JP6282017B2 - P2x7受容体アンタゴニストとしての複素環アミド誘導体 - Google Patents
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Description
性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道過敏症、敗血症性ショック、気管支炎、糸球体腎炎、過敏性腸症候群、皮膚損傷、肺気腫、肢帯型筋ジストロフィー2B型、線維症、滑膜炎、座瘡、膿疱症の症候群、アテローム性動脈硬化、火傷、脊髄損傷、骨化症 骨炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、悪性細胞の増殖と転移、骨髄性白血病、糖尿病、外傷、髄膜炎、骨粗鬆症、火傷、虚血性心疾患並びに静脈瘤及び外傷等の末梢炎症性疾患及び自己免疫疾患はすべてP2X7チャンネルの関与が示されている例であるが、これらに限定されるものではない。加えて、最近の報告は、P2RX7と慢性、炎症性及び神経因性疼痛の関係を示唆している(Chessell、I.P.、Hatcher、J.P.ら、Pain、2005、114(3)、386−96)。概して、これらの知見は、神経シナプス伝達過程におけるP2X7受容体の役割、従って神経因性疼痛の新規な治療用ツールとしてのP2X7アンタゴニストの潜在的役割を示している。
1) 本発明は、式(I)の複素環アミド誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
nは、1、2又は3を表し;
Xは、−O−又は−CH2−を表し;
R1は、水素、(C1−C2)アルキル又はヒドロキシ−(C1−C2)アルキルを表し;
R2は水素を表し、かつR3はヘテロシクリルを表すか;又はR2とR3は、それらが結合する炭素原子と一緒に、未置換であるか又は1若しくは2個のフルオロにより置換された5〜7員の飽和炭素環を形成し;
R4は、水素、又は、未置換であるか又は1若しくは2個の(C1−C4)アルキル、(C1−C3)フルオロアルキル若しくはハロゲンにより置換されたヘテロアリールを表す。
、Z−又はE−配置で存在してもよい。従って、式(I)の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
1−C3)フルオロアルキル基は、1〜3個の炭素原子を含み、1〜7個の水素原子がフルオロで置き換えられている。
ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル及びピラジニルである。好ましい例は、ピリジル(特にピリジン−3−イル)及びピリミジル(特にピリミジン−5−イル)である。6員のヘテロアリール基は、未置換であるか、又は、明示的に定義されたように置換される。未置換であるか又は置換されたヘテロアリール基の好ましい例は、2−クロロ−ピリジン−5−イル、2−トリフルオロメチル−ピリジン−5−イル、2−メチル−ピリミジン−5−イル及び2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イルである。最も好ましくは、2−クロロ−ピリジン−5−イルである。
nが、1、2又は3を表し;
Xが、−O−又は−CH2−を表し;
R1が、水素、(C1−C2)アルキル又はヒドロキシ−(C1−C2)アルキルを表し;
R2が水素を表し、かつR3が6員のヘテロシクリルを表すか;又はR2とR3が、それらが結合する炭素原子と一緒に、未置換であるか又は1若しくは2個のフルオロにより置換された6又は7員の飽和炭素環を形成し;
R4が、水素、又は、未置換であるか又は1若しくは2個の(C1−C4)アルキル、(C1−C3)フルオロアルキル若しくはハロゲンにより置換された6員のヘテロアリール基を表すが;
ただし、R1及びR4の1つは水素ではない;
態様1)に従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
nが、1又は2を表し;
Xが、−O−又は−CH2−を表し;
R1が、水素、メチル又はヒドロキシ−メチルを表し;
R2が水素を表し、かつR3が6員のヘテロシクリルを表すか;又はR2とR3が、それらが結合する炭素原子と一緒に、未置換であるか又は1若しくは2個のフルオロにより置換された6又は7員の飽和炭素環を形成し;
R4が、水素、又は、1個のメチル、トリフルオロメチル又はクロロにより置換された6員のヘテロアリール基を表す;
態様1)又は2)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
nが、1又は2を表し;
Xが、−O−又は−CH2−を表し;
R1が、水素を表し;
R2が水素を表し、かつR3がヘテロシクリルを表すか;又は(好ましくは)R2とR3が、それらが結合する炭素原子と一緒に、未置換であるか又は1若しくは2個のフルオロにより置換された6又は7員の飽和炭素環を形成し;
R4が、未置換であるか又は1若しくは2個の(C1−C4)アルキル、(C1−C3)フルオロアルキル若しくはハロゲンにより置換されたヘテロアリールを表す;
態様1)に従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
nが、1又は2を表し;
Xが、−O−又は−CH2−を表し;
R1が、水素を表し;
R2が水素を表し、かつR3が6員のヘテロシクリルを表すか;又はR2とR3が、それらが結合する炭素原子と一緒に、未置換であるか又は2個のフルオロにより置換された6員の飽和炭素環を形成し;
R4が、未置換であるか又は1個のメチル、トリフルオロメチル若しくはクロロにより置換された6員のヘテロアリール基を表す;
態様1)に従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
nが、1又は2を表し;
Xが、−O−又は−CH2−を表し;
R1が、水素を表し;
R2とR3が、それらが結合する炭素原子と一緒に、未置換であるか又は2個のフルオロにより置換された6員の飽和炭素環を形成し;
R4が、1個のクロロにより置換された6員のヘテロアリール基を表す;
態様1)に従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
nが、1、2又は3を表し;
Xが、−O−又は−CH2−を表し;
R1が、(C1−C2)アルキル又はヒドロキシ−(C1−C2)アルキルを表し;
R2とR3が、それらが結合する炭素原子と一緒に、未置換の6又は7員の飽和炭素環を形成し;
R4が、水素を表す;
態様1)に従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
nが、1又は2を表し;
Xが、−O−又は−CH2−を表し;
R1が、メチル又はヒドロキシ−メチルを表し;
R2とR3が、それらが結合する炭素原子と一緒に、未置換の6員の飽和炭素環を形成し;
R4が、水素を表す;
態様1)に従う化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
nが、1又は2を表す;
態様1)、2)又は7)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
nが、1を表す;
態様1)〜8)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
nが、2を表す;
態様1)〜8)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
Xが、−O−を表す;
態様1)〜11)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
Xが、−CH2−を表す;
態様1)〜11)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、ヒドロキシ−(C1−C2)アルキルを表す;
態様1)、2)、7)又は9)〜13)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R2が水素を表し、かつR3がヘテロシクリルを表す;
態様1)、4)又は9)〜14)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R2が水素を表し、かつR3が6員のヘテロシクリルを表す;
態様1)〜5)又は9)〜14)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R2とR3が、それらが結合する炭素原子と一緒に、未置換であるか又は2個のフルオロにより置換された6員の飽和炭素環を形成する;
態様1)〜6)又は9)〜14)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R4が、未置換であるか又は1個のメチル、トリフルオロメチル若しくはクロロにより置換された6員のヘテロアリール基を表す;
態様1)〜5)又は9)〜17)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
N−(1−シクロヘプチル−2−ヒドロキシエチル)−5,6−ジヒドロフロ[2,3−d]チアゾール−6−カルボキサミド;
N−((1−(6−クロロピリジン−3−イル)シクロヘキシル)メチル)−5,6−ジヒドロフロ[2,3−d]チアゾール−6−カルボキサミド;
N−(2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル)−5,6−ジヒドロフロ[2,3−d]チアゾール−6−カルボキサミド;
N−(2−モルフォリノ−2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−5,6−ジヒドロフロ[2,3−d]チアゾール−6−カルボキサミド;
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−ヒドロキシエチル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]チアゾール−6−カルボキサミド;
N−(2−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−モルフォリノエチル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]チアゾール−6−カルボキサミド;
N−(2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]チアゾール−6−カルボキサミド;
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−ヒドロキシエチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[2,3−d]チアゾール−7−カルボキサミド;
N−(2−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−モルフォリノエチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[2,3−d]チアゾール−7−カルボキサミド;
N−(2−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[2,3−d]チアゾール−7−カルボキサミド;
N−((R)−1−シクロヘキシルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−カルボキサミド;
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−ヒドロキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−カルボキサミド;
N−((1−(6−クロロピリジン−3−イル)シクロヘキシル)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−カルボキサミド;
N−((1−(6−クロロピリジン−3−イル)−4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−カルボキサミド;
N−(2−モルフォリノ−2−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−カルボキサミド;N−((S)−1−シクロヘキシル−2−ヒドロキシエチル)−(S)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]チアゾール−8−カルボキサミド;及び
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−ヒドロキシエチル)−(R)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]チアゾール−8−カルボキサミド;
又はそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)。
ミドであっても、N−((R)−2−モルフォリノ−2−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)エチル)−(R)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−カルボキサミドであっても、又はそれらのいかなる混合物であってもよい。
1、2+1、3+1、3+2+1、4+1、5+1、6+1、7+1、8+1、9+1、9+2+1、9+7+1、10+1、10+2+1、10+3+1、10+3+2+1、10+4+1、10+5+1、10+6+1、10+7+1、10+8+1、11+1、11+2+1、11+3+1、11+3+2+1、11+4+1、11+5+1、11+6+1、11+7+1、11+8+1、12+1、12+2+1、12+3+1、12+3+2+1、12+4+1、12+5+1、12+6+1、12+7+1、12+8+1、12+9+1、12+9+2+1、12+9+7+1、12+10+1、12+10+2+1、12+10+3+1、12+10+3+2+1、12+10+4+1、12+10+5+1、12+10+6+1、12+10+7+1、12+10+8+1、12+11+1、12+11+2+1、12+11+3+1、12+11+3+2+1、12+11+4+1、12+11+5+1、12+11+6+1、12+11+7+1、12+11+8+1、13+1、13+2+1、13+3+1、13+3+2+1、13+4+1、13+5+1、13+6+1、13+7+1、13+8+1、13+9+1、13+9+2+1、13+9+7+1、13+10+1、13+10+2+1、13+10+3+1、13+10+3+2+1、13+10+4+1、13+10+5+1、13+10+6+1、13+10+7+1、13+10+8+1、13+11+1、13+11+2+1、13+11+3+1、13+11+3+2+1、13+11+4+1、13+11+5+1、13+11+6+1、13+11+7+1、13+11+8+1、
14+1、14+2+1、14+7+1、14+9+1、14+9+2+1、14+9+7+1、14+11+1、14+11+2+1、14+11+3+1、14+11+3+2+1、14+11+4+1、14+11+5+1、14+11+6+1、14+11+7+1、14+11+8+1、14+12+1、14+12+2+1、14+12+3+1、14+12+3+2+1、14+12+4+1、14+12+5+1、14+12+6+1、14+12+7+1、14+12+8+1、14+12+9+1、14+12+9+2+1、14+12+9+7+1、14+12+10+1、14+12+10+2+1、14+12+10+3+1、14+12+10+3+2+1、14+12+10+4+1、14+12+10+5+1、14+12+10+6+1、14+12+10+7+1、14+12+10+8+1、14+12+11+1、14+12+11+2+1、14+12+11+3+1、14+12+11+3+2+1、14+12+11+4+1、14+12+11+5+1、14+12+11+6+1、14+12+11+7+1、14+12+11+8+1、14+13+1、14+13+2+1、14+13+3+1、14+13+3+2+1、14+13+4+1、14+13+5+1、14+13+6+1、14+13+7+1、14+13+8+1、14+13+9+1、14+13+9+
2+1、14+13+9+7+1、14+13+10+1、14+13+10+2+1、14+13+10+3+1、14+13+10+3+2+1、14+13+10+4+1、14+13+10+5+1、14+13+10+6+1、14+13+10+7+1、14+13+10+8+1、14+13+11+1、14+13+11+2+1、14+13+11+3+1、14+13+11+3+2+1、14+13+11+4+1、14+13+11+5+1、14+13+11+6+1、14+13+11+7+1、14+13+11+8+1、
15+1、15+4+1、15+9+1、15+9+2+1、15+9+7+1、15+13+1、15+13+2+1、15+13+3+1、15+13+3+2+1、15+13+4+1、15+13+5+1、15+13+6+1、15+13+7+1、15+13+8+1、15+13+9+1、15+13+9+2+1、15+13+9+7+1、15+13+10+1、15+13+10+2+1、15+13+10+3+1、15+13+10+3+2+1、15+13+10+4+1、15+13+10+5+1、15+13+10+6+1、15+13+10+7+1、15+13+10+8+1、15+13+11+1、15+13+11+2+1、15+13+11+3+1、15+13+11+3+2+1、15+13+11+4+1、15+13+11+5+1、15+13+11+6+1、15+13+11+7+1、15+13+11+8+1、
16+1、16+2+1、16+3+1、16+3+2+1、16+4+1、16+5+1、16+9+1、16+9+2+1、16+9+7+1、16+11+1、16+11+2+1、16+11+3+1、16+11+3+2+1、16+11+4+1、16+11+5+1、16+11+6+1、16+11+7+1、16+11+8+1、16+12+1、16+12+2+1、16+12+3+1、16+12+3+2+1、16+12+4+1、16+12+5+1、16+12+6+1、16+12+7+1、16+12+8+1、16+12+9+1、16+12+9+2+1、16+12+9+7+1、16+12+10+1、16+12+10+2+1、16+12+10+3+1、16+12+10+3+2+1、16+12+10+4+1、16+12+10+5+1、16+12+10+6+1、16+12+10+7+1、16+12+10+8+1、16+12+11+1、16+12+11+2+1、16+12+11+3+1、16+12+11+3+2+1、16+12+11+4+1、16+12+11+5+1、16+12+11+6+1、16+12+11+7+1、16+12+11+8+1、16+13+1、16+13+2+1、16+13+3+1、16+13+3+2+1、16+13+4+1、16+13+5+1、16+13+6+1、16+13+7+1、16+13+8+1、16+13+9+1、16+13+9+2+1、16+13+9+7+1、16+13+10+1、16+13+10+2+1、16+13+10+3+1、16+13+10+3+2+1、16+13+10+4+1、16+13+10+5+1、16+13+10+6+1、16+13+10+7+1、16+13+10+8+1、16+13+11+1、16+13+11+2+1、16+13+11+3+1、16+13+11+3+2+1、16+13+11+4+1、16+13+11+5+1、16+13+11+6+1、16+13+11+7+1、16+13+11+8+1、
17+1、17+2+1、17+3+1、17+3+2+1、17+4+1、17+5+1、17+6+1、17+9+1、17+9+2+1、17+9+7+1、17+10+1、17+10+2+1、17+10+3+1、17+10+3+2+1、17+10+4+1、17+10+5+1、17+10+6+1、17+10+7+1、17+10+8+1、17+11+1、17+11+2+1、17+11+3+1、17+11+3+2+1、17+11+4+1、17+11+5+1、17+11+6+1、17+11+7+1、17+11+8+1、17+12+1、17+12+2+1、17+12+3+1、17+12+3+2+1、17+12+4+1、17+12+5+1、17+12+6+1、17+12+7+1、17+12+8+1、17+12+9+1、17+12+9+2+1、17+12+9+7+1、17+12+10+1、17+12+10+2+1、17+12+10+3+1、17+12+10+3+2+1、17+12+10+4
+1、17+12+10+5+1、17+12+10+6+1、17+12+10+7+1、17+12+10+8+1、17+12+11+1、17+12+11+2+1、17+12+11+3+1、17+12+11+3+2+1、17+12+11+4+1、17+12+11+5+1、17+12+11+6+1、17+12+11+7+1、17+12+11+8+1、17+13+1、17+13+2+1、17+13+3+1、17+13+3+2+1、17+13+4+1、17+13+5+1、17+13+6+1、17+13+7+1、17+13+8+1、17+13+9+1、17+13+9+2+1、17+13+9+7+1、17+13+10+1、17+13+10+2+1、17+13+10+3+1、17+13+10+3+2+1、17+13+10+4+1、17+13+10+5+1、17+13+10+6+1、17+13+10+7+1、17+13+10+8+1、17+13+11+1、17+13+11+2+1、17+13+11+3+1、17+13+11+3+2+1、17+13+11+4+1、17+13+11+5+1、17+13+11+6+1、17+13+11+7+1、17+13+11+8+1、
18+1、18+4+1、18+9+1、18+9+2+1、18+9+7+1、18+10+1、18+10+2+1、18+10+3+1、18+10+3+2+1、18+10+4+1、18+10+5+1、18+10+6+1、18+10+7+1、18+10+8+1、18+11+1、18+11+2+1、18+11+3+1、18+11+3+2+1、18+11+4+1、18+11+5+1、18+11+6+1、18+11+7+1、18+11+8+1、18+12+1、18+12+2+1、18+12+3+1、18+12+3+2+1、18+12+4+1、18+12+5+1、18+12+6+1、18+12+7+1、18+12+8+1、18+12+9+1、18+12+9+2+1、18+12+9+7+1、18+12+10+1、18+12+10+2+1、18+12+10+3+1、18+12+10+3+2+1、18+12+10+4+1、18+12+10+5+1、18+12+10+6+1、18+12+10+7+1、18+12+10+8+1、18+12+11+1、18+12+11+2+1、18+12+11+3+1、18+12+11+3+2+1、18+12+11+4+1、18+12+11+5+1、18+12+11+6+1、18+12+11+7+1、18+12+11+8+1、18+13+1、18+13+2+1、18+13+3+1、18+13+3+2+1、18+13+4+1、18+13+5+1、18+13+6+1、18+13+7+1、18+13+8+1、18+13+9+1、18+13+9+2+1、18+13+9+7+1、18+13+10+1、18+13+10+2+1、18+13+10+3+1、18+13+10+3+2+1、18+13+10+4+1、18+13+10+5+1、18+13+10+6+1、18+13+10+7+1、18+13+10+8+1、18+13+11+1、18+13+11+2+1、18+13+11+3+1、18+13+11+3+2+1、18+13+11+4+1、18+13+11+5+1、18+13+11+6+1、18+13+11+7+1、18+13+11+8+1、
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+1、18+16+12+10+7+1、18+16+12+10+8+1、18+16+12+11+1、18+16+12+11+2+1、18+16+12+11+3+1、18+16+12+11+3+2+1、18+16+12+11+4+1、18+16+12+11+5+1、18+16+12+11+6+1、18+16+12+11+7+1、18+16+12+11+8+1、18+16+13+1、18+16+13+2+1、18+16+13+3+1、18+16+13+3+2+1、18+16+13+4+1、18+16+13+5+1、18+16+13+6+1、18+16+13+7+1、18+16+13+8+1、18+16+13+9+1、18+16+13+9+2+1、18+16+13+9+7+1、18+16+13+10+1、18+16+13+10+2+1、18+16+13+10+3+1、18+16+13+10+3+2+1、18+16+13+10+4+1、18+16+13+10+5+1、18+16+13+10+6+1、18+16+13+10+7+1、18+16+13+10+8+1、18+16+13+11+1、18+16+13+11+2+1、18+16+13+11+3+1、18+16+13+11+3+2+1、18+16+13+11+4+1、18+16+13+11+5+1、18+16+13+11+6+1、18+16+13+11+7+1、18+16+13+11+8+1、
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19+1、19+2+1、19+3+1、19+3+2+1、19+4+1、19+5+1、19+6+1、19+7+1、19+8+1、19+9+1、19+9+2+1、19+9+7+1、19+12+1、19+12+2+1、19+12+3+1、19+1
2+3+2+1、19+12+4+1、19+12+5+1、19+12+6+1、19+12+7+1、19+12+8+1、19+12+9+1、19+12+9+2+1、19+12+9+7+1、19+12+10+1、19+12+10+2+1、19+12+10+3+1、19+12+10+3+2+1、19+12+10+4+1、19+12+10+5+1、19+12+10+6+1、19+12+10+7+1、19+12+10+8+1、19+12+11+1、19+12+11+2+1、19+12+11+3+1、19+12+11+3+2+1、19+12+11+4+1、19+12+11+5+1、19+12+11+6+1、19+12+11+7+1、19+12+11+8+1、19+13+1、19+13+2+1、19+13+3+1、19+13+3+2+1、19+13+4+1、19+13+5+1、19+13+6+1、19+13+7+1、19+13+8+1、19+13+9+1、19+13+9+2+1、19+13+9+7+1、19+13+10+1、19+13+10+2+1、19+13+10+3+1、19+13+10+3+2+1、19+13+10+4+1、19+13+10+5+1、19+13+10+6+1、19+13+10+7+1、19+13+10+8+1、19+13+11+1、19+13+11+2+1、19+13+11+3+1、19+13+11+3+2+1、19+13+11+4+1、19+13+11+5+1、19+13+11+6+1、19+13+11+7+1、19+13+11+8+1、
20+1、20+2+1、20+3+1、20+3+2+1、20+4+1、20+5+1、20+6+1、20+7+1、20+8+1、20+9+1、20+9+2+1、20+9+7+1、20+12+1、20+12+2+1、20+12+3+1、20+12+3+2+1、20+12+4+1、20+12+5+1、20+12+6+1、20+12+7+1、20+12+8+1、20+12+9+1、20+12+9+2+1、20+12+9+7+1、20+12+10+1、20+12+10+2+1、20+12+10+3+1、20+12+10+3+2+1、20+12+10+4+1、20+12+10+5+1、20+12+10+6+1、20+12+10+7+1、20+12+10+8+1、20+12+11+1、20+12+11+2+1、20+12+11+3+1、20+12+11+3+2+1、20+12+11+4+1、20+12+11+5+1、20+12+11+6+1、20+12+11+7+1、20+12+11+8+1、20+13+1、20+13+2+1、20+13+3+1、20+13+3+2+1、20+13+4+1、20+13+5+1、20+13+6+1、20+13+7+1、20+13+8+1、20+13+9+1、20+13+9+2+1、20+13+9+7+1、20+13+10+1、20+13+10+2+1、20+13+10+3+1、20+13+10+3+2+1、20+13+10+4+1、20+13+10+5+1、20+13+10+6+1、20+13+10+7+1、20+13+10+8+1、20+13+11+1、20+13+11+2+1、20+13+11+3+1、20+13+11+3+2+1、20+13+11+4+1、20+13+11+5+1、20+13+11+6+1、20+13+11+7+1、20+13+11+8+1、
21+1、21+7+1、21+19+1、21+19+2+1、21+19+3+1、21+19+3+2+1、21+19+4+1、21+19+5+1、21+19+6+1、21+19+7+1、21+19+8+1、21+19+9+1、21+19+9+2+1、21+19+9+7+1、21+19+12+1、21+19+12+2+1、21+19+12+3+1、21+19+12+3+2+1、21+19+12+4+1、21+19+12+5+1、21+19+12+6+1、21+19+12+7+1、21+19+12+8+1、21+19+12+9+1、21+19+12+9+2+1、21+19+12+9+7+1、21+19+12+10+1、21+19+12+10+2+1、21+19+12+10+3+1、21+19+12+10+3+2+1、21+19+12+10+4+1、21+19+12+10+5+1、21+19+12+10+6+1、21+19+12+10+7+1、21+19+12+10+8+1、
21+19+12+11+1、21+19+12+11+2+1、21+19+12+11+3+1、21+19+12+11+3+2+1、21+19+12+11+4+1、21+19+12+11+5+1、21+19+12+11+6+1、21+19+12+11+7+1、21+19+12+11+8+1、21+19+13+1、21+19+13+2+1、21+19+13+3+1、21+19+13+3+2+1、21+19+13+4+1、21+19+13+5+1、21+19+13+6+1、21+19+13+7+1、21+19+13+8+1、21+19+13+9+1、21+19+13+9+2+1、21+19+13+9+7+1、21+19+13+10+1、21+19+13+10+2+1、21+19+13+10+3+1、21+19+13+10+3+2+1、21+19+13+10+4+1、21+19+13+10+5+1、21+19+13+10+6+1、21+19+13+10+7+1、21+19+13+10+8+1、21+19+13+11+1、21+19+13+11+2+1、21+19+13+11+3+1、21+19+13+11+3+2+1、21+19+13+11+4+1、21+19+13+11+5+1、21+19+13+11+6+1、21+19+13+11+7+1、21+19+13+11+8+1、
21+20+1、21+20+2+1、21+20+3+1、21+20+3+2+1、21+20+4+1、21+20+5+1、21+20+6+1、21+20+7+1、21+20+8+1、21+20+9+1、21+20+9+2+1、21+20+9+7+1、21+20+12+1、21+20+12+2+1、21+20+12+3+1、21+20+12+3+2+1、21+20+12+4+1、21+20+12+5+1、21+20+12+6+1、21+20+12+7+1、21+20+12+8+1、21+20+12+9+1、21+20+12+9+2+1、21+20+12+9+7+1、21+20+12+10+1、21+20+12+10+2+1、21+20+12+10+3+1、21+20+12+10+3+2+1、21+20+12+10+4+1、21+20+12+10+5+1、21+20+12+10+6+1、21+20+12+10+7+1、21+20+12+10+8+1、21+20+12+11+1、21+20+12+11+2+1、21+20+12+11+3+1、21+20+12+11+3+2+1、21+20+12+11+4+1、21+20+12+11+5+1、21+20+12+11+6+1、21+20+12+11+7+1、21+20+12+11+8+1、21+20+13+1、21+20+13+2+1、21+20+13+3+1、21+20+13+3+2+1、21+20+13+4+1、21+20+13+5+1、21+20+13+6+1、21+20+13+7+1、21+20+13+8+1、21+20+13+9+1、21+20+13+9+2+1、21+20+13+9+7+1、21+20+13+10+1、21+20+13+10+2+1、21+20+13+10+3+1、21+20+13+10+3+2+1、21+20+13+10+4+1、21+20+13+10+5+1、21+20+13+10+6+1、21+20+13+10+7+1、21+20+13+10+8+1、21+20+13+11+1、21+20+13+11+2+1、21+20+13+11+3+1、21+20+13+11+3+2+1、21+20+13+11+4+1、21+20+13+11+5+1、21+20+13+11+6+1、21+20+13+11+7+1、21+20+13+11+8+1、及び22+1である;
ここで上記のリストは、以上に開示する態様1)から22)の従属関係に基づき可能とされ、また意図されているさらなる態様についての限定とは解釈されない。上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「+」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「3+2+1」は、態様3)であって、態様2)に従属し、態様1)に従属することを意味し、すなわち、態様「3+2+1」は、態様2)及び3)の特徴によりさらに限定された態様1)の化合物に相当する。
化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、1又は2以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式(I)の化合物と同一である。同位体標識された、特に2H(デューテリウム)標識された式(I)の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体2H(デューテリウム)に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、in−vivoでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームP450酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の1つの態様においては、式(I)の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは1若しくは2以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式Iの化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式Iの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
drugs」、Int.J.Pharm.(1986)、33、201−217。
1) 痛みであって、急性疼痛;慢性疼痛;捻挫及び筋挫傷に伴う痛み;慢性関節痛;リウマチ熱に伴う痛み;筋骨格痛;腰部頚部痛;炎症性疼痛;神経因性疼痛;内臓痛;インフルエンザ又は他のウイルス感染症に伴う痛み;癌及び腫瘍浸潤に伴う痛み;関節及び骨痛;非定型顔面痛;偏頭痛に伴う痛み、歯痛及び月経困難;緊張型頭痛及び群発頭痛を含む頭痛;心筋虚血に伴う痛み;機能性腸障害に伴う痛み;交感神経依存性疼痛;筋炎;癌化学療法に伴う痛み;並びに術後痛;を意味する上記痛み;
神経因性疼痛は特に、糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、非特異的腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症痛、線維筋痛症、HIV関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛及び身体外傷、切断、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒素又は慢性炎症性状態により生じる痛みを含む。加えて、神経因性疼痛状態は、「ちくちくした感覚」のような通常は無痛の感覚に伴う痛み(知覚異常および異常感覚)、触れられた際の感受性の増大(知覚過敏)、無害な刺激後の痛みの感覚(動的、静的、熱的又は冷感異痛症)、侵害性刺激に対する感受性の増大(熱、冷、機械刺激に対する痛覚過敏症)、刺激の除去後の痛みの感覚の継続(痛覚過敏)又は選択的感覚経路の不在または欠損(痛覚鈍麻);を含む。
3) 関節リウマチ、骨関節炎、痛風若しくは結晶性関節症;椎間板変性等の関節炎;顎関節変性;骨粗鬆症、ページェット病又は骨壊死等の骨リモデリング疾患;多発性軟骨炎;強皮症;混合結合組織病;脊椎関節症;歯周炎等の歯周病;ベーチェット病;原発性及び続発性シェーグレン症候群;全身性硬化症及び限局性強皮症;全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病及び未分化結合組織疾患;皮膚筋炎及び多発性筋炎を含む炎症性筋疾患;リウマチ性多発筋痛症;罹患関節を問わない特発性炎症性関節炎を含む若年性関節炎及び関連症候群並びにリウマチ熱およびその全身性合併症;巨細胞動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発血管炎並びにウイルス感染、過敏性反応、クリオグロブリン及び異常タンパクに関連する血管炎を含む血管炎;マックル−ウエルズ症候群及び家族性アイルランド熱、菊池病;並びに薬物誘発性関節痛、腱炎及び筋障害;等の骨関節疾患;
4) 慢性閉塞性肺疾患(COPD);嚢胞性線維症;肺気腫;サルコイドーシス;農夫肺及び関連疾患;結核の合併症としての線維症を含む肺線維症;及び気道の炎症及び分
泌症状を伴う慢性咳等の閉塞性気道疾患;
5) 炎症性及び自己免疫性心筋症等の心血管疾患;
6) 網膜に悪影響を与える変性又は炎症性の障害等の眼疾患;
7) 乾癬、火傷、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎若しくは他の湿疹性皮膚疾患;及び円板状エリテマトーデス等の皮膚疾患;
8) 肝線維症及び肝硬変;胆嚢炎;急性及び慢性の両方の膵臓炎;クローン病;潰瘍性大腸炎を含む大腸炎;及び過敏性腸疾患/症候群等の腹腔及び消化管疾患;
9) 間質性及び糸球体腎炎を含む腎炎;ネフローゼ症候群;並びに急性及び慢性の(間質性)膀胱炎を含む膀胱炎等の泌尿生殖器疾患;並びに
10) 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群及び抗リン脂質症候群等のその他の自己免疫性及びアレルギー性障害。
1) 痛みであって、急性疼痛;慢性疼痛;捻挫および筋挫傷に伴う痛み;慢性関節痛;リウマチ熱に伴う痛み;筋骨格痛(好ましい);腰部頚部痛;炎症性疼痛;神経因性疼痛(好ましい);内臓痛;インフルエンザまたは他のウイルス感染症に伴う痛み;癌及び腫瘍浸潤に伴う痛み;関節及び骨痛;非定型顔面痛;偏頭痛に伴う痛み、歯痛及び月経困難;緊張型頭痛および群発頭痛を含む頭痛;心筋虚血に伴う痛み;機能性腸障害に伴う痛み;交感神経依存性疼痛;筋炎;癌化学療法に伴う痛み;及び術後痛を意味する上記痛み;
神経因性疼痛は、特に糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、非特異的腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症痛、線維筋痛症、HIV関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛及び身体外傷、切断、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒素又は慢性炎症性状態により生じる痛みを含む。加えて、「ちくちくした感覚」のような通常は無痛の感覚に伴う痛み(知覚異常および異常感覚)、触れられた際の感受性の増大(知覚過敏)、無害な刺激後の痛みの感覚(動的、静的、熱的または冷感異痛症)、侵害性刺激に対する感受性の増大(熱、冷、機械刺激に対する痛覚過敏症)、刺激の除去後の痛みの感覚の継続(痛覚過敏)又は選択的感覚経路の不在または欠損(痛覚鈍麻)を含む神経因性疼痛状態;
特に関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎及び若年性関節炎を含む慢性関節痛;
特に非潰瘍性胃腸障害、非心臓性胸痛及び過敏性腸症候群を含む機能性腸障害に伴う痛み;
2) 関節リウマチ及び骨関節炎;
3) 慢性閉塞性肺疾患(COPD);及び
4) クローン病。
れる塩は、医薬として、たとえば(特に経口等の)経腸又は(局所的適用又は吸入を含む)非経口投与用の医薬組成物の形態で使用することができる。
、そのような保護基が必要に応じて導入されているものと仮定する。
式(I)の化合物は、EDC.HCl/HOBt、SiliaBond(登録商標)、カルボジイミド/HOAt、HATU/HOAt又はPyBOP等の標準的なアミドカップリング試薬及びDIPEA等の塩基を用い、DCM、THF又はDMF等の溶媒中、好ましくはRTから45℃の間の温度にて、カルボン酸(II)をアミン(III)と反応させることにより製造することができる(スキーム1)。
温度にて、NBS等の求電子臭素源を用いた、得られるシリルエノールエーテルのブロモ化によって、対応するシクロアルカ−2−エノン(VIII)からα−ブロモケトン(IX)を生成させることにより、製造することができる(スキーム3)。アミノチアゾール(X)は、ジオキサン等の溶媒中、60℃から100℃の間の温度にて、対応するα−ブロモケトン(IX)のチオ尿素との縮合により製造される。式(X)のアミノチアゾールは、THF中、60℃から80℃の間の温度にて、tBu−亜硝酸を用いてジアゾ化することができ、対応するチアゾールを与える。濃HCl水溶液を用いて、60℃から100℃の間の温度にて、ニトリル基を加水分解することにより、カルボン酸(IIa)を生成する。
下、ジオキサン等の適宜な溶媒中、式Br−R4のブロモヘテロアレーンで処理することによるシアノ酢酸メチルのヘテロアリール化、及び(ii) 続けて、DMSO/水等の適宜な溶媒混合物中、140℃付近の温度にて、LiCl等の適宜な塩で処理することによる、単離したヘテロアリールシアノ酢酸メチル中間体の脱カルボキシル化。
びアンモニアメタノール等の適宜な溶媒の存在下、RT付近の温度にて、あるいは、THF等の適宜な溶媒中、70℃付近の温度にて、BH3THF錯体などの適宜な還元剤により、水素化条件下、式(XXV)のニトリルを還元することにより製造することができる。
適宜な溶媒中、0℃からRTの間の温度にて、R9がヒドロキシを表し、R10が水素を表す式(XXX)のアミンをBoc−無水物(又はZ−Cl、他の場合)で処理することにより製造することができる。得られる化合物は、DCM等の適宜な溶媒中、RT付近の温度にて、例えばDMPを用いて酸化することにより、R11がtBu又はMeを表し、R12がBoc又はZを表す式(XXXII)のケトンを与える。
(この項において、及び明細書の上記の部分において使用される)略語:
Ac アセチル
anh. 無水物
aq. 水溶液
Boc tert−ブトキシカルボニル
nBu n−ブチル
tBu tert−ブチル
CC カラムクロマトグラフィー
cod 1,5−シクロオクタジエン
conc. 濃縮した
comb. 合わせた
DAST ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
dba ジベンジリデンアセトン
DCM ジクロロメタン
DHP 3,4−ジヒドロ−2H−ピラン
DIPA ジイソプロピルアミン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMP Dess−Martinペルヨージナン
DMSO ジメチルスルフォキシド
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
Et エチル
EDC.HCl N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−
エチルカルボジイミド塩酸塩
h 時間
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−
N,N,N’,N’−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Hept ヘプタン
HOAT 1−ヒドロキシ−7−アザ−ベンゾトリアゾール
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HV 高真空
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
LDA リチウムジイソプロピルアミド
M モル濃度
Me メチル
MeCN アセトニトリル
min 分
NBS N−ブロモスクシンイミド
NMR 核磁気共鳴
org. 有機
PPTS ピリジニウム−p−トルエンスルフォネート
PTSA p−トルエンスルホン酸
PyBOP (ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)
トリピロリジノホスフォニウムヘキサフルオロ−
ホスフェート
RT 室温
sat. 飽和
soln. 溶液
TBAF テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
TBS tert−ブチルジメチルシリル
Tf トリフルオロメタンスルホニル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
THP テトラヒドロピラン
TIPS トリイソプロピルシリル
TMS トリメチルシリル
tR 保持時間
UV 紫外線
Vis 可視
Z ベンジルオキシカルボニル
核磁気共鳴:
Brucker Avance 400、400MHz;化学シフトは、使用する溶媒に対するppmで示す;多重度:s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、m=多重項、br=広域、結合定数はHzで示す。
HPLC−MS分析は、Dionex Ultimate HPG−3000ポンプ及びDionex Ultimate 3000光ダイオードアレイ検出器を備えたThermo MSQ質量分光計上で行った。
ラム:Ascentis Express C18、2.7um、2.1x50mm。
分取用LC−MS法:
分取用HPLC/MS精製は、binary gradient module(2545)、HPLCポンプ(515)、光ダイオードアレイ検出器(2998)及び質量検出器(3100)を備えたWatersシステム上で行った。
OBD(登録商標)、19x50mm。
333/334ポンプ、Dionex MSQ Plus検出器システム及びDionex UVD340U(又はDionex DAD−3000)UV検出器を備えたGilson HPLCシステム上で行った。
A.1 カルボン酸誘導体(II)の合成
A.1.1. 4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−カルボン酸の合成
A.1.1.1. メチル 2−ブロモ−3−オキソシクロヘキサンカルボキシレートNBS(9.08g、51.0mmol)を、メチル シクロヘキサ−2−エンカルボキシレート(5.96g、42.5mmol)[Bioorg.Med.Chem.1999、7、1505−1511]をTHF/H2O(500mL、9:1)中に溶解したものに、0℃にて添加した。混合物をRTまで温まるようにし、そして2h撹拌した。次いで、飽和Na2S2O3水溶液及び飽和NaHCO3水溶液を添加し、そして混合物を真空濃縮した。残渣をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液の間で分画した。有機層を飽和NaHCO3水溶液及び塩水(brine)で複数回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。
0℃にて、細かく砕いたP4S10(9.35g、21.0mmol)を、ホルムアミド(4.73g、105.0mmol)のジオキサン(28.5mL)中の混合物に添加した。次いで、混合物を封止したバイアル内で100℃にて1.5h撹拌し、RTに冷却し、ろ過した。ろ液を、メチル 2−ブロモ−3−オキソシクロヘキサンカルボキシレート(2.06g、8.76mmol)のジオキサン(16.5mL)中の混合物に添加し、封止したバイアル内で80℃にて一晩攪拌した。混合物を、飽和NaHCO3水溶液の添加によりクェンチし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。CC(EtOAc/Hept 10〜40%)により精製して、黄色のオイルを得た。LC−MS(3):tR=0.47min;[M+H]+:198.16。
メチル 4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−カルボキシレート(1.22g、6.11mmol)及びLiOH.H2O(0.39g、9.17mmol)をTHF/MeOH/H2O(60mL、3:1:1)中に混合したものを、RTにて75min撹拌した。混合物をpH=3に酸性化し、DCMで抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮して、黄色の固体を得た。LC−MS(3):tR=0.32min;[M+H]+:184.21。
A.1.2.1. 2−ブロモ−3−オキソシクロペンタンカルボニトリル
ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2,5−ジエン(0.84g、9.14mmol)、次いで、Gd(OTf)3(1.84g、3.05mmol)、2−シクロペンテン−1−オン(5.00g、60.9mmol)及びTMS−CN(9.25g、91.4mmol)を、Ni(cod)2(0.84g、3.04mmol)をTHF(160mL)中に溶解した脱気溶液に添加し、混合物をRTにて4h撹拌した。次いで、混合物を固体NaHCO3及び飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣の黄色のオイルをTHF/H2O(450mL、9:1)中に溶解した。0℃にて、NBS(11.98g、67.3mmol)を添加し、そして混合物を0℃にて30min撹拌した。次いで、混合物を飽和Na2SO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせたものを5%NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をEtOAc中に再溶解し、複数回5%NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄し、有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、真空濃縮して、茶色の液
体を得た。1H−NMR(CDCl3)δ:4.42(d、J=7.7Hz、0.5H)、4.34(d、J=5.8Hz、0.5H)、3.43−3.40(m、0.5H)、3.33−3.28(m、0.5H)、2.72−2.26(m、4H)。
2−ブロモ−3−オキソシクロペンタンカルボニトリル(A.1.2.1.からの粗製物;約13g)及びチオ尿素(13.77g、181mmol)をジオキサン(600mL)中に混合したものを、80℃にて1h撹拌した。混合物をRTに冷却し、飽和NaHCO3水溶液でクェンチし、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。CC(MeOH(0.5% Et3N)/DCM 2〜20%)により精製して、茶色の固体を得た。LC−MS(3):tR=0.19min;[M+H]+:166.06。
2−アミノ−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]チアゾール−6−カルボニトリル(1.00g、6.05mmol)をTHF(54mL)中に溶解したものに、亜硝酸tert−ブチル(1.04g、9.08mmol)を添加し、混合物を65℃にて3h撹拌した。次いで、混合物を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。CC(EtOAc/Hept 10〜80%)により精製して、黄色のオイルを得た。LC−MS(4):tR=0.52min;[M+H]+:151.13。
5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]チアゾール−6−カルボニトリル(265mg、1.59mmol)を濃HCl水溶液中に溶解したものを、90℃にて45min密封した管内で撹拌した。混合物をpH=3に調整し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、黄色のオイルを得た。LC−MS(3):tR=0.33min;[M+H]+:170.03。
A.1.3.1. 2−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]チアゾール−8−カルボニトリル
ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2,5−ジエン(0.50g、5.45mmol)、次いで、Gd(OTf)3(1.10g、1.82mmol)、2−シクロヘプテン−1−オン(5.00g、36.3mmol)及びTMS−CN(5.51g、54.5mmol)を、Ni(cod)2(0.50g、1.82mmol)をTHF(100mL)中に溶解した脱気溶液に添加し、混合物をRTにて4h撹拌した。次いで、混合物を固体NaHCO3及び飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。
残渣をEtOAc/Hept(1:1)を溶出液として、SiO2プラグ上でろ過した。
2−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]チアゾール−8−カルボニトリル(1.00g、5.17mmol)をTHF(4mL)中に溶解したものに、亜硝酸tert−ブチル(0.65g、5.68mmol)を添加し、混合物を65℃にて2.5h撹拌した。次いで、混合物を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。CC(EtOAc/Hept 2〜40%)、CC(MeOH/DCM 0〜1.5%)及び分取用(prep.)HPLC(E)により精製して、黄色のオイルを得た。LC−MS(3):tR=0.51min;[M+H]+:179.23。
5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]チアゾール−8−カルボニトリル(151mg、0.84mmol)を濃HCl水溶液(2mL)中に溶解したものを、90℃にて1h密封した管内で撹拌した。混合物をpH=3に調整し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、ベージュ色の固体を得た。LC−MS(3):tR=0.36min;[M+H]+:198.20。
A.1.4.1. 3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2,4−ジクロロチアゾール−5−イル)プロパン−1−オール
n−BuLiをヘキサン中に溶解したもの(2.3M、10.9mL、25.0mmol)を、−20℃にて、DIPA(3.5mL、25.0mmol)をTHF(102mL)中に溶解したものに添加した。溶液を−20℃にて30min撹拌し、次いで、それを−78℃に冷却し、2,4−ジクロロチアゾール(3.50g、22.7mmol)をTHF(16mL)中に溶解したものを添加した。混合物を−78℃にて30min撹拌し、次いで、3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−1−プロパナール(4.51g、22.7mmol)を添加し、混合物を−78℃にて1h撹拌した。次いで、混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。CC(EtOAc/Hept 2〜15%)により精製して、黄色のオイルを得た。LC−MS(3):tR=1.08min;[M+H]+:342.08。
3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(2,4−ジクロロチアゾー
ル−5−イル)プロパン−1−オール(6.62g、19.3mmol)、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(8.9mL、96.7mmol)及びPPTS(0.49g、1.93mmol)をDCM(75mL)中に溶解したものを、還流下、2h撹拌した。次いで、揮発物を真空除去し、残渣をCC(EtOAc/Hept 1〜10%)により精製して、生成物を異性体の混合物の無色のオイルとして得た。LC−MS(3):tR=1.27min;1.28min;[M+H]+:426.11;426.10。
n−BuLiをヘキサン中に溶解したもの(2.2M、9.6mL、21.0mmol)を、−78℃にて、5−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロピル)−2,4−ジクロロチアゾール(6.89g、16.2mmol)をTHF(125mL)中に溶解したものに添加した。混合物を−78℃にて45min撹拌し、次いで、飽和NaHCO3水溶液の添加によりクェンチし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。CC(EtOAc/Hept 2〜20%)により精製して、生成物を異性体の混合物の黄色のオイルとして得た。LC−MS(3):tR=1.15min;1.16min;[M+H]+:392.17;392.17。
TBAFをTHF中に溶解したもの(1M、19.2mL、19.2mmol)を、0℃にて、5−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロピル)−4−クロロチアゾール(6.27g、16.0mmol)をTHF(80mL)中に溶解したものに添加し、混合物をRTまで温まるようにし、そして一晩撹拌した。次いで、混合物を飽和NaHCO3水溶液の添加によりクェンチし、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。CC(EtOAc/Hept 20〜85%)により精製して、生成物を異性体の混合物の黄色のオイルとして得た。LC−MS(3):tR=0.55min;0.57min;[M+H]+:278.11;278.10。
3−(4−クロロチアゾール−5−イル)−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパン−1−オール(520mg、1.87mmol)をMePh(10mL)中に溶解したものを、Pd(OAc)2(63mg、0.28mmol)、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(140mg、0.35mmol)及びCs2CO3(915mg、2.81mmol)を仕込んだArで満たしたバイアルに添加した。バイアルを密封し、予熱したオイルバス(100℃)に一晩置いた。次いで、混合物をDCMで希釈し、セライト上でろ過し、真空濃縮した。CC(EtOAc/Hept 20〜80%)により精製して、生成物を異性体の混合物の黄色のオイルとして得た。LC−MS(3):tR=0.60min;0.64min;[M+H]+:241.94;241.94。
7−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−6,7−ジヒドロ−5H−
ピラノ[2,3−d]チアゾール(895mg、3.71mmol)とPTSA(141mg、0.74mmol)をTHF/H2O(7.4mL、1:1)中に溶解したものを、RTにて一晩撹拌した。混合物をDCMで希釈し、Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮した。CC(EtOAc/Hept 40〜100%)により精製して、黄色のオイルを得た。LC−MS(3):tR=0.23min;[M+H]+:158.15。
6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[2,3−d]チアゾール−7−オール(0.65g、4.14mmol)、アセトンシアノヒドリン(880mg、10.3mmol)及び(n−Bu)3P(1.67g、8.27mmol)をTHF(79mL)中に混合したものに、0℃にて1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(2.09g、8.27mmol)を添加した。混合物を0℃にて30min撹拌し、次いで、それをRTまで温まるようにし、2h撹拌した。次いで、反応混合物をジイソプロピルエーテルで希釈し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。CC(EtOAc/Hept 5〜70%)により精製して、黄色の固体を得た。LC−MS(3):tR=0.36min;[M+H]+:167.13。
6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[2,3−d]チアゾール−7−カルボニトリル(462mg、2.78mmol)をHCl水溶液(32%、13.9mL)中に溶解したものを、60℃にて30min撹拌した。氷浴による冷却下、混合物のpHを約3に調整し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、ベージュ色の固体を得た。LC−MS(3):tR=0.33min;[M+H]+:186.18.
A.1.5. 5,6−ジヒドロフロ[2,3−d]チアゾール−6−カルボン酸の合成
A.1.5.1. 4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)チアゾール
NaH(鉱油中60%分散液、12.19g、305.3mmol)を、DL−1,2−イソプロピリデングリセロール(16.11g、1218mmol)に少しずつ添加し、そして混合物をガスの発生が止むまで撹拌した(RTにて約30min、次いで、60℃にて2h)。次いで、4−ブロモチアゾール(20.00g、121.9mmol)を添加し、混合物を140℃にて45min撹拌した。次いで、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。残渣を蒸留に供して、揮発物を(HV、60℃)除去した。残渣をCC(EtOAc/Hept 5〜40%)により精製して、黄色のオイルを得た。LC−MS(3):tR=0.52min;[M+H]+:216.20。
NBS(11.94g、67.1mmol)を、4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)チアゾール(13.75g、63.9mmol)をMeCN(320mL)中に溶解したものに、0℃にて、90minかけて加えた。混合物をさらに0℃にて30min撹拌し、次いで、それを5%NaHCO3水溶液の添加によりクェンチし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせたものを5%NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。LC−MS(3):tR=0.74min;[M+H]+:294.13。
n−BuLiをヘキサン中に溶解したもの(2.18M、16.7mL、36.4mmol)を、−78℃にて、5−ブロモ−4−(オキシラン−2−イルメトキシ)チアゾール(7.17g、30.4mmol)をTHF(564mL)中に溶解したものに30minかけて加えた。混合物を−78℃にて2h撹拌し、次いで、TIPSCl(6.63mL、31.0mmol)を添加し、混合物をRTまで温まるようにし、RTにて30min撹拌した。次いで、混合物を、−78℃に冷却し、−BuLiをヘキサン中に溶解したもの(2.18M、13.9mL、30.4mmol)で処理した。混合物を0℃にて2h撹拌し、次いで、それを飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をCC(EtOAc/Hept 5〜50%)により精製して、黄色のオイルを得た。LC−MS(3):tR=1.01min;[M+H]+:314.13。
(2−(トリイソプロピルシリル)−5,6−ジヒドロフロ[2,3−d]チアゾール−6−イル)メタノール(1.77g、5.64mmol))をDCM(56mL)中に溶解したものを、0℃にてDMP(2.87g、6.77mmol)で少しずつ1時間かけて処理した。混合物を0℃にて2h撹拌し、次いで、それをRTまで温まるようにし、そして2h撹拌した。次いで、混合物を、飽和Na2S2O3水溶液及び飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、そしてDCMで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をtert−BuOH(16mL)及び2−メチル−2−ブテン(4mL)中に溶解し、0℃にて、NaH2PO4(2.64g、16.9mmol)とNaClO2(0.96g、8.46mmol)をH2O(5mL)中に溶解したものを30minかけて滴下して処理した。混合物をRTにて45min撹拌し、次いで、揮発物を真空除去し、残渣をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。LC−MS(3):tR=0.99min;[M+H]+:328.24。
TBAFをTHF中に溶解したもの(1M、4.9mL、4.90mmol)を、0℃にて、2−(トリイソプロピルシリル)−5,6−ジヒドロフロ[2,3−d]チアゾール−6−カルボン酸(1.62mg、4.90mmol)をTHF(25mL)中に溶解したものに添加した。混合物を0℃にて30min撹拌し、AcOH(0.42mL、7.35mmol)を添加し、揮発物を真空除去した。残渣を分取用(prep.)HPLC(G)により精製して、無色の固体を得た。LC−MS(3):tR=0.30min;[M+H]+:172.05。
A.2.1. 2−アミノ−2−シクロヘプチルエタノールの合成
A.2.1.1. 2−アミノ−2−シクロヘプチル酢酸 tert−ブチルエステルの合成
N−(ジフェニルメチレン)グリセリン tert−ブチルエステル(6.83mmol)と(R)−4,4−ジブチル−2,6−ビス(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3H−ジナフトール[7,6,1,2−cde]アゼピニウム ブロミド(6.84μmol)を、45mLのトルエン中に溶解したものに、シクロヘプチル
ブロミド(8.2mmol)とCsOH H2O(34.2mmol)を−10℃にて順番に添加した。反応混合物を、−10℃にて10min、次いでRTにて4日間撹拌した。さらなる(R)−4,4−ジブチル−2,6−ビス(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3H−ジナフトール[7,6,1,2−cde]アゼピニウム ブロミド(6.84μmol)を添加し、撹拌をRTにてさらに24h続けた。反応を水でクェンチし、DCMで3回抽出した。有機層を合わせたものを濃縮し、残渣を100mLのTHF中に再溶解した。100mLの0.5Mクエン酸水溶液を添加し、混合物をRTにて4h撹拌した。混合物を体積が半量になるまで濃縮し、Et2Oで2回抽出した。水層を固体NaHCO3で塩基性化し、DCMで3回抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を黄色のオイルとして得た。LC−MS(3):tR=0.61min;[M+H]+:228.29。
3.43mLのLiAlH4(THF中1M)を8mLのTHF中に溶解したものに、2−アミノ−2−シクロヘプチル酢酸 tert−ブチルエステル(1.72mmol)を3mLのTHF中に溶解したものを、0℃にて添加した。氷浴を除き、撹拌をRTにて1h続けた。反応混合物を0℃に冷却し、水と1M NaOH溶液でクェンチし、セライトのパッド上でろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液を1M NaOH溶液でpH8−9に塩基性化し、次いで、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、粗製生成物を黄色のオイルとして得た。粗製物を3mLのEt2O中に溶解し、HClの4Mジオキサン溶液を0℃にて滴下した。得られた沈殿物をろ過により分離し、真空乾燥して、対応するHCl塩を黄色の固体として得た。LC−MS(3):tR=0.39min;[M+H]+:158.14。
A.2.2.1. 1−(6−クロロピリジン−3−イル)シクロヘキサンカルボニトリルの合成
2−(6−クロロピリジン−3−イル)アセトニトリル(26.2mmol)と1,5−ジブロモペンタン(26.2mmol)をTHF/DMSO(1:1、300mL)中に混合したものに、NaH(鉱物油中60%、55.1mmol)を、0℃にて45minに渡って少しずつ添加した。混合物をRTまで温まるようにし、1h45min撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、そしてDCMで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をCC(EtOAc/Hept 10
〜80%)により精製して、無色の固体を得た。LC−MS(3):tR=0.78min;[M+H]+:221.20。
1−(6−クロロピリジン−3−イル)シクロヘキサンカルボニトリル(20.1mmol)をTHF(88mL)中に溶解したものを、BH3をTHF中に溶解したもの(60.2mmol、1M)に滴下した。還流しながら1h加熱した後、反応混合物を氷浴中で冷却し、2M HCl(120mL)溶液をゆっくりと添加した。次いで、混合物をさらに20min加熱還流した。RTに冷却した後、混合物をDCMで洗浄し、次いで、それを1M NaOH水溶液で塩基性化し、DCMで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮した。LC−MS(3):tR=0.47min;[M+H]+:225.27。
A.2.3.1. メチル 5−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−シアノ−2−ヒドロキシシクロヘキサ−1−エンカルボキシレートの合成
2−(6−クロロ−3−ピリジニル)アセトニトリル(13.1mmol)を35mLのTHF中に溶解したものに、アクリル酸メチル(26.2mmol)及びKOtBu(15.7mmol)を添加した。反応混合物をRTにて1h撹拌した。混合物を1M HCl水溶液で酸性化し、次いで、DCMで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をCC(EtOAc/Hept 10〜50%)で精製し、白色の固体を得た。LC−MS(3):tR=0.74min;[M+CH3CN+H]+:334.03。
メチル 5−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−シアノ−2−ヒドロキシシクロヘキサ−1−エンカルボキシレート(10.6mmol)とLiCl(21.1mmol)を、15mLの含水DMSO中に混合したものを、マイクロ波条件下にて、120℃に2h加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をCC(EtOAc/Hept 5〜20%)で精製し、黄色の固体を得た。LC−MS(3):tR=0.56min;[M+CH3CN+H]+:276.12。
1−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−オキソシクロヘキサンカルボニトリル(3.89mmol)を4mLのDCM中に溶解したものを、−78℃に冷却し、(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(7.78mmol)を滴下し、混合物を24h撹拌して、ゆっくりとRTに達するようにした。反応混合物を氷冷下にて、飽和NaHCO3水溶液でクェンチし、DCMで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をCC(EtOAc/Hept 10〜50%)で精製し、ベージュ色の固体を得た。LC−MS(3):tR=0.74min;[M+CH3CN+H]+:298.00。
1−(6−クロロピリジン−3−イル)−4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボニト
リル(2.02mmol)を20mLのTHF中に溶解したものを、BH3をTHF中に溶解したもの(6.07mmol、1M)に添加した。還流しながら1h加熱した後、反応混合物を氷浴中で冷却し、2N HCl溶液をゆっくりと添加した。次いで、混合物をさらに20min加熱還流した。反応混合物をDCMで洗浄し、1M NaOH水溶液で塩基性化し、DCMで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、黄色のオイルを得た。LC−MS(3):tR=0.46min;[M+CH3CN+H]+:302.03。
A.2.4.1. Strecker反応(一般的手順I)
対応するアルデヒド(24.6mmol)を無水Et2O(8mL)中に懸濁したものに、TMSCN(27mmol)、次いで、ZnI2(1.23mmol)をRTにてゆっくりと添加した。混合物を0℃に冷却し、対応するアミン(24.6mmol)を無水MeOH(20mL)中に溶解したものを(アミンがHCl塩である場合には、24.6mmolのTEAをさらに添加した。)滴下した。混合物を70℃にて1〜6h加熱し、次いでRTに冷却した。それを10%Na2CO3水溶液でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をCC(KP−NH(登録商標)製Biotage)で精製して、α−アミノ−ニトリル(下記の表を参照。)として単離した。
上記工程にて得たα−アミノ−ニトリル(4.38mmol)を7M NH3のMeOH溶液(32mL)中に溶解したものに、4%チオフェンのジイソプロピルエーテル溶液(0.16mL)とActimet M ラネーニッケルを0℃にて添加した。混合物をRTまで温まるようにし、そして水素雰囲気下にて、30h撹拌した。それをセライト上でろ過し、MeOHで洗浄し、真空濃縮した。任意で、Et2O(8.8mL)中に溶解し、0℃にて4M HClのジオキサン溶液(4.4mL)を添加し、形成された固体をろ過することにより、アミンをその塩酸塩に変換した。
B.1. 式(I)の化合物の合成(一般的方法)
それぞれのカルボン酸(II)(0.30mmol)、それぞれのアミン(III)(0.36mmol)、HOBt(0.45mmol)、EDC.HCl(0.45mmol)及びDIPEA(0.90mmol)をDMF(1.2mL)中に混合したものを、RTにて一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を前述の精製法で精製し、所望のアミド(I)を得た。
A. in vitro試験
式(I)の化合物のP2X7受容体アンタゴニスト活性を、以下の実験方法に従って測定する。
細胞株の樹立及びYO−PRO試験
概して細胞株の樹立は、確立された分子クローニングプロトコルに従って行った。具体的には、Qiagen RNeasy kit(Qiagen、CH)を製造業者の取り扱い説明書に従って用いて、RNAをヒト全血から抽出した。続いてcDNAを作成し(Superscript II、Invitrogen AG、CH)、ヒトP2X7遺伝子(genbank ref. BC011913)を下記のプライマーを用いて増幅した:
ATCGCGGCCGCTCAGTAAGGACTCTTGAAGCCACT及びCGCCGCTAGCACCACCATGCCGGCCTGCTGCAGCTGCA。次に、増幅したシークエンスをpcDNA3.1(+)NotI、NheI消化(digested)プラスミド内にライゲーションした。lipofectアミン2000(Invitrogen AG、CH)を製造業者の取り扱い説明書に従って用いて、ヒト胎児由来腎臓(HEK)細胞(ATCC CRL−1573、Manassas、VA、USA)にpcDNA3.1(+).hP2X7プラスミドを導入した。DNAに24h暴露した後、細胞をトリプシン処理し、250μgのジェネティシンの存在下で低密度で再播種した。段階的限界希釈(serial limiting dilution)による連続した2回のクローニングの間にジェネティシン耐性細胞を目視にて選択した。ATPを加え、結果として生じるYO−PRO1の取り込みを記録することにより、個々のクローンをP2X7の発現でスクリーニングした。RNAとタンパクの発現に基づいて細胞クローンを選択した。P2X7を安定に発現するHEK細胞を、YO−PRO1試験を用いた薬剤のスクリーニングに用いた。細胞を、加湿5%CO2インキュベーター内で37℃にて、コンフルエントになるまで接着培養で増殖させた(10%のFCS、1%のペニシリン/ストレプトマイシン、250μg/mlのジェネティシンを加えたDMEMで3〜4日毎に1/5の継代比率)。接着細胞をトリプシン(165cm2ディッシュ当たり1ml)で2分間インキュベートして剥がし、次いで10mlの(Mg2+及びCa2+を含まない)PBSで洗浄し、そして10%のFCS、1%のペニシリン/ストレプトマイシンを含み、ジェネティシンを含まないDMEMに再懸濁した。50μlの完全培地(full
medium)中、1ウェル当たり10’000細胞(試験前48時間)又は1ウェル当たり25’000細胞(Vi−cell XR(Beckman Coulter)(試験前24時間)を側面が黒く底面が透明の384ウェルプレートに藩種した。プレート
は、予め1ウェル当たり10μlのポリ−L−リジンでコートし、37℃にて30〜60分間インキュベートし、PBSで1回洗浄した。培地を細胞から除き、0.5μMのYO−PRO−1を含む試験バッファー50μlをウェルに添加した。アンタゴニスト化合物の溶液は、アンタゴニストの10mM DMSO溶液をBioMek(Beckman Coulter)を用いてPBSで段階希釈することにより調製した。各濃度について2度ずつ試験を行った。IC50の測定については、10種の濃度で試験を行った(10μMを最も高い濃度とし、それについて1/3の比率で9回の段階希釈を行う。)。細胞を本発明のアンタゴニスト及び最終濃度が250μMのATPと90分間インキュベートした。この時間内の4時点を選び、各時点において、数秒内に行う数回の測定を行いそれらを平均した。蛍光は、YO−PRO−1蛍光(励起485/20、発光530/25)に適切なフィルターを用いて、FLIPR tetra(Molecular Devices)で測定した。FLIPR tetraは、実験プロトコルを定義し作動させるためのMolecular Devices Screen Worksシステムコントロールソフトウェアを備えている。アンタゴニスト活性の測定について、最大強度は、アゴニストによる活性化に対するEC50値(ヒト組み換えP2X7受容体を発現するHEK−293細胞に対して0.25mMのATP)により誘導される最大強度の百分率として表した。IC50の測定については、最大強度を化合物の濃度に対してプロットしてIC50値を決定した。
Claims (13)
- nが、1又は2を表し;
Xが、−O−又は−CH2−を表し;
R1が、水素を表し;
R2が水素を表し、かつR3がヘテロシクリルを表すか;又はR2とR3が、それらが結合する炭素原子と一緒に、未置換であるか又は1若しくは2個のフルオロにより置換された6又は7員の飽和炭素環を形成し;
R4が、未置換であるか又は1若しくは2個の(C1−C4)アルキル、(C1−C3)フルオロアルキル若しくはハロゲンにより置換されたヘテロアリールを表す;
請求項1に記載の式(I)の化合物又はそのような化合物の塩。 - nが、1又は2を表し;
Xが、−O−又は−CH2−を表し;
R1が、水素を表し;
R2とR3が、それらが結合する炭素原子と一緒に、未置換であるか又は2個のフルオロにより置換された6員の飽和炭素環を形成し;
R4が、1個のクロロにより置換された6員のヘテロアリール基を表す;
請求項1に記載の式(I)の化合物又はそのような化合物の塩。 - Xが、−O−を表す;
請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はそのような化合物の塩。 - Xが、−CH2−を表す;
請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はそのような化合物の塩。 - R2が水素を表し、R3がヘテロシクリルを表す;
請求項1、2、4又は5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はそのような化合物の塩。 - R2とR3が、それらが結合する炭素原子と一緒に、未置換であるか又は2個のフルオロにより置換された6員の飽和炭素環を形成する;
請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はそのような化合物の塩。 - R4が、未置換であるか又は1個のメチル、トリフルオロメチル若しくはクロロにより置換された6員のヘテロアリール基を表す;
請求項1、2又は4〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はそのような化合物の塩。 - 以下からなる群より選択される請求項1に記載の式(I)の化合物:
N−(1−シクロヘプチル−2−ヒドロキシエチル)−5,6−ジヒドロフロ[2,3−d]チアゾール−6−カルボキサミド;
N−((1−(6−クロロピリジン−3−イル)シクロヘキシル)メチル)−5,6−ジヒドロフロ[2,3−d]チアゾール−6−カルボキサミド;
N−(2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル)−5,6−ジヒドロフロ[2,3−d]チアゾール−6−カルボキサミド;
N−(2−モルフォリノ−2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−5,6−ジヒドロフロ[2,3−d]チアゾール−6−カルボキサミド;
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−ヒドロキシエチル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]チアゾール−6−カルボキサミド;
N−(2−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−モルフォリノエチル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]チアゾール−6−カルボキサミド;
N−(2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]チアゾール−6−カルボキサミド;
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−ヒドロキシエチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[2,3−d]チアゾール−7−カルボキサミド;
N−(2−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−モルフォリノエチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[2,3−d]チアゾール−7−カルボキサミド;
N−(2−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[2,3−d]チアゾール−7−カルボキサミド;
N−((R)−1−シクロヘキシルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−カルボキサミド;
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−ヒドロキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−カルボキサミド;
N−((1−(6−クロロピリジン−3−イル)シクロヘキシル)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−カルボキサミド;
N−((1−(6−クロロピリジン−3−イル)−4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−カルボキサミド;
N−(2−モルフォリノ−2−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−カルボキサミド;N−((S)−1−シクロヘキシル−2−ヒドロキシエチル)−(S)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]チアゾール−8−カルボキサミド;及び
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−ヒドロキシエチル)−(R)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]チアゾール−8−カルボキサミド;
又はそのような化合物の塩。 - 医薬として使用するための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 活性成分としての請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の治療上不活性な賦型剤とを含む医薬組成物。
- 痛み;神経変性及び神経炎症性疾患;骨関節疾患;閉塞性気道疾患;心血管疾患;眼疾患;皮膚疾患;腹腔及び消化管疾患;泌尿生殖器疾患;癌;他の自己免疫性及びアレルギー性障害;並びに炎症性又は免疫性要素を伴う他の障害から選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 痛み;神経変性及び神経炎症性疾患;骨関節疾患;閉塞性気道疾患;心血管疾患;眼疾患;皮膚疾患;腹腔及び消化管疾患;泌尿生殖器疾患;癌;他の自己免疫性及びアレルギー性障害;並びに炎症性又は免疫性要素を伴う他の障害から選択される疾患の予防又は治療における使用のための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
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