JPS6056956A - １，４−ジヒドロピリジン誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（１）： （式中、Ｘはニトロもしくはアルキル置換）、（を有す
るベンゼンスルホニルオキシ基、水ｅｌｆ１基、アミノ
基、塩素原子、炭素原子数１ないし３のアルコキシ基、
ベンジルオキシ基、炭素原子数７ないし１１の（Ｓ−ア
ルキルチオ）カルポニルオギン基、炭素原子数４ないし
８の二塩基酸のアミド残基もしくはイミド残基又は次式
ニー０ＣＯＮ１１０、−〇イ、’Ｉ：）　、−ｏ　ｐ　
Ｏ（ｏｃ、ｘｌ、　）、又はづ１（ＣＨ，）、Ｉ−で表
わされる基を表わし、Ｙは水素原子、塩素原子、水酸基
又は炭素原子数１ないし３のアルコキシ基を表わす）で
表わされる、カルシウム拮抗作用を有する１、４−ジヒ
ドロピリジン誘導体及びその生理的に許容しうる塩類に
関する。

生理的に許容される塩類としては塩酸塩、臭化水素酸塩
、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、お
よびクエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩
、安息香酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸
塩が挙げられる。

カルシウム拮抗作用を有する薬剤は、細胞外から細胞内
へのＣａ　の流入によっておこる興奮、収縮関連を抑制
するほか、心筋の興企に際し、脱分極に重要な役割を果
すＣａチャネルをブロツクするため、狭心症の治療薬と
して有用であるのみならず、不整脈、高血圧あるいは心
不全などの循環器疾患の治療剤としての効果が期待され
ている。

一方、カルシウム拮抗剤は膜輸送機構を修飾することに
より、生体に投与された抗ｈ９Ｊ剤の癌細胞外への流出
を阻害して細胞内に抗癌剤を蓄積、維持させることによ
って、抗５１９Ｉ剤の作用を増強する効果を有すること
が、明らかにされた（鶴尾、薬学会講演要旨集ｐ３６６
．１９８５）。

更１龜カルシウム拮抗剤は喘息の治療薬とじての有効性
も期待されている。すなわち、喘息の発症において、カ
ルシウムイオンは、１）気管支筋収縮、２）アレルギー
性ケミカルメゾイエイタ−の遊離、３）副交感神経系の
反射、４）分泌腺からの粘液分泌に関与することが明ら
かにされている。したがって、カルシウム拮抗剤は喘息
発症の原因がアレルギー反応であっても、気道過敏性で
あっても、いずれの場合にも有効性が期（、りされる（
水弁ら、ファルマシア、１９（８）、；’９８（１９８
５））。

このような観点からカルシウム拮抗剤は医薬として重要
な意義を有するものであり、現在、ノＪルシウム拮抗剤
についての多くの研ｖｉｆが進められている。

本発明者らは、このような重要な意義を有するカルシウ
ム拮抗剤について研究を重ねた結果、一般式（１）で表
わされる１、４−ジヒドロピリジン誘導体がカルシウム
拮抗作用を有することを見出し、本発明を完成した。

一般式（１）で表わされる本発明の化合物は、一般にＨ
ａｎｔｚｓｃｈ法によって、製造される。ずなわち、置
換基を有するアルデヒド、アセト酢酸エチル（２，０〜
２．５モル当量）およびアンモニア水（１，０〜１．５
モル当量）をアルコール系溶媒に溶解させ加熱、還流す
る。反応終了後、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付した後、あるいは直接、水溶
性エタノールを溶媒として用いて再結晶を行ない目的物
質を得る。

アルコール系溶媒としてはエタノールが最も好ましいが
、ブタノールやエトキシエタノールを使用することもで
きる。

あるいは、置換基を有するアルデヒド、アセト酢酸エチ
ルおよびアンモニア水な、オートクレーブ中等の閉鎖系
中で反応させる。

前記Ｈａｎｔｚｓｃｈ法では、特にオルト置換アルデヒ
ドを用いた場合は収率が低いが、オートクレーブ中等の
閉鎖系中で反応をｊ″Ｊなうと収率が飛躍的に向上する
。

オートクレーブの加熱温度は８０°〜１５０°Ｃ１好ま
、シ＜は１１０°〜１２０°Ｃが適当である。反応時間
は１０〜５０時間、好ましくは１５〜２５時間が適当で
ある。溶媒はＨａｎｔｚｓｃｈ法と同様の溶媒を使用す
ることができる。反応終了後はＩＩ；＋ｎｔｚｓｅｌ＋
　法と同様に精製して目的化合物を得ることができる。

アレンスルホニルオキシ ルオキシ基、カルバモイル基、リン酸コースノール、二
塩基酸のアミド残基又はイミド残基雪の分子：１；の大
きな置換基を有する化合物を．？！ｊるには、Ｈａｎｔ
ｚｓｃｈ法又は閉鎖系中で反応させて得た化合物と、導
入しようとする置換基の反応性化合物とを好ましくはト
リエチルアミンなどの第三アミンや、フン化セシウム等
の無機塩基の存在下、０°Ｃ〜Ｚｉｉｉｌｌ’ｌ、必要
ならば加熱下に反応させて、目的化合物を１１１゛るこ
とかできる。反応時間は導入する置換，＋，ｌ，の種類
によって異なるが一般には３〜ｓ　０　＋１．１１間が
適当である５反応溶媒としては前記の他、塩ｆヒメアレ
ン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどヌ
応に不活性な溶媒が使用できる。

反応性化合物としては、酸無水物、ハＩＪゲン化物、イ
ンミアナート等が適当である。反応性の乏しい２−クロ
ロベンゾオキサゾール等の反応性化合物な用いる場合に
は、他方の化合物を予め水素化ナトリウムなどの強塩基
で処理して、対応する塩を形成させた後、反応させるの
が好ましい。

次に、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例１　２．６−ジメチル−４　−　１：　２　−　
（　４−メチルベンゼンスルフォニルオキシ）フ ェニル）　−　１．　４−ジヒドロピリジン−６、５−
ジカルボン酸ジエチルの合成 （１）２−ペンジルオキシベンズアルデヒド（後記、中
間体６）の合成 水素化ナトリウム（　１　８．　４　ｍｎｉｏｌ　）　
のジメチルホルムアミド懸濁液６　０　ｔｎｄを０°Ｃ
に冷却し、こノ液ニサリチルアルテヒド１．　５　１７
　（　１　２．　３　ｍｍｏｌ）を滴下後、１０分間撹
拌した。同温度で塩化ベンジル１．　８　７　ｇ（　１
　４．　７　ｍｍｏｌ　）を滴下後室温に戻し、４２時
間攪拌を続けた。水とｌＩＩ′１酸エチルを加え、有機
層を水で４回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後沢
過、減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付しく酢酸エチル：ヘキサン−１：５）、中間
体３１．９７ｇをｉｊＪだ（収率７６％）。

Ｒ／＝０．４１（酢酸エテル：ヘキサン＝１：５）ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＬ）δ−１０．４８（Ｓ、１１１）、６７０
〜７、　０　７　（ｍ，　９Ｈ）、５．１　１　（　Ｓ
，　２１−１　）　’（２）　４　−　（　２−ベンジ
ルオキシ）フェニル−１．４−ジヒドロピリジン（化合
物４）の合成 前記中間体５　３００ｍｇ（　１．　４　１　ｍｍｏｌ
　）　、７’　七ト酢酸エチル４　０　４　ｍｌｌ　（
　３．　１　ｍｍｏｌ　）および２８％アンモニア水０
．　１　５　ｍｌ　（　２．　２　＋ｎｍｏｌ　）のエ
タノール溶液１５ｒＭを容量ｓｏｒｎｘのオートクレー
ブ中で調製し、密封後１２０°Ｃで１８時間反応させた
。反応終了後、エタノールなどの揮発性物ｔノＪを留去
し、残渣をシリカゲルカラムク１７トグラフイー（酢酸
エチル：ヘキサン−１＝５）に伺し、化合物４を４　８
　１　ｍｇ（収率７８％）　Ｒｊた。

ＩＲ　（　ｎｕｊｏｌ）　５　４　４　５、１６８５、
１２７０ＣＩＴｌ”ＮＭＲ（ＣＤＣ１．）δ＝６．６３
〜７．　４　９　（ｍ，　Ｌｌｌ　）、５、０　９　（
ｓｌｌＨ）、４．９０（ｓ，　２Ｈ）、４．６９（ｓ，
　ｉｌｌ）、３、９７（ｑ、４Ｈ，　Ｊ．＝７．０１−
１ｚ　）、２．０１（ｓ、６Ｈ）、１２２（　ｔ，６Ｈ
ＳＪ＝７．０１−１２）（３１　４　−　（　２−ヒド
ロキシフェニル）、−１．４−ジヒドロピリジン（中間
体５）の合成 ベンジルジヒドロピリジン（化合物４）２００ｍｊｉ　
（　０．　４　６　ｍｍｏｌ　）の無水エタノール溶液
７　ｍｌを水素雰囲気下で５％ｐｄ　／Ｃ　（　２　０
　１１１．９　）と処理した。室温で４６時間撹拌後、
不溶物をｉｌ−ｊ別し、母液からエタノールを留去して
、はぼ純粋の中間体５を含む残渣を得、この残渣をシリ
カゲルカラム（１！ｉ’ｉ酸エチル：ヘキサン−３：１
０）を通すことにより、１６０ｍｇ（１００％）の中間
体５を得た。

ｍ″ｐ１５０〜１５１°Ｃ（エタノール−水から再結晶
）。

ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　３３５１、３０５０、１６６０、
１２３０ｃｍｌＮＭＲ（ＣＤＣＩ，）δ＝　Ｚ？ｉ　０
　（　Ｓ、１１１）、６．６０〜７、　０　９　（ｍ，
　４ｉ−ｉ）、６．０　０　（　ｓ，　Ｉ　Ｈ）、５．
０５（Ｓ，ＩＨ）、４、０８（ｑ１４Ｈ，　Ｊ　＝　７
．　０１−１ｚ　）、２．！１９（Ｓ，６Ｈ）、１、、
１６（ｔ，　６１−１，　Ｊ＝７．０１−１．ｚ　）（
４）ジヒドロピリジン（化合物１）の合成ヒドロキシ−
１．４−ジヒドロピリジン（中間体５　）　１２０ｍｆ
／　（０，３５ｍｍｏｌ）とＪＬ１１化ｐ　ｌ−ルエン
スルホニル７４　ｍｌ　（０，３９１１１ｍ０Ｉ　）　
ノ無水アセトニトリル（ｓｍｚン溶液とをツノ１ヒセシ
ウム１８０ｍｇ（１，１８ｍｍｏｌ　）と反応させ、室
温で２８時間攪拌後、溶媒を留去し、１１１１酸エチル
で抽出した。抽出液を水洗、乾燥（ブｕｃ　７Ｊ（Ｎ　
；＋　ｒ　Ｓ　Ｏ，）後、分取シリカゲル薄層クロマ１
グラソｔ　−（１ｌｌｉ酸エテル：ヘキサン−２：５）
により、化合物１を６６％の収率で得た。ｍｐ１３６．
５〜１３７°ＣＩ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ　ン　３３９０．　
ｉ　６９０．　１　２９５ｃｍ−”ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、
）δ＝　６．９１〜７８２（ｍ、８１１）、５．１６（
ｓ、Ｉ　Ｉ−Ｉ　）、４．０１　（ｑ、　４１−１、Ｊ
’　＝　７０１１ｚ　）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．
３０　（ｓ、　６Ｊ−１）、　１．１４（ｔ、６Ｈ１Ｊ
＝７．０Ｈ２） １ 実施例２ ２．６−シメチルー４−〔２−（４−二トロベンゼンス
ルホニルオキシ）フェニル）　−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジエチル（化合物６）の合
成 ６ 下記のスケールで、実施例１（４）の操作に従い、化合
物６を４２％の収率で得た。ｍｐ９７〜９８°Ｃ化合物
５　：　１００　ｍｇ（０，２９ｕｎｎｏｌ　）Ｎｏ、
、□ｓｏ、ｃｌ　：　７７ｍｇ（ｏ、３５ｍｍｏｌ）Ｃ
ｓＦ　：　１３０ｍｇ（０，８６＋ｎｏ−＋ｏｌ）ＣＨ
＋　ＣＮ　’　３　ｍ　１ 反応時間　＝　４７時間 実施例３ ２．６−シメチルー４−（２−（オクヂルテオ）カルボ
ニルオキシフェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸ジエチル（化合物７）の合成下記
のスケールで実施例１（４）と同様に操作を行い化合物
７を７０％の収率で得た。ｍｐ、１４９〜１５１°Ｃ 化合物５　：　１００１ｎ、９（０，２９ｍｍ０＋）Ｃ
Ｉ　’ｌ−８（ＣＨｔ　）ｙｃＨ＋　”、７２６　ｒｎ
　９　（０，３５ｍｍｏ　ｌ　）ＣｓＦ　：　１３０ｍ
、９（０，８６ｍｍｏｌ）ＣＨ，ＣＮ　”　３ｍ１ 反応時間　：　２３時間 実施例４−７ ４−（５−アミノフェニル）　−１，４−ジヒドロピリ
ジンのアミドカルボン酸誘導体の合成９ ４−（３−アミノフェニル）　−２，６−シメチルー１
．４−ジヒドロピリジン−５，５−、＞カルボン酸ジエ
チル（化合物８　）　（１ｍｍｏｌ）　と２塩ノ、（酸
の無水物（１，１ｍｍｏｌ　）とを無水塩ｆメチレン（
４ｍＪ）に溶解させた。トリエチルアミン（１，２１１
１１１１０１）および４−（ジメチルアミノ）−ヒ°リ
ジン（角り；煤量）を加え１日、室温で攪拌した。

炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生成物をナトリウム
塩として水層へ抽出し、水層なん塩酸により酸性とし、
酢酸エチルで抽出した。抽出１ｆ）、！、を水洗、乾燥
後シリカゲルクロマトグラフィーに伺し対応する化合物
９．１ｏ、１１及び１２を１１．１だ。

化合物９ 収率　９５％、ｍｐ１０９．５〜１１０５°ＣＲ／　０
．４　（ＣＨ＋ＣＩ−：　ＣＨ３０Ｈ−１２：　＋　）
ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　１６４０．１６９５．１７５０，
３３’？＋０ａｎｄ　３３９０ｃｍ　” ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ＝　８．７８　（ｓ、１１月、
７．５６　（ｓ、ＩＪ（）、７．５４〜７．４２（ｍ、
２Ｈ＋１ｌ−１）、６．８９〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、
４．１２（ｑ、４Ｈ１７，０１−１ｚ　’）、２．６８
　（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．１１（ｓ、６Ｈ）、ｉ、ｏｓ
（ｔ、６１１、Ｊ−ｚ。

Ｈｚ） 化合物１０ 収率　９３％、ｍｐ　１２９．５〜１３０．５°ＣＲ／
　０．４５（ＣＨ，Ｃ１，：Ｃ１−１１０ＩＩ＝１２：
１）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ　）　１６３５．１６６０．１６
８５．３３４゜ａｎｄ３４２５ｃｍ” ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ、　）δ＝１０．６１（Ｓ、１１−
１　）、７．５７（ｂｒｓ、２Ｉ］）、７．２３〜７４
４（ｍ、２Ｈ）、７．５２〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、６
．６２　（ｄ、　１１−１、Ｊ　＝　１５．０　Ｈｚ　
）、６．２７（ｄ、１１−ｉ、’Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、
４．９６（ｓ、１１−１　）、４．ｏｓ（ｑ、　４１−
１．　Ｊ＝７．０Ｈｚ、）、２．３１（ｓ、６ｌ−１）
、１．２１（ｔ、　６Ｈ，Ｊ＝′１０Ｈｚ） 化合物１１ 収率　９７％、ｍｐ　１８１〜１８２．５°ＣＲ／　０
．５（ＣＨ，ＣＩ、：ＣＨ，０ｌ−（〜１２：１）ＩＲ
（ｎｕｊｏｌ　）　１６１０．１６５０１１６８０ａｎ
ｄ３３５０Ｃｍ’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ＝９．３５（ｓ、１１−１　）
、７．７９　（ｂｒｓ。

２　Ｈ）、７．４２〜７５６　（ｍ、　６Ｉ（）、７．
００−７．１６　（ｍ。

２Ｈ）、４．９０　（Ｓ、　ｉｎ）、４．０４（ｑ、４
１−１、Ｊ　＝　７．０Ｈｚ）、２．２４　（ｓ、　６
Ｉ−１）、１．２０　（ｔ、　６Ｈ，Ｊ＝７．０）Ｉｚ
）化合物１２ 収率　８２％、ｍ＋）　１３４．５〜１３６°ＣＲ７０
，３（耐酸エテル：ヘキサンー＝５：　３　）ＩＲ（ｎ
ｕｊｏｌ）　１６５０．１６８０　ａｎｄ　３３５０　
ｃｍ　’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ−８，６８（ｓ、１　
）１　）、７８Ｂ（ｓ、ＩＨ）、６．８４〜７３８　（
ｍ、　４Ｈ＋１１０．’４．９２　（ｓ、　ＩＨ）、４
．０４　（ｑ、　４Ｈ，Ｊ＝＝８．０Ｈｚ　）、２．６
０−５．００（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）、１
．４１〜１．９１　（ｍ、８Ｈ）、４．２１（ｔ、６Ｈ
，Ｊ＝８．０Ｈ２）実施例８ ２．６−シメチルー４−（６−フタルイミドフェニル）
　−１，４−ジヒドロピリジン−６，５−ジカルボン酸
ジエチル（化合物１３）の合成１ １３ 化合物８　３５０ｍ、ｊ７（１ｍｍｏｌ）の無水ピリジ
ン（１０ｍｍｏｌ　）溶液に塩化−ｙｙａイル（１，４
ｍｍｏｌ　）を注意深く加え室温で２時間撹拌した。氷
を加えしばらく撹拌後酢酸エチルで抽出した。有機層を
希塩酸、次いで、水で洗浄した後乾燥し、常法によりシ
リカゲルクロマトグラフィー（内′１酸エチル：ヘキサ
ン＝３：５）を行い、２．６−シメチルー４−（３−フ
タルイミドフェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−
５，５−ジカルボン酸ジエチル（化合物１３）を７６％
の収率で得た。＋ｎｐ　２０４〜２０５°ＣＩＲ（ｎｕ
ｊｏｌ）　１６７０．１６９０．１７１５　ａｎｄ５３
９０ｃｍ’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ＝　７．６７〜７．９２　（ｍ
、４Ｉ］）、１１５〜７．３０（ｍ、４Ｈ）、５．８８
　（ｓ、　ＩＨ）、５．０３（ｓ、ＩＨ）、４．０９（
ｑ、４　］−ｉ、Ｊ　＝　７．０１−１ｚ　）、２．５
１（Ｓ、６Ｈ）、１．２１（ｔ、６１１、Ｊ＝７．０１
１ｚ）実施例９ ４−（３−マレイミドフェニル）　−２，６−、；Ｔメ
チル−１，４−９ヒドロピリジン−６，５−ジカルボン
酸ジエチル（化合物１４）の合成 ８　１０ １ ４ 化合物８とマレイン酸無水物から４４Ｊられるアミドカ
ルボン酸、４−（３−＜５−カルボキシプロペノイルア
ミノ）フェニル）　−２，６−シメチルー１．４−ジヒ
ドロピリジン−６，５−ジカルボン酸ジエチル（化合物
１０　）　２５０ｎｉｐ　（０，５７ｒｎｍｏｌ　）を
酢酸無水物２５０　ｍｇ　（２，５ｍｍｏｌ）を酢酸ナ
トリウム２０１１１Ｊ９　（０，２９ｍｍｏｆ　）の存
在下１００°Ｃ１３０分間加熱した。冷却後、炭酸水素
ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、水層をさらに酢
酸エチルで抽出し、有機層を水洗、乾燥した。シリカゲ
ルクロマトグラフィーによって７９％の収率で、４−（
３−マレイミドフェニル）７２．６−ジメテルー１．４
−ジヒドロピリジン６．５〜ジカルボン酸ジエチル（化
合物１４）を得た。ｍｐ　１６０．．５〜１６１．０°
ＣＩ　Ｒ（ｕｎｊｏｌ）　１６４０．１６８５．１７１
０　ａｎｄ　３３５０　ｃｍ　”ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、）
δ＝Ｚ０９〜Ｚ２５（川、４Ｈ）、６．７５（ｓ、２Ｈ
）、６．００　（ｓ、　ｌｌ−１）、５．００（５１１
Ｈ）、４．０　８　（ｑ、４Ｈ，Ｊ＝７　０ｌ−ｆｚ　
）　、２．２　８　（ｓ、　６１−１　）　、１、２０
　（ｔ、　６Ｈ，Ｊ＝７０Ｈｚ　）実施例１０ ２．６−シメチルー４−（３−スフノンイミドフェニル
）　１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
−ジエチル（化合物１５）の合成実施例９と同スケール
で同じ操作により４−〔３−（３−カルボキンプロパノ
イルアミノ）フコ−ニル）　−２，１５−ジメチル−１
，４−ジヒドロピリジン−３・５−ジカルボン酸ジエチ
ル（化合物９　）　ｊ、す２．６−シメチルー４−（３
−スフフン・「ミドノＪ−ニル）　−ｉ、　４−ジヒド
ロピリジンーろ、°５−ジカルボン酸ジエチル（化合物
１５ンを８４“ン・の収・会で得た。ｍｐ　１５１．０
〜１５２．０°ＣＩ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ）　ｉ　６２０．
１６４０．１６８０．１７００ａｎ’ｄ　３３５Ｄｃｍ
　’ ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１，ｌδ＝　７．０　Ｇ　−７，２８
（ｍ、４１１）、５．７７（Ｓ、Ｉ　Ｉ−１）、５．０
１（Ｓ、ＩＨ）、４．０８（ｑ、４１−１．Ｊ＝＝７．
０Ｈｚ）、２．８２（Ｓ、４Ｈ）、２．２８　（ｓ、　
６Ｊ１）、１．２０　（ｔ、　６Ｈ１７０Ｈｚ） 実施例１１ ４−（：３−（ｃｉｓ−１，２−シクロへへセヅ゛ンジ
プＪルポンイミド）フェニル）　−２，６〜ジメチル−
１゜４ジヒドロピリジン−６，５−ジカルボン酸ジ」−
チル（化合物１６ンの合成 ４−（５−（ｃｉｓ−２−カルポキシシクＬ：ｌヘギサ
ンカルボキシルアミノ）フェニル）　−２，６−シメチ
ルー１．４−ジヒドロピリジン−６，５−ジカルボン酸
ｊ）　ｘ　ｆ　＃　（化合物１２　）　（０，，６７ｍ
ｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，６
７ｍｍｏｌ　）のジメチルホルムアミド溶液を氷−塩で
冷却し、シンクロへキシルカルボジイミド（０，７４ｍ
ｍｏｌ　）のジ′メチルホルムアミド（１，５１１１１
）溶液を滴下した。室温にもどし１８時間撹拌後、不溶
物をＰ別した。ｒ液に酢酸エチルを加え炭酸水素ナトリ
ウム溶液で抽出した。この水溶液を氷−水で冷却し、希
塩酸で注意深く酸性にしてＨ１酸エチルで抽出した。有
機層を水洗、乾燥し、常法によりンリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付し、４−［：５（ｃｉｓ−１，２−
シクロヘキサンジカルボンイミド）フェニル）　−２，
６−シメチルー１．４−ジヒドロピリジン−６，５−ジ
カルボン酸ジエチル（化合物１６）を９８％の収率で得
た。ｍｐ　１６５．５〜１６６．５°ＣＲｆ　Ｏ，５（
酢酸エチル：ヘキサン−２：１）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ　）
　１６１０．１６４０．１６８０．１６９０ａｎｄ　３
３５０　ｃｍ　’ ＮＭＲδニア、８０（Ｓ、ＩＨ）、６８４〜７１９（ｍ
、４１１）、４．９６（Ｓ、ＩＨ）　、　４．０２　（
ｑ、　４１−１　、　Ｊ’＝７．　０ＪＩＺ）、２．９
２〜３．０８（１月、２■（）、２．２９　（ｓ、＋Ｎ
Ｉ　）、１，６６〜２．０２（ｍ、　８Ｈ）、　ｉ、２
ｏ（ｔ、　６１−１、Ｊ’　＝　７．　ＤＩ−Ｌｚ　）
実施例１２ ２．６〜．）メチル−４−（３−（４−゛ニトロベンゼ
ンスルホニルオキシ）　）　−１，４−、／ヒトＩＪピ
リジンー３．５−ジカルボン酸ジエチル（化合物１７）
の合成 ４−（３−ヒドロキシフェニル）　−２，６−Ｌ／メチ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−６，５−ジカルボン酸
ジエチル１５０ｒｒｌ　（０，４３ｍｍｏｌンと塩（１
＝　Ｉ）　−＝トロヘンゼンスルホニ／Ｌ／　１０６　
ｍ、９（０，４８１１１１１１０１）の無水テトラヒド
ロフラン（３ｍｌり溶〆（ｌを水冷し、トリエチルアミ
ン（７０μｌ）を滴ドした。室〆ｉｌａで４時間撹拌後
、酢酸エチルと冷水を加えて自機層を水洗し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥、ｌＩ＋過、溶媒留去を行い、その残
　をベンゼン〜キザンから再結晶した。収率８３％ｍ９
１６０〜１６２°ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ−８，２４
（ｄ、２Ｉ−１，Ｊ＝９１１ｙ、　）、７、８８　（ｄ
、　２Ｈ，Ｊ＝９１−１ｚ　）、７００−７．３３　（
ｍ、　４Ｈ）、５．５２（Ｓ、ＩＨ）、４．９１（Ｓ、
１）Ｉ）、４．１１　（ｑ１４Ｈ。

Ｊ−７Ｈｚ）、２．５３　（Ｓ、６１月、１．２６（、
ｉ、６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ） 実施例１３ ２．６−ジメテルー４−（３−フェニル力ルパモイルオ
キシ）　−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸ジエブール（化合物１９）の合成４−（３−ヒド
ロキシノエニル〕−ジヒドロピリジン１５０ｍ、９　（
０，４３ｍｍｏｌ　）を無水塩化メチレン（２ｍｌ）に
溶解させ水冷した。ソエニルイソシアナー）　０．１１
ｍｌ！　（１，０ｍｍｏｌ　）を滴下し、さらに触媒量
のトリエチルアシンを加え、室温で一夜撹拌し、結晶と
して沈殿した化合物１９をｄ“敗した。母液は濃縮乾固
し、へ′１酸エチルより＋１１結晶して、さらに化合物
１９を得た。収率７５％ｍｐ１８５〜１８７°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ−８，２４（ｓ、Ｉ　Ｊ−１）、
６．８０〜７、．５６　（ｍ、９Ｈ）、５．１６　（Ｓ
、　ＩＨ）、４．９７（Ｓ、ＩＨ）、４．０５（ｑ、　
４Ｈ１Ｊ＝月−１ｚ　）、２．３１　（ｓ、　６Ｈ）、
１．２５（ｔ、　６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ） 実施例１４ ４−（２−エトキシフェニル）　−２，６−ジメテルー
１，４−ジヒドロピリジン−６，５−ジカルボン酸ジエ
チル（化合物２３ンの合成 ０−エトキノベンズアルデヒド１．９（６，６６聞ｎｏ
ｌ）、アセト耐酸エテル１．９１　／ｌ　（１４，６５
ｎｏｕｏｌ　）　Ｊ６．ｊ；び濃アンモニア水（２８％
）０．７３ｍｌのエタノール溶液をオートクレーブ中で
１１０°Ｃに保１）、１９時間反応させた。溶媒を留去
後ノリカゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
へ−１−サン＝１’：５）に付し、エタノール−水より
円結晶して化合物２３を８９％の収率で得た。

ｍｐ　１２２．５−１２３．５°Ｃ Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ）　３３２０．１６８５．１２７０
　Ｃ１１１’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、ン　δ＝６．５６〜Ｚ
２１　（川、　４０）　１．６．９　。

（Ｓ、ＩＨ）、５．１８　（Ｓ、　ＩＨ）、４．０５　
（ｑ、２１１、Ｊ＝６．８　ン、４．０２　（ｑ、　４
Ｉ−Ｉ、Ｊ＝６．８１４ｚ　）、２．２６（Ｓ、６Ｈ）
、　１．３６　（ｔ、３Ｉ−１、Ｊ−＝６．８ｌ−１ｚ
）、１．Ｃ７（Ｌ、　６１１、Ｊ＝６．８） 実施例１５ ２、６−シメチルー４−（２−ジメチルスルホチオフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸ジエチル−ヨーシト（化合物２４）の合成 Ｈａｎｔｚｓｃｈ法により０−メチルチオベンズアルデ
ヒドを用い合成した２、６−シメチルー４−（２−メチ
ルチオフェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸ジエチルに大過剰のヨウ化メチルを室
温で２．５時間作用させた。生成する結晶を無水酢酸エ
チルでよく洗浄し、化合物２４を８０％の収率で得た。

ｍｐ１０２〜１０３°ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ＝　７
．８４　（ｓ　、　Ｉ　Ｈ）、７１８〜７、６９　（ｍ
、　４Ｈ）、５．４０（Ｓ、ＩＩ（）、３．９８（ｑ、
４Ｈ１Ｊ＝ｌＯ）、３．５２（Ｓ、６１１）、２．４７
（ｓ、６Ｈン、１、１７　（ｔ、　６Ｉ−Ｉ、Ｊニア、
　０　）実施例１６ 置換基を有するアルデヒド、ア七トｍ酸エチル及びアン
モニア水とを次式により反応させて１．４−ジヒドロピ
リジン誘導体を得る際に、オートクレープ中等の閉鎖系
中で反応を行なうことが１寝れていることを示す結果を
第１表に示す。

第１表 本発明に包含される化合物の例を第２表に示す。

第２表 一般式（１）で表わされる本発明の化合物およびその塩
類はカルシウム拮抗作用を有し、狭心症治療剤、鎮痙剤
、抗喘息剤および抗癌剤の作用増強剤等の医薬として有
用である。

次に、本発明の化合物の薬理作用及び毒性（二ついて、
実験例によって説明する。

実験例１　カルシウム拮抗作用 柴田らの方法（日薬理誌、７３．９３１〜９３８（１９
７７））（二より実施した。

モルモットを放血死させた後、大動脈を摘出してラセン
標本を作製した。容量１０１１１４のマグヌス管にタイ
ロード液を満し、１５ｇのテンションをかけて標本を懸
垂し、９０分間放置した。その後、ノルエピネフリン（
ＮＥ）を終濃度１μ９／ｍｌとなるよう（二加えて標本
の反応性を確認した。栄養液なＣａ３−ゝ液（１ｍ’Ｍ
のＥＤＴＡを添加したタイロード液）に代え、ＮＥによ
る反応が消失するのを確認した。次に、栄養液を脱分極
用タイトロード液（＋Ｓ　−ＯｍＭ塩化カリウム及び１
ｍＭのｈｉＤＴＡを添加したタイロード液）に代え、塩
化カルシウム溶液を終濃度２２ｍＭとなるように加えて
標本の収縮高を測定した。標本を洗浄した後検体溶ｉｔ
ｋを加え、その５分後に塩化カルシウム浴１（ｋを加え
−Ｃ収縮高を測定し、対照に対する収縮筒の抑制率を片
対数のグラフ用紙（ニブロットし、グラフ」−からＩＣ
，。をめた。

結果を第３表に示した。

実験例２　塩化バリウム拮抗作用 モルモットを放血死させた後、回腸を摘出し、２〜３Ｃ
ｎ〕の長さの標本を作成シ、容ｌｉｔ　１０１ｕ７Ｊ　
Ｏ）マグヌス管に懸垂した。６０〜９０分間放置した後
、アセチルコリン１０−７ｆｌ／ｍｌｌで２〜６回収縮
させ、更に塩化バリウム１０　９７ｍ１で２〜６回収縮
させ、収縮高が一定となったところを対照とした。次に
、検体溶液を添加し、その５分後に塩化バリウム１ｏ’
９７ｍ１を加えて収縮させた。

対照の収縮高を１００とし、検体を添加した場合の収縮
の抑制率から実験例１と同様にＩＣ６゜をめた。結果を
第３表に示した。

実験例６　抗狭心症作用 平松らの方法（Ｊａｐ、Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、
　２ｏ、３１３（１９７ｏ））−二より実施した。体ｍ
１７０〜２００ノのドンリュウ系雄性ラットをペント／
クルビタール６０ｍｙ／ｋｓ’腹腔内投与（二より麻酔
した。１０分後（一検体１ｍ５１／にグを腹腔内（二投
与し、更にその１０分後（ニパソプレシン０．５ｕ／Ｊ
Ｌを静脈内投与した。

パップレシン注入後、１５秒、６０秒、４５秒、１分、
２分、５分、４分、５分、７分、１０分及び１５分後に
心電図を測定し、パップレシン注入（二よって生する心
電図上のＳＴ降下を検体が抑制するか否かを調べた。抑
制効果を示すものを十で表わし、第６表に示した。

第３表 実験例４　急性毒性試験 １群５匹のｄｄＹ系マウス、体重１９〜２２ノに各検体
５００ｍｐ／に５２を５％アラビアゴム生理食塩水溶液
に懸濁して腹腔内投与した。各検体投与群とも特別な症
状は示さす、金側生存した。

本発明の化合物およびその塩類はカルシウム拮抗作用、
鎮痙作用、抗狭心症作用を有し、抗狭心症剤、鎮痙剤、
抗喘息剤、抗癌剤の作用増強剤等の医薬として有用であ
る。

本発明の化合物およびその塩類は通常の製薬用担体と混
合して、医薬用製剤とすることができる。

製剤の例としては錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、舌
下錠剤、シロップ剤、坐剤等があげられる。

本発明の化合物および塩類の臨床投与量は化合物の種類
、投与方法、疾患の種類、患者の年令等によって異なる
が、約１０〜１ｏ　ｏｍｇ／ｋｇ／日が適当である。

特許出願人　尾　崎　庄一部 同　渡辺　裕 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番手続補正書
（方式） 昭和５９年２月２！１１ １、事件の表示　昭和５８年特許願第４６５７７５弓２
　発明の名称　１，４−ジヒドロピリジン誘導体及びそ
の製法３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 ４、補正命令の日付　昭和５９年１月３１１−１（発送
１１）５、補正の対象　明細書 ６、補正の内容　別紙の通り全文訂正明細ｊＪニーを提
出する（内容に変更なし） 手続補正書（自発） Ｏ 特許庁長官　殿 ２、発明の名称 １．４−ジヒドロピリジン誘導体及びその製法８、補正
をする者 事件との関係　特許出願人 ４、補正の対象 明細書の「特許請求の範囲」および「発明の詳細な説明
の欄 ５、補正の内容 行、第５頁１〜２行および第６頁５イ」゛にそ」」ぞれ
「（Ｓ−アルキルチオ）」とあるを１”　（γルーキル
チオ）」と訂正する。

（１）一般式（Ｉ）＝ （式中、ＸＵニトロもしくはアノレキＩし置換基をイｊ
するベンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルシン１が
ニルオキシ基、水酸基、アミノ基、７）素原子。

塩素原子、炭素原子数１ないし３のアルコキン基。

ベンジルオキシ基、炭素原子数７ないし１１のエアルキ
ルチオ）カルボニルオキシ基、炭１２　Ｔｏξ子数−ｏ
ｐｏ　（ｏｃ２ａ５）２．−０ＰＯ（ＯＣＪ）２又＆Ｊ
−Ｓ＋（ＣＨ３）２ニー　で表わされる基を１表わし、
Ｙは水素原子、塩素原子、水酸基又は炭素原子数１ない
し３のアルコキシ基を表わす）で表わされる１、４−ジ
ヒドロピリジン誘導体及びその生理的に許容される塩類
。

（２）一般式（Ｉ）： （式中、Ｘｌは水酸基、アミ７基、炭素原子数１ないし
８のアルコキシ基、ペンジルレオｉ・シ基、炭素見シ１
ユヱ以［≦１工ｔυユニｌ二し」原子又は塩素原子を表
わし、Ｙは水素用ζ子、二素原子、塩素原子、水酸基又
は炭素原子数１ないし３のアルコキシ基を表わす）で表
ｉプされる（ヒ合物とアセト酢酸エチル及びアンモニア
水とを反１５させることを特徴とする一般式（工ａ）：
■ （式中　Ｘ／及びＹは前記と同様の意味を表わす）で表
わされる１、　４−ジヒドロピリもジン、１／ｊ　導体
ｖ：ｒ製法。

（８）一般式（］）： （式中、　Ｘ／及びＹは前記と同様の意味を表わす）で
表わされる化合物とアセト酢酸エチル及びアンモニア水
とを閉鎖系中で反応させることを特徴とする特許請求の
範囲第２項記載の製法。

（４）一般式（Ｉｌ）： （式中　ｙ、／は水酸基、アミノ基、炭素原子数１ない
し８のアルコキシ基、ベンジル副キシ基又は塩素原子を
表わし、Ｙは水素原子、塩素原子、水酸基又は炭素原子
数１ないし３のアルコキシ基を表わす）で表わされる化
合物とアセト酢酸エチル及びアンモニア水とを反応させ
て一般式（工ａ）：（式中、Ｘ／及びＹは前記と同様の
意味を表わす）で表わされる化合物を得、この化合物と
導入しようとする置換基を含む反応性化合物とを反応さ
せるこ、と−を特徴とする一般式（より）：■ （式中、Ｘ″は炭素原子数７ないし１１の（アルキ−０
ＰＯ（ＱＣ！２Ｈ５）２．−０ＰＯ（ＱＣ！［（８）２
又ｌ−１双Ｓ＋（ＣＨ３）２ニーで′表わされる基を表
わし、Ｙは水素原子、塩素原子、水酸基又は炭素原子数
１ないし８のアルコキシ基を表わす）で表わされる皿。

４−ジヒドロピリジン誘導体の製法。

（５）一般式（Ｉ）： （式中、Ｘはニトロもしくはアルキル スルベンゼンスルホニルオキシ基，ムム＞　７．　）＆
　ｙｈニルオキシ基，水酸基，アミ７基，フッ素壓二チ
ー。

塩素原子，炭素原子数１ないし８のアルコキシ基。

ベンジルオキシ基，炭素原子数７ないし１１の土アルキ
ルチオ）カルボニルオキシ基，炭素原子数−ＯＰＯ　（
ＯＣ２Ｈ５）２，−ＯＰＯ　（ＯＣＨ３）２　又は−Ｂ
＋（ＯＨ８）２ニー　で表わされる基を表わし，Ｙは水
素原子，塩素原子，水酸基又は炭素原子数１ないし３の
アルコキシ基を表わす）で表オフされる１、４．−ジヒ
ドロピリジン誘導体及びその生理的に許容される塩類を
有効成分とするカルシウム拮抗作用を有する医薬。

（ＩＩ）　明細書の１′発明の詳細な説明　の欄の記載
を以下のとおり追加訂正する。

ＣＤ第７頁４行に「ベンゼンスルホニルＡギシ基、水酸
基、」とあるを「ベンゼ′ンスルホニルオキシ基、メタ
ンスルホニルＡキシ基、水酸基、」と訂正する。

（２）第７頁７行のｒｓ−Ｊ二字を削除する。

（３）第７頁下かも５行に１ＯＰ　Ｏ（ＯＣ２ＩＪ５　
）　２又は−３＋　Ｊとあるをｒ　−ｏｐｏ　（ｏｃ２
■１５）　２＋−ｏｐｏ　（ｏｃａａ）２．又は−ｓ＋
　Ｊと訂正する。

（４）第１６頁実施例２および第１７頁実施例３のそれ
ぞれの式中に「ＣＩｌ］Ｆ」とあるをｒＮａｌｌ、１に
、および「ＣＨ３０Ｎ」とあるをｒ　′ｒｎ　ｐ　」に
それぞれ訂正する。

（５）第１７頁１〜７行に［下記のスケールで・・−・
・４７時間」とあるを「ヒドロキシ＝１、４−ジヒドロ
ピリジン（中間体５）８ｆｉＯダ（ｔ、ｏｔｇａ＋ｏｔ
）に水素化ナトリウム２７ｑ（１，ｌ　４ｆｆ０１）　
ヲＴＨＦ　（１０ｙｎｅ）中６０℃で約２０分間作用さ
せた後室温にもどした。　これに塩化Ｐ−ニトロベンゼ
ンスルホニル２８０ダ（１，８４闘ｏｔ）を加え１２、
時間攪拌抜水を加え酢酸エチルで抽出した。抽、出液を
水洗、乾燥（無水ｙｇｓｏ’４）後、生成物をエタし ノール−水から再結晶ぺ目的物６を７５％の収率で得た
。ｍ、ｐ１８：１．５〜１３５℃。

工Ｒ（ｎｕｊｏｌ）　８８５０．　１７２０゜１’５２
０．　１３６００ｍ−１ ＮＭＲ（ｃ＋ｏｃ６ａ）ｃｒ＝　８．ａ　ａ　（ｄ、　
：ｒ＝ｌ。

Ｈと、　２Ｈ）、　８．１９　（ｔｌ、　Ｊ＝ｌ　ＯＨ
＞。

７．４４〜７．２２　（ｍ、　ＩＨ）、　７．１２〜６
．９８　（ｍ、　８Ｈ）、　５．８７　（８，ＬＨ）。

５．２０　（ｓ、　ＩＨ）、　４．０６　（ｑ、　Ｊ＝
８Ｈｙ。

４Ｈ）、　２．８１　（８，６Ｈ）、　１．　ｌ　６　
（ｔ、　Ｊ＝８Ｈ）、６Ｈ）Ｊと訂正する。

（６）第１８頁１〜８行に１下記のスケールで・・・・
・２３時間」とあるを「下記のスケールで、実施例２の
操作に従い、化合物７を８２％の収率で得た。＋ｎｐ９
３〜９４℃０化合物５　：　７６０　ｌ１ｌ （２，８（ｉ＊ＪＩｏ＋） ＮａＨ：　７９Ｍ９ （８，８０Ｍ＃０皇） ＴＨＦ　；　２２ｎｔ（ｊ 工Ｒ（ｎｕｊｏｌ）８　３　２　０．　ｌ　７　１　１
１゜１６９００ｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣ！ｌａ）　Ｊ＝ｒ、　６０〜７．２８　
（ｍ。

ＩＨ）、７．２　０〜７．０　２　（Ｉｎ、８Ｈ）、５
．７　２（８，ＬＨ）、５．２　１　（８，ＩＨ）、４
．０　７　（ｑ。

Ｊ＝６Ｈ，）　、４Ｈ）、２．９　７　（ｔ、Ｊ＝７Ｈ
と、尭２Ｈ）、　２．８２　（８，６Ｈ）、　１．６７
と１．３３（ｍ、ｌ　２　Ｈ）、１．１　９　（ｔ、Ｊ
＝ｌｉｌ］）、１目１）。

０．８　７　（ｂｒｔ、８Ｈ）　Ｊ と訂正する。

（７）第２７頁下かも８行に「残を」とあるを−。

残渣を」と訂正する。

（８）　第ａ　ｏ頁２行に「ジメチルスルホニ」とある
を「ジメチルスルホニ」と訂正する。

（９）第３３頁第２表に記載の化合物６０ｍ、　ｐ「９
７〜９８」を「　１３３．５〜１８５」と訂正正する。

（１０）第８８頁第２表に記載の化合物７０翫ｍ、ｐ　
ｒ１４９〜１５１Ｊを「　９８〜９４　」とと訂正する
。

（１１）第３５頁の表に下記の表を追加する。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（Ｉ）： １］ （式中、Ｘはニトロもしくはアルギル置換基を’ｆ）す
   るベンゼンスルホニルオキシＬ（、水酸基、アミン基、
   塩素原子、炭素原子数１ないし乙のアルコキシ基、ベン
   ジルオキシ基、炭素原子数７ないし１１の（Ｓ−アルキ
   ノνテオンカルボニルメ、（−ン基、炭素原子数４ない
   し８の二塩基酸のアミド残］、（も■−で表わされる基
   を表わし、Ｙは水素原子、塩素原子、水酸基又は炭素原
   子数１ないし３のアルコキシ基を表わす）で表わされる
   １、４−ジヒドロピリジン誘導体及びその生理的に許容
   される塩類。
2. （２）一般式（■）： （式中、Ｘ′は水酸基、アミン基、炭素原子数１ないし
   乙のアルコキシ基、ベンジルオキシ基又は塩素原子を表
   わし、Ｙは水素原子、塩素原子、水酸基又は炭素原子数
   １ないしろのアルコキン基を表わす）で表わされる化合
   物とアセト耐酸エチル及びアンモニア水とを反応させる
   ことを特徴とする（式中、Ｘ′及びＹは前記と同様の意
   味を表わす）で表わされる１、４−ジヒドロピリジン誘
   導体の製法。
3. （３）一般式（■）： （式中、Ｘ′及びＹは前記と同様の意味を表わす）で表
   わされる化合物とア七ト耐酸エチル及びアンモニア水と
   を閉鎖系中で反応させることを４’、ｒ　６’ｔとする
   特許請求の範囲第２項記載の製’１１、。
4. （４）一般式（Ｈン　： （式中、Ｘ′は水酸基、アミノ基、炭素原子数１ないし
   ３のアルコキシ基、ペンジルオキシノ、（又は塩素原子
   を表わし、Ｙは水素原子、塩素原子、水酸基又は炭素原
   子数１ないし３のアルコキシ基な表わす）で表わされる
   化合物とアセト酢酸エチル及びアンモニア水とを反応さ
   せて一般式（Ｉａ）　：」１ （式中、Ｘ′及びＹは前記と同様の意味を表わす）で表
   わされる化合物を得、この化合物と導入しようとする置
   換基を含む反応性化合物とを反応させることを特徴とす
   る一般式（Ｉｂ）　：（式中、Ｘ１１は炭素原子数７な
   いし１１の（Ｓ−アルキルチオ）カルボニルオキシ基、
   炭素ハ；１子敗る基を表わし、Ｙは水素原子、塩素１！
   ；え子、水１ｌＴ０１（又は炭素原子数１ないし３のア
   ルコキシ基を表わす）で表わされる１、４−ジヒドロピ
   リジン誘ノｊン体の製法。
5. （５）一般式（１）： （式中、Ｘはニトロもしくはアルキル置換基を有するベ
   ンゼンスルホニルオキシ基、水酸基、アミノ基、塩素原
   子、炭素原子数１ないし３のアルコキシ基、ベンジルオ
   キシ基、炭素原子数７ないし１１の（Ｓ−アルキルチオ
   ）カルボニルオキシ基、■−で表わされる基を表わし、
   Ｙは水素原子、塩素原子、水酸基又は炭素１皇子数１な
   いし乙のアルコキシ基を表わす）で表わされる１、４−
   ジヒドロピリジン誘導体及びその生理的に許容される塩
   類を有効成分とするカルシウム拮抗作用を有する医薬。