6−シメチルー4−(3−スフノンイミドフェニル
) 1.4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸
−ジエチル(化合物15)の合成実施例9と同スケール
で同じ操作により4−〔3−(3−カルボキンプロパノ
イルアミノ)フコ−ニル) −2,15−ジメチル−1
,4−ジヒドロピリジン−3・5−ジカルボン酸ジエチ
ル(化合物9 ) j、す2.6−シメチルー4−(3
−スフフン・「ミドノJ−ニル) −i、 4−ジヒド
ロピリジンーろ、°5−ジカルボン酸ジエチル(化合物
15ンを84“ン・の収・会で得た。mp 151.0
〜152.0°CI R(nujol) i 620.
1640.1680.1700an’d 335Dcm
’ NMR(CD C1,lδ= 7.0 G −7,28
(m、411)、5.77(S、I I−1)、5.0
1(S、IH)、4.08(q、41−1.J==7.
0Hz)、2.82(S、4H)、2.28 (s、
6J1)、1.20 (t、 6H170Hz) 実施例11 4−(:3−(cis−1,2−シクロへへセヅ゛ンジ
プJルポンイミド)フェニル) −2,6〜ジメチル−
1゜4ジヒドロピリジン−6,5−ジカルボン酸ジ」−
チル(化合物16ンの合成 4−(5−(cis−2−カルポキシシクL:lヘギサ
ンカルボキシルアミノ)フェニル) −2,6−シメチ
ルー1.4−ジヒドロピリジン−6,5−ジカルボン酸
j) x f # (化合物12 ) (0,,67m
mol)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0,6
7mmol )のジメチルホルムアミド溶液を氷−塩で
冷却し、シンクロへキシルカルボジイミド(0,74m
mol )のジ′メチルホルムアミド(1,51111
)溶液を滴下した。室温にもどし18時間撹拌後、不溶
物をP別した。r液に酢酸エチルを加え炭酸水素ナトリ
ウム溶液で抽出した。この水溶液を氷−水で冷却し、希
塩酸で注意深く酸性にしてH1酸エチルで抽出した。有
機層を水洗、乾燥し、常法によりンリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付し、4−[:5(cis−1,2−
シクロヘキサンジカルボンイミド)フェニル) −2,
6−シメチルー1.4−ジヒドロピリジン−6,5−ジ
カルボン酸ジエチル(化合物16)を98%の収率で得
た。mp 165.5〜166.5°CRf O,5(
酢酸エチル:ヘキサン−2:1)IR(nujol )
1610.1640.1680.1690and 3
350 cm ’ NMRδニア、80(S、IH)、684〜719(m
、411)、4.96(S、IH) 、 4.02 (
q、 41−1 、 J’=7. 0JIZ)、2.9
2〜3.08(1月、2■()、2.29 (s、+N
I )、1,66〜2.02(m、 8H)、 i、2
o(t、 61−1、J’ = 7. DI−Lz )
実施例12 2.6〜.)メチル−4−(3−(4−゛ニトロベンゼ
ンスルホニルオキシ) ) −1,4−、/ヒトIJピ
リジンー3.5−ジカルボン酸ジエチル(化合物17)
の合成 4−(3−ヒドロキシフェニル) −2,6−L/メチ
ル−1,4−ジヒドロピリジン−6,5−ジカルボン酸
ジエチル150rrl (0,43mmolンと塩(1
= I) −=トロヘンゼンスルホニ/L/ 106
m、9(0,4811111101)の無水テトラヒド
ロフラン(3mlり溶〆(lを水冷し、トリエチルアミ
ン(70μl)を滴ドした。室〆ilaで4時間撹拌後
、酢酸エチルと冷水を加えて自機層を水洗し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥、lI+過、溶媒留去を行い、その残
をベンゼン〜キザンから再結晶した。収率83%m9
160〜162°CNMR(CDCI、)δ−8,24
(d、2I−1,J=911y、 )、7、88 (d
、 2H,J=91−1z )、700−7.33 (
m、 4H)、5.52(S、IH)、4.91(S、
1)I)、4.11 (q14H。
1−1、J = 7.0Hz)、2.24 (s、 6
I−1)、1.20 (t、 6H,J=7.0)Iz
)化合物12 収率 82%、m+) 134.5〜136°CR70
,3(耐酸エテル:ヘキサンー=5: 3 )IR(n
ujol) 1650.1680 and 3350
cm ’NMR(CDCI、)δ−8,68(s、1
)1 )、78B(s、IH)、6.84〜738 (
m、 4H+110.’4.92 (s、 IH)、4
.04 (q、 4H,J==8.0Hz )、2.6
0−5.00(m、2H)、2.29(s、6H)、1
.41〜1.91 (m、8H)、4.21(t、6H
,J=8.0H2)実施例8 2.6−シメチルー4−(6−フタルイミドフェニル)
−1,4−ジヒドロピリジン−6,5−ジカルボン酸
ジエチル(化合物13)の合成1 13 化合物8 350m、j7(1mmol)の無水ピリジ
ン(10mmol )溶液に塩化−yyaイル(1,4
mmol )を注意深く加え室温で2時間撹拌した。氷
を加えしばらく撹拌後酢酸エチルで抽出した。有機層を
希塩酸、次いで、水で洗浄した後乾燥し、常法によりシ
リカゲルクロマトグラフィー(内′1酸エチル:ヘキサ
ン=3:5)を行い、2.6−シメチルー4−(3−フ
タルイミドフェニル) −1,4−ジヒドロピリジン−
5,5−ジカルボン酸ジエチル(化合物13)を76%
の収率で得た。+np 204〜205°CIR(nu
jol) 1670.1690.1715 and53
90cm’ NMR(CDC1,)δ= 7.67〜7.92 (m
、4I])、115〜7.30(m、4H)、5.88
(s、 IH)、5.03(s、IH)、4.09(
q、4 ]−i、J = 7.01−1z )、2.5
1(S、6H)、1.21(t、611、J=7.01
1z)実施例9 4−(3−マレイミドフェニル) −2,6−、;Tメ
チル−1,4−9ヒドロピリジン−6,5−ジカルボン
酸ジエチル(化合物14)の合成 8 10 1 4 化合物8とマレイン酸無水物から44Jられるアミドカ
ルボン酸、4−(3−<5−カルボキシプロペノイルア
ミノ)フェニル) −2,6−シメチルー1.4−ジヒ
ドロピリジン−6,5−ジカルボン酸ジエチル(化合物
10 ) 250nip (0,57rnmol )を
酢酸無水物250 mg (2,5mmol)を酢酸ナ
トリウム20111J9 (0,29mmof )の存
在下100°C130分間加熱した。冷却後、炭酸水素
ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、水層をさらに酢
酸エチルで抽出し、有機層を水洗、乾燥した。シリカゲ
ルクロマトグラフィーによって79%の収率で、4−(
3−マレイミドフェニル)72.6−ジメテルー1.4
−ジヒドロピリジン6.5〜ジカルボン酸ジエチル(化
合物14)を得た。mp 160..5〜161.0°
CI R(unjol) 1640.1685.171
0 and 3350 cm ”NMR(CDCl、)
δ=Z09〜Z25(川、4H)、6.75(s、2H
)、6.00 (s、 ll−1)、5.00(511
H)、4.0 8 (q、4H,J=7 0l−fz
) 、2.2 8 (s、 61−1 ) 、1、20
(t、 6H,J=70Hz )実施例10 2.6−シメチルー4−(3−スフノンイミドフェニル
) 1.4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸
−ジエチル(化合物15)の合成実施例9と同スケール
で同じ操作により4−〔3−(3−カルボキンプロパノ
イルアミノ)フコ−ニル) −2,15−ジメチル−1
,4−ジヒドロピリジン−3・5−ジカルボン酸ジエチ
ル(化合物9 ) j、す2.6−シメチルー4−(3
−スフフン・「ミドノJ−ニル) −i、 4−ジヒド
ロピリジンーろ、°5−ジカルボン酸ジエチル(化合物
15ンを84“ン・の収・会で得た。mp 151.0
〜152.0°CI R(nujol) i 620.
1640.1680.1700an’d 335Dcm
’ NMR(CD C1,lδ= 7.0 G −7,28
(m、411)、5.77(S、I I−1)、5.0
1(S、IH)、4.08(q、41−1.J==7.
0Hz)、2.82(S、4H)、2.28 (s、
6J1)、1.20 (t、 6H170Hz) 実施例11 4−(:3−(cis−1,2−シクロへへセヅ゛ンジ
プJルポンイミド)フェニル) −2,6〜ジメチル−
1゜4ジヒドロピリジン−6,5−ジカルボン酸ジ」−
チル(化合物16ンの合成 4−(5−(cis−2−カルポキシシクL:lヘギサ
ンカルボキシルアミノ)フェニル) −2,6−シメチ
ルー1.4−ジヒドロピリジン−6,5−ジカルボン酸
j) x f # (化合物12 ) (0,,67m
mol)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0,6
7mmol )のジメチルホルムアミド溶液を氷−塩で
冷却し、シンクロへキシルカルボジイミド(0,74m
mol )のジ′メチルホルムアミド(1,51111
)溶液を滴下した。室温にもどし18時間撹拌後、不溶
物をP別した。r液に酢酸エチルを加え炭酸水素ナトリ
ウム溶液で抽出した。この水溶液を氷−水で冷却し、希
塩酸で注意深く酸性にしてH1酸エチルで抽出した。有
機層を水洗、乾燥し、常法によりンリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付し、4−[:5(cis−1,2−
シクロヘキサンジカルボンイミド)フェニル) −2,
6−シメチルー1.4−ジヒドロピリジン−6,5−ジ
カルボン酸ジエチル(化合物16)を98%の収率で得
た。mp 165.5〜166.5°CRf O,5(
酢酸エチル:ヘキサン−2:1)IR(nujol )
1610.1640.1680.1690and 3
350 cm ’ NMRδニア、80(S、IH)、684〜719(m
、411)、4.96(S、IH) 、 4.02 (
q、 41−1 、 J’=7. 0JIZ)、2.9
2〜3.08(1月、2■()、2.29 (s、+N
I )、1,66〜2.02(m、 8H)、 i、2
o(t、 61−1、J’ = 7. DI−Lz )
実施例12 2.6〜.)メチル−4−(3−(4−゛ニトロベンゼ
ンスルホニルオキシ) ) −1,4−、/ヒトIJピ
リジンー3.5−ジカルボン酸ジエチル(化合物17)
の合成 4−(3−ヒドロキシフェニル) −2,6−L/メチ
ル−1,4−ジヒドロピリジン−6,5−ジカルボン酸
ジエチル150rrl (0,43mmolンと塩(1
= I) −=トロヘンゼンスルホニ/L/ 106
m、9(0,4811111101)の無水テトラヒド
ロフラン(3mlり溶〆(lを水冷し、トリエチルアミ
ン(70μl)を滴ドした。室〆ilaで4時間撹拌後
、酢酸エチルと冷水を加えて自機層を水洗し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥、lI+過、溶媒留去を行い、その残
をベンゼン〜キザンから再結晶した。収率83%m9
160〜162°CNMR(CDCI、)δ−8,24
(d、2I−1,J=911y、 )、7、88 (d
、 2H,J=91−1z )、700−7.33 (
m、 4H)、5.52(S、IH)、4.91(S、
1)I)、4.11 (q14H。
J−7Hz)、2.53 (S、61月、1.26(、
i、6H,J=7Hz) 実施例13 2.6−ジメテルー4−(3−フェニル力ルパモイルオ
キシ) −1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカル
ボン酸ジエブール(化合物19)の合成4−(3−ヒド
ロキシノエニル〕−ジヒドロピリジン150m、9 (
0,43mmol )を無水塩化メチレン(2ml)に
溶解させ水冷した。ソエニルイソシアナー) 0.11
ml! (1,0mmol )を滴下し、さらに触媒量
のトリエチルアシンを加え、室温で一夜撹拌し、結晶と
して沈殿した化合物19をd“敗した。母液は濃縮乾固
し、へ′1酸エチルより+11結晶して、さらに化合物
19を得た。収率75%mp185〜187°C NMR(CDCL)δ−8,24(s、I J−1)、
6.80〜7、.56 (m、9H)、5.16 (S
、 IH)、4.97(S、IH)、4.05(q、
4H1J=月−1z )、2.31 (s、 6H)、
1.25(t、 6H,J=7Hz) 実施例14 4−(2−エトキシフェニル) −2,6−ジメテルー
1,4−ジヒドロピリジン−6,5−ジカルボン酸ジエ
チル(化合物23ンの合成 0−エトキノベンズアルデヒド1.9(6,66聞no
l)、アセト耐酸エテル1.91 /l (14,65
nouol ) J6.j;び濃アンモニア水(28%
)0.73mlのエタノール溶液をオートクレーブ中で
110°Cに保1)、19時間反応させた。溶媒を留去
後ノリカゲル力ラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:
へ−1−サン=1’:5)に付し、エタノール−水より
円結晶して化合物23を89%の収率で得た。
i、6H,J=7Hz) 実施例13 2.6−ジメテルー4−(3−フェニル力ルパモイルオ
キシ) −1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカル
ボン酸ジエブール(化合物19)の合成4−(3−ヒド
ロキシノエニル〕−ジヒドロピリジン150m、9 (
0,43mmol )を無水塩化メチレン(2ml)に
溶解させ水冷した。ソエニルイソシアナー) 0.11
ml! (1,0mmol )を滴下し、さらに触媒量
のトリエチルアシンを加え、室温で一夜撹拌し、結晶と
して沈殿した化合物19をd“敗した。母液は濃縮乾固
し、へ′1酸エチルより+11結晶して、さらに化合物
19を得た。収率75%mp185〜187°C NMR(CDCL)δ−8,24(s、I J−1)、
6.80〜7、.56 (m、9H)、5.16 (S
、 IH)、4.97(S、IH)、4.05(q、
4H1J=月−1z )、2.31 (s、 6H)、
1.25(t、 6H,J=7Hz) 実施例14 4−(2−エトキシフェニル) −2,6−ジメテルー
1,4−ジヒドロピリジン−6,5−ジカルボン酸ジエ
チル(化合物23ンの合成 0−エトキノベンズアルデヒド1.9(6,66聞no
l)、アセト耐酸エテル1.91 /l (14,65
nouol ) J6.j;び濃アンモニア水(28%
)0.73mlのエタノール溶液をオートクレーブ中で
110°Cに保1)、19時間反応させた。溶媒を留去
後ノリカゲル力ラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:
へ−1−サン=1’:5)に付し、エタノール−水より
円結晶して化合物23を89%の収率で得た。
mp 122.5−123.5°C
I R(nujol) 3320.1685.1270
C111’NMR(CDCI、ン δ=6.56〜Z
21 (川、 40) 1.6.9 。
C111’NMR(CDCI、ン δ=6.56〜Z
21 (川、 40) 1.6.9 。
(S、IH)、5.18 (S、 IH)、4.05
(q、211、J=6.8 ン、4.02 (q、 4
I−I、J=6.814z )、2.26(S、6H)
、 1.36 (t、3I−1、J−=6.8l−1z
)、1.C7(L、 611、J=6.8) 実施例15 2、6−シメチルー4−(2−ジメチルスルホチオフェ
ニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボ
ン酸ジエチル−ヨーシト(化合物24)の合成 Hantzsch法により0−メチルチオベンズアルデ
ヒドを用い合成した2、6−シメチルー4−(2−メチ
ルチオフェニル) −1,4−ジヒドロピリジン−3,
5−ジカルボン酸ジエチルに大過剰のヨウ化メチルを室
温で2.5時間作用させた。生成する結晶を無水酢酸エ
チルでよく洗浄し、化合物24を80%の収率で得た。
(q、211、J=6.8 ン、4.02 (q、 4
I−I、J=6.814z )、2.26(S、6H)
、 1.36 (t、3I−1、J−=6.8l−1z
)、1.C7(L、 611、J=6.8) 実施例15 2、6−シメチルー4−(2−ジメチルスルホチオフェ
ニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボ
ン酸ジエチル−ヨーシト(化合物24)の合成 Hantzsch法により0−メチルチオベンズアルデ
ヒドを用い合成した2、6−シメチルー4−(2−メチ
ルチオフェニル) −1,4−ジヒドロピリジン−3,
5−ジカルボン酸ジエチルに大過剰のヨウ化メチルを室
温で2.5時間作用させた。生成する結晶を無水酢酸エ
チルでよく洗浄し、化合物24を80%の収率で得た。
mp102〜103°CNMR(CDCI、)δ= 7
.84 (s 、 I H)、718〜7、69 (m
、 4H)、5.40(S、II()、3.98(q、
4H1J=lO)、3.52(S、611)、2.47
(s、6Hン、1、17 (t、 6I−I、Jニア、
0 )実施例16 置換基を有するアルデヒド、ア七トm酸エチル及びアン
モニア水とを次式により反応させて1.4−ジヒドロピ
リジン誘導体を得る際に、オートクレープ中等の閉鎖系
中で反応を行なうことが1寝れていることを示す結果を
第1表に示す。
.84 (s 、 I H)、718〜7、69 (m
、 4H)、5.40(S、II()、3.98(q、
4H1J=lO)、3.52(S、611)、2.47
(s、6Hン、1、17 (t、 6I−I、Jニア、
0 )実施例16 置換基を有するアルデヒド、ア七トm酸エチル及びアン
モニア水とを次式により反応させて1.4−ジヒドロピ
リジン誘導体を得る際に、オートクレープ中等の閉鎖系
中で反応を行なうことが1寝れていることを示す結果を
第1表に示す。
第1表
本発明に包含される化合物の例を第2表に示す。
第2表
一般式(1)で表わされる本発明の化合物およびその塩
類はカルシウム拮抗作用を有し、狭心症治療剤、鎮痙剤
、抗喘息剤および抗癌剤の作用増強剤等の医薬として有
用である。
類はカルシウム拮抗作用を有し、狭心症治療剤、鎮痙剤
、抗喘息剤および抗癌剤の作用増強剤等の医薬として有
用である。
次に、本発明の化合物の薬理作用及び毒性(二ついて、
実験例によって説明する。
実験例によって説明する。
実験例1 カルシウム拮抗作用
柴田らの方法(日薬理誌、73.931〜938(19
77))(二より実施した。
77))(二より実施した。
モルモットを放血死させた後、大動脈を摘出してラセン
標本を作製した。容量101114のマグヌス管にタイ
ロード液を満し、15gのテンションをかけて標本を懸
垂し、90分間放置した。その後、ノルエピネフリン(
NE)を終濃度1μ9/mlとなるよう(二加えて標本
の反応性を確認した。栄養液なCa3−ゝ液(1m’M
のEDTAを添加したタイロード液)に代え、NEによ
る反応が消失するのを確認した。次に、栄養液を脱分極
用タイトロード液(+S −OmM塩化カリウム及び1
mMのhiDTAを添加したタイロード液)に代え、塩
化カルシウム溶液を終濃度22mMとなるように加えて
標本の収縮高を測定した。標本を洗浄した後検体溶it
kを加え、その5分後に塩化カルシウム浴1(kを加え
−C収縮高を測定し、対照に対する収縮筒の抑制率を片
対数のグラフ用紙(ニブロットし、グラフ」−からIC
,。をめた。
標本を作製した。容量101114のマグヌス管にタイ
ロード液を満し、15gのテンションをかけて標本を懸
垂し、90分間放置した。その後、ノルエピネフリン(
NE)を終濃度1μ9/mlとなるよう(二加えて標本
の反応性を確認した。栄養液なCa3−ゝ液(1m’M
のEDTAを添加したタイロード液)に代え、NEによ
る反応が消失するのを確認した。次に、栄養液を脱分極
用タイトロード液(+S −OmM塩化カリウム及び1
mMのhiDTAを添加したタイロード液)に代え、塩
化カルシウム溶液を終濃度22mMとなるように加えて
標本の収縮高を測定した。標本を洗浄した後検体溶it
kを加え、その5分後に塩化カルシウム浴1(kを加え
−C収縮高を測定し、対照に対する収縮筒の抑制率を片
対数のグラフ用紙(ニブロットし、グラフ」−からIC
,。をめた。
結果を第3表に示した。
実験例2 塩化バリウム拮抗作用
モルモットを放血死させた後、回腸を摘出し、2〜3C
n〕の長さの標本を作成シ、容lit 101u7J
O)マグヌス管に懸垂した。60〜90分間放置した後
、アセチルコリン10−7fl/mllで2〜6回収縮
させ、更に塩化バリウム10 97m1で2〜6回収縮
させ、収縮高が一定となったところを対照とした。次に
、検体溶液を添加し、その5分後に塩化バリウム1o’
97m1を加えて収縮させた。
n〕の長さの標本を作成シ、容lit 101u7J
O)マグヌス管に懸垂した。60〜90分間放置した後
、アセチルコリン10−7fl/mllで2〜6回収縮
させ、更に塩化バリウム10 97m1で2〜6回収縮
させ、収縮高が一定となったところを対照とした。次に
、検体溶液を添加し、その5分後に塩化バリウム1o’
97m1を加えて収縮させた。
対照の収縮高を100とし、検体を添加した場合の収縮
の抑制率から実験例1と同様にIC6゜をめた。結果を
第3表に示した。
の抑制率から実験例1と同様にIC6゜をめた。結果を
第3表に示した。
実験例6 抗狭心症作用
平松らの方法(Jap、J、 Pharmacol、、
2o、313(197o))−二より実施した。体m
170〜200ノのドンリュウ系雄性ラットをペント/
クルビタール60my/ks’腹腔内投与(二より麻酔
した。10分後(一検体1m51/にグを腹腔内(二投
与し、更にその10分後(ニパソプレシン0.5u/J
Lを静脈内投与した。
2o、313(197o))−二より実施した。体m
170〜200ノのドンリュウ系雄性ラットをペント/
クルビタール60my/ks’腹腔内投与(二より麻酔
した。10分後(一検体1m51/にグを腹腔内(二投
与し、更にその10分後(ニパソプレシン0.5u/J
Lを静脈内投与した。
パップレシン注入後、15秒、60秒、45秒、1分、
2分、5分、4分、5分、7分、10分及び15分後に
心電図を測定し、パップレシン注入(二よって生する心
電図上のST降下を検体が抑制するか否かを調べた。抑
制効果を示すものを十で表わし、第6表に示した。
2分、5分、4分、5分、7分、10分及び15分後に
心電図を測定し、パップレシン注入(二よって生する心
電図上のST降下を検体が抑制するか否かを調べた。抑
制効果を示すものを十で表わし、第6表に示した。
第3表
実験例4 急性毒性試験
1群5匹のddY系マウス、体重19〜22ノに各検体
500mp/に52を5%アラビアゴム生理食塩水溶液
に懸濁して腹腔内投与した。各検体投与群とも特別な症
状は示さす、金側生存した。
500mp/に52を5%アラビアゴム生理食塩水溶液
に懸濁して腹腔内投与した。各検体投与群とも特別な症
状は示さす、金側生存した。
本発明の化合物およびその塩類はカルシウム拮抗作用、
鎮痙作用、抗狭心症作用を有し、抗狭心症剤、鎮痙剤、
抗喘息剤、抗癌剤の作用増強剤等の医薬として有用であ
る。
鎮痙作用、抗狭心症作用を有し、抗狭心症剤、鎮痙剤、
抗喘息剤、抗癌剤の作用増強剤等の医薬として有用であ
る。
本発明の化合物およびその塩類は通常の製薬用担体と混
合して、医薬用製剤とすることができる。
合して、医薬用製剤とすることができる。
製剤の例としては錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、舌
下錠剤、シロップ剤、坐剤等があげられる。
下錠剤、シロップ剤、坐剤等があげられる。
本発明の化合物および塩類の臨床投与量は化合物の種類
、投与方法、疾患の種類、患者の年令等によって異なる
が、約10〜1o omg/kg/日が適当である。
、投与方法、疾患の種類、患者の年令等によって異なる
が、約10〜1o omg/kg/日が適当である。
特許出願人 尾 崎 庄一部
同 渡辺 裕
第1頁の続き
■Int、C1,’ 識別記号 庁内整理番手続補正書
(方式) 昭和59年2月2!11 1、事件の表示 昭和58年特許願第465775弓2
発明の名称 1,4−ジヒドロピリジン誘導体及びそ
の製法3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 4、補正命令の日付 昭和59年1月311−1(発送
11)5、補正の対象 明細書 6、補正の内容 別紙の通り全文訂正明細jJニーを提
出する(内容に変更なし) 手続補正書(自発) O 特許庁長官 殿 2、発明の名称 1.4−ジヒドロピリジン誘導体及びその製法8、補正
をする者 事件との関係 特許出願人 4、補正の対象 明細書の「特許請求の範囲」および「発明の詳細な説明
の欄 5、補正の内容 行、第5頁1〜2行および第6頁5イ」゛にそ」」ぞれ
「(S−アルキルチオ)」とあるを1” (γルーキル
チオ)」と訂正する。
(方式) 昭和59年2月2!11 1、事件の表示 昭和58年特許願第465775弓2
発明の名称 1,4−ジヒドロピリジン誘導体及びそ
の製法3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 4、補正命令の日付 昭和59年1月311−1(発送
11)5、補正の対象 明細書 6、補正の内容 別紙の通り全文訂正明細jJニーを提
出する(内容に変更なし) 手続補正書(自発) O 特許庁長官 殿 2、発明の名称 1.4−ジヒドロピリジン誘導体及びその製法8、補正
をする者 事件との関係 特許出願人 4、補正の対象 明細書の「特許請求の範囲」および「発明の詳細な説明
の欄 5、補正の内容 行、第5頁1〜2行および第6頁5イ」゛にそ」」ぞれ
「(S−アルキルチオ)」とあるを1” (γルーキル
チオ)」と訂正する。
(1)一般式(I)=
(式中、XUニトロもしくはアノレキIし置換基をイj
するベンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルシン1が
ニルオキシ基、水酸基、アミノ基、7)素原子。
するベンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルシン1が
ニルオキシ基、水酸基、アミノ基、7)素原子。
塩素原子、炭素原子数1ないし3のアルコキン基。
ベンジルオキシ基、炭素原子数7ないし11のエアルキ
ルチオ)カルボニルオキシ基、炭12 Toξ子数−o
po (oc2a5)2.−0PO(OCJ)2又&J
−S+(CH3)2ニー で表わされる基を1表わし、
Yは水素原子、塩素原子、水酸基又は炭素原子数1ない
し3のアルコキシ基を表わす)で表わされる1、4−ジ
ヒドロピリジン誘導体及びその生理的に許容される塩類
。
ルチオ)カルボニルオキシ基、炭12 Toξ子数−o
po (oc2a5)2.−0PO(OCJ)2又&J
−S+(CH3)2ニー で表わされる基を1表わし、
Yは水素原子、塩素原子、水酸基又は炭素原子数1ない
し3のアルコキシ基を表わす)で表わされる1、4−ジ
ヒドロピリジン誘導体及びその生理的に許容される塩類
。
(2)一般式(I):
(式中、Xlは水酸基、アミ7基、炭素原子数1ないし
8のアルコキシ基、ペンジルレオi・シ基、炭素見シ1
ユヱ以[≦1工tυユニl二し」原子又は塩素原子を表
わし、Yは水素用ζ子、二素原子、塩素原子、水酸基又
は炭素原子数1ないし3のアルコキシ基を表わす)で表
iプされる(ヒ合物とアセト酢酸エチル及びアンモニア
水とを反15させることを特徴とする一般式(工a):
■ (式中 X/及びYは前記と同様の意味を表わす)で表
わされる1、 4−ジヒドロピリもジン、1/j 導体
v:r製法。
8のアルコキシ基、ペンジルレオi・シ基、炭素見シ1
ユヱ以[≦1工tυユニl二し」原子又は塩素原子を表
わし、Yは水素用ζ子、二素原子、塩素原子、水酸基又
は炭素原子数1ないし3のアルコキシ基を表わす)で表
iプされる(ヒ合物とアセト酢酸エチル及びアンモニア
水とを反15させることを特徴とする一般式(工a):
■ (式中 X/及びYは前記と同様の意味を表わす)で表
わされる1、 4−ジヒドロピリもジン、1/j 導体
v:r製法。
(8)一般式(]):
(式中、 X/及びYは前記と同様の意味を表わす)で
表わされる化合物とアセト酢酸エチル及びアンモニア水
とを閉鎖系中で反応させることを特徴とする特許請求の
範囲第2項記載の製法。
表わされる化合物とアセト酢酸エチル及びアンモニア水
とを閉鎖系中で反応させることを特徴とする特許請求の
範囲第2項記載の製法。
(4)一般式(Il):
(式中 y、/は水酸基、アミノ基、炭素原子数1ない
し8のアルコキシ基、ベンジル副キシ基又は塩素原子を
表わし、Yは水素原子、塩素原子、水酸基又は炭素原子
数1ないし3のアルコキシ基を表わす)で表わされる化
合物とアセト酢酸エチル及びアンモニア水とを反応させ
て一般式(工a):(式中、X/及びYは前記と同様の
意味を表わす)で表わされる化合物を得、この化合物と
導入しようとする置換基を含む反応性化合物とを反応さ
せるこ、と−を特徴とする一般式(より):■ (式中、X″は炭素原子数7ないし11の(アルキ−0
PO(QC!2H5)2.−0PO(QC![(8)2
又l−1双S+(CH3)2ニーで′表わされる基を表
わし、Yは水素原子、塩素原子、水酸基又は炭素原子数
1ないし8のアルコキシ基を表わす)で表わされる皿。
し8のアルコキシ基、ベンジル副キシ基又は塩素原子を
表わし、Yは水素原子、塩素原子、水酸基又は炭素原子
数1ないし3のアルコキシ基を表わす)で表わされる化
合物とアセト酢酸エチル及びアンモニア水とを反応させ
て一般式(工a):(式中、X/及びYは前記と同様の
意味を表わす)で表わされる化合物を得、この化合物と
導入しようとする置換基を含む反応性化合物とを反応さ
せるこ、と−を特徴とする一般式(より):■ (式中、X″は炭素原子数7ないし11の(アルキ−0
PO(QC!2H5)2.−0PO(QC![(8)2
又l−1双S+(CH3)2ニーで′表わされる基を表
わし、Yは水素原子、塩素原子、水酸基又は炭素原子数
1ないし8のアルコキシ基を表わす)で表わされる皿。
4−ジヒドロピリジン誘導体の製法。
(5)一般式(I):
(式中、Xはニトロもしくはアルキル
スルベンゼンスルホニルオキシ基,ムム> 7. )&
yhニルオキシ基,水酸基,アミ7基,フッ素壓二チ
ー。
yhニルオキシ基,水酸基,アミ7基,フッ素壓二チ
ー。
塩素原子,炭素原子数1ないし8のアルコキシ基。
ベンジルオキシ基,炭素原子数7ないし11の土アルキ
ルチオ)カルボニルオキシ基,炭素原子数−OPO (
OC2H5)2,−OPO (OCH3)2 又は−B
+(OH8)2ニー で表わされる基を表わし,Yは水
素原子,塩素原子,水酸基又は炭素原子数1ないし3の
アルコキシ基を表わす)で表オフされる1、4.−ジヒ
ドロピリジン誘導体及びその生理的に許容される塩類を
有効成分とするカルシウム拮抗作用を有する医薬。
ルチオ)カルボニルオキシ基,炭素原子数−OPO (
OC2H5)2,−OPO (OCH3)2 又は−B
+(OH8)2ニー で表わされる基を表わし,Yは水
素原子,塩素原子,水酸基又は炭素原子数1ないし3の
アルコキシ基を表わす)で表オフされる1、4.−ジヒ
ドロピリジン誘導体及びその生理的に許容される塩類を
有効成分とするカルシウム拮抗作用を有する医薬。
(II) 明細書の1′発明の詳細な説明 の欄の記載
を以下のとおり追加訂正する。
を以下のとおり追加訂正する。
CD第7頁4行に「ベンゼンスルホニルAギシ基、水酸
基、」とあるを「ベンゼ′ンスルホニルオキシ基、メタ
ンスルホニルAキシ基、水酸基、」と訂正する。
基、」とあるを「ベンゼ′ンスルホニルオキシ基、メタ
ンスルホニルAキシ基、水酸基、」と訂正する。
(2)第7頁7行のrs−J二字を削除する。
(3)第7頁下かも5行に1OP O(OC2IJ5
) 2又は−3+ Jとあるをr −opo (oc2
■15) 2+−opo (ocaa)2.又は−s+
Jと訂正する。
) 2又は−3+ Jとあるをr −opo (oc2
■15) 2+−opo (ocaa)2.又は−s+
Jと訂正する。
(4)第16頁実施例2および第17頁実施例3のそれ
ぞれの式中に「CIl]F」とあるをrNall、1に
、および「CH30N」とあるをr ′rn p 」に
それぞれ訂正する。
ぞれの式中に「CIl]F」とあるをrNall、1に
、および「CH30N」とあるをr ′rn p 」に
それぞれ訂正する。
(5)第17頁1〜7行に[下記のスケールで・・−・
・47時間」とあるを「ヒドロキシ=1、4−ジヒドロ
ピリジン(中間体5)8fiOダ(t、otga+ot
)に水素化ナトリウム27q(1,l 4ff01)
ヲTHF (10yne)中60℃で約20分間作用さ
せた後室温にもどした。 これに塩化P−ニトロベンゼ
ンスルホニル280ダ(1,84闘ot)を加え12、
時間攪拌抜水を加え酢酸エチルで抽出した。抽、出液を
水洗、乾燥(無水ygso’4)後、生成物をエタし ノール−水から再結晶ぺ目的物6を75%の収率で得た
。m、p18:1.5〜135℃。
・47時間」とあるを「ヒドロキシ=1、4−ジヒドロ
ピリジン(中間体5)8fiOダ(t、otga+ot
)に水素化ナトリウム27q(1,l 4ff01)
ヲTHF (10yne)中60℃で約20分間作用さ
せた後室温にもどした。 これに塩化P−ニトロベンゼ
ンスルホニル280ダ(1,84闘ot)を加え12、
時間攪拌抜水を加え酢酸エチルで抽出した。抽、出液を
水洗、乾燥(無水ygso’4)後、生成物をエタし ノール−水から再結晶ぺ目的物6を75%の収率で得た
。m、p18:1.5〜135℃。
工R(nujol) 8850. 1720゜1’52
0. 13600m−1 NMR(c+oc6a)cr= 8.a a (d、
:r=l。
0. 13600m−1 NMR(c+oc6a)cr= 8.a a (d、
:r=l。
Hと、 2H)、 8.19 (tl、 J=l OH
>。
>。
7.44〜7.22 (m、 IH)、 7.12〜6
.98 (m、 8H)、 5.87 (8,LH)。
.98 (m、 8H)、 5.87 (8,LH)。
5.20 (s、 IH)、 4.06 (q、 J=
8Hy。
8Hy。
4H)、 2.81 (8,6H)、 1. l 6
(t、 J=8H)、6H)Jと訂正する。
(t、 J=8H)、6H)Jと訂正する。
(6)第18頁1〜8行に1下記のスケールで・・・・
・23時間」とあるを「下記のスケールで、実施例2の
操作に従い、化合物7を82%の収率で得た。+np9
3〜94℃0化合物5 : 760 l1l (2,8(i*JIo+) NaH: 79M9 (8,80M#0皇) THF ; 22nt(j 工R(nujol)8 3 2 0. l 7 1 1
1゜16900m−1 NMR(CDC!la) J=r、 60〜7.28
(m。
・23時間」とあるを「下記のスケールで、実施例2の
操作に従い、化合物7を82%の収率で得た。+np9
3〜94℃0化合物5 : 760 l1l (2,8(i*JIo+) NaH: 79M9 (8,80M#0皇) THF ; 22nt(j 工R(nujol)8 3 2 0. l 7 1 1
1゜16900m−1 NMR(CDC!la) J=r、 60〜7.28
(m。
IH)、7.2 0〜7.0 2 (In、8H)、5
.7 2(8,LH)、5.2 1 (8,IH)、4
.0 7 (q。
.7 2(8,LH)、5.2 1 (8,IH)、4
.0 7 (q。
J=6H,) 、4H)、2.9 7 (t、J=7H
と、尭2H)、 2.82 (8,6H)、 1.67
と1.33(m、l 2 H)、1.1 9 (t、J
=lil])、1目1)。
と、尭2H)、 2.82 (8,6H)、 1.67
と1.33(m、l 2 H)、1.1 9 (t、J
=lil])、1目1)。
0.8 7 (brt、8H) J
と訂正する。
(7)第27頁下かも8行に「残を」とあるを−。
残渣を」と訂正する。
(8) 第a o頁2行に「ジメチルスルホニ」とある
を「ジメチルスルホニ」と訂正する。
を「ジメチルスルホニ」と訂正する。
(9)第33頁第2表に記載の化合物60m、 p「9
7〜98」を「 133.5〜185」と訂正正する。
7〜98」を「 133.5〜185」と訂正正する。
(10)第88頁第2表に記載の化合物70翫m、p
r149〜151Jを「 98〜94 」とと訂正する
。
r149〜151Jを「 98〜94 」とと訂正する
。
(11)第35頁の表に下記の表を追加する。
Claims (5)
- (1)一般式(I): 1] (式中、Xはニトロもしくはアルギル置換基を’f)す
るベンゼンスルホニルオキシL(、水酸基、アミン基、
塩素原子、炭素原子数1ないし乙のアルコキシ基、ベン
ジルオキシ基、炭素原子数7ないし11の(S−アルキ
ノνテオンカルボニルメ、(−ン基、炭素原子数4ない
し8の二塩基酸のアミド残]、(も■−で表わされる基
を表わし、Yは水素原子、塩素原子、水酸基又は炭素原
子数1ないし3のアルコキシ基を表わす)で表わされる
1、4−ジヒドロピリジン誘導体及びその生理的に許容
される塩類。 - (2)一般式(■): (式中、X′は水酸基、アミン基、炭素原子数1ないし
乙のアルコキシ基、ベンジルオキシ基又は塩素原子を表
わし、Yは水素原子、塩素原子、水酸基又は炭素原子数
1ないしろのアルコキン基を表わす)で表わされる化合
物とアセト耐酸エチル及びアンモニア水とを反応させる
ことを特徴とする(式中、X′及びYは前記と同様の意
味を表わす)で表わされる1、4−ジヒドロピリジン誘
導体の製法。 - (3)一般式(■): (式中、X′及びYは前記と同様の意味を表わす)で表
わされる化合物とア七ト耐酸エチル及びアンモニア水と
を閉鎖系中で反応させることを4’、r 6’tとする
特許請求の範囲第2項記載の製’11、。 - (4)一般式(Hン : (式中、X′は水酸基、アミノ基、炭素原子数1ないし
3のアルコキシ基、ペンジルオキシノ、(又は塩素原子
を表わし、Yは水素原子、塩素原子、水酸基又は炭素原
子数1ないし3のアルコキシ基な表わす)で表わされる
化合物とアセト酢酸エチル及びアンモニア水とを反応さ
せて一般式(Ia) :」1 (式中、X′及びYは前記と同様の意味を表わす)で表
わされる化合物を得、この化合物と導入しようとする置
換基を含む反応性化合物とを反応させることを特徴とす
る一般式(Ib) :(式中、X11は炭素原子数7な
いし11の(S−アルキルチオ)カルボニルオキシ基、
炭素ハ;1子敗る基を表わし、Yは水素原子、塩素1!
;え子、水1lT01(又は炭素原子数1ないし3のア
ルコキシ基を表わす)で表わされる1、4−ジヒドロピ
リジン誘ノjン体の製法。 - (5)一般式(1): (式中、Xはニトロもしくはアルキル置換基を有するベ
ンゼンスルホニルオキシ基、水酸基、アミノ基、塩素原
子、炭素原子数1ないし3のアルコキシ基、ベンジルオ
キシ基、炭素原子数7ないし11の(S−アルキルチオ
)カルボニルオキシ基、■−で表わされる基を表わし、
Yは水素原子、塩素原子、水酸基又は炭素1皇子数1な
いし乙のアルコキシ基を表わす)で表わされる1、4−
ジヒドロピリジン誘導体及びその生理的に許容される塩
類を有効成分とするカルシウム拮抗作用を有する医薬。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16577583A JPS6056956A (ja) | 1983-09-08 | 1983-09-08 | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体及びその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16577583A JPS6056956A (ja) | 1983-09-08 | 1983-09-08 | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体及びその製法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6056956A true JPS6056956A (ja) | 1985-04-02 |
Family
ID=15818793
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP16577583A Pending JPS6056956A (ja) | 1983-09-08 | 1983-09-08 | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体及びその製法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6056956A (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60248671A (ja) * | 1984-03-27 | 1985-12-09 | ラボラトリ−オス・デラグランヘ・エ−セ・ア | 新規1,4−ジヒドロピリジン誘導体、それらの製造方法およびこれらを有効成分とする心臓血管障害の治療薬 |
JPS61291567A (ja) * | 1985-06-19 | 1986-12-22 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | 新規な1,4−ジヒドロピリジン類 |
EP0353692A2 (en) * | 1988-08-02 | 1990-02-07 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Drug effect-enhancing agent for antitumor drug |
FR2672890A1 (fr) * | 1991-02-20 | 1992-08-21 | Inst Investigacion Desarrol | Derives de 2,6-dimethyl-4-(4'-hydroxy-3',5'-di-t-butylphenyl)-1,4-dihydropyridine, leur procede de preparation et leur utilisation comme capteurs de radicaux libres. |
WO2000005209A1 (en) * | 1998-07-23 | 2000-02-03 | Lin, Tong-Ho | GUAIACOXYPROPANOLAMINES WITH α/β-ADRENERGIC BLOCKING ACTIVITY |
-
1983
- 1983-09-08 JP JP16577583A patent/JPS6056956A/ja active Pending
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JPH0544453B2 (ja) * | 1984-03-27 | 1993-07-06 | Delagrange Lab | |
JPS61291567A (ja) * | 1985-06-19 | 1986-12-22 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | 新規な1,4−ジヒドロピリジン類 |
EP0209701A2 (de) * | 1985-06-19 | 1987-01-28 | Bayer Ag | Neue 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
EP0353692A2 (en) * | 1988-08-02 | 1990-02-07 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Drug effect-enhancing agent for antitumor drug |
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WO2000005209A1 (en) * | 1998-07-23 | 2000-02-03 | Lin, Tong-Ho | GUAIACOXYPROPANOLAMINES WITH α/β-ADRENERGIC BLOCKING ACTIVITY |
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