JPS601300B2 - 第三アミンの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は鎮達活性を有する新規な第三アミンの製造方法
に関するものである。

＊ オランダ国特許第１１２６５ぴ号明細書には次式：
で表わされる化合物が鎮連活性を有することが被羅され
ており、またオランダ国特許出願公開公報＊第６６１１
１１１号には次式：で表わされる化合物が鎮達活性を有
することが彼歴されている。

しかしこれらの化合物はいずれも経口投与では弱く、期
間の短い活性を示すにすぎない。本発明の目的は、胃腸
管、性尿器系および気管支系の平滑筋に特異な鎮座作用
をおよぽし、かつ経口投与後にかかる作用を長時間にわ
たって顕著に示す化合物を製造する方法を得んとするに
ある。

おどろくべきことは、本発明においては、次式：（式中
のＲ，は１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ基また
は水素原子；Ｒ２は水素原子、ただしＲ，が水素原子を
示す場合にはＲ２は１〜２個の炭素原子を有するアルコ
キシ基；Ｒ３は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基
；Ｒ４は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基；Ｒ５
は３〜１２個の炭素原子を有する分枝または非分枝のア
ルキレン基；Ｘは酸素原子またはエチレンジオキシ基：
Ｒ６は１〜８個の炭素原子を有する分枝、非分枝または
環状アルキル基を示す）で表わされる化合物およびこれ
らの化合物の医薬として許容できる酸との塩が、式１お
よび２で表わされる化合物と構造の点では関係があるに
もかかわらず特性に関しては顕著に異なることを確かめ
た。

かかる化合物は、式３においてＲ，＝ＯＣＨ３，Ｒ２＝
日，Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ４＝Ｃ２日５，Ｒ５＝（ＣＨ２）
３，×＝０およびＲ６＝Ｃ２日５である化合物を除けば
新規である。後者の化合物はルキュィュ・デ・トラボー
・シミク・デ・バイ‐バ〔Ｒｅｃ・Ｔｒａｖ・ ｈｉｍ
〕８０４３１（１９６１）に中間体として記載されてい
るが、薬理特性については全く記載されていない。本発
明に係る化合物は胃腸管、性尿器系および気管支系の平
滑筋に顕著な鎮屋活性を示す。この活性は向筋肉性およ
び向神経性成分を有しているが本発明にかる化合物は末
梢副交感神経遮断活性を全くまたほとんど示さない。本
発明にかかる化合物は非経口および直腸投与機、また経
口投与後においても上述の活性を示す。特に経口投与後
の作用は上述の式１および２で表わされる化合物より著
しく大きく、長時間にわたって持続する。このことは特
に式３においてＲ，＝ＯＣＨ３およびＲ２＝日である化
合物の場合に然りである。式３においてＲ５が３〜５個
の炭素原子を有するアルキレン基を示す化合物、特にＲ
６がシクロベンチル基またはシクロヘキシル基を示す化
合物の場合にきわめて大きい活性を確かめた。

しかし、式３においてＲ，＝ＯＣＨ３，Ｒ２＝日，Ｒ３
＝ＣＨ３，Ｒ４＝Ｃ２＆，Ｒ５＝（Ｃ比）３ ，Ｘ＝○
およびＲ６＝シクロＣ６日，．である化合物およびその
塩が好ましい。上述の特性にもとづき、本発明にかかる
化合物は投与に通した形態にした後にあらゆる種類の塵
亀性疾患または胃腸管、性尿器系および気管支系の平滑
筋の運動冗進症、例えば尿管価痛、賢瓶癖、腹部刑癖、
結腸炎、胆のう劇出術後症候群、十二指腸債場、胃債湯
、塗鱈性結腸、興奮性縞腸等の治療に使用することがで
きる。

本発明に係る化合物の服用量は治療しようとする疾病の
性質および病状に左右される。

普通５〜５０の９／回の分量を選定する。本発明に係る
化合物は僅かな毒性を有する。

経口投与の場合のＬＤ弧は普通２００のタ′ｋ９より大
きい。式３で表わされる化合物の鎮屋活性をうえた５０
０〜７００夕のモルモットについて測定した。

このモルモットに１．２５夕／【９のウレタンを筋肉注
射することにより麻酔をかけた。カニューレを気管およ
び頚静脈内に挿入した後に、腹部を開き、活発に運動す
る回動の腹（１００Ｐ）を選んで縛った。このモルモッ
トを３７ｑ０において腹部が完全に浸潰されるようにタ
ィロード液の格に入れた。回腸の縛った部分を水圧計に
連結した。２０Ｍの注射器を水圧計に連結し、基準圧力
を自然性蓮鰹が起らない値に調整した。

７秒毎に２．５ｙのカルバコールを静脈内投与すること
により塵鰹を生じさせた。

達筆をキモグラフに記録した。達筆誘発剤に対する一定
の応答を得えた後に、供謎化合物を腹腔内投与した。こ
のために薄いゴム製カテーテルを経口的に挿入し、十二
指腸内に入れた。供謎化合物の投与後３分間経過した時
にカルバコールを注射した。

前記達蜜誘発剤の投与を７分毎に繰返した。供試化合物
の投与後における塵鰹誘発剤による達筆を供試化合物投
与前における達筆に対する百分率で表わした。このよう
にして活性の強さおよび持続時間を測定した。式３で表
わされる新規な化合物およびその塩は、かかる種類の化
合物を合成するための既知方法およびこれに類似した方
法によって得ることができる。

本発明は式３においてＲ，＝ＯＣＨ３，Ｒ２＝日，Ｒ３
＝ＣＨ３，Ｒ４＝Ｃ２日５，Ｒ５＝（ＣＨ２）３，Ｘ＝
０およびＲ６＝Ｃ２公である化合物を除く式３で表わさ
れる化合物およびこれらの化合物の医薬として許容でき
る酸との塩を、かかる種類の化合物を製造するための既
知方法およびこれに類似した方法によって製造する新規
な第三アミンの製造方法に関するものである。

例えば、本発明に係る化合物は次式： Ｙ，‐ＮＨ−Ｙ２ （４
）（式中のＹ２が基を示しかつ次 式中のＹ３がＲ４基を示すかまたは式中のＹ２がＲ４基
を示しかつ次式中のＹ３が基を示 す場合にはＹ，は 基 を示し、式中のＹ２がＲ４基を示しかつ次式中のＹ３が
基を示す場合にはＹ，は 基を示し、かつＲ．，Ｒ２， Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６および×は上述のものと同一の
ものを示す）で表わされる化合物と、次式：ＨａＩ Ｙ
３ １ 【５１（式中
のＹ３は上述のものと同一のもの、日は１はハロゲン原
子またはトシルオキシ基好ましくは、沃素原子を示す）
とを反応させることにより得ることができる。

この反応は不活性溶媒、例えばアセトニトリル、石油エ
ーテル、ベンゼン、トルエン、アセトン、メチルエチル
ケトン、メタノールおよびエタノール中で行うのが好ま
しい。反応混合物には酸結合剤、例えばトリェチルアミ
ン、ピリジンおよびギノリンのような第三アミンまたは
炭酸カリウムのような無機塩基を含有させることができ
る。反応温度は−２０〜２００つ０とする。所要に応じ
て、式３で表わされ式中の×がエチレンジオキシ基を示
す化合物を酸によって対応するケトンに加水分解するこ
とができる。この加水分解には希酸、例えば希硫酸およ
び希塩酸を、所要に応じて有機溶媒例えばアセトンと混
合して使用することができる。普通反応温度は常温と反
応混合物の沸点の間とする。また式３で表わされるケト
ンは、次式： （式中のＲ，′は１〜２個の炭素原子を有するアルコシ
基、Ｒ２′は水素原子、Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は上述の
ものと同一のもの、Ｚはニトリル基または低級ァルコキ
シカルボニル基を示す）で表わされる化合物と、次式：
Ｒ６ＭｇＨＧＩ′ ・
【８１（式中のＲ６は上述のものと同一のもの、Ｈａｌ
′は塩素原子または臭素原子を示す）で表わされるグリ
ニャール試薬とを反応させることにより得ることができ
る。

この反応はエーテル、例えばジェチルエーテル、ジオキ
サンおよびテトラヒドロフラン中で−２０ｑｏと混合物
の沸点との間の温度で実施することができる。また、別
法として、式３で表わされるケトンは次式：（式中のＲ
，′，Ｒ２′，Ｒ３，Ｒ４およびＨａｌ′は上述のもの
と同一のもの、Ｒ５′は２〜１１個の炭素原子を有する
アルキレン基を示す）で表わされる化合物と次式：（式
中のＲ６は上述のものと同一のもの、Ｒは低級アルキル
基を示す）で表わされる化合物とを反応させ、次いで生
成した酸を鹸化および脱カルポキシル化することができ
る。

本発明に係るァミノケトンと塩を形成することができ、
医薬として許容できる酸の例としては、塩化水素酸、臭
化水素酸、硫酸、燐酸、ｐ‐トルェンスルホン酸、安臭
香酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、コハク酸、クエン
酸、フマル酸およびマレィン酸がある。

本発明に係る化合物はそれ自体よく知られている方法に
よって投与に適した形態にすることができる。

また本発明に係る化合物は間態または液態の担体物質と
混合するか、またはこれらの担体物質中に溶解すること
ができる。生成した混合物または溶液を薬剤の服用量単
位形態、例えばカプセル剤、錠剤、被覆錠剤、丸薬およ
び座薬に加工することができる。次に本発明を実施例お
よび調剤例について説明する。

実施例においては、特記しない限り生成した化合物はい
ずれも高沸点油で、その沸点は分解の結果明確にできな
かった、この場合には結晶性塩を得ることができなかっ
た。これらの化合物は融点、分子屈折および元素分析に
よって特性を明らかにした。実施例 １ ８−〔Ｎーエチルー〔１ーメチルー２一（４ーメトキシ
フエニル）〕ーエチルアミノーオクタノンー３９．２夕
のＮーエチルー〔１−メチル一２−（４−メトキシフエ
ニル）〕ーエチルアミンと、４．８５夕のトリエチルア
ミンと、１２夕の８ーフロムオクタノン−３と、７夕の
沃化ナトルウムとの混合物を、１００机上のメチルエチ
ルケトン中でかきまぜながら還流下に４岬時間煮沸した
。

溶媒を留出させた後に、残留物を３００舵に溶解した。
次いで２×２００のとのジェチルヱーテルで抽出を行な
った。このエーテル抽出物を２×２００の‘のがＨＣＩ
で抽出した。次いで生成した酸性水相を濃アンモニアで
塩基性にし、次いで生成した第三アミンを３×１００の
上のエーテルで抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥した
後に、この抽出物を蒸発乾園し、目的化合物を得た。実
施例 ２ ９−〔Ｎ−エチル一〔１−メチル一２一（３−メトキシ
フヱニル）〕−エチルアミノ〕ーノナノンー６実施例１
と同様な方法で目的化合物を得た。

実施例 ３２−〔４−〔Ｎーエチルー〔１ーメチル−２
−（４ーメトキシフエニル）〕−エチルアミ／〕ブチル
〕一２ーメチルー１，３ージオキソラン３０．９夕のＮ
ーエチル−〔１−メチル−２一（４ーメトキシフエニル
）〕−エチルアミンと１４．３夕の２−（４−クロルブ
チル）−２−メチル一１，３ージオキソランと、１２夕
の沃化ナトルウムとの混合物を１３０の上のメチルエチ
ルケトン中で、実施例１と同様な方法で目的化合物に転
化した。実施例 ４２−〔３−〔Ｎ−エチル一〔１−メ
チル−２−（４ーメトキシフエニル）〕ーエチルアミノ
〕プロピル〕一２ーメチル−１，３ージオキソラン実施
例 ５２−〔５一〔Ｎ−エチル−〔１ーメチルー２−（
４ーメトキシフエニル）〕−エチルアミノ〕ーベンチル
〕−２ーメチルー１，３ージオキソラン実施例 ６ ２−〔５一〔Ｎ−エチル一〔１ーメチルー２−（４−メ
トキシフエニル）〕ーエチルアミノ〕−ペンチル〕−２
ーエチルー１，３ージオキソラン実施例 ７ ２−〔３一〔Ｎーエチル−〔（１−メチル−２一（４ー
メトキシフエニル）〕ーエチルアミノ〕ープロピル〕−
２一ｔープロピルー１，３−ジオキソラン実施例 ８ ２−〔３一〔Ｎーエチルー〔１ーメチルー２一（４ーメ
トキシフエニル）〕ーエチルアミノ〕ープロピル〕−２
ープロピルー１，３ージオキソラン実施例 ９ ２一〔４一〔Ｎ−エチル一〔１ーメチル−２一（４ーメ
トキシフエニル）〕−エチルアミノ〕−ブチル〕一２−
プロピルー１，３−ジオキソラン実施例 １０ ２一〔３−〔Ｎ−エチル一〔１ーメチル−２一（４ーメ
トキシフエニル）〕ーエチルアミノ〕ープロピル〕一２
ーブチル−１，３−ジオキソラン実施例 １１ ２一〔３一〔Ｎーエチル−〔１ーメチルー２−（４ーメ
トキシフヱニル）〕−エチルアミノ〕ープロピル〕一２
ーベンチル−１，３ージオキソラン実施例 １２ ２一〔３一〔Ｎ−エチル−〔１ーメチルー２一（４ーメ
トキシフエニル）〕ーエチルアミ／〕ープロピル〕一２
ーシクロヘキシルー１，３ージオキソラン実施例４〜１
２の目的化合物を実施例３と同機な方法で得た。

実施例 １３ ６一〔Ｎ−エチル−〔１−メチル−２一（４−メトキシ
フエニル）〕ーエチルアミノ〕−へキサノン−２実施例
３と同様な方法で得た１，３ジオキソラン誘導体１２夕
を４８０の‘のァセトン中で４２の‘のが硫酸と共に約
９０℃において１時間加熱した。

この藩液を冷却した後に濃アンモニアで塩基性（ｐＨＩ
Ｏ）にし、次いでァセトンを蒸発した。

残留物に２００の‘の水を添加し、３×１００の‘のエ
ーテルで抽出を行った。次いでこのエーテル抽出物を３
×１００ＭのがＨＣＩで抽出し、しかる後に酸性水層を
濃アンモニアでアルカリ性（ｐＨＩＯ）にした。次いで
油として沈殿した遊離塩基を２５０柵のェーナルに溶解
した。このヱーテル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
蒸発乾固して目的化合物を得た。実施例 １４
Ｚ５一〔Ｎ−エチル一〔１
ーメチル−２一（４ーメトキシフエニルーエチルアミノ
〕ペンタノン−２実施例 １５ ７−〔Ｎ−エチル−〔１−メチル−２一（４ーメトキシ
フエニル）〕ーエチルアミノ〕ーヘプタノン−２実施例
１６ ８−〔Ｎーエチルー〔１ーメチル−２一（４−メトキシ
フエニル）〕−エチルアミノ〕ーオクタノンー３実施例
１７ ６一〔Ｎ−エチル−〔１ーメチル−２一（４−メトキシ
フエニル）〕−エチルアミノ〕一２−メチルヘキサノン
−３実施例 １８ ７−〔Ｎ−エチル一〔１−メチル一２−（４ーメトキシ
フエニル）〕ーエチルアミノ〕ーヘプタノン−４実施例
１９ ８一〔Ｎーエチル−〔１ーメチル−２一（４ーメトキシ
フエニル）〕ーエチルアミノ）ーオクタノン−４実施例
２０ ８一〔Ｎーエチルー〔１−メチル−２−（４ーメトキシ
フエニル）〕ーヱチルアミノ〕−オクタノンー５実施例
２１ ９一〔Ｎーエチル−〔１−メチル−２−（４ーメトキシ
フエニル）〕ーエチルアミノ〕−／ナノンー６実施例
２２ ３−〔Ｎ−エチル−〔１ーメチル−２−（４ーメトキシ
フエニル）〕ーエチルアミノ〕−プロピルシクロヘキシ
ルケトン実施例 ２３ ８一〔Ｎ−エチル一（１−メチル−２ーフエニル）〕ー
エチルアミノ〕ーオクタノンー５実施例１４〜２３ケト
ンを実施例１３と同様な方法で得た。

実施例 ２４ ３−〔Ｎーエチル−〔１ーメチルー２一（４ーメトキシ
フエニル）〕−エチルアミノ〕−プロピルシクロヘキシ
ルケトン６５．６夕のシクロヘキシルブロミドを１１０
の上のジェチルェーテルに溶解した溶液を９．６９のマ
グネシウムによってグリニャール化合物に転化した。

次いでこのグリニャール溶液をかきまぜながら２０℃に
おいて、３０．７９のｙ−〔Ｎーエチル−〔１ーメチル
−２一（４ーメトキシフヱニル）〕ーエチルァミノ〕−
酪酸エチルェステルを１６０の‘の乾燥ジェチルェーテ
ルに溶解した溶液を前記グリニャール溶液に添加した。
１時間還流させることにより反応を完結し、次いで反応
生成物を０℃において２００の‘の濃塩化アンモニウム
溶液によって分解した。

エーテル層を分離した後に、水層を３×２００肌のエー
テルで抽出した。生成したエーテル溶液を２×１００柵
の水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで蒸発
乾固した、次いで少量の出発生成物を除去するために、
反応生成物を８００私のエタノールと、５０の‘の水と
１４夕の炭酸カリウムとの混合物中で２独特間煮沸した
。次いで溶媒を減圧下に蒸発し、残留物を２５０のこの
エーテルに溶解した。この溶液を３×２００の‘のがＨ
ＣＩで抽出した。この水溶液の濃アンモニアを添加して
ｐＨＩＯにした後に３×１５０仇とのエーテルで抽出し
た。硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した後に得た
生成物を５００夕のシリカゲル上で炉遇して極性汚染物
を除去した。メチレンクロＩＪＮこ１０〜２弦容量％の
アセトンを添加し、これを使用して溶離することにより
純粋なケトンを得た。実施例 ２５ ６−〔Ｎ一エチル一〔１ーメチルー２一（４ーメトキシ
フエニル）〕−エチルアミノ〕一ｎ−へキシルシクロヘ
キシルケトン実施例 ２６ ５−〔Ｎーエチルー〔１ーメチルー２一（４ーメトキシ
フエニル）〕ーエチルアミノ〕−ペンタノン−２実施例
２７ ５−〔Ｎーエチル−〔１ーメチルー２−〈４ーメトキシ
フエニル）〕ーエチルアミノ〕−３−メチルベンタノン
−２実施例２５〜２７のケトンを実施例２４と同様な方
法で得た。

実施例 ２８ ３一〔Ｎ−エチル一〔１−メチル一２一（４ーメトキシ
フエニル）〕ーエチルアミノ〕−プロピルシクロヘキシ
ルケトン・塩酸塩２５偽のエーテル中の実施例２４で得
た２．１夕の塩基性化合物に１．７５の‘の３．４Ｎエ
タノール性塩酸を添加し、次いで溶媒を減圧下に蒸発し
た。

生成した樹脂状物質を１５汎‘のィソプロピルェーテル
から晶出させた。融点９２〜９５ｑｏ。実施例 ２９ ９一〔Ｎーエチル−〔１ーメチル−２−（４−メトキシ
フエニル）〕ーエチルアミノ〕−ｎーノニルシクロヘキ
シルケトン・塩酸塩実施例２４および２８と同様な方法
により目的化合物を得た。

実施例 ３０ ５−〔Ｎーエチルー〔１ーメチルー２−（４−メトキシ
フエニル）〕−エチルアミノ〕−ペンタノンー２３０の
【のエタノール中の５．２夕のｙ−〔Ｎ−エチル一〔１
−メチル−２一（４ーメトキシフエニル）〕−エチルア
ミノ〕ーブチロニトリルと、２５奴とのエーテル中の４
．２５夕の沃化メチルおよび０．７２夕のマグネシウム
から得たグＩＪニャール化合物とから出発して、実施例
２４に記載したと同様な方法で目的化合物を得た。

実施例 ３１ ３−〔Ｎーエチルー〔１−メチル−２一（４ーメトキシ
フエニル）〕ーエチルアミ／〕−ブロピルシクロヘキシ
ルケトン７．７夕のシクロヘキソィル酢酸エチルェステ
ルを４０財の乾燥ベンゼンに溶解した溶液を、０．６８
夕のナトリウムを１５のＺのトルェンに懸濁させた懸濁
液に添加した。

この混合物を５０『０で３０分間かきまぜ、次いで７．
６夕の２一〔Ｎーェチルー〔１ーメチル−２−（４−メ
トキシフエニル）〕ーエチルアミノ〕ーエチルクロリド
を７．５の‘の乾燥ベンゼンに溶解した溶液をかきまぜ
ながらこれに前記混合物を１０分間にわたって滴下した
。５５午０で５時間かきまぜた後に全体を常温まで冷却
し、次いで２×１００の‘の水で洗浄した。

硫酸ナトリウム上で乾燥し、黍発乾固して得た残留物を
水蒸気裕上で４０ｗ‘のび硫酸と共に１６時間加熱した
。この混合物を冷却した後に１１．３５夕の炭酸カリウ
ムを添加することにより塩基性にした。更に１００の‘
の水を添加し、次いで３×１００Ｍのエーテルで抽出し
た。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥した後に蒸発乾固
し、１鉾容量％のアセトンを添加したメチレンクロリド
中において２７０夕のシリカゲル上で残留物をクロマト
グラ法によって処理した。このようにして目的化合物を
得た。ＮＭ収分析の結果、生成した物質が実施例２４で
得た生成物と同一であることを確かめた。実施例 ３２ ７−〔Ｎ−エチル−〔１ーメチル−２一（４−メトキシ
フエニル）〕ーエチルアミノ〕ーヘブタノンー４実施例
３１と同様な方法で目的化合物を得た。

上述の実施例１〜３２の目的化合物の物理化学データを
第１表に示す。第１表 （注） 実施例３ ，５〜９および１２の目的化合物は
それぞれ対応するケト化合物より安定性が著しく小さい
ので、同定前に対応するケト化合物に転化していた。

従ってこれらの実施腕収目白Ｗヒ合物はそれぞれ実施例
１３，１５〜１９および２２の対応するケト化合物によ
って同定された。調剤例 １２５の９の活性物質、２５
雌の乳糖、０．５の９のポリビニルピロリドン、４．０
の９のカルボキシメチルセルロースおよび１．０の９の
ステアリン酸マグネシウムを含有するカプセル剤。

調剤例 ２ 調剤例１と同様な組成を有する錠剤。

調剤例 ３ １０の９の活性物質および１４９０の９のココア油とを
含有する座薬。

調剤例 ４ １０の９の活性物質、１５の夕のペンジルアルコールお
よびピロゲンを含有せず全体を１叫にするのに必要な分
量の蒸留水を含有する注射液。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＿１は１〜２個の炭素原子を有するアルコキ
   シ基または水素原子；Ｒ＿２は水素原子、ただしＲ＿１
   が水素原子を示す場合にはＲ＿２は１〜２個の炭素原子
   を有するアルコキシ基；Ｒ＿３は１〜２個の炭素原子を
   有するアルキル基；Ｒ＿４は１〜３個の炭素原子を有す
   るアルキル基；Ｒ＿５は３〜１２個の炭素原子を有する
   分枝または非分枝のアルキレン基；Ｘは酸素原子または
   エチレンジオキシ基；Ｒ＿６は１〜８個の炭素原子を有
   する分枝、非分枝または環状アルキル基を示す）で表わ
   される化合物の内Ｒ＿１＝ＯＣＨ＿３，Ｒ＿２＝Ｈ，Ｒ
   ＿３＝ＣＨ＿３，Ｒ＿４＝Ｃ＿２Ｈ＿５，Ｒ＿５＝（Ｃ
   Ｈ＿２）＿３，Ｘ＝ＯおよびＲ＿６＝Ｃ＿２Ｈ＿５であ
   る化合物を除く第三アミンおよびその医薬として許容で
   きる酸との塩を製造するに当り次式：Ｙ＿１−ＮＨ−Ｙ
   ＿２（４）（式中のＹ＿２が ▲数式、化学式、表等があります▼ 基を示しかつ 次式中のＹ＿３がＲ＿４基を示すかまたは式中のＹ＿２
   がＲ＿４基を示しかつ次式中のＹ＿３が▲数式、化学式
   、表等があります▼ 基を 示す場合にはＹ＿１は ▲数式、化学式、表等があります▼ 基を示し、式中のＹ＿２がＲ＿４基を示しかつ次式中の
   Ｙ＿３が▲数式、化学式、表等があります▼ 基を示す場合 にはＹ＿１は ▲数式、化学式、表等があります▼ 基を示し、かつＲ＿１， Ｒ＿２，Ｒ＿３，Ｒ＿４，Ｒ＿５，Ｒ＿６およびＸは上
   述のものと同一のものを示す）で表わされる化合物と、
   次式：ＨａｌＹ＿３（５） （式中のＹ＿３は上述のものと同一のもの、Ｈａｌはハ
   ロゲン原子またはトシルオキシ基を示す）とを反応させ
   ることを特徴とする第三アミンの製造方法。 ２ 次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＿１′は１〜２個の炭素原子を有するアルコ
   キシ基；Ｒ＿２′は水素原子；Ｒ＿３は１〜２個の炭素
   原子を有するアルキル基；Ｒ＿４は１〜３個の炭素原子
   を有するアルキル基；Ｒ＿５は３〜１２個の炭素原子を
   有する分枝または非分枝のアルキレン基；Ｒ＿６は１〜
   ８個の炭素原子を有する分枝、非分枝または環状アルキ
   ル基を示す）で表わされる化合物の内Ｒ＿１′＝ＯＣＨ
   ＿３，Ｒ＿２′＝Ｈ，Ｒ＿３＝ＣＨ＿３，Ｒ＿４＝Ｃ＿
   ２Ｈ＿５，Ｒ＿５＝（ＣＨ＿２）＿３およびＲ＿６＝Ｃ
   ＿２Ｈ＿５である化合物を除く第三アミンおよびその医
   薬として許容できる酸との塩を製造するに当り次式：▲
   数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＿１′，Ｒ＿２′，Ｒ＿３，Ｒ＿４およびＲ
   ＿５は上述のものと同一のもの、Ｚはニトリル基または
   低級アルコキシカルボニル基を示す）で表わされる化合
   物と、次式：Ｒ＿６ＭｇＨａｌ′（８） （式中のＲ＿６は上述のものと同一のもの、Ｈａｌ′は
   塩素原子または臭素原子を示す）で表わされるグリニヤ
   ール試薬とを反応させることを特徴とする第三アミンの
   製造方法。 ３ 次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＿１′は１〜２個の炭素原子を有するアルコ
   キシ基；Ｒ＿２′は水素原子；Ｒ＿３は１〜２個の炭素
   原子を有するアルキル基；Ｒ＿４は１〜３個の炭素原子
   を有するアルキル基：Ｒ＿５は３〜１２個の炭素原子を
   有する分枝または非分枝のアルキレン基：Ｒ＿６は１〜
   ８個の炭素原子を有する分枝、非分枝または環状アルキ
   ル基を示す）で表わされる化合物の内Ｒ＿１′＝ＯＣＨ
   ＿３，Ｒ＿２′＝Ｈ，Ｒ＿３＝ＣＨ＿３，Ｒ＿４＝Ｃ＿
   ２Ｈ＿５，Ｒ＿５＝（ＣＨ＿２）＿３およびＲ＿６＝Ｃ
   ＿２Ｈ＿５である化合物を除く第三アミンおよびその医
   薬として許容できる酸との塩を製造するに当り、次式：
   ▲数式、化学式、表等があります▼（式中のＲ＿１′，
   Ｒ＿２′，Ｒ＿３およびＲ＿４は上述のものと同一のも
   の、Ｈａｌ′は塩素原子または臭素原子、Ｒ＿５′は２
   〜１１個の炭素原子を有するアルキレン基を示す）で表
   わされる化合物と、次式：▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ （式中のＲ＿６は上述のものと同一のもの、Ｒは低級ア
   ルキル基を示す）で表わされる化合物とを反応させ、次
   いで生成した酸を酸化および脱カルボキシル化すること
   を特徴とする第三アミンの製造方法。 ４ 次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＿１は１〜２個の炭素原子を有するアルコキ
   シ基または水素原子；Ｒ＿２′は水素原子；Ｒ＿３は１
   〜２個の炭素原子を有するアルキル基：Ｒ＿４は１〜３
   個の炭素原子を有するアルキル基：Ｒ＿５は３〜１２個
   の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキレン基：
   Ｒ＿６は１〜８個の炭素原子を有する分枝、非分枝また
   は環状アルキル基を示す）で表わされる化合物の内Ｒ＿
   １＝ＯＣＨ＿３，Ｒ＿２′＝Ｈ，Ｒ＿３＝ＣＨ＿３，Ｒ
   ＿４＝Ｃ＿２Ｈ＿５，Ｒ＿５＝（ＣＨ＿２）＿３および
   Ｒ＿６＝Ｃ＿２Ｈ＿５である化合物を除く第三アミンお
   よびその医薬として許容できる酸との塩を製造するに当
   り、次式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＿１，Ｒ＿２′，Ｒ＿３，Ｒ＿４，Ｒ＿５お
   よびＲ＿６は上述のものと同一のものを示す）で表わさ
   れる化合物を対応するケトンに加水分解することを特徴
   とする第三アミンの製造方法。