JPS5948831B2 - ベンゾチアゾ−ル誘導体、およびそれらの製造法 - Google Patents

ベンゾチアゾ−ル誘導体、およびそれらの製造法

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JPS5948831B2
JPS5948831B2 JP53130366A JP13036678A JPS5948831B2 JP S5948831 B2 JPS5948831 B2 JP S5948831B2 JP 53130366 A JP53130366 A JP 53130366A JP 13036678 A JP13036678 A JP 13036678A JP S5948831 B2 JPS5948831 B2 JP S5948831B2
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ジヤツク・マイラ−ル
ピエ−ル・ドウラウナイ
ジヤツキイ・ルゲアイ
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Laboratoires Jacques Logeais SA
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規ベンゾ〔ｄ〕チアゾール誘導体、それらの
製造法、およびそれらの治療適用に関する。
本発明は一般式を有する化合物、および式 を有するそれらの医薬的に受容しうる酸付加塩に関する
：ただし、式中、 Ｒは水素またはＣ１−４アルキル基であり、ｗは水素ま
たはメチル基であり、ｍは１であり、 ミ ｎは２であり、 ｍ＋ｎの合計は３であり、そして Ｘ−は医薬的に受容しうる酸により形成されるアニオン
を示す〇付加塩は典型的には塩酸、臭化水素酸および硫
酸ならびに医薬的に受容しうる有機酸により形成される
ものでありうる。
式（１）の化合物は次の如くにして得ることができる：
（ａ）式 〔式中、ｍおよびｎは上記に限定した如くであり、そし
てＹはハロゲンである〕のハロゲン化ケト−エステルを
、溶媒、典型的にはたとえばエタノールのようなアルコ
ール中、ピリジンの存在または不存在において、式を有
するチオアミドと反応させて、式 を有する干アゾールを得、 （ｂ）式（７）のチアゾールを、エーテルあるいは飽和
または芳香族炭化水素たとえばベンゼン中、アルカリ金
属アルコキサイドたとえばナトリウムエトキサィドの存
在において、通常のデイツクマン閉環条件下に閉環して
、式を有するケト−エステルを得、 （ｃ）化合物を、水性または水−アルコール性の酸性媒
質中、熱時、同時の脱炭酸を伴つて加水分解して、式を
有するケトンを得、 （ｄ）生成した式（有）のケトンを式Ｗ−ＮＨ２〔式中
、ｋは上記に限定した如くである〕を有するアミンと反
応させ、そして、生成した式 〔式中、ＲｓＲ′、ｍおよびｎは上記に限定した如くで
ある〕を有するイミンを水素化して、式（１）の化合物
を得る。
段階（ｄ）の２つの工程は、同時にまたは連続的に行な
うことができる。
即ち、アミンは、加圧下、水素雰囲気中、室温または熱
時、触媒たとえばラネーニツケルの存在において、そし
て溶媒たとえばアルコール中で反応させうる。式Ｒ′Ｎ
Ｈ２のアミンのみをアルコール溶液中で反応させて生成
する式（ＶＩｌｌ）のイミンを単離し、そしてイミンを
触媒たとえばラネーニツケル、白金一炭素または酸化白
金の存在において水素化することがまた可能である。式
ｌの化合物の多数のものは公知である。
式（１の化合物は、選択されたハロゲン（塩素または好
ましくは臭素）に対して不活性の溶媒中における式を有
するケト−エステルの直接ハロゲン化によつて得ること
ができる。
式（川）の化合物は、通常の方法で、適当な溶媒中にお
ける式（１）の化合物に対す酸の作用によつて得られる
。
以下の実施例で式（１）および（）の化合物の製造を説
明する。
例１ （ａ）エチル３−ブロモ−４−オキソーピメレート（ｌ
；ｍ＝１；ｎ＝２）エチル４−オキソーピメレート（１
１５ｇ；０．５モル）をエチルエーテル（１５０−に溶
かし、そして臭素（８０ｆ！；０．５モル）をそれに撹
拌しつつ加える。
臭素の反応が完了した後、溶液を減圧下に濃縮し、つい
で残渣を中性まで洗滌し、真空中で乾燥し、そして粗製
のまま次の反応に使用する。（ｂ） ２−メチル−５−
エトキシカルボニルメチル−４−（２−エトキシカルボ
ニルエチル）−チアゾール（Ｖ：ｍ＝１；ｎ＝２；Ｒ＝
ＣＨ３）工程（ａ）で得られた粗生成物を無水エタノー
ル（１５０−）中にチオアセトアミド（３７．５９；０
．５モル）と共に溶かす。
混合物を室温で７０時間攪拌し、その後エタノールを留
去し、そして残渣を水およびエチルエーテル中に取る。
エーテル層を２Ｎ硫酸で繰返し抽出し、ついで水性層を
合せる。後者をＰＨ７に調節し；分離する油をエーテル
で抽出し、そして減圧下に蒸留する；沸点０．２＝１３
５−１４０度Ｃ；重量；７８．５９。全収率；５４％。
（ｃ） ２−メチルーJメ[エトキシカルボニル一６−オ
キソ一４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｄ〕チア
ゾール（：ｍ＝１：ｎ＝２：Ｒ＝ＣＨ，）ナトリウム５
．７９（０．２４８ｆ！原子）を無水エタノール２００
−に溶かし、アルコールを蒸発除去しそして生成物を無
水エーテル２００ｍｔに取ることによりエチルエーテル
中のナトリウムエトキサイドの新たな溶液を製造する。
ついで工程（５）で得られた生成物７０．５９（０．２
４８モル）をそれに加える。室温で４０時間撹拌した後
、酢酸（１５ｆ！；０．２５０モル）を加え、ついで蒸
発乾固し、そして残渣を水および酢酸エチル中に取る。
有機層を分離しそして蒸留する；残渣を減圧下に蒸留す
る；沸点０．３＝１３５−１４０度Ｃ（僅かな分解）。
収率；９５％。エトキシカルボニル基の位置は、デイツ
クマン閉環の指示に従い、先験的に炭素７（式Ａ）また
は炭素５（式Ｂ）のいずれかに生じうる。
このあいまいさは基ＣＯＯＣ２Ｈ５担つている炭素上に
位置する単離プロトンとのカツプリングの不存在を示す
、ＮＭＲスペクトルによつて解決され、それは式Ａのみ
からなる：１） ２−メチル−６−オキソ一４，５，６
，７ーテトラヒドローベンゾ〔ｄ〕チアゾール（；ｍ＝
１；ｎ＝２；Ｒ＝ＣＨ３）工程（ｃ）で得られたケト−
エステル１，０９（０．０４２モル）およびＮ塩酸１０
０ｍ１！の混合物を２４時間還流する。
活性炭で脱色の後、溶液をＰＨ５に調節し、そして酢酸
エチルで繰返し抽出する。溶媒の蒸発は油６９（８６％
）を与え、それは結晶化する。融点＝９５−９６度ＣＯ
ｅ） ２−メチル−６−アミノ−４，５，６，７−テト
ラヒドローベンゾ〔ｄ〕チアゾール塩酸塩（；ｍ＝１；
ｎ＝２；Ｒ＝ＣＨ３；Ｗ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ）工程（ｄ）で
得られた生成物９ｆ！（０．０５４モル）をエタノール
２００ｄに溶かし、そしてアンモニア２０ｇおよびラネ
ーニツケル５ｆ！と共にオツートクレーブ中に導入する
。
オートクレーブに５５バールの総圧力下に水素を充填し
、そして１００度Ｃで２時間加熱する。冷却の後、触媒
を淵去し、そしてアルコールを蒸発除去し、そして残留
油を分画する：沸点０．５＝１１０−１３０度ＣＯ塩基
をエーテル溶液にＣＯ２の気流を吹き込むことによつて
炭酸塩として精製する。
沈澱する炭酸塩を吸引淵取し、エーテルで洗滌し、そし
て真空中で乾燥する。塩基）を１５ｍｍＨｇ下１００度
Ｃで加熱することによつて回収する。沸点０．５＝１２
０−１３０度ＣＯその酸化性の見地において、それをエ
ーテル溶液中において無水塩酸の僅かな不足量の添加に
より塩酸塩に直ちに変換する。
融点＝２２５度Ｃ（分解）。全収率：６７％。例２ ２−メチル−６−メチルアミノ−４，５，６，７−ベン
ゾ〔ｄ〕チアゾール（１；ｍ＝１：ｎ＝２；Ｒ＝Ｗ＝Ｃ
Ｈ３）エタノール２００ｄに溶かした例１の工程（ｄ）
で得られた生成物１０９（０．０６２モル）に、メチル
アミン２０９およびラネーニツケル５９を加えそして生
成物をオートクレーブ中、５５バールの圧力下に、例１
（ｅ）におけると同じ条件下に水素化する。
溶媒の蒸発により塩基が収率７２％で得られる。沸点０
．１＝８６−８８度Ｃ。塩基はエーテル溶液中無水塩酸
で塩酸塩に定量的に変換される。
（：ｍ＝１；ｎ＝２；Ｒ＝Ｗ＝ＣＨ３；Ｘ＝Ｃｌ）融点
＝２６０度（分解）。例３（ａ） ５−エトキシカルボ
ニルメチル−４−（２一エトキシカルボニルーエチル）
チアゾール（；ｍ＝１；ｎ−２；Ｒ＝Ｈ） エチル３−ブロモ−４−オキソーピメレート（２１２．
５ｇ；０．６８モル；例１の工程（ａ）で得られる）を
無水エタノール（３８０ＷＬ１）に溶かし、そして新た
に製造したチオホルムアミド（４１．６ｆ１；０．６８
モル）をそれに加える。
最初の発熱反応の後、混合物を室温に２０時間保１Ｕつ
。
エタノールを減圧下に蒸発し、そして残渣をエーテル中
に取る。生成物のエーテル一不溶性臭化水素酸塩を吸引
淵過し、最少量の水に溶刀ル、そして飽和水性重炭酸ナ
トリウム溶液でＰＨ６に調節する。塩基を酢酸エチルで
抽出し、水で洗滌し、乾燥し、そして減圧下に蒸留して
、生成物８４９（４５％）を得る、沸点０．５＝１３９
−１４８度ＣＯ〕） ７ーエトキシカルボニル一６−オ
キソ一４，５，６，７−テトラヒドローベンゾ〔ｄ〕チ
アゾール（；ｍ＝１；ｎ＝２：Ｒ＝Ｈ）この化合物は、
工程（ａ）で得られた生成物から例１（ｃ）に記載した
方法を使用して製造される。
結晶化する生成物はイソプロピルオキサイドから再結晶
される。融点＝４７−５０度Ｃ；収率；７２％。ｃ）
６−オキソ一４，５，６，７−テトラヒドローベンゾ〔
ｄ〕チアゾール（；ｍ＝１；ｎ＝２；Ｒ＝Ｈ） この化合物は、例１（ｄ）に記載した方法に従い、工程
（ｂ）で得られたケト−エステルの加水分解および脱炭
酸により製造される。
収率：８５％。（生成物は空気中で低い安定性を有する
）（１） ６−メチルアミノ−４，５，６，７−テトラ
ヒドローベンゾ〔ｄ〕チアゾール塩酸塩（；ｍ＝１；ｎ
＝２；Ｒ＝Ｈ；Ｗ＝ＣＨ３；Ｘ＝Ｃｌ）この化合物は、
例１（ｅ）に記載された方法に従い、工程（ｃ）で得ら
れたケトンに対する水素およびラネーニツケルの存在に
おけるメチルアミンの作用によつて製造される。
式（１）の塩基は減圧下に蒸留される。ＥＯ．５＝８８
−９０度ＣＯ塩酸塩はエチルエーテル溶液中僅かな不足
量の無水塩酸の作用により形成される。融点＝２２４−
２２５度ＣＯ収率：７５％。式（１）の化合物および式
（１）のそれらの塩の特徴を、ｊ様の方法で得られた式
（１）および（）の他の化合物Ｏそれと一緒で、以下の
表１およびにそれぞれＪくす。
式（１）の化合物および夫）のそれらの塩は、交感神経
系のアミン類、特にドーパミンとの相互反応に一般的に
関連する有用な薬理学的性質を所有している。
従つて、これらの化合物は、特に、食欲抑制および中枢
神経系刺戟性を示す。該性質を実証するために使用した
試験は、通常使用されるものである：（ａ）マウスにお
ける自発運動活性の剌戟中枢神経系を刺戟する化合物は
マウスにおける運動活性を増強させる〔Ｊ．Ｒ．ＢＯｉ
ｓｓｉｅｒおよびＰ．ＳｉｍＯｎＯ）Ａｒｃｈ．ｉｎｔ
．ＰｈａｒｍａｃＯｄｙｎ．ｌ５８、２１２〜２２１（
１９６５）〕。
この試験はＪ．Ｒ．ＢＯｉｓｓｉｅｒおよびＰ．Ｓｉｒ
Ｉ）０ｎのＴｈｅｒａｐｉｅ．ｌ７、１２２５−１２３
２（１９６２）に記載の方法に従い、被験化合物を経口
投与して２５分後から１０分間、マウスの運動活性を測
定することにより行なう。
（ｂ）ラツトにおけるアムフエタミン誘発ステレオタイ
プの強化中枢神経系を刺戟する化合物は低投与量のアム
フエタミンにより誘発されたステレオタイプの強度を増
強する〔Ｐ．ＳｉｍＯｎ等のＴｈｅｒａｐｉｅ，２６、
１１７５−１１９２（１９７１）〕。
この試験は被験化合物をアムフエタミンの投与（５〜／
Ｋｇ、非経口投与）の６０分前に経口投与し、ステレオ
タイプの強度を３０分の間隔で５時間測定して行なう。
配）マウスにおけるレゼルピン誘発眼瞼下垂の抑制中枢
神経系を刺戟する化合物はレゼルピンにより誘発される
眼瞼下垂に拮抗する〔Ｂ．Ｒｕｂｉｎ等のＪ．Ｐｈａｒ
ｍａｃＯｌ．ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，ｌ２Ｏ、１２５−１
３６（１９５７）〕。
試験は被験化合物をレゼルピンの投与（２Ｔ１９／Ｋｇ
、非経口投与）の１時間前に経口投与して行なう。眼瞼
下垂の強度はレゼルピンの投与後に１時間の間隔で測定
する。１）ラツトにおける食欲抑制作用 試験は被験化合物を１８時間絶食させたラツトに経口投
与して行なう。
食餌は投与後に与え、その食餌消費量を１２０分後に測
定する〔Ｓ．Ｇ．ＨＯｌｔｚｍａｎおよびＲ．Ｅ．Ｊｅ
ｗｅｔｔＯ）ＰｓｙｃｈＯ−ＰｈａｒｍａｃＯｌＯｇｉ
ａ，２２、１５１−１６１（１９７１）〕。これらの結
果を次表に示す： さらにまた、本発明による化合物の中枢神経系の刺戟作
用をラツトにおけるステレオタイプの発明（アムフエタ
ミンを使用しない）に関して試験した。
この試験で活性を示す化合物は中枢ドーパミン作動性レ
セプタ一の刺戟剤として有用である〔ＨｅｎｒｉＳｃｈ
ｍｉｔｔ（７）Ｅｌｅｍｅｎｔ−ＳｄｅＰｈａｒｍａｃ
ＯｌＯｇｉｅｌｌ２８−１３２頁およびＨ．ＣＯｒｒＯ
ｄｉ（７）Ｊ．Ｐｈａｒ．Ｐｈａｒｍａｃ．，ｌ９７ｌ
．２３、９８９−９９１頁参照〕。この試験方法はＡ．
Ｒａｎｄｒｕｐ．およびＪ．ＭｕｎｋｖａｄによるＰｈ
ａｒｍａｋＯｐｓｙｃｈｉａｔ．ＮｅｕｒＯｐｓｙｃｈ
ＯＰｈａｒｍａｋＯｌ．（１９６８）、１１８に開示さ
れている。この方法では、被験化合物をラツトに皮下投
与し、ステレオタイプを誘発する最低薬用量およびステ
レオタイプの強度をＢ．ＣＯｓｔａｌｌ等によりＪ．Ｐ
ｈａｒｍ．ＰｈａｒｍａｃＯｌ．，（１９７７）、２９
、３３７−３４２に開示されている方法に従い測定する
。結果を次表に示す：上記結果に加えて、例３の化合物
は、減少した酸素圧下に低酸素性窒息に対し著しい脳保
護効果を有する。
他方、同じ生成物は、ラツトにおいてストレスに帰因す
る胃潰瘍の発現に対し強力な阻害効果を有する。
マウスにおいて、急性毒性は、腹腔内および経口の両方
において低い。
式（１）の化合物および式（）のそれらの塩は、特に中
枢神経系の刺戟剤として有用である。
式（１）の化合物および式（）のそれらの塩は、従つて
たとえば抗うつ病剤並びに嗜眠および老衰の処置剤とし
て使用できる。
これに関し、例３に記載した化合物は特に有用と思われ
、そして活性用量において著しい毒性を示さない。
本化合物は、人に対し、塩基または塩の形で経口経路ま
たは経腸経路（錠剤、カプセル剤、滴剤または座剤とし
て）により、あるいは水溶性塩の水溶液として経皮経路
により投与しうる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）を有する化
    合物、および一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）を有するその
    医薬として受容されうる酸付加塩（各式中、Ｒは水素ま
    たはＣ＿１＿−＿４アルキル基を示し、Ｒ′は水素また
    はメチル基を示し、ｍは１であり、 ｎは２であり、そして Ｘ＾−は医薬として受容されうる酸によつて形成される
    アニオンである）。 ２ ６−メチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ
    −ベンゾ〔ｄ〕チアゾールおよびその医薬として受容さ
    れうる酸付加塩である、特許請求の範囲第１項の化合物
    。 ３ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）を有する化
    合物または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）を有するその
    医薬として受容されうる酸付加塩（各式中、Ｒは水素ま
    たはＣ＿１＿−＿４アルキル基を示し、Ｒ′は水素また
    はメチル基を示し、ｍは１であり、 ｎは２であり、そして Ｘ＾−は医薬として受容されうる酸によつて形成される
    アニオンである）の製造にあたり、（ａ）式 〔式中、ｍおよびｎは上記に定義したとおりであり、そ
    してＹはハロゲン原子を示す〕のハロゲン化ケト−エス
    テルを溶媒中において式（IV）▲数式、化学式、表等が
    あります▼（IV）〔式中、Ｒは上記に定義したとおりで
    ある〕のアミドと反応させて式▲数式、化学式、表等が
    あります▼（Ｖ）〔式中、Ｒ、ｍおよびｎは上記に定義
    したとおりである〕を有するチアゾールを得；（ｂ）式
    （Ｖ）のチアゾールを、アルカリ金属アルコキサイドの
    存在において、エーテル化合物あるいは飽和または芳香
    族炭化水素中で、通常のデイツクマン閉環条件下に、式
    ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）〔式中、Ｒ、
    ｍおよびｎは上記に定義したとおりである〕のケト−エ
    ステルに閉環し、（ｃ）式（VI）の化合物を、酸性の水
    性または水−アルコール性媒質中、熱時、同時の脱炭酸
    を伴なつて加水分解して、式▲数式、化学式、表等があ
    ります▼（VII）〔式中、Ｒ、ｍおよびｎは上記に定義
    したとおりである〕のケトンを得、（ｄ）生成した式（
    VII）のケトンを式Ｒ′−ＮＨ＿２〔式中、Ｒ′は上記
    に定義したとおりである〕のアミンと反応させ、そして
    、生成した式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII）〔式中、Ｒ
    、Ｒ′、ｍおよびｎは上記に定義したとおりである〕を
    有するイミンを水素添加して式（ I ）化合物を得るこ
    とを特徴とする方法。 ４ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）を有する化
    合物または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）を有するその
    医薬として受容されうる酸付加塩（各式中Ｒは水素また
    はＣ＿１＿−＿４アルキル基を示し、Ｒ′は水素または
    メチル基を示し、ｍは１であり、 ｎは２であり、そして Ｘ＾−は医薬として受容されうる酸によつて形成される
    アニオンである）を活性成分として含有する中枢神経系
    刺戟性医薬組成物。 ５ 経口、経腸または経皮投与用に製剤された、特許請
    求の範囲第４項の組成物。 ６ 各単位用量が活性成分５０−５００ｍｇを含有する
    単位投薬形である、特許請求の範囲第５項の組成物。
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