JP6282016B2 - Ｐ２ｘ７受容体アンタゴニストとしての複素環アミド誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、式（Ｉ）の複素環アミド誘導体及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明はまた、本化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２種以上含有する医薬組成物及び特にＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用を含む関連した側面に関する。
Ｐ２Ｘ７受容体（Ｐ２ＲＸ７）はＰ２Ｘイオンチャンネル型受容体（ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）ファミリーに属し、細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）により活性化される。Ｐ２ＲＸ７は、その活性化に高濃度（ｍＭ域）のＡＴＰを必要とする点及び持続的又は繰り返しの刺激によりｌａｒｇｅ ｐｏｒｅを形成する能力を有する点で、他のＰ２Ｘファミリーのメンバーと区別される（Ｎｏｒｔｈ、Ｒ．Ａ．、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００２、８２（４）、１０１３−６７；Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔ、Ａ．、Ｒａｓｓｅｎｄｒｅｎ、Ｆ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９６、２７２（５２６２）、７３５−８；Ｖｉｒｇｉｎｉｏ、Ｃ．、ＭａｃＫｅｎｚｉｅ、Ａ．ら、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１９９９、５１９、３３５−４６）。Ｐ２ＲＸ７は多くのタイプの細胞、特に炎症及び免疫プロセスに関与することが知られている細胞上に存在する。このことは末梢及びＣＮＳの双方において反映されており、単核球及び小膠細胞（ｍｉｃｒｏｇｌｉａ）をＬｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ Ｓ（ＬＰＳ）でプライミングし、次いでＡＴＰで刺激すると、Ｐ２ＲＸ７介在メカニズムを介して、ＩＬ１β及び、ＩＬ１８を含む他のファミリーメンバーの局所的放出及びプロセッシングが起こることが示されている。この経路におけるその役割のさらなる証拠として、実際、Ｐ２Ｘ７受容体欠損マウスは、ＬＰＳによるプライミング及びＡＴＰ刺激後にＩＬ１βを放出することができない（Ｓｏｌｌｅ、Ｍ．、Ｌａｂａｓｉ、Ｊ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００１、２７６（１）、１２５−３２）。加えて、単核球、マクロファージ及びリンパ球からのＬ−セレクチン（Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｉｎ）の遊離、肥満細胞における脱顆粒及びリンパ球における細胞死（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）はすべてＰ２ＲＸ７刺激と関連付けられる。Ｐ２ＲＸ７はまた上皮細胞及び内皮細胞上にも発現している（Ｆｅｒｒａｒｉ、Ｄ．、Ｃｈｉｏｚｚｉ、Ｐ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９７、３６（９）、１２９５−３０１；Ｗｉｌｅｙ、Ｊ．Ｓ．、Ｃｈｅｎ、Ｊ．Ｒ．ら、Ｃｉｂａ Ｆｏｕｎｄ Ｓｙｍｐ．１９９６、１９８、１４９−６０及び１６０−５；Ｎｏｒｔｈ、Ｒ．Ａ．、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００２、８２（４）、１０１３−６７）。末梢における役割に加えて、Ｐ２ＲＸ７は、シナプス後及び／又はシナプス前中枢及び末梢ニューロン及びグリア上での活性化を介して、ＣＮＳにおける神経伝達において重要な機能を有しているかもしれない（Ｄｅｕｃｈａｒｓ、Ｓ．Ａ．、Ａｔｋｉｎｓｏｎ、Ｌ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１、２１（１８）、７１４３−５２；Ｓｐｅｒｌａｇｈ、Ｂ．、Ｋｏｆａｌｖｉ、Ａ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００２、８１（６）、１１９６−２１１）。ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼイションを用いて明らかになった最近のデータは、Ｐ２Ｘ７受容体のｍＲＮＡがラットの脳全体に広く分布していることを示した。特に、Ｐ２Ｘ７ｍＲＮＡの高発現部位の中で、梨状皮質、海馬、橋核（ｐｏｎｔｉｎｅ ｎｕｃｌｅｉ）及び脊髄の前核が顕著であった（Ｙｕ、Ｙ．、Ｕｇａｗａ、Ｓ．ら、Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．２００８、１１９４、４５−５５）。従って、種々の疾患状態の治療にＰ２Ｘ７イオンチャンネルブロッカーを使用する治療上の合理性がある。これらの疾患には、卒中又は損傷などの中枢神経系に関連付けられる疾患、髄膜炎、睡眠障害、気分及び不安障害に加えて、アルツハイマー病、ハンチントン病、癲癇、筋萎縮性側索硬化症、急性脊髄損傷等の神経変性及び神経炎症に伴う疾患並びに慢性及び神経因性及び炎症性疼痛が含まれるが、これらに限定されるものではない。さらに、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、アレルギー
性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道過敏症、敗血症性ショック、気管支炎、糸球体腎炎、過敏性腸症候群、皮膚損傷、肺気腫、肢帯型筋ジストロフィー２Ｂ型、線維症、滑膜炎、座瘡、膿疱症の症候群、アテローム性動脈硬化、火傷、脊髄損傷、骨化症 骨炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、悪性細胞の増殖と転移、骨髄性白血病、糖尿病、外傷、髄膜炎、骨粗鬆症、火傷、虚血性心疾患並びに静脈瘤及び外傷等の末梢炎症性疾患及び自己免疫疾患はすべてＰ２Ｘ７チャンネルの関与が示されている例であるが、これらに限定されるものではない。加えて、最近の報告は、Ｐ２ＲＸ７と慢性、炎症性及び神経因性疼痛の関係を示唆している（Ｃｈｅｓｓｅｌｌ、Ｉ．Ｐ．、Ｈａｔｃｈｅｒ、Ｊ．Ｐ．ら、Ｐａｉｎ、２００５、１１４（３）、３８６−９６）。概して、これらの知見は、神経シナプス伝達過程におけるＰ２Ｘ７受容体の役割、従って神経因性疼痛の新規な治療用ツールとしてのＰ２Ｘ７アンタゴニストの潜在的役割を示している。
上記の知見を考慮すると、神経因性疼痛、慢性炎症性疼痛、炎症及び神経変性症状の治療に効果的に使用することができるＰ２Ｘ７アンタゴニストに対する実質的な需要が存在する。
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストでもあるインドールカルボキサミド誘導体が、例えばＷＯ２００９／１０８５５１に開示されている。Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストとしてのピラゾリル−アセタミド誘導体が、ＷＯ２００８／１３８８７６及びＬ．Ｊ．Ｃｈａｍｂｅｒｓら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０１０、２０、３１６１−３１６４に記載されており；この論文にはさらにチアゾリル−アセタミド誘導体も開示されている。複素環アミド構造を持つ他のＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストが、ＷＯ２０１３／０１４５８７及びＷＯ２０１３／１０８２２７に開示されている。
以下に、本発明の種々の態様を記載する。
１） 本発明は、式（Ｉ）の複素環アミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
Figure 0006282016
 式中、
ｎは、１、２又は３を表し；
ｍは、０、１又は２を表し；
ｐは、０、１又は２を表し；
Ｘは、−Ｏ−又は−ＣＨ２−を表し；
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表し、かつＲ２は、水素又はハロゲンを表すか；又はＲ１とＲ２は、一緒に−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基を表し；
Ｒ３のそれぞれは、独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルコキシ、シアノ、ハロゲン又はフェノキシを表し；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル、アミノ、ハロゲン又はフェニルを表し；
Ｒ５は、水素又はメチルを表す。
態様１）に従う式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。二重結合の置換基は、特に明記しない限り、Ｚ−又はＥ−配置で存在してもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
本特許出願においては、可変的に結合した結合（ｂｏｎｄｓ）が、置換基又は基に対して用いられるかもしれない。そのような場合は、可変的に結合した結合が書き込まれている環系のいずれかの炭素原子に置換基又は基が結合することを意味するが、ただし、当該炭素原子が未だ特異的に置換されていないことを条件とする。例えば、いかなる基Ｒ３も、式（Ｉ）のフェニル環の未だ置換されていないいずれの炭素原子に結合していてもよいと解される。したがって、ｐが１を表す場合には、式（Ｉ）は、下記の４つの式を包含する：
Figure 0006282016
ｐが２を表す場合には、２つ目のＲ３基は、式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）又は（Ｉ−４）のいずれか１つのフェニル環の未だ置換されていないいずれの炭素原子に結合していてもよく、２つのＲ３基は同一であっても異なっていてもよい。ｐが０を表す場合には、Ｒ３基は存在しない。
ここに記載される定義は、態様１）〜２６）のいずれか１つに定義されるような式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（ＩＢｎ）、（ＩＸＯ）及び（ＩＸＣ）の化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて準用される。当然ながら
、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１から４個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む。アルキル基の代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ．−ブチルが挙げられる。
「Ｒ１」が「（Ｃ１−Ｃ２）アルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル及びエチルである。好ましくは、メチルである。
「Ｒ３」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ．−ブチルである。好ましくは、メチルである。
「Ｒ４」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ．−ブチルである。好ましくは、メチルである。
「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、アルキル基が前記部分で定義した通りのアルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義した通りのアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含む。アルコキシ基の代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ及びｔｅｒｔ．−ブトキシが挙げられる。
「Ｒ３」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ及びｔｅｒｔ．−ブトキシである。好ましくは、メトキシである。
「ヒドロキシ−（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含み、１個の水素原子がヒドロキシで置換された、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基は、１〜３個の炭素原子を含み、１個の水素原子がヒドロキシで置換されている。当該基の例は、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ−エチル及びヒドロキシ−プロピルである。
「Ｒ１」が「ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義したヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基を意味する。当該基の代表的な例は、ヒドロキシ−メチル、１−ヒドロキシ−エチル及び２−ヒドロキシ−エチルである。好ましくは、ヒドロキシ−メチルである。
「Ｒ３」が「ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義したヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基を意味する。当該基の代表的な例は、ヒドロキシ−メチル、１−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシ−プロパ−１−イル、２−ヒドロキシ−プロパ−１−イル、３−ヒドロキシ−プロパ−１−イル、１−ヒドロキシ−プロパ−２−イル及び２−ヒドロキシ−プロパ−２−イルである。好ましくは、ヒドロキシ−メチルである。
「（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１個の水素原子が、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシで置き換えられた、１又は２個の炭素原子を含む前記部分で定義したアルキル基を意味する。当該基の例は、メトキシ−メチル、メトキシ−エチル、エトキシ−メチル及びエトキシ−エチルである。
「Ｒ３」が「（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基を意味する。当該基の代表的な例は、メトキシ−メチル、１−メトキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、エトキシ−メチル、１−エトキシ−エチル及び２−エトキシ−エチルである。好ましくは、メトキシ−メチルである。
「ヒドロキシ−（Ｃｘ−Ｃｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含み、１個の水素原子がヒドロキシで置換された、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ基は、２〜３個の炭素原子を含み、１個の水素原子がヒドロキシで置換されている。当該基の例は、２−ヒドロキシ−エトキシ、２−ヒドロキシ−プロパ−１−オキシ、３−ヒドロキシ−プロパ−１−オキシ及び１−ヒドロキシ−プロパ−２−オキシである。
「Ｒ３」が「ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義したヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ基を意味する。当該基の代表的な例は、２−ヒドロキシ−エトキシ、２−ヒドロキシ−プロパ−１−オキシ、３−ヒドロキシ−プロパ−１−オキシ及び１−ヒドロキシ−プロパ−２−オキシである。好ましくは、２−ヒドロキシ−エトキシである。
「ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１個の水素原子が、前記部分で定義したヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシで置き換えられた、１又は２個の炭素原子を含む前記部分で定義したアルキル基を意味する。当該基の例は、（２−ヒドロキシ−エトキシ）−メチル、１−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル、２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル、（２−ヒドロキシ−プロパ−１−オキシ）−メチル、（３−ヒドロキシ−プロパ−１−オキシ）−メチル、（１−ヒドロキシ−プロパ−２−オキシ）−メチル、１−（２−ヒドロキシ−プロパ−１−オキシ）−エチル、１−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−オキシ）−エチル、１−（１−ヒドロキシ−プロパ−２−オキシ）−エチル、２−（２−ヒドロキシ−プロパ−１−オキシ）−エチル、２−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−オキシ）−エチル及び２−（１−ヒドロキシ−プロパ−２−オキシ）−エチルである。
「Ｒ３」が「ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義したヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基を意味する。当該基の代表的な例は、（２−ヒドロキシ−エト
キシ）−メチル、１−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル、２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル、（２−ヒドロキシ−プロパ−１−オキシ）−メチル、（３−ヒドロキシ−プロパ−１−オキシ）−メチル、（１−ヒドロキシ−プロパ−２−オキシ）−メチル、１−（２−ヒドロキシ−プロパ−１−オキシ）−エチル、１−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−オキシ）−エチル、１−（１−ヒドロキシ−プロパ−２−オキシ）−エチル、２−（２−ヒドロキシ−プロパ−１−オキシ）−エチル、２−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−オキシ）−エチル及び２−（１−ヒドロキシ−プロパ−２−オキシ）−エチルである。好ましくは、（２−ヒドロキシ−エトキシ）−メチルである。
「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、３〜６個の炭素原子を持つシクロアルキル基を意味する。（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
「Ｒ３」が「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を意味する。当該基の代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。好ましくは、シクロプロピルである。
「（Ｃｘ−Ｃｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフルオロで置き換えられた、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義した通りのアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフルオロで置き換えられている。
「Ｒ３」が「（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル基を意味する。当該基の代表的な例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。好ましくは、トリフルオロメチルである。
「Ｒ４」が「（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル基を意味する。当該基の代表的な例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。好ましくは、トリフルオロメチルである。
「（Ｃｘ−Ｃｙ）フルオロアルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフルオロで置き換えられた、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルコキシ基は、１から３個の炭素原子を含み、１から７個の水素原子がフルオロで置換されている。
「Ｒ３」が「（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルコキシ」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルコキシ基を意味する。当該基の代表的な例は、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシである。好ましくは、トリフルオロメトキシである。
ハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ又はブロモを意味する。
「Ｒ２」が「ハロゲン」を表す場合には、この用語は、フルオロ、クロロ又はブロモを意味する。好ましくは、クロロである。
「Ｒ３」が「ハロゲン」を表す場合には、この用語は、フルオロ、クロロ又はブロモを意味する。好ましくは、クロロ及びブロモである。
「Ｒ４」が「ハロゲン」を表す場合には、この用語は、フルオロ、クロロ又はブロモを意味する。好ましくは、ブロモである。
２） 本発明のさらなる態様は、式（ＩＢｎ）の化合物でもある、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
Figure 0006282016
 式中、
ｎは、１、２又は３を表し；
ｐは、１又は２を表し；
Ｘは、−Ｏ−又は−ＣＨ２−を表し；
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表し、かつＲ２は、水素又はハロゲンを表すか；又はＲ１とＲ２は、一緒に−ＣＨ２ＣＨ２−基を表し；
Ｒ３のそれぞれは、独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル、シアノ又はハロゲンを表し；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル、アミノ又はハロゲンを表す。
３） 本発明のさらなる態様は、
ｎが、１、２又は３を表し；
ｐが、１又は２を表し；
Ｘが、−Ｏ−又は−ＣＨ２−を表し；
Ｒ１が、水素又はメチルを表し、かつＲ２がクロロを表すか；又はＲ１とＲ２が一緒に−ＣＨ２ＣＨ２−基を表し；
Ｒ３のそれぞれが、独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、トリフルオロメチル又はハロゲンを表し；
Ｒ４が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、アミノ又はハロゲンを表す；
態様２）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
４） 本発明のさらなる態様は、
ｎが、１、２又は３を表し；
ｐが、１又は２を表し；
Ｘが、−Ｏ−又は−ＣＨ２−を表し；
Ｒ１が、水素又はメチルを表し、かつＲ２がクロロを表すか；又はＲ１とＲ２が、一緒に−ＣＨ２ＣＨ２−基を表し；
Ｒ３のそれぞれが、独立にメチル、シクロプロピル、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、２−ヒドロキシ−エトキシ、（２−ヒドロキシ−エトキシ）−メチル、メトキシ−メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ又はブロモを表し；
Ｒ４が、水素、メチル、トリフルオロメチル、アミノ又はブロモを表す；
態様２）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
５） 本発明のさらなる態様は、式（ＩＸＯ）の化合物でもある、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
Figure 0006282016
 式中、
ｎは、１、２又は３を表し；
ｍは、０、１又は２を表し；
ｐは、１又は２を表し；
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表し、かつＲ２は、水素又はハロゲンを表すか；又はＲ１とＲ２は、一緒に−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基を表し；
Ｒ３のそれぞれは、独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルコキシ、シアノ、ハロゲン又はフェノキシを表し；
Ｒ５は、水素又はメチルを表す。
６） 本発明のさらなる態様は、
ｎが、１又は２を表し；
ｍが、０を表し；
ｐが、１又は２を表し；
Ｒ１が水素を表し、かつＲ２が水素又はハロゲンを表すか；又はＲ１とＲ２が、一緒に−ＣＨ２ＣＨ２−基を表し；
Ｒ３のそれぞれが、独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、トリフルオロメチル、シアノ又はハロゲンを表し；
Ｒ５が、水素を表す；
態様５）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
７） 本発明のさらなる態様は、
ｎが、１又は２を表し；
ｍが、０を表し；
ｐが、１又は２を表し；
Ｒ１が水素を表し、かつＲ２がクロロを表すか；又はＲ１とＲ２が一緒に−ＣＨ２ＣＨ２−基を表し；
Ｒ３のそれぞれが、独立にメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ−メチル、２−ヒドロキシ−エトキシ、（２−ヒドロキシ−エトキシ）−メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ又はブロモを表し；
Ｒ５が、水素を表す；
態様５）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
８） 本発明のさらなる態様は、式（ＩＸＣ）の化合物でもある、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
Figure 0006282016
 式中、
ｎは、１、２又は３を表し；
ｍは、０、１又は２を表し；
ｐは、１又は２を表し；
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表し、かつＲ２は水素又はハロゲンを表すか；又はＲ１とＲ２は、一緒に−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基を表し；
Ｒ３のそれぞれは、独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルコキシ、シアノ、ハロゲン又はフェノキシを表し；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル、アミノ、ハロゲン又はフェニルを表し；
Ｒ５は、水素又はメチルを表す。
９） 本発明のさらなる態様は、
ｎが、１、２又は３を表し；
ｍが、０を表し；
ｐが、１又は２を表し；
Ｒ１が、水素、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表し
、かつＲ２が、水素又はハロゲンを表すか；又はＲ１とＲ２が、一緒に−ＣＨ２ＣＨ２−基を表し；
Ｒ３のそれぞれが、独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、トリフルオロメチル又はハロゲンを表し；
Ｒ４が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、アミノ又はハロゲンを表し；
Ｒ５が、水素を表す；
態様８）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１０） 本発明のさらなる態様は、
ｎが、１、２又は３を表し；
ｍが、０を表し；
ｐが、１又は２を表し；
Ｒ１が水素又はメチルを表し、かつＲ２がクロロを表すか；又はＲ１とＲ２は、一緒に−ＣＨ２ＣＨ２−基を表し；
Ｒ３のそれぞれが、独立にメチル、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、メトキシ−メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ又はブロモを表し；
Ｒ４が、水素、メチル、トリフルオロメチル、アミノ又はブロモを表し；
Ｒ５が、水素を表す；
態様８）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１１） 本発明のさらなる態様は、
ｎが、１を表す；
態様１）〜１０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１２） 本発明のさらなる態様は、
ｎが、２を表す；
態様１）〜１０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１３） 本発明のさらなる態様は、
ｎが、３を表す；
態様１）〜５）又は８）〜１０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１４） 本発明のさらなる態様は、
ｍが、０を表す；
態様１）、５）、８）又は１１）〜１３）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１５） 本発明のさらなる態様は、
ｐが、２を表す；
態様１）〜１４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１６） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が水素、メチル又はヒドロキシ−メチルを表し、かつＲ２がクロロを表す；
態様１）、２）、５）、８）、９）又は１１）〜１５）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１７） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が水素を表し、かつＲ２がクロロを表す；
態様１）〜１５）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１８） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ１とＲ２が、一緒に−ＣＨ２ＣＨ２−基を表す；
態様１）〜１５）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１９） 本発明のさらなる態様は、
第１のＲ３基が、Ｒ１を有する炭素原子に対してパラ位に結合し、かつクロロを表し；
第２のＲ３基が、存在しないか、又はＲ１を有する炭素原子に対してオルト位に結合し、かつメチル、シクロプロピル、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、２−ヒドロキシ−エトキシ、（２−ヒドロキシ−エトキシ）−メチル、メトキシ−メチル、クロロ又はブロモを表す；
態様１）〜５）又は１１）〜１８）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
２０） 本発明のさらなる態様は、
第１のＲ３基が、Ｒ１を有する炭素原子に対してパラ位に結合し、かつクロロを表し；
第２のＲ３基が、Ｒ１を有する炭素原子に対してオルト位に結合し、かつメチル、ヒドロキシ−メチル、クロロ又はブロモを表す；
態様１）〜１８）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
２１） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ４が、水素を表す；
態様１）〜４）又は８）〜２０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
２２） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ４が、メチル又はアミノを表す；
態様１）〜４）又は８）〜２０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
２３） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ５が、水素を表す；
態様１）、５）、８）又は１１）〜２２）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
２４） 本発明のさらなる態様は、
複素環系のキラル中心が、（Ｓ）配置である；態様１）〜２３）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
２５） 本発明のさらなる態様は、
複素環系のキラル中心が、（Ｒ）配置である；態様１）〜２３）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
２６） 態様１）に定義する式（Ｉ）の好ましい化合物は、下記の化合物から成る群より選択される：
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ブロモ−４，６−ジクロロベンジル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルベンジル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロフェネチル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−シクロプロピルベンジル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ベンジル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ブロモ−４，６−ジクロロベンジル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルベンジル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロフェネチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−３−シアノベンジル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロ
ペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メトキシベンジル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロフェネチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−３−シアノベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］
チアゾール−７−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルベンジル）−２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルベンジル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロフェネチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
２−ブロモ−Ｎ−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−（メトキシメチル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］チアゾール−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］チアゾール−８−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルベンジル）−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］チアゾール−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］チアゾール−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］チアゾール−８−カルボキサミド；及び
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］チアゾール−８−カルボキサミド；
又はそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）。
上記の化合物のいずれについても、具体的に帰属されていないキラル中心は、絶対（Ｒ）配置にあっても、又は絶対（Ｓ）配置にあってもよいと解される；例えば、Ｎ−（２−ブロモ−４，６−ジクロロベンジル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミドとして記載される化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（２−ブロモ−４，６−ジクロロベンジル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミドであっても、（Ｓ）−Ｎ−（２−ブロモ−４，６−ジクロロベンジル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミドであっても、又はそれらのいかなる混合物であってもよい。
当然ながら、本発明は、態様１）に係る；又は態様１）に従属する態様の特徴により限定された態様１）に係る；又は一連の従属態様の特徴により限定された態様１）（例えば、「態様１）に従属する態様２）に従属する態様３）」の形式）に係る化合物に関する。ある態様が１つを超える他の態様に従属している場合は、それぞれの組み合わせが具体的に開示されているものと解される。また、ある態様が１つを超える他の態様に従属し、当該他の態様自身の１つ又はそれ以上が、１つ又はそれ以上のさらなる他の態様に従属している場合は、当該所与の従属関係及び多項従属関係において可能とされるものであれば、それぞれの組み合わせが具体的に開示されているものと解される。特に、互いに従属する３つを超える態様の連なりから得られる態様は、所与の従属関係及び多項従属関係に基づいて解釈されてよく、従って具体的に開示されるものであることが意図されている。以上に開示した態様１）から２６）の従属関係に基づき可能とされる態様の代表例、つまり意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される態様の代表例は：
１、２＋１、３＋２＋１、４＋２＋１、５＋１、６＋５＋１、７＋５＋１、８＋１、９＋８＋１、１０＋８＋１、１１＋３＋２＋１、１１＋６＋５＋１、１１＋９＋８＋１、１２＋３＋２＋１、１２＋６＋５＋１、１２＋９＋８＋１、１３＋３＋２＋１、１３＋９＋８＋１、１４＋１、１５＋１、１５＋２＋１、１５＋３＋２＋１、１５＋４＋２＋１、１５＋５＋１、１５＋６＋５＋１、１５＋７＋５＋１、１５＋８＋１、１５＋９＋８＋１、１５＋１０＋８＋１、１６＋１、１６＋２＋１、１６＋５＋１、１６＋９＋８＋１、１７＋１、１７＋３＋２＋１、１７＋６＋５＋１、１７＋９＋８＋１、１７＋１５＋１、１７＋１５＋２＋１、１７＋１５＋３＋２＋１、１７＋１５＋４＋２＋１、１７＋１５＋５＋１、１７＋１５＋６＋５＋１、１７＋１５＋７＋５＋１、１７＋１５＋８＋１、１７＋１５＋９＋８＋１、１７＋１５＋１０＋８＋１、１８＋１、１８＋３＋２＋１、１８＋６＋５＋１、１８＋９＋８＋１、１８＋１５＋１、１８＋１５＋２＋１、１８＋１５＋３＋２＋１、１８＋１５＋４＋２＋１、１８＋１５＋５＋１、１８＋１５＋６＋５＋１、１８＋１５＋７＋５＋１、１８＋１５＋８＋１、１８＋１５＋９＋８＋１、１８＋１５＋１０＋８＋１、１９＋１、１９＋３＋２＋１、１９＋５＋１、１９＋１４＋１、１９＋１５＋１、１９＋１５＋２＋１、１９＋１５＋３＋２＋１、１９＋１５＋４＋２＋１、１９＋１５＋５＋１、１９＋１５＋６＋５＋１、１９＋１５＋７＋５＋１、１９＋１５＋８＋１、１９＋１５＋９＋８＋１、１９＋１５＋１０＋８＋１、１９＋１６＋１、１９＋１６＋２＋１、１９＋１６＋５＋１、１９＋１６＋９＋８＋１、２０＋１、２０＋２＋１、２０＋３
＋２＋１、２０＋４＋２＋１、２０＋５＋１、２０＋６＋５＋１、２０＋７＋５＋１、２０＋８＋１、２０＋９＋８＋１、２０＋１０＋８＋１、
２１＋１、２１＋２＋１、２１＋３＋２＋１、２１＋４＋２＋１、２１＋８＋１、２１＋９＋８＋１、２１＋１０＋８＋１、２１＋２０＋１、２１＋２０＋２＋１、２１＋２０＋３＋２＋１、２１＋２０＋４＋２＋１、２１＋２０＋５＋１、２１＋２０＋６＋５＋１、２１＋２０＋７＋５＋１、２１＋２０＋８＋１、２１＋２０＋９＋８＋１、２１＋２０＋１０＋８＋１、２２＋１、２２＋２＋１、２２＋３＋２＋１、２２＋４＋２＋１、２２＋８＋１、２２＋９＋８＋１、２２＋１０＋８＋１、２２＋２０＋１、２２＋２０＋２＋１、２２＋２０＋３＋２＋１、２２＋２０＋４＋２＋１、２２＋２０＋５＋１、２２＋２０＋６＋５＋１、２２＋２０＋７＋５＋１、２２＋２０＋８＋１、２２＋２０＋９＋８＋１、２２＋２０＋１０＋８＋１、２３＋１、２３＋５＋１、２３＋８＋１、２４＋１、２４＋２＋１、２４＋３＋２＋１、２４＋４＋２＋１、２４＋５＋１、２４＋６＋５＋１、２４＋７＋５＋１、２４＋８＋１、２４＋９＋８＋１、２４＋１０＋８＋１、２４＋１７＋１、２４＋１７＋３＋２＋１、２４＋１７＋６＋５＋１、２４＋１７＋９＋８＋１、２４＋１７＋１５＋１、２４＋１７＋１５＋２＋１、２４＋１７＋１５＋３＋２＋１、２４＋１７＋１５＋４＋２＋１、２４＋１７＋１５＋５＋１、２４＋１７＋１５＋６＋５＋１、２４＋１７＋１５＋７＋５＋１、２４＋１７＋１５＋８＋１、２４＋１７＋１５＋９＋８＋１、２４＋１７＋１５＋１０＋８＋１、２５＋１、２５＋２＋１、２５＋３＋２＋１、２５＋４＋２＋１、２５＋５＋１、２５＋６＋５＋１、２５＋７＋５＋１、２５＋８＋１、２５＋９＋８＋１、２５＋１０＋８＋１、２５＋１７＋１、２５＋１７＋３＋２＋１、２５＋１７＋６＋５＋１、２５＋１７＋９＋８＋１、２５＋１７＋１５＋１、２５＋１７＋１５＋２＋１、２５＋１７＋１５＋３＋２＋１、２５＋１７＋１５＋４＋２＋１、２５＋１７＋１５＋５＋１、２５＋１７＋１５＋６＋５＋１、２５＋１７＋１５＋７＋５＋１、２５＋１７＋１５＋８＋１、２５＋１７＋１５＋９＋８＋１、２５＋１７＋１５＋１０＋８＋１、及び２６＋１である；
ここで上記のリストは、以上に開示する態様１）から２６）の従属関係に基づき可能とされ、また意図されているさらなる態様についての限定とは解釈されない。上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「３＋２＋１」は、態様３）であって、態様２）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「３＋２＋１」は、態様２）及び３）の特徴によりさらに限定された態様１）の化合物に相当する。
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式（Ｉ）の化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩を意味する、文献、例えば、「Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ
ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７。
化合物、塩、医薬組成物、疾患等に対して複数形が使用される場合には、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
態様１）〜２６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬としての使用に適切である。特に、式（Ｉ）の化合物はＰ２Ｘ７受容体を調節し、すなわち、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストとして作用し、痛み；神経変性及び神経炎症性疾患；骨関節疾患；閉塞性気道疾患；心血管疾患；眼疾患；皮膚疾患；腹腔及び消化管疾患；泌尿生殖器疾患；癌；他の自己免疫性及びアレルギー性障害；並びに炎症性又は免疫性成分を伴う他の障害等のＰ２Ｘ７受容体の活性化に関連する疾患の予防又は治療に有用である。
特に、態様１）〜２６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、痛みの予防又は治療に適切である。痛みは、急性痛；慢性痛；捻挫および筋挫傷に伴う痛み；慢性関節痛；リウマチ熱に伴う痛み；筋骨格痛；腰部頚部痛；炎症性疼痛；神経因性疼痛；内臓痛；インフルエンザ又は他のウイルス感染症に伴う痛み；癌及び腫瘍浸潤に伴う痛み；関節及び骨痛；非定型顔面痛；偏頭痛に伴う痛み、歯痛及び月経困難；緊張型頭痛及び群発頭痛を含む頭痛；心筋虚血に伴う痛み；機能性腸障害に伴う痛み；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌化学療法に伴う痛み；並びに術後痛を意味する。
神経因性疼痛は、特に糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、非特異的腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、及び身体外傷、切断、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒素又は慢性炎症性状態により生じる痛みを含む。加えて、神経因性疼痛状態は、「ちくちくした感覚」のような通常は無痛の感覚に伴う痛み（知覚異常および異常感覚）、触れられた際の感受性の増大（知覚過敏）、無害な刺激後の痛みの感覚（動的、静的、熱的または冷感異痛症）、侵害性刺激に対する感受性の増大（熱、冷、機械刺激に対する痛覚過敏症）、刺激の除去後の痛みの感覚の継続（痛覚過敏）又は選択的感覚経路の不在または欠損（痛覚鈍麻）を含む。
慢性関節痛は、特に関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎及び若年性関節炎を含む。
機能性腸障害に伴う痛みは、特に非潰瘍性胃腸障害、非心臓性胸痛及び過敏性腸症候群を含む。
さらに、態様１）〜２６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、神経変性及び神経炎症性疾患の予防又は治療に適切である。神経変性及び神経炎症性疾患は、アルツハイマー病、並びにクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）及び新変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｎｖＣＪＤ）；筋萎縮性側索硬化症、アミロイドーシス；多発性硬化症及び他の脱髄症；脳動脈硬化症及び血管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；ハンチントン病；レビー小体型認知症；及びパーキンソン病を含むが、これらに限定されない他の認知症性疾患を含む。
さらに、態様１）〜２６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、骨関節疾患の予防又は治療に適切である。骨関節疾患は、関節リウマチ、骨関節炎、痛風又は結晶性関節症等の関節炎；椎間板変性；顎関節変性；骨粗鬆症、ページェット病又は骨壊死等の骨リモデリング疾患；多発性軟骨炎；強皮症；混合結合組織病；脊椎関節症；歯周炎等の歯周病；原発性及び、例えば先天性股関節形成異常に続発性の双方の変形性関節炎／骨関節症に関連する、又はそれらを含む関節炎；頸椎症及び腰椎症；スティル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎及び未分化型脊椎関節炎を含
む血清反応陰性脊椎関節炎；化膿性関節炎並びにポット病及びポンセ症候群を含む、結核等の他の感染症関連関節症及び骨障害；尿酸痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患及びカルシウムアパタイト関連性腱、滑液嚢及び滑膜炎症を含む急性及び慢性の結晶誘発性滑膜炎；ベーチェット病；原発性及び続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症及び限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病及び未分化結合組織疾患；皮膚筋炎及び多発性筋炎を含む炎症性筋疾患；リウマチ性多発筋痛症；罹患関節を問わない特発性炎症性関節炎を含む若年性関節炎及び関連症候群並びにリウマチ熱及びその全身性合併症；巨細胞動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発血管炎並びにウイルス感染、過敏性反応、クリオグロブリン及び異常タンパクに関連する血管炎を含む血管炎；家族性地中海熱、マックル−ウエルズ症候群及び家族性アイルランド熱、菊池病；並びに薬物誘発性関節痛、腱炎及びジストロフィー及び他の炎症性筋疾患を含む筋障害を含む。
さらに、態様１）〜２６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、気道の閉塞性疾患の予防又は治療に適切である。閉塞性気道疾患は、間欠性及び持続性の両方の、そして全ての重篤度の、気管支、アレルギー性、内因性及び外因性喘息、運動誘発性、（アスピリン及びＮＳＡＩＤ誘発性を含む）薬物誘発性及び塵埃誘発性喘息を含む喘息及び他の原因の気道過敏症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；感染性及び好酸球性気管支炎を含む気管支炎；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺及び関連疾患；過敏性肺炎；特発性線維性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍治療並びに結核及びアスペルギルス症その他の真菌感染症を含む慢性感染の合併症としての線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺血管系の脈管炎性及び血栓性障害並びに肺高血圧；気道の炎症及び分泌症状を伴う慢性咳並びに医原性咳の治療を含む鎮咳作用；薬物性鼻炎及び血管神経性鼻炎を含む急性及び慢性鼻炎；神経性鼻炎（枯草熱）を含む通年性及び季節性アレルギー性鼻炎；鼻ポリープ；並びに感冒を含む急性ウイルス感染症及び呼吸系発疹ウイルス、インフルエンザ、（ＳＡＲＳを含む）コロナウイルス及びアデノウイルスに因る感染症；を含む。
さらに、態様１）〜２６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、心血管疾患の予防又は治療に適切である。心血管疾患は、冠動脈及び末梢循環に悪影響を与えるアテローム性動脈硬化；心膜炎；心筋炎；心サルコイドーシスを含む炎症性及び自己免疫性心筋症；虚血再灌流障害；心内膜炎、弁膜炎及び感染性（例えば、梅毒性）血管炎を含む大動脈炎；並びに深部静脈血栓及び静脈瘤の合併症を含む、静脈炎及び血栓症を含む近位及び末梢静脈の障害を含む。
さらに、態様１）〜２６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、眼疾患の予防又は治療に適切である。眼疾患は、眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に悪影響を与える自己免疫性、変性又は炎症性の障害；交感性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；並びにウイルス性、真菌性及び細菌性感染症を含む眼の感染症を含む。
さらに、態様１）〜２６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、皮膚疾患の予防又は治療に適切である。皮膚疾患は、乾癬、火傷、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎若しくは他の湿疹性皮膚疾患及び遅延型過敏反応；植物性及び光線性皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スウィート症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性及び非感染性の両方の蜂窩織炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非メラノーマ性皮膚がん及び他の腫瘍性病変；並びに固定薬疹を含む薬物誘発性障害を含む。
さらに、態様１）〜２６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、腹腔及び消化管疾患の予防又は治療に適切である。腹腔及び消化管疾患は、自己免疫性、アルコール性及びウイルス性肝炎を含む肝炎；肝線維症及び肝硬変；胆嚢炎；急性及び慢性の両方の膵臓炎；非炎症性下痢；舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性食道炎を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸疾患／症候群及び消化管から離れた作用（例えば、片頭痛、鼻炎又は湿疹）を有し得る食物関連アレルギー；例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚若しくは網膜の移植後又は輸血後の急性及び慢性の同種移植拒絶を含む同種移植拒絶；並びに慢性移植片対宿主病；を含む。
さらに、態様１）〜２６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、泌尿生殖器疾患の予防又は治療に適切である。泌尿生殖器疾患は、間質性及び糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性及び慢性の（間質性）膀胱炎を含む膀胱炎及びハナー潰瘍；急性及び慢性の尿道炎、出血性膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎及び卵管炎；外陰腟炎；ペイロニー病；並びに（男性及び女性両方の）勃起障害を含む。
さらに、態様１）〜２６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、癌の予防又は治療に適切である。癌の治療は、脳腫瘍、前立腺、肺、乳、卵巣、腸及び結腸、胃、膵臓、皮膚及び（白血病を含む）骨髄並びに非ホジキン及びホジキンリンパ腫等のリンパ増殖系を含み、また、転移性疾患及び腫瘍の再発並びに新生物随伴症候群の予防又は治療を含む。
さらに、態様１）〜２６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、他の自己免疫性及びアレルギー性障害の予防又は治療に適切である。他の自己免疫性及びアレルギー性障害は、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群及び抗リン脂質症候群を含む。
さらに、態様１）〜２６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、炎症性の又は免疫学的な要素を伴う他の障害の予防又は治療に適切である。炎症性の又は免疫学的な要素を伴う他の障害は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、らい病、セザリー症候群及び新生物随伴症候群を含む。
さらに、態様１）〜２６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、気分、うつ病、睡眠及び不安障害の予防又は治療に適切である。
さらに、態様１）〜２６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、外傷誘発性損傷（ｉｎｊｕｒｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｔｒａｕｍａ）及び脊髄損傷の予防又は治療に適切である。
特に、態様１）〜２６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記の群の疾患及び障害の１つ、幾つか又はすべてから選択される疾患の予防又は治療に適切である：
１） 痛みであって、急性疼痛；慢性疼痛；捻挫及び筋挫傷に伴う痛み；慢性関節痛；リウマチ熱に伴う痛み；筋骨格痛；腰部頚部痛；炎症性疼痛；神経因性疼痛；内臓痛；インフルエンザ又は他のウイルス感染症に伴う痛み；癌及び腫瘍浸潤に伴う痛み；関節及び骨痛；非定型顔面痛；偏頭痛に伴う痛み、歯痛及び月経困難；緊張型頭痛及び群発頭痛を含む頭痛；心筋虚血に伴う痛み；機能性腸障害に伴う痛み；交感神経依存性疼痛；筋炎；
癌化学療法に伴う痛み；並びに術後痛；を意味する上記痛み；
神経因性疼痛は特に、糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、非特異的腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛及び身体外傷、切断、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒素又は慢性炎症性状態により生じる痛みを含む。加えて、神経因性疼痛状態は、「ちくちくした感覚」のような通常は無痛の感覚に伴う痛み（知覚異常および異常感覚）、触れられた際の感受性の増大（知覚過敏）、無害な刺激後の痛みの感覚（動的、静的、熱的又は冷感異痛症）、侵害性刺激に対する感受性の増大（熱、冷、機械刺激に対する痛覚過敏症）、刺激の除去後の痛みの感覚の継続（痛覚過敏）又は選択的感覚経路の不在または欠損（痛覚鈍麻）；を含む。
慢性関節痛状態は特に関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎及び若年性関節炎；を含む。
機能性腸障害に伴う痛みは特に非潰瘍性胃腸障害、非心臓性胸痛及び過敏性腸症候群；を含む。
２） アルツハイマー病、並びにクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）及び新変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｎｖＣＪＤ）；アミロイドーシス；筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症及び他の脱髄症；脳動脈硬化症及び血管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；ハンチントン病；レビー小体型認知症；及びパーキンソン病；を含むが、これらに限定されない他の認知症性疾患；等の神経変性及び神経炎症性疾患；
３） 関節リウマチ、骨関節炎、痛風若しくは結晶性関節症；椎間板変性等の関節炎；顎関節変性；骨粗鬆症、ページェット病又は骨壊死等の骨リモデリング疾患；多発性軟骨炎；強皮症；混合結合組織病；脊椎関節症；歯周炎等の歯周病；ベーチェット病；原発性及び続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症及び限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病及び未分化結合組織疾患；皮膚筋炎及び多発性筋炎を含む炎症性筋疾患；リウマチ性多発筋痛症；罹患関節を問わない特発性炎症性関節炎を含む若年性関節炎及び関連症候群並びにリウマチ熱およびその全身性合併症；巨細胞動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発血管炎並びにウイルス感染、過敏性反応、クリオグロブリン及び異常タンパクに関連する血管炎を含む血管炎；マックル−ウエルズ症候群及び家族性アイルランド熱、菊池病；並びに薬物誘発性関節痛、腱炎及び筋障害；等の骨関節疾患；
４） 慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；嚢胞性線維症；肺気腫；サルコイドーシス；農夫肺及び関連疾患；結核の合併症としての線維症を含む肺線維症；及び気道の炎症及び分泌症状を伴う慢性咳等の閉塞性気道疾患；
５） 炎症性及び自己免疫性心筋症等の心血管疾患；
６） 網膜に悪影響を与える変性又は炎症性の障害等の眼疾患；
７） 乾癬、火傷、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎若しくは他の湿疹性皮膚疾患；及び円板状エリテマトーデス等の皮膚疾患；
８） 肝線維症及び肝硬変；胆嚢炎；急性及び慢性の両方の膵臓炎；クローン病；潰瘍性大腸炎を含む大腸炎；及び過敏性腸疾患／症候群等の腹腔及び消化管疾患；
９） 間質性及び糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；並びに急性及び慢性の（間質性）膀胱炎を含む膀胱炎等の泌尿生殖器疾患；並びに
１０） 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群及び抗リン脂質症候群等のその他の自己免疫性及びアレルギー性障害。
最も好ましくは、態様１）〜２６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記の群の疾患及び障害の１つ、幾つか又はすべてから選択される疾患の予防又は治療に適切である：
１） 痛みであって、急性疼痛；慢性疼痛；捻挫および筋挫傷に伴う痛み；慢性関節痛；リウマチ熱に伴う痛み；筋骨格痛（好ましい）；腰部頚部痛；炎症性疼痛；神経因性疼痛（好ましい）；内臓痛；インフルエンザまたは他のウイルス感染症に伴う痛み；癌及び腫瘍浸潤に伴う痛み；関節及び骨痛；非定型顔面痛；偏頭痛に伴う痛み、歯痛及び月経困難；緊張型頭痛および群発頭痛を含む頭痛；心筋虚血に伴う痛み；機能性腸障害に伴う痛み；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌化学療法に伴う痛み；及び術後痛を意味する上記痛み；
神経因性疼痛は、特に糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、非特異的腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛及び身体外傷、切断、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒素又は慢性炎症性状態により生じる痛みを含む。加えて、「ちくちくした感覚」のような通常は無痛の感覚に伴う痛み（知覚異常および異常感覚）、触れられた際の感受性の増大（知覚過敏）、無害な刺激後の痛みの感覚（動的、静的、熱的または冷感異痛症）、侵害性刺激に対する感受性の増大（熱、冷、機械刺激に対する痛覚過敏症）、刺激の除去後の痛みの感覚の継続（痛覚過敏）又は選択的感覚経路の不在または欠損（痛覚鈍麻）を含む神経因性疼痛状態；
特に関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎及び若年性関節炎を含む慢性関節痛；
特に非潰瘍性胃腸障害、非心臓性胸痛及び過敏性腸症候群を含む機能性腸障害に伴う痛み；
２） 関節リウマチ及び骨関節炎；
３） 慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；及び
４） クローン病。
本発明はまた、上記の疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物の製造のための態様１）〜２６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明はまた、態様１）〜２６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩並びに医薬組成物及び製剤に関する。 本発明に従う医薬組成物は、活性成分として、態様１）〜２６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つ（又は、その薬学的に許容される塩）と、任意で担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントとを含む。 態様１）〜２６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与用の医薬組成物の形態で使用することができる。
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法により（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓより出版］参照）、上記の式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上適合性のある固体又は液体の担体材料、及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。 本発明はまた、薬学的に活性な量の態様１）〜２６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、本明細書に言及した疾患又は障害の予防又は治療方法に関する。
本明細書における、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（ＩＢｎ）、（ＩＸＯ）又は（ＩＸＣ）の化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ文脈に応じて、そのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと解される。式（Ｉ）の化合物に対して示した好適性は、当然のことながら、式（Ｉ−１）
、式（Ｉ−２）、式（Ｉ−３）、式（Ｉ−４）、式（ＩＢｎ）、式（ＩＸＯ）及び式（ＩＸＣ）の化合物並びに式（Ｉ）、式（Ｉ−１）、式（Ｉ−２）、式（Ｉ−３）、式（Ｉ−４）、式（ＩＢｎ）、式（ＩＸＯ）及び式（ＩＸＣ）の化合物の塩及び薬学的に許容される塩にも準用される。医薬としてのこれらの化合物に、これらの化合物を活性成分として含む医薬組成物に、又は疾患の治療のための医薬の製造のためのこれらの化合物の使用についても同様である。
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に付される「約」（あるいは「およそ」）という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に付される「約」（あるいは「およそ」）という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。さらに、ここで使用される「室温」（ＲＴ）という用語は、約２５℃の温度を意味する。 数値範囲の記載に「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれると解される。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記載される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し；あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
式（Ｉ）の化合物は、下記の方法により、実施例に記載された方法により、又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者によるルーティンの最適化手順により決定することができる。
特に示さない限り、包括的な基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｍ、ｐ及びＸは、式（Ｉ）に対して定義した通りである。その他使用される略語は、実験の部に定義する。
場合によっては、包括的な基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｍ、ｐ及びＸは、下記のスキームに図示した製法に適合しないため、保護基（ＰＧ）の使用が必要となるだろう。保護基の使用は、当技術分野において周知である（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照）。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて導入されているものと仮定する。
式（Ｉ）の化合物の製造：
式（Ｉ）の化合物は、ＥＤＣ．ＨＣｌ／ＨＯＢｔ、ＳｉｌｉａＢｏｎｄ（登録商標）、カルボジイミド／ＨＯＡｔ、ＨＡＴＵ／ＨＯＡｔ又はＰｙＢＯＰ等の標準的なアミドカップリング試薬及びＤＩＰＥＡ等の塩基を用い、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の溶媒中、好ましくはＲＴから４５℃の間の温度にて、カルボン酸（ＩＩ）をアミン（ＩＩＩ）と反応させることにより製造することができる（スキーム１）。
Figure 0006282016
 Ｒ４がＣＦ３を表す式（Ｉ）の化合物は、Ｐｄ（０）により仲介される手順により、ＤＭＦ等の脱気した溶媒中、８０℃から１２０℃の間の温度にて、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＣｕＩ、Ｐｈ３Ａｓ及びメチル ２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルフォニル）アセテートを用いて、Ｒ４がブロモを表す式（Ｉ）の化合物から製造することができる。
市販されていない場合には、式（ＩＩ）の化合物は、下記のスキーム及び実験の部に概略した手順に従って製造することができる。
Ｘが−ＣＨ２−を表し、Ｒ４が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル又はアミノを表す式（ＩＩ）の化合物は、ブロモヒドリン形成／酸化シークエンスにより、（１） ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ混合物中、ＲＴ付近の温度にて、ＮＢＳ、及び（２） ＤＣＭ等の溶媒中、ＲＴ付近の温度にて、ＤＭＰ等の酸化剤を用いて、α−ブロモケトン（Ｖ）を生成させることにより、例えばメチルシクロヘキサ−２−エンカルボキシレート（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９、７、１５０５−１５１１）等のメチルエステル（ＩＶ）から製造することができる（スキーム２）。ジオキサン又はＥｔＯＨ等の溶媒中、６０℃から１１０℃の間の温度にて、チオ尿素又はチオアミド誘導体（ＶＩ）（Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル又はＮＨ２を表す。）との縮合により、チアゾール（ＶＩＩ）を与える。市販されていない場合には、チオアミド（ＶＩ）は、ジオキサン又はトルエン等の溶媒中、６０℃から１１０℃の間の温度にて、Ｐ４Ｓ１０又はＬａｗｅｓｓｏｎの試薬を用いて、対応するアミドから製造することができる。ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物中のＬｉＯＨ、好ましくは０℃から４５℃の間の温度等の標準的な条件下、メチルエステル（ＶＩＩ）のけん化を行うことができ、式（ＩＩａ）の化合物を生成する。
Figure 0006282016
 Ｒ４がクロロ又はブロモを表す式（ＩＩ）の化合物は、それぞれＣｕ（ＩＩ）Ｃｌ２又はＣｕ（ＩＩ）Ｂｒ２並びにｔＢｕ−亜硝酸を用いて、ＭｅＣＮ中、ＲＴから６０℃の間
の温度にて、Ｒ４がアミノを表す式（ＶＩＩ）の化合物のＳａｎｄｍｅｙｅｒ型反応を行い、次いで、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ等の溶媒混合物中、ＲＴ付近の温度にて、ＬｉＯＨ等の塩基によるけん化を行う事により製造することができる（スキーム２）。
Ｒ４がフルオロを表す式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ４がアミノを表す式（ＶＩＩ）の化合物を、Ｅｔ２Ｏ等の溶媒中、−５０℃からＲＴの間の温度にて、ＨＢＦ４及びＮＯＢＦ４で処理し、次いで、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ等の溶媒混合物中、ＬｉＯＨ等の塩基を用いて、ＲＴ付近の温度にてけん化することにより製造することができる（スキーム２）。
あるいは、Ｘが−ＣＨ２−を表し、Ｒ４が水素又はアミノを表す式（ＩＩ）の化合物は、（１） ノルボルナジエンの存在下、ＴＨＦ等の溶媒中、ＲＴ付近の温度にて、Ｎｉ（ｃｏｄ）２及びＧｄ（ＯＴｆ）３を触媒としてＴＭＳ−ＣＮの付加、及び（２） ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ混合物中、０℃付近の温度にて、ＮＢＳ等の求電子臭素源を用いて得られるシリルエノールエーテルのブロモ化によって、α−ブロモケトン（ＩＸ）を生成させることにより、対応するシクロアルカ−２−エノン（ＶＩＩＩ）から製造することができる（スキーム３）。アミノチアゾール（Ｘ）は、ジオキサン等の溶媒中、６０℃から１００℃の間の温度にて、対応するα−ブロモケトン（ＩＸ）のチオ尿素との縮合により製造される。６０℃から１００℃の間の温度にて、濃ＨＣｌ水溶液を用いた加水分解により、Ｒ４がアミノを表すカルボン酸（ＩＩｂ）が生成する。任意で、式（Ｘ）のアミノチアゾールは、ＴＨＦ中、６０℃から８０℃の間の温度にて、ｔＢｕ−亜硝酸を用いてジアゾ化することができ、対応するチアゾールを与える。濃ＨＣｌ水溶液を用いて、６０℃から１００℃の間の温度にて、ニトリル基を加水分解することにより、Ｒ４が水素を表すカルボン酸（ＩＩｂ）を生成する。
Figure 0006282016
 Ｘが−Ｏ−を表し、ｎが２又は３を表し、Ｒ４が水素を表す式（ＩＩ）の化合物は、（１） ＴＨＦ等の溶媒中、−７８℃にて、それぞれ３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパナール又は４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタナールの、５−リチウム化２，４−ジクロロチアゾール（ＴＨＦ等の溶媒中、−２０℃からＲＴの間の温度にて、２，４−ジクロロチアゾール及びＬＤＡ等の強い非求核塩基から得られる。）への付加、及び（２） ＤＣＭ等の溶媒中、ＲＴから還流の間の温度にて、ＤＨＰ及び、ＰＰＴＳ等の触媒を用いた、得られるヒドロキシ基の保護によって、中間体（ＸＩＩ）を生成させることにより製造することができる（スキーム４）。環化前駆体（ＸＩＩＩ）は、（１） ＴＨＦ等の溶媒中、−１００℃から−４０℃の間の温度にて、ｎＢｕＬｉ等のアルキルリチウム種を用いた脱塩素化、及び（２） ＴＨＦ等の溶媒中、０℃からＲＴの間の温度にて、ＴＢＡＦ等のフルオリド源による処理により製造することができる。式（ＸＩＶ）の化合物への環化は、それぞれＤＭＦ又はｔＢｕＯＨ等の溶媒中、ＮａＨ又はＫＯｔＢｕ等の塩基を用いて、あるいは、トルエン等の溶媒中、８０℃から１１０℃の間の温度にて、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ｒａｃ−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル及びＣｓ２ＣＯ３等の塩基を用いたパラジウムを介した処理によって、行うことができる。式（ＩＩｃ）の化合物は、（１） ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ等の溶媒混
合物中、ＲＴ付近の温度にて、例えば触媒量のＰＴＳＡを用いて、酸性条件下にてＴＨＰ保護基を除去、（２） Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応、及び（３） ６０℃から１００℃の間の温度にて、濃ＨＣｌ水溶液を用いて、ニトリルを加水分解することにより得られる。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応は、アセトンシアノヒドリン、（ｎＢｕ）３Ｐ及び１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンを用いて、ＴＨＦ等の溶媒中、０℃からＲＴの間の温度にて行うことができる。
Figure 0006282016
 Ｘが−Ｏ−を表し、ｎが１を表し、Ｒ４が水素を表す式（ＩＩ）の化合物は、１２０℃から１５０℃の間の温度にて、４−ブロモチアゾール（ＸＶ）をＤＬ−１，２−イソプロピリデングリセロールのナトリウム塩と反応させ、続けてＭｅＣＮ等の溶媒中、０℃からＲＴの間の温度にて、ＮＢＳ等の求電子臭素源によりブロモ化することにより製造することができる（スキーム５）。得られる５−ブロモチアゾール（ＸＶＩ）は、（１） ＭｅＯＨ等の溶媒中、還流付近の温度にて、触媒量のＰＰＴＳ等の酸、（２） ＤＣＭ等の溶媒中、ＲＴ付近の温度にて、オルトギ酸トリメチル、（３） ＤＣＭ等の溶媒中、ＲＴ付近の温度にて、ＡｃＢｒ、及び（４） ＭｅＯＨ等の溶媒中、ＲＴ付近の温度にて、Ｋ２ＣＯ３等の炭酸塩基で順次処理することにより、オキシラン（ＸＶＩＩ）を生成する。−７８℃からＲＴの間の温度にて、オキシラン（ＸＶＩＩ）をＴＨＦ等のエーテル溶媒に溶解したものを、ｎＢｕＬｉ等のアルキルリチウム試薬、ＴＩＰＳＣｌ等のトリアルキルシリルクロリド、及び再度のｎＢｕＬｉ等のアルキルリチウム試薬で連続的に処理することにより、ジヒドロフロチアゾール（ＸＶＩＩＩ）が生成される。（１） ＤＣＭ等の溶媒中、０℃からＲＴの間の温度にて、Ｄｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎの試薬、及び（２） ０℃付近の温度にて、ｔＢｕＯＨを助溶媒、２−メチル−２−ブテンを捕捉剤として含む緩衝水溶液中の亜塩素酸ナトリウムを用いた２工程の酸化手順により、カルボン酸（ＸＩＸ）が与えられる。シリル保護基を除去して式（ＩＩｄ）の化合物を形成するには、ＴＨＦ等の溶媒中、０℃からＲＴの間の温度にて、ＴＢＡＦ等のフルオリド源を用いてそれを行うことができる。
Figure 0006282016
 式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されていない場合には、下記のスキーム中及び実験の部中に概略した手順に従って製造することができる。
Ｒ５が水素を表し、ｍが１又は２を表す式（ＩＩＩ）の化合物は、ＣＨ３ＣＮ、ＥｔＯＨ又はＤＭＦ等の溶媒中、好ましくはＲＴから６５℃の間の温度にて、ＮａＣＮ又はＫＣＮによるシアノ化を介して、Ｘが好ましくはブロミド又はヨージドであり、Ｒａが置換フェニル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表すハライド（ＸＸ）から製造することができる（スキーム６）。生成したニトリル（ＸＸＩ）は、ＭｅＯＨ中ＮＨ３等の溶媒中、ラネーニッケルを触媒として用いて、水素化により還元することができる。あるいは、好ましくは０℃から６５℃の間の温度にて、ＴＨＦ中ＢＨ３等の還元剤、又は、ＴＨＦ又はＥｔ２Ｏ等の溶媒中、好ましくは０℃からＲＴの間の温度にて、ＬｉＡｌＨ４等の還元剤を用いることができ、アミン（ＩＩＩａ）を形成する。同様に、Ｒ１及びＲ５が水素を表し、ｍが０を表す式（ＩＩＩ）の化合物（ベンジル等）は、Ｒａが置換フェニルを表すニトリル（ＸＸＩ）の還元により（そして特に、ＴＨＦ中ＢＨ３による還元により）製造することができる。
Figure 0006282016
 あるいは、式（ＸＸＩ）のニトリルは、Ｒａが置換フェニル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又は置換フェニルを表す式（ＸＸＩＩ）のカルボン酸を出発物質として、ＤＣＭ又はＤＭＦ及びアンモニア等の溶媒中、ＥＤＣ．ＨＣｌ／ＨＯＢｔ等の標準的なアミド形成条件下、対応するカルボキサミド（ＸＸＩＩＩ）を製造することにより合成することができる（スキーム６）。カルボキサミド（ＸＸＩＩＩ）は、Ｅｔ３Ｎの存在下、ＤＣＭ等の溶媒中、好ましくは０℃からＲＴの間の温度にて、ＴＦＡＡを脱水剤として用いて脱水して、ニトリル（ＸＸＩ）とすることができる。
あるいは、Ｒ５が水素を表し、ｍが０、１又は２を表す式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒａが置換フェニル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又は置換フェニルを表す式（ＸＸＩＶ）のアルデヒドから、ＥｔＯＨ等の溶媒中、ＲＴから６０℃の温度などの標準的な条件下、ヒドロキシアミン塩酸塩を用いた対応するオキシム（ＸＸＶ）の形成と、次いで、酢酸等の溶媒中、好ましくは０℃からＲＴの間の温度にて、亜鉛末を用いて、又はＴＨＦ等の溶媒中、好ましくはＲＴから６０℃の間の温度にて、ＢＨ３を用いた各オキシムの還元による、２工程で製造することができる（スキーム６）。
Ｒ５がメチルを表す式（ＩＩＩ）の化合物は、ＰｔＯ２又はラニーニッケル等の適宜な触媒の存在下、ＥｔＯＨ等の溶媒中、好ましくはＲＴから４５℃の間の温度にて、又は、ＮａＢＨ４又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３等の還元剤の存在下、ＭｅＯＨ又はＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ等の溶媒中、ＲＴから６５℃の間の温度にて、触媒的水素化を介して、ホルムアルデヒドを用いて、式（ＩＩＩａ）の１級アミンの還元的アミノ化により合成することができる。あるいは、ＭｅＩによるメチル化は、ＮａＨ等の塩基の存在下、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の適宜な溶媒中、０℃からＲＴの間の温度にて行うことができる（スキーム６）。
Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル置換基であり、「アリール」が式（ＩＩＩ）に示すフェニル基を意味し、当該フェニルが、（１） 任意に１個のさらなるＲ３基により置換され、（２） Ｒ２により置換され、かつ（３） Ｒｂにより置換される式（ＸＸＶＩ）の化合物は、スキーム７中に概略した手順に従って製造することができる。Ｒｂは、シアノ、シアノ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ホルミル又はＰＧＮ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（式中、ＰＧはアミン保護基を表す。）等の式（ＩＩＩ）の化合物のＲ５ＮＨ−（ＣＨ２
）ｍ−ＣＨＲ１−部分に対する前駆体を表す。Ｒｂが、シアノ又はシアノ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基を表す場合には、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩ）の化合物の式（ＩＩＩａ）の化合物への変換について記載した手順に従って、式（ＸＸＶＩ）の化合物から製造してもよい（スキーム６）。Ｒｂがホルミル基を表す場合には、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＶ）の化合物の式（ＩＩＩａ）の化合物への変換について記載した手順に従って、式（ＸＸＶＩ）の化合物から製造してもよい（スキーム６）。ＲｂがＰＧＮ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基（式中、ＰＧはフタルイミド保護基を表す。）を表す場合には、式（ＩＩＩ）の化合物は、ＥｔＯＨ等の溶媒中、ＲＴ付近の温度にて、例えばヒドラジンを用いてフタルイミド基を除去することにより、式（ＸＸＶＩ）の化合物から製造してもよい。
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、「アリール」が式（ＩＩＩ）に示すフェニル基を意味し、当該フェニルが、（１）任意に１個のさらなるＲ３基により置換され、（２）Ｒ２により置換され、かつ（３）Ｒｂにより置換され、ＲｂがＰＧＮ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、ＰＧがフタルイミド保護基等のアミン保護基を表す式（ＸＸＶＩ）の化合物は、Ｓｕｚｕｋｉ型のカップリング反応により、Ｘが、Ｒ３の前駆体としてのハロゲン原子（好ましくはブロミド）である式（ＸＸＶＩＩ）の化合物から製造することができる。Ｓｕｚｕｋｉ反応は、Ｋ３ＰＯ４等の適宜な塩基及び酢酸パラジウムとトリフェニルホスフィン等のパラジウム触媒の存在下、トルエン又はジオキサン等の溶媒中、好ましくはＲＴから１００℃の間の温度にて、例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルボロン酸誘導体又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ボロン酸誘導体（例えば、エチルボロン酸）を用いて行うことができる。
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシであり、「アリール」が式（ＩＩＩ）に示すフェニル基を意味し、当該フェニルが、（１） 任意に１個のさらなるＲ３基により置換され、（２） Ｒ２により置換され、かつ（３） Ｒｂにより置換され、Ｒｂがホルミル、シアノ又はシアノ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表す式（ＸＸＶＩ）の化合物は、ＤＭＦ等の溶媒中、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｌ又はヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル−Ｌ（式中、Ｌは、ブロミド又はヨージド等の脱離基を表す。）等の適宜なアルキル化剤（例えば、ヨードメタン）の存在下、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３等の塩基を用いたアルキル化反応により、式（ＸＸＶＩＩＩ）の各フェノールから製造することができる。
Ｒ３がヒドロキシメチル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシメチル又はヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシメチルであり、「アリール」が式（ＩＩＩ）に示すフェニル基を意味し、当該フェニルが、（１） 任意に１個のさらなるＲ３基により置換され、（２） Ｒ２により置換され、かつ（３） Ｒｂにより置換され、Ｒｂがシアノ又はシアノ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表す式（ＸＸＶＩ）の化合物は、（１） 触媒量のＡＩＢＮの存在下、クロロベンゼン等の溶媒中、好ましくは４０℃から８０℃の間の温度にて、ＮＢＳ等の標準的な条件を用いたＷｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ型の臭素化反応、及び（２） 次いで、例えば、ＮａＯＨ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ又はＡｃＯ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル−ＯＮａによる各臭化ベンジルの置換反応により、式（ＸＸＩＸ）の各メチル化化合物から製造することができる。
Ｒ３がヒドロキシエチル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシエチル又はヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシエチルであり、「アリール」が式（ＩＩＩ）に示すフェニル基を意味し、当該フェニルが、（１） 任意に１個のさらなるＲ３基により置換され、（２） Ｒ２により置換され、かつ（３） Ｒｂにより置換され、Ｒｂがシアノ又はシアノ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表す式（ＸＸＶＩ）の化合物は、（１） 任意に臭化亜鉛と組み合わせたジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム等の適宜な触媒の存在下、Ｄ
ＭＦ等の溶媒中、好ましくはＲＴから８０℃の間の温度にて、例えばエチル トリブチルスタニルアセテートを用いたＳｔｉｌｌｅ型のカップリング反応、及び（２） 次いで、ジグリム等の溶媒中、ＮａＢＨ４による、又は、ＴＨＦ等の溶媒中、好ましくは０℃からＲＴの間の温度にて、ＬｉＡｌＨ４による対応するエステルの還元、及び任意に（３） 次いで、ＤＭＦ等の溶媒中、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｌ又はヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル−Ｌ（式中、Ｌは、ブロミド又はヨージド等の脱離基を表す。）等の適宜なアルキル化剤（例えば、ヨードメタン）の存在下、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３等の塩基を用いたアルキル化反応により、Ｘがハロゲンを表す式（ＸＸＶＩＩ）の化合物から製造することができる。
Ｒ３がヒドロキシプロピルであり、「アリール」が式（ＩＩＩ）に示すフェニル基を意味し、当該フェニルが、（１） 任意に１個のさらなるＲ３基により置換され、（２） Ｒ２により置換され、かつ（３） Ｒｂにより置換され、Ｒｂがシアノ又はシアノ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表す式（ＸＸＶＩ）の化合物は、（１） Ｅｔ３Ｎ等の塩基及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の適宜なパラジウム触媒の存在下、ＤＭＦ等の溶媒中、好ましくはＲＴから１００℃の間の温度にて、例えばアクリル酸メチルを用いたＨｅｃｋ型のカップリング、及び（２） 次いで、ジグリム等の溶媒中、ＮａＢＨ４による、又は、ＴＨＦ等の溶媒中、好ましくは０℃からＲＴの間の温度にて、ＬｉＡｌＨ４による対応する不飽和エステルの還元により、Ｘがハロゲンを表す式（ＸＸＶＩＩ）の化合物から製造することができる。
Figure 0006282016
 Ｒ５が水素を表し、ｍが０を表し、Ｒ１がヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表す式（ＩＩＩ）の化合物は、ＴＨＦ等の溶媒中、ＬｉＡｌＨ４又はＢＨ３による還元を介して、又は、好ましくは０℃からＲＴの間の温度にて、ＭｅＯＨ中のＮａＢＨ４を用いることにより、Ｒｃがフェニルを表し、当該フェニルがＲ２により置換され、かつ任意に１又は２個のＲ３により置換され、Ｒが（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくはメチル又はエチル）を表すアミノ酸誘導体（ＸＸＸ）から製造することができ、各アミノアルコールを生成する（スキーム８）。Ｒ５がメチルを表す式（ＩＩＩｄ）の化合物は、式（ＩＩＩｂ）の化合物の合成について記載したようなメチル化条件下で合成することができる。
Figure 0006282016
 Ｒ５が水素を表し、ｍが０を表し、Ｒ１及びＲ２が一緒に−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表す式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒ３がハロゲンを表し、ｐが０、１又は２を表すケトン（ＸＸＸＩ）から、（１） ＭｅＯＨ等の溶媒中、任意にＮａＯＡｃの存在下、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン等の標準的条件を用いたオキシム形成による、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物の形成と、（２） ＢＨ３等の還元剤の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中、好ましくはＲＴから６０℃の間の温度における、水素化反応、を経る２工程で製造することができ、ｍが０を表し、Ｒ３がハロゲンを表す式（ＩＩＩｅ）のアミンを生成する（スキーム９）。Ｒ５がメチルを表す式（ＩＩＩｆ）の化合物は、上記のメチル化条件下で製造することができる。
Ｒ５が水素を表し、ｍが１又は２を表し、Ｒ１及びＲ２が一緒に−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表す式（ＩＩＩ）の化合物は、ＭｅＯＨ中ＮＨ３等の溶媒中、Ｈ２及び触媒としてラネーニッケルを用いて、ｑが０又は１を表し、Ｒ３がハロゲンを表すニトリル（ＸＸＸＩＩＩ）を還元することにより製造することができる（スキーム９）。あるいは、好ましくは０℃から６５℃の間の温度にて、ＴＨＦ中ＢＨ３等の還元剤、又は、ＴＨＦ又はＥｔ２Ｏ等の溶媒中、好ましくは０℃からＲＴの間の温度にて、ＬｉＡｌＨ４等の還元剤を用いることができ、ｍが１又は２を表す式（ＩＩＩｅ）のアミンを形成する。Ｒ５がメチルを表す式（ＩＩＩｆ）の化合物は、上記のメチル化条件下で製造することができる。ｑが０を表すニトリル（ＸＸＸＩＩＩ）は、ＤＭＥ／ＥｔＯＨ等の溶媒中、０℃からＲＴの間の温度にて、ＴｏｓＭＩＣ及び、ｔＢｕＯＫ等の塩基を用いて、ｖａｎ Ｌｅｕｓｅｎ反応を介して、Ｒ３がハロゲンを表すケトン（ＸＸＸＩ）から製造することができる。ｑが１を表すニトリル（ＸＸＸＩＩＩ）は、（１） ＴＨＦ等の溶媒中、０℃からＲＴの間の温度にて、（ＥｔＯ）２Ｐ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＮ及び、ＮａＨ又はｔＢｕＯＫ等の塩基を用いて、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応、及び（２） ＭｅＯＨ等の溶媒中、ＲＴから６５℃の間の温度にて、Ｈ２及び活性炭上のＰｄ等の触媒を用いた還元を介して、Ｒ３がハロゲンを表すケトン（ＸＸＸＩ）から２工程で製造することができる。
Figure 0006282016
 あるいは、Ｒ１及びＲ５が水素を表し、ｍが０を表す式（ＩＩＩ）の化合物は、ＭｅＣＮ等の溶媒中、ＣｕＣｌ２等のＣｕ（ＩＩ）塩、ｔＢｕ−亜硝酸及び１，１−ジクロロエチレンを用いたＭｅｅｒｗｅｉｎアリール化型の反応と、次いで、ナトリウムメトキシドの存在下、ＭｅＯＨ中での還流、及びそれに続く、好ましくはＲＴから９０℃の間の温度における、濃縮Ｈ２ＳＯ４を用いた処理により、アリールがフェニルを意味し、当該フェニルがＲ２により置換され、かつ任意にＲ３により置換される、アニリン誘導体（ＸＸＸＩＶ）から製造することができる（スキーム１０）。得られたエステル誘導体は、水と、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＴＨＦ等の適宜な有機溶媒の混合物中、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨ等の標準的な条件を用いて加水分解することにより、対応する式（ＸＸＸＶ）の化合物を与える。トルエン等の適宜な溶媒中、好ましくは１００℃付近の温度における、ＤＰＰＡを用いたＣｕｒｔｉｕｓ転移と、次いで、０℃付近の温度における、水又はカリウムトリメチルシラノレートによる処理により、Ｒ５が水素である式（ＩＩＩｇ）の化合物が得られる。Ｒ５がメチルを表す式（ＩＩＩｈ）の化合物は、上記のメチル化条件下で製造することができる。
Figure 0006282016
実験の部
（この項において、及び明細書の上記の部分において使用される）略語：
Ａｃ アセチル
ＡＩＢＮ アゾビスイソブチロニトリル
ａｎｈ． 無水物
ａｑ 水溶液
Ａｒ アルゴン
ｎＢｕ ブチル
ｔＢｕ ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＣ カラムクロマトグラフィー
ｃｏｄ １，５−シクロオクタジエン
ｃｏｎｃ． 濃縮した
ｃｏｍｂ． 合わせた
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＨＰ ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
ＤＩＰＡ ジイソプロピルアミン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン
ＤＭＳＯ ジメチルスルフォキシド
ＤＰＰＡ ジフェニルホスフォリルアジド
Ｅｔ エチル
ＥＤＣ．ＨＣｌ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−
エチルカルボジイミド塩酸塩
ｈ 時間
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｐｔ ヘプタン
ＨＯＡＴ １−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＶ 高真空
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
Ｍ モル濃度
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ｍｉｎ 分
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｏｒｇ． 有機
ＰＧ 保護基
Ｐｈ フェニル
ＰＰＴＳ ピリジニウム−ｐ−トルエンスルフォネート
ＰＴＳＡ ｐ−トルエンスルホン酸
ＰｙＢＯＰ （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）
トリピロリジノホスフォニウムヘキサフルオロ−ホスフェート
ＲＴ 室温
ｓａｔ． 飽和
ｓｏｌｎ． 溶液
ＴＢＡＦ テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＳ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
Ｔｆ トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＨＰ テトラヒドロピラン
ＴＩＰＳ トリイソプロピルシリル
ＴＭＳ トリメチルシリル
ＴｏｓＭＩＣ トルエンスルホニルメチルイソシアニド
ｔＲ 保持時間
ＵＶ 紫外線
Ｖｉｓ 可視
Ａ． 使用した定性分析法
核磁気共鳴：
Ｂｒｕｃｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００、４００ＭＨｚ；化学シフトは、使用する溶媒と比較してｐｐｍで示す；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数はＨｚで示す。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ法：
ＨＰＬＣ−ＭＳ分析は、Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＨＰＧ−３０００ポンプ及びＤｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００光ダイオードアレイ検出器を備えたＴｈｅｒｍｏ ＭＳＱ質量検出器上で行った。
（１） 溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ（０．０ｍｉｎ−２．０ｍｉｎ）、９５％Ｂ（２．０ｍｉｎ−２．３ｍｉｎ）；流速：１．８ｍＬ／ｍｉｎ；検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ、ｔＲはｍｉｎで表す；カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、２．７ｕｍ、２．１ｘ５０ｍｍ。
（２） 溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＮＨ４ＯＨ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ（０．０ｍｉｎ−２．０ｍｉｎ）、９５％Ｂ（２．０ｍｉｎ−２．３ｍｉｎ）；流速：１．８ｍＬ／ｍｉｎ；検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ、ｔＲはｍｉｎで表す；カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、２．７ｕｍ、２．１ｘ５０ｍｍ。
ＨＰＬＣ−ＭＳ分析は、Ｄｉｏｎｅｘ ＨＰＧ−３２００ＲＳポンプ（又はＡｇｉｌｅｎｔ Ｇ４２２０Ａ）及びＤｉｏｎｅｘ ＤＡＤ−３０００ＲＳ光ダイオードアレイ検出器（又はＡｇｉｌｅｎｔ Ｇ４２１２Ａ）を備えたＴｈｅｒｍｏ ＭＳＱ Ｐｌｕｓ 質量検出器上で行った。
（３） 溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ（０．０ｍｉｎ−１．０ｍｉｎ）、９５％Ｂ（１．０ｍｉｎ−１．５ｍｉｎ）；流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ；検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ、ｔＲはｍｉｎで表す；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．５ｕｍ、４．６ｘ３０ｍｍ。
（４） 溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：２％Ｂから４０％Ｂへ（０．０ｍｉｎ−０．８ｍｉｎ）、４０％Ｂから９５％Ｂへ（０．８ｍｉｎ−１．２ｍｉｎ）、９５％Ｂ（１．２ｍｉｎ−１．５ｍｉｎ）；流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ；検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ、ｔＲはｍｉｎで表す；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．５ｕｍ、４．６ｘ３０ｍｍ。
（５） 溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ（０．０ｍｉｎ−１．０ｍｉｎ）、９５％Ｂ（１．０ｍｉｎ−１．５ｍｉｎ）；流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ；検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ、ｔＲはｍｉｎで表す；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３、５ｕｍ、４．６ｘ３０ｍｍ。
使用した精製方法
分取用ＬＣ−ＭＳ法：
分取用ＨＰＬＣ／ＭＳ精製は、バイナリーグラジエントモジュール（２５４５）、ＨＰＬＣポンプ（５１５）、光ダイオードアレイ検出器（２９９８）及び質量検出器（３１００）を備えたＷａｔｅｒｓシステム上で行った。
酸性溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ；塩基性溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ；流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５ｕｍ
ＯＢＤ（登録商標）、１９ｘ５０ｍｍ。
順相勾配：７５％Ａ（０．０ｍｉｎ−０．２ｍｉｎ）、７５％Ａから６５％Ａへ（０．２ｍｉｎ−０．３ｍｉｎ）、６５％Ａから３５％Ａへ（０．３ｍｉｎ−３．２ｍｉｎ）、３５％Ａから５％Ａへ（３．２ｍｉｎ−３．３ｍｉｎ）、５％Ａ（３．３ｍｉｎ−４．３ｍｉｎ）。
極性勾配：９０％Ａ（０．０ｍｉｎ−０．２ｍｉｎ）、９０％Ａから８０％Ａへ（０．２ｍｉｎ−０．３ｍｉｎ）、８０％Ａから５０％Ａへ（０．３ｍｉｎ−３．２ｍｉｎ）、５０％Ａから５％Ａへ（３．２ｍｉｎ−３．３ｍｉｎ）、５％Ａ（３．３ｍｉｎ−４．３ｍｉｎ）。
Figure 0006282016
 分取用ＨＰＬＣ／ＭＳ精製は、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５オートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎ
３３３／３３４ポンプ、Ｄｉｏｎｅｘ ＭＳＱ Ｐｌｕｓ検出器システム及びＤｉｏｎｅｘ ＵＶＤ３４０Ｕ（又はＤｉｏｎｅｘ ＤＡＤ−３０００）ＵＶ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣシステム上で行った。
酸性溶出液：Ａ：ＣＨ３ＣＮ、Ｂ：Ｈ２Ｏ＋０．５％ＨＣＯＯＨ；塩基性溶出液：Ａ：ＣＨ３ＣＮ、Ｂ：Ｈ２Ｏ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ；流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１０ｕｍ、３０ｘ７５ｍｍ。
順相勾配：８０％Ｂから５％Ｂへ（０．０ｍｉｎ−４．０ｍｉｎ）、５％Ｂ（４．０ｍｉｎ−６．０ｍｉｎ）。
極性勾配：９０％Ｂから５％Ｂへ（０．０ｍｉｎ−４．０ｍｉｎ）、５％Ｂ（４．０ｍｉｎ−６．０ｍｉｎ）。
Figure 0006282016
 方法（Ｉ）：溶出液：Ａ：ＣＨ３ＣＮ、Ｂ：Ｈ２Ｏ＋０．５％ＨＣＯＯＨ；勾配：１００％Ｂ（０．０ｍｉｎ−１．０ｍｉｎ）、１００％Ｂから８０％Ｂへ（１．０ｍｉｎ−３．５ｍｉｎ）、８０％Ｂから５％Ｂへ（３．５ｍｉｎ−４．０ｍｉｎ）、５％Ｂ（４．０ｍｉｎ−６．０ｍｉｎ）；流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ＯＢＤ、１０ｕｍ、３０ｘ７５ｍｍ。
方法（Ｊ）：溶出液：Ａ：ＣＨ３ＣＮ、Ｂ：Ｈ２Ｏ＋０．５％ＨＣＯＯＨ；勾配：９０％Ｂから５％Ｂへ（０．０ｍｉｎ−４．０ｍｉｎ）、５％Ｂ（４．０ｍｉｎ−６．０ｍｉｎ）；流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ＯＢＤ、１０ｕｍ、３０ｘ７５ｍｍ。
カラムクロマトグラフィー（ＣＣ）（方法Ｋ）：
ＣＣは、シリカゲル６０ Ｍｅｒｃｋ（０．０６３−０．２００ｍｍ）又はＢｉｏｔａｇｅの充填済カートリッジ（ＳＮＡＰ ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標））を用いて行った。
抽出（方法Ｌ、Ｍ）：
（Ｌ）：反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をＤＣＭ中に懸濁し、ろ過した。
（Ｍ）：反応混合物をろ過し、残渣をＤＣＭ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、クエン酸水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。
粉砕（方法Ｎ）：
（Ｎ）：残渣をＤＣＭ中に懸濁し、ろ過した。
ラセミ体は、分取用キラルＨＰＬＣにより、それらのエナンチオマーに分離することができる。
以下の実施例は本発明を説明するものであり、その範囲を限定するものではまったくない。
Ａ． 前駆体と中間体の製造：
Ａ．１ カルボン酸誘導体（ＩＩ）の合成
Ａ．１．１． ４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボン酸の合成
Ａ．１．１．１． メチル ２−ブロモ−３−オキソシクロヘキサンカルボキシレート０℃にて、ＮＢＳ（９．０８ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）を、メチル シクロヘキサ−２−エンカルボキシレート（５．９６ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９、７、１５０５−１５１１］をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ、９：１）中に溶解したものに添加した。混合物をＲＴまで温まるようにし、そして２ｈ撹拌した。次いで、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、そして混合物を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分画した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で複数回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。
残渣をＤＣＭ（３８６ｍＬ）中に溶解し、そしてＤＭＰ（２４．５４ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。混合物をＲＴまで温まるようにし、そして２ｈ撹拌した。次いで、混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクェンチし、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄
し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。ＣＣ（０〜０．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、黄色のオイルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７５（ｄｄ、Ｊ＝６．７、１．０Ｈｚ、０．２Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、０．８Ｈ）、３．７５、３．７５（２ｓ、３Ｈ）、３．１６−３．０１、２．８５−２．７９、２．４７−２．３９、２．３５−２．２９（４ｍ、３Ｈ）、２．２８−１．９５、１．８８−１．７９、１．７２−１．５９（３ｍ、４Ｈ）。
Ａ．１．１．２． メチル ４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキシレート
０℃にて、細かく砕いたＰ４Ｓ１０（９．３５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を、ホルムアミド（４．７３ｇ、１０５．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２８．５ｍＬ）中の混合物に添加した。次いで、混合物を封止したバイアル内で１００℃にて１．５ｈ撹拌し、ＲＴに冷却し、ろ過した。ろ液を、メチル ２−ブロモ−３−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（２．０６ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１６．５ｍＬ）中に混合した混合物に添加し、封止したバイアル内で８０℃にて一晩攪拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクェンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。ＣＣ（１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ）により精製して、黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９８．１６。
Ａ．１．１．３． ４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボン酸
メチル ４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキシレート（１．２２ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．３９ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ、３：１：１）中に混合した混合物を、ＲＴにて７５ｍｉｎ撹拌した。混合物をｐＨ＝３に酸性化し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．３２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１８４．２１。
Ａ．１．２． ２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボン酸の合成
Ａ．１．２．１． メチル ２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキシレート
メチル ２−ブロモ−３−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（１．００ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）とチオ尿素（０．３６ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１６ｍＬ）中に溶解した溶液を７０℃にて一晩撹拌した。次いで、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。ＣＣ（０〜１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．３７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１３．１９。
Ａ．１．２．２． ２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボン酸
メチル ２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキシレート（５２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ、３：１：１）中に混合したものを、ＲＴにて２ｈ撹拌した。混合物をａｑ．ＨＣｌで中和し、真空濃縮した。粗製の黄色の固体を、さらに精製すること無く用いた。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．２８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９９．１４。
Ａ．１．３． ２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボン酸の合成
Ａ．１．３．１． メチル ２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキシレート
メチル ２−ブロモ−３−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）とチオアセタミド（５３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に溶解したものを、８５℃にて一晩撹拌した。次いで、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。ＣＣ（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ）により精製して、黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１２．１７。
Ａ．１．３．２． ２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボン酸
メチル ２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキシレート（５９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ、３：１：１）中に混合した混合物を、ＲＴにて２ｈ撹拌した。混合物をｐＨ＝３に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．３０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９８．１７。
Ａ．１．４． ２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボン酸の合成
Ａ．１．４．１． メチル ２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキシレートの合成
メチル ２−ブロモ−３−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とチオベンズアミド（６４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に溶解したものを、８５℃にて一晩撹拌した。次いで、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。ＣＣ（２〜１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ）により精製して、黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７３．８５。
Ａ．１．４．２． ２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボン酸の合成
メチル ２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキシレート（１２．０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２．７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ、３：１：１）中に混合したものを、ＲＴにて４５ｍｉｎ撹拌した。混合物をｐＨ＝３に酸性化し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６０．１３。
Ａ．１．５． ２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボン酸の合成
Ａ．１．５．１． メチル ２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキシレート
ＲＴにて、メチル ２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキシレート（７３５ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を、臭化銅（ＩＩ）（１１６０ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（５９５ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（６５ｍＬ）の混合物に、アルゴン雰囲気下、少しずつ添加した。混合物
をＲＴにて２０ｍｉｎ、次いで、５５℃にて１５ｍｉｎ撹拌した。混合物を真空濃縮し、そしてＣＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ、０〜３０％）で精製し、黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７５．９８。
Ａ．１．５．２． ２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボン酸
メチル ２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ、３：１：１）中に混合したものを、ＲＴにて９０ｍｉｎ撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。水層をｐＨ＝３に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６２．０３。
Ａ．１．６． ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸の合成
Ａ．１．６．１． ２−ブロモ−３−オキソシクロペンタンカルボニトリル
ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン（０．８４ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）、次いで、Ｇｄ（ＯＴｆ）３（１．８４ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、２−シクロペンテン−１−オン（５．００ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ−ＣＮ（９．２５ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）を、Ｎｉ（ｃｏｄ）２（０．８４ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６０ｍＬ）中に溶解した脱気溶液に添加し、混合物をＲＴにて４ｈ撹拌した。次いで、混合物を固体ＮａＨＣＯ３及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣の黄色のオイルを、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４５０ｍＬ、９：１）中に溶解した。０℃にて、ＮＢＳ（１１．９８ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。次いで、混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを５％ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、複数回５％ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、茶色の液体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．４２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．４３−３．４０（ｍ、０．５Ｈ）、３．３３−３．２８（ｍ、０．５Ｈ）、２．７２−２．２６（ｍ、４Ｈ）。
Ａ．１．６．２． ２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
２−ブロモ−３−オキソシクロペンタンカルボニトリル（Ａ．１．７．１．からの粗製物；約１３ｇ）及びチオ尿素（１３．７７ｇ、１８１ｍｍｏｌ）をジオキサン（６００ｍＬ）中に混合したものを、８０℃にて１ｈ撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクェンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮したＣＣ（２〜２０％ＭｅＯＨ（０．５％Ｅｔ３Ｎ）／ＤＣＭ）により精製して、茶色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．１９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１６６．０６。
Ａ．１．６．３． ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（１．００ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５４ｍＬ）中に溶解したものに、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０４ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃にて３ｈ撹拌した。次いで、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで
抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。ＣＣ（１０〜８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ）により精製して、黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（４）：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１５１．１３。
Ａ．１．６．４． ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（２６５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ水溶液中に溶解したものを、密封した管内で、９０℃にて４５ｍｉｎ撹拌した。混合物をｐＨ＝３に調整し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．３３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７０．０３。
Ａ．１．７． ５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］チアゾール−８−カルボン酸の合成
Ａ．１．７．１． ２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］チアゾール−８−カルボニトリル
ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン（０．５０ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、次いで、Ｇｄ（ＯＴｆ）３（１．１０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、２−シクロヘプテン−１−オン（５．００ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ−ＣＮ（５．５１ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）を、Ｎｉ（ｃｏｄ）２（０．５０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解した脱気溶液に添加し、混合物をＲＴにて４ｈ撹拌した。次いで、混合物を固体ＮａＨＣＯ３及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。
残渣の黄色のオイルを、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ、９：１）中に溶解した。０℃にて、ＮＢＳ（５．５３ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。次いで、混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを５％ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で複数回洗浄し、有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、残渣を、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ（１：１）を溶出液として、ＳｉＯ２プラグ上でろ過した。
真空濃縮の後、残渣の茶色のオイル及びチオ尿素（６．３４ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３３０ｍＬ）中に溶解し、そして混合物を８０℃にて２ｈ撹拌した。次いで、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。ＣＣ（２〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、茶色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．３４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９４．２１。
Ａ．１．７．２． ５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］チアゾール−８−カルボニトリル
２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］チアゾール−８−カルボニトリル（１．００ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解したものに、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６５ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃にて２．５ｈ撹拌した。次いで、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。ＣＣ（２〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ）、ＣＣ（０〜１．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）及び分取用（ｐｒｅｐ．）ＨＰＬＣ（Ｆ）により精製して、黄色のオ
イルを得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７９．２３。
Ａ．１．７．３． ５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］チアゾール−８−カルボン酸
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］チアゾール−８−カルボニトリル（１５１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）中に溶解したものを、９０℃にて１ｈ密封した管内で撹拌した。混合物をｐＨ＝３に調整し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、ベージュ色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．３６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９８．２０。
Ａ．１．８． ２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］チアゾール−８−カルボン酸の合成
２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］チアゾール−８−カルボニトリル（３００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ水溶液（７ｍＬ）中に溶解したものを、９０℃にて１ｈ密封した管内で撹拌した。混合物をｐＨ＝３に調整し、真空濃縮して、ＤＭＦ／ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ混合物中に再溶解し、ろ過した。ろ液をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｊ）で精製して、黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．３４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１３．２０。
Ａ．１．９． ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボン酸の合成
Ａ．１．９．１． ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２，４−ジクロロチアゾール−５−イル）プロパン−１−オール
−２０℃にて、ｎ−ＢｕＬｉをヘキサン中に溶解したもの（２．３Ｍ、１０．９ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＡ（３．５ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０２ｍＬ）中に溶解したものに添加した。溶液を−２０℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、次いで、それを−７８℃に冷却し、そして２，４−ジクロロチアゾール（３．５０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６ｍＬ）中に溶解したものを添加した。混合物を−７８℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、次いで、３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−プロパナール（４．５１ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃にて１ｈ撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。ＣＣ（２〜１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ）により精製して、黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３４２．０８。
Ａ．１．９．２． ５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロピル）−２，４−ジクロロチアゾール
３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２，４−ジクロロチアゾール−５−イル）プロパン−１−オール（６．６２ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（８．９ｍＬ、９６．７ｍｍｏｌ）及びＰＰＴＳ（０．４９ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７５ｍＬ）中に溶解したものを、還流下、２ｈ撹拌した。次いで、揮発物を真空除去し、残渣をＣＣ（１〜１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ）によりろ過して、生成物を異性体の混合物の無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝１．２７ｍｉｎ；１．２８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２６．１１；４２６．１０。
Ａ．１．９．３． ５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロピル）−４−クロロチアゾール
−７８℃にて、ｎ−ＢｕＬｉをヘキサン中に溶解したもの（２．２Ｍ、９．６ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）を、５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロピル）−２，４−ジクロロチアゾール（６．８９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２５ｍＬ）中に溶解したものに添加した。混合物を−７８℃にて４５ｍｉｎ撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクェンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。ＣＣ（２〜２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ）により精製して、生成物を異性体の混合物の黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ；１．１６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９２．１７；３９２．１７。
Ａ．１．９．４． ３−（４−クロロチアゾール−５−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパン−１−オール
０℃にて、ＴＢＡＦをＴＨＦ中に溶解したもの（１Ｍ、１９．２ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を、５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロピル）−４−クロロチアゾール（６．２７ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）中に溶解したものに添加し、混合物をＲＴまで温まるようにし、一晩撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクェンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。ＣＣ（２０〜８５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ）により精製して、生成物を異性体の混合物の黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７８．１１；２７８．１０。
Ａ．１．９．５． ７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール
３−（４−クロロチアゾール−５−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパン−１−オール（５２０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をＭｅＰｈ（１０ｍＬ）中に溶解したものを、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び（Ｃｓ２ＣＯ３ ９１５ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を仕込んだＡｒを満たしたバイアルに添加した。バイアルを密封し、予熱したオイルバス（１００℃）に一晩置いた。次いで、混合物をＤＣＭで希釈し、セライト上でろ過し、真空濃縮した。ＣＣ（２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ）により精製して、生成物を異性体の混合物の黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４１．９４；２４１．９４。
Ａ．１．９．６． ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−オール
７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール（８９５ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）とＰＴＳＡ（１４１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（７．４ｍＬ、１：１）中に溶解したものを、ＲＴにて一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。ＣＣ（４０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ）により精製して、黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．２３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１５８．１５。
Ａ．１．９．７． ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボニトリル
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−オール（０．６５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、アセトンシアノヒドリン（８８０ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及び（ｎ−Ｂｕ）３Ｐ（１．６７ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７９ｍＬ）中に混合したものに、０℃にて１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２．０９ｇ、８．２７
ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、次いで、それをＲＴまで温まるようにし、そして２ｈ撹拌した。次いで、反応混合物をジイソプロピルエーテルで希釈し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。ＣＣ（５〜７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ）により精製して、黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．３６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１６７．１３。
Ａ．１．９．８． ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボン酸
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボニトリル（４６２ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をａｑ．ＨＣｌ（３２％、１３．９ｍＬ）中に溶解したものを、６０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。氷浴による冷却下、混合物のｐＨを約３に調整し、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、ベージュ色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．３３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１８６．１８．
Ａ．１．１０． ５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボン酸の合成
Ａ．１．１０．１． ４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）チアゾール
ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１２．１９ｇ、３０５．３ｍｍｏｌ）を、ＤＬ−１，２−イソプロピリデングリセロール（１６．１１ｇ、１２１８ｍｍｏｌ）に少しずつ添加し、混合物をガスの発生が止むまで撹拌した（室温にて約３０ｍｉｎ、次いで、６０℃にて２ｈ）。次いで、４−ブロモチアゾール（２０．００ｇ、１２１．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１４０℃にて４５ｍｉｎ撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣を蒸留に供し、揮発物を（ＨＶ、６０℃）除去した。残渣をＣＣ（５〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ）により精製して、黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１６．２０。
Ａ．１．１０．２． ５−ブロモ−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）チアゾール
０℃にて、ＮＢＳ（１１．９４ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）を、４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）チアゾール（１３．７５ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３２０ｍＬ）中に溶解したものに、９０ｍｉｎかけて加えた。混合物をさらに０℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、次いで、それを５％ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクェンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを５％ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９４．１３。
Ａ．１．１０．３． ５−ブロモ−４−（オキシラン−２−イルメトキシ）チアゾール
５−ブロモ−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）チアゾール（１８．８０ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）とＰＰＴＳ（０．８０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５６ｍＬ）中に溶解したものを、還流下、３ｈ撹拌した。さらにＰＰＴＳ（０．４０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、還流下、さらに２ｈ撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（２５６ｍＬ）中に溶解し、還流下、２ｈ撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣をＤＣＭ（２５６ｍＬ）中に溶解し、オルトギ酸トリメチル（１０．５ｍＬ、９５．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＲＴにて一晩撹拌した。次いで、さらなるオルトギ酸トリメチル（３．５ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴにて１ｈ撹拌した。次いで、混合物を真空濃縮し、残渣をＤＣＭ（２５６ｍＬ）中に溶解し、ＡｃＢｒ（５．７３ｍＬ、７６．７ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴにて９０ｍｉｎ撹拌した。次いで、混合物を真空濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（３２０ｍＬ）中に溶
解し、Ｋ２ＣＯ３（１７．６６ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物をＲＴにて９０ｍｉｎ撹拌した後、混合物をろ過し、ろ液を冷飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をＣＣ（２〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ）により精製して、黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３６．０６。
Ａ．１．１０．４． （２−（トリイソプロピルシリル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−イル）メタノール
−７８℃にて、ｎ−ＢｕＬｉをヘキサン中に溶解したもの（２．１８Ｍ、１６．７ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−４−（オキシラン−２−イルメトキシ）チアゾール（７．１７ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５６４ｍＬ）中に溶解したものに３０ｍｉｎかけて加えた。混合物を−７８℃にて２ｈ撹拌し、次いで、ＴＩＰＳＣｌ（６．６３ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴまで温まるようにし、そしてＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌した。次いで、混合物を、−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉをヘキサン中に溶解したもの（２．１８Ｍ、１３．９ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃にて２ｈ撹拌し、次いで、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をＣＣ（１００ｇＫＰ−Ｓｉｌ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ、５〜５０％）、次いで、ＣＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ、５〜５０％）で精製して、黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１４．１３。
Ａ．１．１０．５． ２−（トリイソプロピルシリル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
（２−（トリイソプロピルシリル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−イル）メタノール（１．７７ｇ、５．６４ｍｍｏｌ））をＤＣＭ（５６ｍＬ）中に溶解したものを、０℃にて、ＤＭＰ（２．８７ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）で１時間かけて少しずつ処理した。混合物を０℃にて２ｈ撹拌し、次いで、それをＲＴまで温まるようにし、そして２ｈ撹拌した。次いで、混合物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（１６ｍＬ）及び２−メチル−２−ブテン（４ｍＬ）中に溶解し、０℃にて、ＮａＨ２ＰＯ４（２．６４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）とＮａＣｌＯ２（０．９６ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（５ｍＬ）中に溶解したものを３０ｍｉｎかけて滴下して処理した。混合物をＲＴにて４５ｍｉｎ撹拌し、次いで、揮発物を真空除去し、残渣をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２８．２４。
Ａ．１．１０．６． ５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
ＴＢＡＦをＴＨＦ中に溶解したもの（１Ｍ、４．９ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）を、０℃にて、２−（トリイソプロピルシリル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（１．６２ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解したものに添加した。混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、ＡｃＯＨ（０．４２ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）を添加し、揮発物を真空除去した。残渣を分取用（ｐｒｅｐ．）ＨＰＬＣ（Ｉ）により精製して、無色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．３０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７２．０５。
Ａ．２． アミン（ＩＩＩ）の合成
Ａ．２．１． ２，４−ジクロロ−６−シクロプロピルベンジルアミンの合成
Ａ．２．１．１． ２−（２−ブロモ−４，６−ジクロロベンジル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３，５−ジクロロベンゼン（１．９８ｍｍｏｌ）
［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２、３５、４２２１−４２２９］を１０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中に溶解したものに、フタルイミド（１．９８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃にて６ｈ、次いで、ＲＴにて一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物をベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９１−７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）。
Ａ．２．１．２． ２，４−ジクロロ−６−シクロプロピルベンジルアミンの合成
２−（２−ブロモ−４，６−ジクロロベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．９６ｍｍｏｌ）を、１６ｍＬのトルエンと０．８ｍＬの水中に溶解したものに、Ｋ３ＰＯ４（６．８５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．２３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２．３５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。さらなるシクロプロピルボロン酸（１．９６ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を８０℃にて２４ｈ撹拌した。反応混合物を８０℃にてさらに４日間撹拌し、ＲＴに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクェンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、粗製の白色の固体を得た。この固体を１５ｍＬのＥｔＯＨ中に再溶解し、１２．６ｍＬのヒドラジン一水和物を添加した。ＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌した後、ＥｔＯＡｃを添加した。水相を１Ｍ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。ＣＣ（ＫＰ−ＮＨ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）で精製して、所望の化合物を赤／茶色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１６．１５。
Ａ．２．２． （２−（アミノメチル）−３，５−ジクロロフェニル）メタノールの合成
Ａ．２．２．１． ２−（ブロモメチル）−４，６−ジクロロベンゾニトリルの合成
２，４−ジクロロ−６−メチルベンゾニトリル（１６．９ｍｍｏｌ）を３４ｍＬのクロロベンゼン中に溶解したものを５０℃に加熱し、ＮＢＳ（１８．６ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコをＡｒでパージした後、引き続き５０℃にて、ＡＩＢＮ（１．６９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次いで、反応混合物を７８℃にて撹拌した。２ｈ後及び４ｈ後に、さらなるＡＩＢＮ（１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、７８℃での加熱を一晩続けた。次いで、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＥｔ２Ｏ中に再溶解し、残った固形物をろ過により除去した。ろ液を２Ｎ ＨＣｌ溶液と塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。ＣＣ（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ）で精製して、所望の化合物を黄色がかった固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ） δ：８．０２（２、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）。
Ａ．２．２．２． ３，５−ジクロロ−２−シアノベンジルアセテートの合成
２−（ブロモメチル）−４，６−ジクロロベンゾニトリル（１５．１ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＡｃＯＨ中に溶解したものに、ＮａＯＡｃ（７５．７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を１００℃に２ｈ加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭと水の間で分画した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。ＣＣ（５〜７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ）で精製して、所望の化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（５）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．
７６（ｓ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）。
Ａ．２．２．３． （２−（アミノメチル）−３，５−ジクロロフェニル）メタノールの合成
３，５−ジクロロ−２−シアノベンジルアセテート（１１．７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに、ＢＨ３の溶液（５０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。反応混合物を７５℃に７ｈ加熱し、次いで０℃に冷却した。水、次いでＭｅＯＨを添加し、混合物を濃縮した。残渣を水とＥｔＯＡｃ中に取り、１Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性化し、ＤＣＭで抽出した。次いで、水相を１Ｍ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。ＣＣ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；１％Ｅｔ３Ｎ）で精製して、所望の化合物をピンク色がかった固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（５）：ｔＲ＝０．４２ｍｉｎ；１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ） δ：７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）。
Ａ．２．３． ２，４−ジクロロ−６−メトキシベンジルアミンの合成
Ａ．２．３．１． ２，４−ジクロロ−６−メトキシベンゾアルデヒドの合成
４，６−ジクロロサリチルアルデヒド（２．６９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦ中に溶解したものに、Ｋ２ＣＯ３（５．３９ｍｍｏｌ）、次いでヨードメタン（２．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃に３．５ｈ加熱した。ＲＴにて、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回、次いで塩水で洗浄した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物をベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：１０．３０（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）。
Ａ．２．３．２． ２，４−ジクロロ−６−メトキシベンゾアルデヒド オキシムの合成
２，４−ジクロロ−６−メトキシベンズアルデヒド（２．３９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦ中に溶解したものを０℃に冷却し、ＮａＯＡｃ（２．６３ｍｍｏｌ）、次いでヒドロキシアミン ＨＣｌ（２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除き、反応混合物をＲＴにて１０ｍｉｎ撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で１回洗浄した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２０．１４。
Ａ．２．３．３． ２，４−ジクロロ−６−メトキシベンジルアミンの合成
２，４−ジクロロ−６−メトキシベンズアルデヒドオキシム（２．２４ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＡｃＯＨ中に懸濁したものを０℃に冷却し、亜鉛末（８．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴにて２ｈ撹拌した。それをセライトのパッド上でろ過し、ＥｔＯＡｃとＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮し、水中（ｐＨ４、２Ｎ ＨＣｌ溶液による）に再溶解した。それをＥｔＯＡｃで１回洗浄し、水相を１Ｍ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃとＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２４６．９９。
Ａ．２．４． ２−（２−（アミノメチル）−３，５−ジクロロフェノキシ）エタノールの合成
Ａ．２．４．１． ２−（３，５−ジクロロ−２−ホルミルフェノキシ）酢酸エチルの合成
４，６−ジクロロサリチルアルデヒド（３．７２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦ中に溶解したものに、Ｃｓ２ＣＯ３（３．７２ｍｍｏｌ）、次いで、ＫＩ（３．７２ｍｍｏｌ）と
２−ブロモ酢酸エチル（８．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に４ｈ加熱し、次いで、ＲＴにて３日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回、次いで塩水で洗浄した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。ＣＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ ２０〜１００％）で精製して、所望の化合物をベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（５）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２７．１２。
Ａ．２．４．２． ２−（３，５−ジクロロ−２−（（ヒドロキシイミノ）メチル）フェノキシ）酢酸エチルの合成
２−（３，５−ジクロロ−２−ホルミルフェノキシ）酢酸エチル（１．４８ｍｍｏｌ）を２．５ｍＬのＤＭＦ中に溶解したものを０℃に冷却し、ＮａＯＡｃ（１．６２ｍｍｏｌ）、次いでヒドロキシアミン ＨＣｌ（１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除き、反応混合物をＲＴにて１．５ｈ撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で１回洗浄した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。ＨｅｐｔとＥｔＯＡｃを用いてＣＣで精製して、所望の化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（５）：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９２．２５。
Ａ．２．４．３． ２−（２−（アミノメチル）−３，５−ジクロロフェノキシ）エタノールの合成
２−（３，５−ジクロロ−２−（（ヒドロキシイミノ）メチル）フェノキシ）酢酸エチル（１．１５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＡｃＯＨ中に懸濁したものを、０℃に冷却し、亜鉛末（４．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴにて１ｈ撹拌した。それをセライトのパッド上でろ過し、ＥｔＯＡｃとＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮し、水中（ｐＨ４、２Ｎ ＨＣｌ溶液による）に再溶解した。それをＥｔＯＡｃで１回洗浄し、水相を１Ｍ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃとＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（５）：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３６．０１。
Ａ．２．５． ２−クロロ−３−シアノベンジルアミンの合成
Ａ．２．５．１． ３−（ブロモメチル）−２−クロロベンゾニトリルの合成
２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（６．６ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのクロロベンゼン中に溶解したものを５０℃に加熱し、ＮＢＳ（７．９ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコをＡｒでパージした後、引き続き５０℃にて、ＡＩＢＮ（０．６６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を８０℃にて２ｈ撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＥｔ２Ｏ中に再溶解し、１Ｎ ＨＣｌ溶液と塩水で３回洗浄した。それをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。ＣＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ ０〜１５％）で精製して、所望の化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）。
Ａ．２．５．２． ２−クロロ−３−シアノベンジルアミンの合成
３−（ブロモメチル）−２−クロロベンゾニトリル（０．８７ｍｍｏｌ）を９ｍＬのＤＭＦ中に溶解したものに、ＮａＮ３（１．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた茶色の溶液をＲＴにて２０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製のアジドを４．３ｍＬのＴＨＦと０．１ｍＬの水中に再溶解した。トリフェニルホスフィン（１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴにて一晩撹拌した。反応混合物を０．１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ３になるまで酸性化し、それをＥｔ２Ｏで３回抽出した。水相を１Ｍ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を黄色がかったオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．３１ｍｉｎ；［Ｍ
＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２０８．０４。
Ａ．２．６． ２，４−ジクロロ−６−メトキシメチルベンジルアミンの合成
Ａ．２．６．１． ２，４−ジクロロ−６−（メトキシメチル）ベンゾニトリルの合成
２−（ブロモメチル）−４，６−ジクロロベンゾニトリル（１．０４ｍｍｏｌ）（Ａ．２．２．１）を２．５ｍＬのＭｅＯＨ中に懸濁したものに、ＮａＯＭｅ溶液（１．２７ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中０．５Ｍ）を添加した。反応混合物を５０℃に１ｈ加熱した。混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に再溶解し、次いで、それをＫＨＳＯ４水溶液で２回、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、そして塩水で１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮し、所望の生成物をオレンジ色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ） δ：７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）。
Ａ．２．６．２． ２，４−ジクロロ−６−メトキシメチルベンジルアミンの合成
ＢＨ３の溶液（３．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、２，４−ジクロロ−６−（メトキシメチル）ベンゾニトリル（０．８８ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに添加した。反応混合物を６０℃に２ｈ加熱した。０℃にて、３．５ｍＬのＭｅＯＨを滴下し、ガスの発生が止むまで混合物を撹拌した。引き続き冷却下にて、１０％ＮａＯＨ水溶液を添加した。溶媒を真空除去し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物をオレンジ色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２０．２６。
Ａ．２．７． ２−トリフルオロメチル−３−クロロベンジルアミンの合成
２−クロロ−３−メチルベンゾニトリルを１−クロロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンで置き換えて、本化合物を２−クロロ−３−シアノベンジルアミン（Ａ．２．５．）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２５０．９９。
Ａ．２．８． ５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンの合成
Ａ．２．８．１． ５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
Ｏ−メチルオキシムの合成
５，７−ジクロロ−１−インダノン（０．３４ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解したものに、Ｏ−メチルヒドロキシアミン ＨＣｌ（０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴにて１７ｈ撹拌し、次いで、５０℃に２４ｈ加熱した。混合物をＲＴに冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２９．９６。
Ａ．２．８．２． ５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンの合成
ＢＨ３の溶液（０．６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン Ｏ−メチルオキシム（０．３１ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに添加した。反応混合物を６０℃に３日間加熱した。１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を添加し、６０℃での加熱をさらに２４ｈ続けた。溶媒を真空除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０２．０３。
Ａ．２．８．３． ５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミ
ンのキラル分離
分取用（ｐｒｅｐ．）キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＹ−Ｈ、５μｍ、２０ｘ２５０ｍｍ；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ、９０／１０ ０．１％ＤＥＡ、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて、ｒａｃ ５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンを、各エナンチオマーに分離した。検出：ＵＶ２１０ｎｍ。
分析用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＹ−Ｈ、５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍ、Ｈｅｐｔ ０．０５％ＤＥＡ／ＥｔＯＨ ０．０５％ＤＥＡ、９０／１０、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎ）、検出：ＵＶ２１０ｎｍ。
エナンチオマーＡ：ｔＲ＝７．５７ｍｉｎ；
エナンチオマーＢ：ｔＲ＝８．５９ｍｉｎ。
Ａ．２．９． ２−ブロモ−４，６−ジクロロベンジルアミンの合成
３−（ブロモメチル）−２−クロロベンゾニトリルを１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３，５−ジクロロベンゼン［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９２、３５、４２２１）］で置き換えて、本化合物を２−クロロ−３−シアノベンジルアミン（Ａ．２．５．）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２９４．８３。
Ａ．２．１０． ２−（（２−（アミノメチル）−３，５−ジクロロベンジル）オキシ）エタノールの合成
Ａ．２．１０．１． ２−（（３，５−ジクロロ−２−シアノベンジル）オキシ）酢酸エチルの合成
２−（ブロモメチル）−４，６−ジクロロベンゾニトリル（１．３ｍｍｏｌ）（Ａ．２．５．１）と２−ヒドロキシ酢酸エチル（１．４３ｍｍｏｌ）を、７ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに、ＮａＨ（１．９５ｍｍｏｌ、オイル中の６０％分散液）を添加した。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌し、次いで１Ｍ ＨＣｌ溶液中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。ＣＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ ０〜２５％）で精製して、所望の化合物をオレンジ色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８７．８９。
Ａ．２．１０．２ ２−（（２−（アミノメチル）−３，５−ジクロロベンジル）オキシ）エタノールの合成
ＢＨ３の溶液（１．４６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、２−（（３，５−ジクロロ−２−シアノベンジル）オキシ）酢酸エチル（０．３６ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解したものに添加した。反応混合物を６０℃に３ｈ加熱した。０℃にて、１．５ｍＬのＭｅＯＨを滴下し、ガスの発生が止むまで混合物を撹拌した。引き続き冷却下にて、１０％ＮａＯＨ水溶液を添加した。溶媒を真空除去し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．４３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５０．２０。
Ｂ． 実施例の製造：
Ｂ．１． 式（Ｉ）の化合物の合成（一般的方法）
それぞれのカルボン酸（ＩＩ）（０．３０ｍｍｏｌ）、それぞれのアミン（ＩＩＩ）（０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ ＨＣｌ（０．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）中に混合したものを、ＲＴにて一晩撹拌した。混合物をろ過し、そしてろ液を前述の精製法で精製し、所望のア
ミド（Ｉ）を得た。
Ｎ−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド（実施例１１）、Ｎ−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド（実施例２７）及びＮ−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド（実施例４１）の合成には、Ａ．２．８．３に記載するキラル分離により得られた５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンのエナンチオマーＢを、式（ＩＩＩ）のアミンとして用いた。
Ｂ．２． Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミドの合成（実施例５８）
２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド（１２ｍｇ、０．０２７６ｍｍｏｌ）（実施例６１）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解した脱気溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（２６ｍｇ、０．１３８０ｍｍｏｌ）、トリフェニルアルシン（３．４ｍｇ、０．０１１１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加体（１．４ｍｇ、０．００１４ｍｍｏｌ）及びメチル ２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルフォニル）アセテート（２６ｍｇ、０．１３８０ｍｍｏｌ）を順番に添加した。得られた懸濁液を１００℃にて４．５ｈ撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を分取用（ｐｒｅｐ．）ＨＰＬＣ（Ｆ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２２．９７。
Figure 0006282016
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 ＩＩ． 生物学的アッセイ
Ａ． ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験
式（Ｉ）の化合物のＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト活性を、以下の実験方法に従って測定する。
Ｂ． 実験方法：
細胞株の樹立及びＹＯ−ＰＲＯ試験
概して細胞株の樹立は、確立された分子クローニングプロトコルに従って行った。具体的には、Ｑｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙ ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ、ＣＨ）を製造業者の取り扱い説明書に従って用いて、ＲＮＡをヒト全血から抽出した。続いてｃＤＮＡを作成し（Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ ＩＩ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＡＧ、ＣＨ）、ヒトＰ２Ｘ７遺伝子（ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｆ． ＢＣ０１１９１３）を下記のプライマーを用いて増幅した：
ＡＴＣＧＣＧＧＣＣＧＣＴＣＡＧＴＡＡＧＧＡＣＴＣＴＴＧＡＡＧＣＣＡＣＴ及びＣＧＣＣＧＣＴＡＧＣＡＣＣＡＣＣＡＴＧＣＣＧＧＣＣＴＧＣＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡ。次に、増幅したシークエンスをｐｃＤＮＡ３．１（＋）ＮｏｔＩ、ＮｈｅＩ消化（ｄｉｇｅｓｔｅｄ）プラスミド内にライゲーションした。ｌｉｐｏｆｅｃｔアミン２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＡＧ、ＣＨ）を製造業者の取り扱い説明書に従って用いて、ヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１５７３、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ、ＵＳＡ）にｐｃＤＮＡ３．１（＋）．ｈＰ２Ｘ７プラスミドを導入した。ＤＮＡに２４ｈ暴露した後、細胞をトリプシン処理し、２５０μｇのジェネティシンの存在下で低密度で再播種した。段階的限界希釈（ｓｅｒｉａｌ ｌｉｍｉｔｉｎｇ ｄｉｌｕｔｉｏｎ）による連続した２回のクローニングの間にジェネティシン耐性細胞を目視にて選択した。ＡＴＰを加え、結果として生じるＹＯ−ＰＲＯ１の取り込みを記録することにより、個々のクローンをＰ２Ｘ７の発現でスクリーニングした。ＲＮＡとタンパクの発現に基づいて細胞クローンを選択した。Ｐ２Ｘ７を安定に発現するＨＥＫ細胞を、ＹＯ−ＰＲＯ１試験を用いた薬剤のスクリーニングに用いた。細胞を、加湿５％ＣＯ２インキュベーター内で３７℃にて、コンフルエントになるまで接着培養で増殖させた（１０％のＦＣＳ、１％のペニシリン／ストレプトマイシン、２５０μｇ／ｍｌのジェネティシンを加えたＤＭＥＭで３〜４日毎に１／５の継代比率）。接着細胞をトリプシン（１６５ｃｍ２ディッシュ当たり１ｍｌ）で２分間インキュベートして剥がし、次いで１０ｍｌの（Ｍｇ２＋及びＣａ２＋を含まない）ＰＢＳで洗浄し、そして１０％のＦＣＳ、１％のペニシリン／ストレプトマイシンを含み、ジェネティシンを含まないＤＭＥＭに再懸濁した。５０μｌの完全培地（ｆｕｌｌ
ｍｅｄｉｕｍ）中、１ウェル当たり１０’０００細胞（試験前４８時間）又は１ウェル当たり２５’０００細胞（Ｖｉ−ｃｅｌｌ ＸＲ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）（試験前２４時間）を側面が黒く底面が透明の３８４ウェルプレートに藩種した。プレートは、予め１ウェル当たり１０μｌのポリ−Ｌ−リジンでコートし、３７℃にて３０〜６０分間インキュベートし、ＰＢＳで１回洗浄した。培地を細胞から除き、０．５μＭのＹＯ−ＰＲＯ−１を含む試験バッファー５０μｌをウェルに添加した。アンタゴニスト化合物の溶液は、アンタゴニストの１０ｍＭ ＤＭＳＯ溶液をＢｉｏＭｅｋ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いてＰＢＳで段階希釈することにより調製した。各濃度について２度ずつ試験を行った。ＩＣ５０の測定については、１０種の濃度で試験を行った（１０μ
Ｍを最も高い濃度とし、それについて１／３の比率で９回の段階希釈を行う。）。細胞を本発明のアンタゴニスト及び最終濃度が２５０μＭのＡＴＰと９０分間インキュベートした。この時間内の４時点を選び、各時点において、数秒内に行う数回の測定を行いそれらを平均した。蛍光は、ＹＯ−ＰＲＯ−１蛍光（励起４８５／２０、発光５３０／２５）に適切なフィルターを用いて、ＦＬＩＰＲ ｔｅｔｒａ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で測定した。ＦＬＩＰＲ ｔｅｔｒａは、実験プロトコルを定義し作動させるためのＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｃｒｅｅｎ Ｗｏｒｋｓシステムコントロールソフトウェアを備えている。アンタゴニスト活性の測定について、最大強度は、アゴニストによる活性化に対するＥＣ５０値（ヒト組み換えＰ２Ｘ７受容体を発現するＨＥＫ−２９３細胞に対して０．２５ｍＭのＡＴＰ）により誘導される最大強度の百分率として表した。ＩＣ５０の測定については、最大強度を化合物の濃度に対してプロットしてＩＣ５０値を決定した。
例示化合物のＰ２Ｘ７受容体に対するアンタゴニスト活性（ＩＣ５０値）を表１に示す。
Figure 0006282016
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Claims (14)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩：
    Figure 0006282016
     式中、
    ｎは、１、２又は３を表し；
    ｍは、０、１又は２を表し；
    ｐは、０、１又は２を表し；
    Ｘは、−Ｏ−又は−ＣＨ２−を表し；
    Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表し、かつＲ２は、水素又はハロゲンを表すか；又はＲ１とＲ２は、一緒に−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基を表し；
    Ｒ３のそれぞれは、独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルコキシ、シアノ、ハロゲン又はフェノキシを表し；
    Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル、アミノ、ハロゲン又はフェニルを表し；
    Ｒ５は、水素又はメチルを表す。
  2. 式（ＩＸＯ）の化合物でもある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩：
    Figure 0006282016
     式中、
    ｎは、１、２又は３を表し；
    ｍは、０、１又は２を表し；
    ｐは、１又は２を表し；
    Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表し、かつＲ２は、水素又はハロゲンを表すか；又はＲ１とＲ２は、一緒に−ＣＨ２ＣＨ２−
    又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基を表し；
    Ｒ３のそれぞれは、独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルコキシ、シアノ、ハロゲン又はフェノキシを表し；
    Ｒ５は、水素又はメチルを表す。
  3. ｍが、０を表す；
    請求項１又は２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
  4. ｐが、２を表す；
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
  5. Ｒ１が水素を表し、かつＲ２がクロロを表す；
    請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
  6. Ｒ１とＲ２が、一緒に−ＣＨ２ＣＨ２−基を表す；
    請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
  7. 第１のＲ３基が、Ｒ１を有する炭素原子に対してパラ位に結合し、かつクロロを表し；
    第２のＲ３基が、存在しないか、又はＲ１を有する炭素原子に対してオルト位に結合し、かつメチル、シクロプロピル、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、２−ヒドロキシ−エトキシ、（２−ヒドロキシ−エトキシ）−メチル、メトキシ−メチル、クロロ又はブロモを表す；
    請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
  8. Ｒ４が、水素を表す；
    請求項１又は３〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
  9. Ｒ５が、水素を表す；
    請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
  10. 以下からなる群より選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
    Ｎ−（４−クロロベンジル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−ブロモ−４，６−ジクロロベンジル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルベンジル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，４−ジクロロフェネチル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−
    ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−シクロプロピルベンジル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ベンジル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−ブロモ−４，６−ジクロロベンジル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルベンジル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，４−ジクロロフェネチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−クロロ−３−シアノベンジル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メトキシベンジル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チ
    アゾール−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，４−ジクロロフェネチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−クロロ−３−シアノベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−２−メチルベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    ２−アミノ−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    ２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルベンジル）−２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−４，５
    ，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    ２−アミノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルベンジル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    ２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，４−ジクロロフェネチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    ２−ブロモ−Ｎ−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−（メトキシメチル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
    ２−アミノ−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］チアゾール−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］チアゾール−８−カルボキサミド；
    ２−アミノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］チアゾール−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］チアゾール−８−カルボキサミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］チアゾール−８−カルボキサミド；及び
    （Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］チアゾール−８−カルボキサミド；
    又はそのような化合物の塩。
  11. 医薬として使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. 活性成分としての請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤とを含む医薬組成物。
  13. 痛み；神経変性及び神経炎症性疾患；骨関節疾患；閉塞性気道疾患；心血管疾患；眼疾患；皮膚疾患；腹腔及び消化管疾患；泌尿生殖器疾患；癌；他の自己免疫性及びアレルギー性障害；並びに炎症性又は免疫性要素を伴う他の障害から選択される疾患の予防又は治療
    のための医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  14. 痛み；神経変性及び神経炎症性疾患；骨関節疾患；閉塞性気道疾患；心血管疾患；眼疾患；皮膚疾患；腹腔及び消化管疾患；泌尿生殖器疾患；癌；他の自己免疫性及びアレルギー性障害；並びに炎症性又は免疫性要素を伴う他の障害から選択される疾患の予防又は治療における使用のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2574840T3 (es) 2011-07-22 2016-06-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de amidas heterocíclicas como antagonistas de receptores p2x7
EP2804865B1 (en) 2012-01-20 2015-12-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
BR112015013463B1 (pt) 2012-12-12 2022-06-14 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de carboxamida indol como antagonistas do receptor de p2x7
AR094053A1 (es) 2012-12-18 2015-07-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol carboxamida como antagonistas del receptor p2x₇
CA2897459C (en) * 2013-01-22 2021-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
AU2016317848A1 (en) * 2015-09-03 2018-03-15 Agrimetis, Llc Spinosyn derivatives as insecticides
HRP20231682T1 (hr) 2017-03-13 2024-03-29 Raqualia Pharma Inc. Derivati tetrahidrokinolina kao antagonisti p2x7 receptora
MA55805A (fr) 2019-05-03 2022-03-09 Flagship Pioneering Innovations V Inc Métodes de modulation de l'activité immunitaire

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4033977A (en) * 1975-10-01 1977-07-05 American Home Products Corporation 4H-pyrano[4,3-d]thiazole derivatives and process therefor
FR2406635A1 (fr) * 1977-10-24 1979-05-18 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives du benzo(d)thiazole, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
CZ20013608A3 (cs) 1999-04-09 2002-05-15 Astrazeneca Ab Adamantanové deriváty
SE9904505D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Astra Pharma Prod Novel compounds
TWI258462B (en) 1999-12-17 2006-07-21 Astrazeneca Ab Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
GB0013737D0 (en) 2000-06-07 2000-07-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1216997B1 (de) 2000-12-20 2006-02-15 Lanxess Deutschland GmbH 2-Brom/Chlor-thiazoliumsalze und ihre Verwendung als Kondensationsreagenzien
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
SE0103836D0 (sv) 2001-11-16 2001-11-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0200920D0 (sv) 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
EP1581507A1 (en) 2002-12-31 2005-10-05 Pfizer Products Inc. Benzamide inhibitors of the p2x7 receptor
SE0300480D0 (sv) 2003-02-21 2003-02-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2525437C (en) 2003-05-12 2009-04-28 Pfizer Products Inc. Benzamide inhibitors of the p2x7 receptor
GB0312609D0 (en) 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302139D0 (sv) 2003-07-28 2003-07-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
MXPA06012595A (es) 2004-04-29 2007-05-09 Abbott Lab Analogos de amino-tetrazoles y metodos de uso.
SA05260265A (ar) 2004-08-30 2005-12-03 استرازينيكا ايه بي مركبات جديدة
SE0402925D0 (sv) 2004-11-30 2004-11-30 Astrazeneca Ab Novel Compounds
JP2008528580A (ja) 2005-01-27 2008-07-31 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｐ２ｘ７受容体の阻害剤である新規二環式芳香族化合物
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
WO2007055374A1 (ja) 2005-11-14 2007-05-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 骨粗鬆症治療剤
WO2007109154A2 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof
TWI464148B (zh) 2006-03-16 2014-12-11 Evotec Us Inc 作為ｐ２ｘ7調節劑之雙環雜芳基化合物與其用途
US20100298285A1 (en) 2006-03-16 2010-11-25 Kelly Michael G Biclycloheteroaryl Compounds as P2x7 Modulators and Uses Thereof
WO2007109201A2 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof
JP5306986B2 (ja) 2006-03-16 2013-10-02 エボテック （ユーエス） インコーポレイテッド Ｐ２ｘ７調節因子としてのビシクロへテロアリール化合物およびその使用
DK2001474T3 (en) 2006-03-16 2016-05-09 Second Genome Inc BICYCLOHETEROARYL COMPOUNDS AS P2X7 MODULATORS AND APPLICATIONS THEREOF
GB0611154D0 (en) 2006-06-06 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel receptor antagonists and their methods of use
US20090149524A1 (en) 2006-06-06 2009-06-11 Paul John Beswick N-(Phenylmethyl)-2-(1H-Pyrazol-4-yl) Acetamide Derivatives as P2X7 Antagonists for the Treatment of Pain, Inflammation and Neurodegeneration
EP2049478B1 (en) 2006-07-06 2012-05-30 Glaxo Group Limited Substituted n-phenylmethyl -5-oxo-proline-2-amides as p2x7-receptor antagonists and their methods of use
EA018036B1 (ru) 2006-11-27 2013-05-30 Х. Лундбекк А/С Гетероариламидные производные
TW200838516A (en) 2007-01-31 2008-10-01 Merck & Co Inc Substituted pyrano[2,3-B]pyridine derivatives as cannabinoid-1 receptor modulators
WO2008112205A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof
AU2008228067B2 (en) 2007-03-22 2011-12-08 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives for the treatment of inflammatory diseases
GB0705882D0 (en) * 2007-03-27 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2139858A1 (en) 2007-03-28 2010-01-06 Glaxo Group Limited Piperidinone carboxamide derivatives as p2x7 modulators
WO2008119685A2 (en) 2007-03-29 2008-10-09 Glaxo Group Limited Oxazolidine and morpholine carboxamide derivatives as p2x7 modulators
JP2010523524A (ja) 2007-04-03 2010-07-15 グラクソ グループ リミテッド Ｐ２ｘ７調節因子としてのイミダゾリジンカルボキサミド誘導体
JP2010523668A (ja) 2007-04-10 2010-07-15 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット Ｐ２ｘ７拮抗薬としてのヘテロアリールアミド類似体
JP2010523623A (ja) 2007-04-11 2010-07-15 グラクソ グループ リミテッド Ｐ２ｘ７調節因子としてのピラゾール誘導体
JP2010526793A (ja) 2007-05-10 2010-08-05 グラクソ グループ リミテッド Ｐ２ｘ７調節因子としてのピラゾール誘導体
MY154668A (en) 2007-07-19 2015-07-15 Lundbeck & Co As H 5-membered heterocyclic amides and related compounds
CA2691512A1 (en) 2007-08-10 2009-02-19 H. Lundbeck A/S Heteroaryl amide analogues
PE20091036A1 (es) 2007-11-30 2009-08-15 Astrazeneca Ab Derivado de quinolina como antagonista del receptor p2x7
GB0724258D0 (en) 2007-12-12 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Novel combinations
WO2009074518A1 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Glaxo Group Limited Combinations of prolinamide p2x7 modulators with further therapeutic agents
GB0724625D0 (en) 2007-12-18 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2011506554A (ja) * 2007-12-18 2011-03-03 グラクソ グループ リミテッド Ｐ２ｘ７調節因子としての５−オキソ−３−ピロリジンカルボキサミド誘導体
WO2009108551A2 (en) * 2008-02-25 2009-09-03 H. Lundbeck A/S Heteroaryl amide analogues
DE602009000550D1 (de) 2008-03-25 2011-02-24 Affectis Pharmaceuticals Ag Neuartige P2X7R-Antagonisten und ihre Verwendung
CN102066360B (zh) 2008-04-22 2013-10-30 詹森药业有限公司 喹啉或异喹啉取代的p2x7拮抗剂
CA2747925A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydropyridone amides as p2x7 modulators
AU2010237302A1 (en) 2009-04-14 2011-12-01 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel P2X7R antagonists and their use
GB0919594D0 (en) 2009-11-09 2009-12-23 Glaxo Group Ltd Compounds
US20120157494A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Harris Iii Ralph New Isoindolyl compounds
US20140073651A1 (en) 2011-02-22 2014-03-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Benzamide derivatives as p2x7 receptor antagonists
WO2012163792A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
ES2574840T3 (es) 2011-07-22 2016-06-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de amidas heterocíclicas como antagonistas de receptores p2x7
EP2804865B1 (en) 2012-01-20 2015-12-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
TWI598325B (zh) 2012-10-12 2017-09-11 Ｈ 朗德貝克公司 苯甲醯胺類
TW201427947A (zh) 2012-10-12 2014-07-16 Lundbeck & Co As H 環狀胺
BR112015013463B1 (pt) 2012-12-12 2022-06-14 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de carboxamida indol como antagonistas do receptor de p2x7
AR094053A1 (es) 2012-12-18 2015-07-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol carboxamida como antagonistas del receptor p2x₇
CA2897459C (en) 2013-01-22 2021-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists

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ES2616114T3 (es) 2017-06-09
CA2896790A1 (en) 2014-07-31
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