ES2616883T3 - Derivados amida heterocíclicos como antagonistas del receptor P2X7 - Google Patents

Derivados amida heterocíclicos como antagonistas del receptor P2X7 Download PDF

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ES2616883T3 ES14703442.5T ES14703442T ES2616883T3 ES 2616883 T3 ES2616883 T3 ES 2616883T3 ES 14703442 T ES14703442 T ES 14703442T ES 2616883 T3 ES2616883 T3 ES 2616883T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I),**Fórmula** en la que n representa 1, 2 o 3; X representa -O- o -CH2-; R1 representa hidrógeno, alquilo (C1-C2) o hidroxialquilo (C1-C2); R2 representa hidrógeno y R3 representa heterociclilo; o R2 y R3 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo carbocíclico saturado de 5 a 7 miembros que está no sustituido o mono- o di-sustituido con fluoro; y R4 representa hidrógeno o heteroarilo que está no sustituido o mono- o di-sustituido con alquilo (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C3) o halógeno; o una sal de dicho compuesto.

Description

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y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
21) Una realización adicional de la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 20), en la que el centro estereogénico en el átomo de carbono que está unido a R1 es como se representa en la fórmula (ISt3)
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y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
22) Los compuestos preferidos de fórmula (I) como se definen en la reivindicación 1) se seleccionan del grupo que consiste en
N-(1-cicloheptil-2-hidroxietil)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]tiazol-6-carboxamida; N-((1-(6-cloropiridin-3-il)ciclohexil)metil)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]tiazol-6-carboxamida; N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etil)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]tiazol-6-carboxamida; N-(2-morfolino-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)etil)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]tiazol-6-carboxamida; N-((S)-1-ciclohexil-2-hidroxietil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d]tiazol-6-carboxamida; N-(2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-morfolinoetil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d]tiazol-6-carboxamida; N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d]tiazol-6-carboxamida; N-((S)-1-ciclohexil-2-hidroxietil)-6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-d]tiazol-7-carboxamida; N-(2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-morfolinoetil)-6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-d]tiazol-7-carboxamida; N-(2-(6-cloropiridin-3-il)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil)-6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-d]tiazol-7-carboxamida; N-((R)-1-ciclohexiletil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-7-carboxamida; N-((S)-1-ciclohexil-2-hidroxietil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-7-carboxamida; N-((1-(6-cloropiridin-3-il)ciclohexil)metil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-7-carboxamida; N-((1-(6-cloropiridin-3-il)-4,4-difluorociclohexil)metil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-7-carboxamida; N-(2-morfolino-2-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)etil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-7-carboxamida; N-((S)-1-ciclohexil-2-hidroxietil)-(S)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[d]tiazol-8-carboxamida; y N-((S)-1-ciclohexil-2-hidroxietil)-(R)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[d]tiazol-8-carboxamida;
o a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos; ha de entenderse para cualquiera de los compuestos anteriormente listados, que un centro estereogénico, que no se asigna específicamente, puede estar en configuración (R) absoluta o (S) absoluta; por ejemplo, el centro estereogénico en el átomo de carbono α del resto amida puede estar en configuración (R) absoluta o en configuración (S) absoluta. Por ejemplo un compuesto listado como N-((1-(6-cloropiridin-3-il)ciclohexil)metil)4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-7-carboxamida puede ser N-((1-(6-cloropiridin-3-il)ciclohexil)metil)-(S)-4,5,6,7tetrahidrobenzo[d]tiazol-7-carboxamida, N-((1-(6-cloropiridin-3-il)ciclohexil)metil)-(R)-4,5,6,7tetrahidrobenzo[d]tiazol-7-carboxamida o cualquier mezcla de los mismos. Notablemente, los compuestos que contienen más de un centro estereogénico pueden estar en cada centro estereogénico, que no se asigna específicamente, en configuración (R) absoluta o (S) absoluta; por ejemplo, un compuesto listado como N-(2morfolino-2-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)etil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-7-carboxamida puede ser N-((S)-2morfolino-2-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)etil)-(S)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-7-carboxamida, N-((S)-2morfolino-2-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)etil)-(R)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-7-carboxamida, N-((R)-2morfolino-2-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)etil)-(S)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-7-carboxamida, N-((R)-2morfolino-2-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)etil)-(R)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-7-carboxamida o cualquier mezcla de los mismos.
Se entiende bien que la presente invención se refiere a los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1); o de acuerdo con la reivindicación 1) limitada por las características de una realización dependiente de la realización 1; o de acuerdo con la reivindicación 1) limitada por las características de una cascada de realizaciones dependientes por ejemplo en forma de “realización 3) que depende de la realización 2) que depende de la realización 1)”. En el caso de que una realización que dependa de más de una realización distinta, se entiende que cada combinación se describe específicamente. Además, en el caso de que una realización sea dependiente de más de una realización
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Las afecciones de dolor articular crónico incluyen especialmente artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y artritis juvenil.
El dolor asociado a trastornos funcionales del colon incluye especialmente dispepsia distinta de úlcera, dolor de pecho no cardiaco y síndrome de colon irritable.
Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 22), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y neuroinflamatorias. Las enfermedades neurodegenerativas y neuroinflamatorias incluyen la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos dementes incluyendo, pero no limitado a, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) y nueva variante de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (nvECJ); esclerosis lateral amiotrófica, amiloidosis; esclerosis múltiple y otros síndromes desmielinizantes; ateroesclerosis cerebral y vasculitis, arteritis temporal; miastenia gravis; enfermedad de Huntington; demencia de cuerpos de Lewy; y enfermedad de Parkinson.
Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 22), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento de enfermedades óseas y de las articulaciones. Las enfermedades óseas y de las articulaciones incluyen artritis tales como artritis reumatoide, osteoartirits, gota o artropatía cristalina; degeneración de los discos intervertebrales; degeneración de la articulación temporomandibular; enfermedad remodeladora ósea tal como osteoporosis, enfermedad de Paget u osteonecrosis; policondritis; escleroderma; trastorno del tejido conectivo mixto; espondiloartropatías; enfermedad periodontal tal como periodontitis; artritis asociadas a o que incluyen osteoartritis/osteoartrosis, tanto primaria como secundaria a, por ejemplo, displasia de cadera congénita; espondilitis cervical y lumbar; enfermedad de Still; espondiloartropatías seronegativas incluyendo espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, artritis reactiva y espondiloartropatía indiferenciada; artiritis séptica y otras artropatías y trastornos óseos relacionados con infecciones tales como tuberculosis, incluyendo enfermedad de Potts y síndrome de Poncet; sinovitis inducida por cristales aguda y crónica incluyendo gota de urato, enfermedad de deposición de pirofosfato cálcico e inflamación del tendón, bursal y sinovial relacionada con apatito cálcico; enfermedad de Behcet; síndrome de Sjogren primario y secundario; esclerosis sistémica y escleroderma limitado; lupus eritematoso sistémico; enfermedad del tejido conectivo mixto y enfermedad del tejido conectivo indiferenciado; miopatías inflamatorias incluyendo dermatomiositis y polimiositis; polimialgia reumática; artritis juvenil incluyendo artritis inflamatorias idiopáticas de cualquier distribución de articulaciones y los síndromes asociados; y fiebre reumática y sus complicaciones sistémicas; vasculitis incluyendo arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa, poliarteritis microscópica y vasculitis asociadas a la infección vírica, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas y paraproteínas; fiebre del Mediterráneo familiar, síndrome de Muckle-Wells y Fiebre hiberniana familiar, enfermedad de Kikuchi; y artalgias inducidas por fármacos, tendonitis y miopatías incluyendo distrofias y otras miopatías inflamatorias.
Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 22), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento de enfermedades obstructivas de las vías aéreas. Las enfermedades obstructivas de las vías aéreas incluyen asma, incluyendo asma bronquial, alérgico, intrínseco y extrínseco, asma inducido por ejercicio, inducido por fármacos (incluyendo inducido por aspirina y por AINE) e inducido por polvo, tanto intermitente como persistente y de todas las gravedades, y otras causas de hiperreactividad de las vías aéreas; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); bronquitis, incluyendo bronquitis infecciosa y eosinofílica; enfisema; bronquiectasia; fibrosis quística; sarcoidosis; pulmón de granjero y enfermedades relacionadas; neumonitis hipersensible; fibrosis quística, incluyendo alveolitis fibrosante criptogénica, neumonías intersticiales idiopáticas, terapia anti-neoplásica que complica la fibrosis e infección crónica, incluyendo tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones fúngicas; complicaciones del trasplante de pulmón; trastornos vasculíticos y trombóticos de la vasculatura pulmonar, e hipertensión pulmonar; actividad antitusiva incluyendo el tratamiento de tos crónica asociada a afecciones inflamatorias y secretoras de las vías aéreas y tos iatrogénica; rinitis aguda y crónica incluyendo rinitis medicamentosa y rinitis vasomotora; rinitis alérgica perenne y estacional (fiebre del heno); poliposis nasal; e infección vírica aguda incluyendo el resfriado común y la infección debida a virus sincitial respiratorio, gripe, coronavirus (incluyendo SARS) y adenovirus.
Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 22) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Las enfermedades cardiovasculares incluyen ateroesclerosis, afectando a la circulación coronaria y periférica; pericarditis; miocarditis; cardiomiopatías inflamatorias y autoinmunes incluyendo sarcoide de miocardio; lesiones por reperfusión isquémica; endocarditis, valvulitis y aortitis incluyendo vasculitis infectivas (por ejemplo sifilíticas); y trastornos de las venas proximales y periféricas incluyendo flebitis y trombosis, incluyendo trombosis de las venas profundas y complicaciones de venas varicosas.
Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 22), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento de enfermedades oculares. Las enfermedades oculares incluyen blefaritis; conjuntivitis, incluyendo conjuntivitis alérgica perenne y vernal; iritis; uveítis anterior y posterior; coroiditis; trastornos autoinmunes, degenerativos o inflamatorios que afectan a la retina; oftalmitis incluyendo oftalmitis simpática; sarcoidosis; e infecciones de los ojos incluyendo infecciones víricas, fúngicas y bacterianas.
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Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 22), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento de enfermedades cutáneas. Las enfermedades de la piel incluyen psoriasis, quemaduras de la piel, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatosis eccematosas y reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado; fito-y fotodermatitis; dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme, liquen plano, liquen escleroso y atrófico, pioderma gangrenoso, sarcoide de la piel, lupus eritematoso discoide, pénfigo, penfigoide, epidermólisis bullosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritemas tóxicos, eosinofilias cutáneas, alopecia aerata, calvicie de patrón masculino, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulitis, tanto infectiva como no infectiva; paniculitis; linfomas cutáneos, cáncer de piel distinto de melanoma y otras lesiones displásicas; y trastornos inducidos por fármacos incluyendo erupciones de fármacos fijadas.
Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 22), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento de enfermedades abdominales y del tracto gastrointestinal. Las enfermedades abdominales y del tracto gastrointestinal incluyen hepatitis, incluyendo hepatitis autoinmune, alcohólica y vírica, fibrosis y cirrosis del hígado; colecistitis; pancreatitis, tanto aguda como crónica; diarrea no inflamatoria; glositis, gingivitis, periodontitis: esofagitis, incluyendo de reflujo; gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis incluyendo colitis ulcerosa, proctitis, purito anal; enfermedad celíaca, enfermedad/síndrome de colon irritable y alergias relacionadas con la comida que pueden tener efectos lejos del intestino, por ejemplo migraña, rinitis o eccema; rechazo de aloinjerto incluyendo rechazo de aloinjerto agudo y crónico que sigue, por ejemplo, al trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel
o córnea o siguiendo a la transfusión de sangre; y enfermedad crónica de injerto frente a hospedador.
Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 22), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento de enfermedades genitourinarias. Las enfermedades genitourinarias incluyen nefritis incluyendo intersticial y glomerulonefritis; síndrome nefrótico; cistitis incluyendo cistitis aguda y crónica (intersticial) y úlcera de Hunner; uretritis aguda y crónica, cistitis hemorrágica, prostatitis, epididimitis, ooforitis y salpingitis; vulvovaginitis; enfermedad de Peyronie; y disfunción eréctil, tanto masculina como femenina.
Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 22), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento de cáncer. El tratamiento de cáncer incluye el tratamiento de tumores cerebrales, de próstata, de pulmón, de ovario, de intestino y de colon, de estómago, pancreático, de la piel y de la médula ósea (incluyendo leucemias) y sistemas linfoproliferativos, tales como linfoma no de Hodgkin y de Hodgkin; incluyendo la prevención y el tratamiento de enfermedad metastásica y recurrencias tumorales y síndromes paraneoplásicos.
Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 22), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento de trastornos autoinmunes y alérgicos distintos. Los trastornos autoinmunes y alérgicos distintos incluyen tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes melitus, púrpura trombocitopénico idiopático, fascitis eosinofílica, síndrome de híper-IgE y síndrome antifosfolipídico.
Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 22), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento de otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico. Los otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico incluyen síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), lepra, síndrome de Sezary y síndromes paraneoplásicos.
Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 22), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento de trastornos del humor, de la depresión, del sueño y de la ansiedad.
Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 22), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento de traumatismo inducido por lesión y lesión de la médula espinal.
Especialmente, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 22), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento de enfermedades seleccionadas de uno, varios o todos de los siguientes grupos de enfermedades y trastornos:
1) Dolor, en el que dolor se refiere a dolor agudo; dolor crónico; dolor asociado a torceduras y esguinces; dolor articular crónico; dolor asociado a fiebre reumática; dolor musculoesquelético: dolor de la espalda inferior y del cuello; dolor inflamatorio; dolor neuropático; dolor visceral; dolor asociado a gripe u otras infecciones víricas; dolor asociado a cáncer e invasión tumoral; dolor de las articulaciones y los huesos; dolor facial atípico; dolor asociado a migraña, dolor de dientes y dismenorrea; dolor de cabeza incluyendo dolor de cabeza por tensión y dolores de cabeza en racimo; dolor asociado a isquemia de miocardio; dolor asociado a trastornos funcionales del intestino; dolor simpático mantenido; miositis; dolor asociado a quimioterapia por cáncer; y dolor post
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operatorio. El dolor neuropático incluye especialmente neuropatía diabética, ciática, dolor de la espalda inferior no específico, neuralgia del trigémino, dolor por esclerosis múltiple, fibromialgia, neuropatía relacionada con el VIH, neuralgia post-herpética y dolor que resulta de traumatismo físico, amputación, síndrome del miembro fantasma, cirugía espinal, cáncer, toxinas o afecciones inflamatorias crónicas. Además, las afecciones inflamatorias neuropáticas incluyen dolor asociado a sensaciones normalmente no dolorosas tales como “hormigueo” (parestesias y disestesias), sensibilidad al tacto aumentada (hiperestesia), sensación dolorosa que sigue a la estimulación inocua (alodinia dinámica, estática, térmica o fría), sensibilidad aumentada a estímulos nocivos (hiperalgesia térmica, fría, mecánica), sensación de dolor continua después de la retirada de la estimulación (hiperpatía) o una ausencia de un déficit en las vías sensoriales selectivas (hipoalgesia); Las afecciones de dolor articular crónico incluyen especialmente artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y artritis juvenil; El dolor asociado a trastornos funcionales del colon incluye especialmente dispepsia distinta de úlcera, dolor de pecho no cardiaco y síndrome de colon irritable;
2) Enfermedades neurodegenerativas y neuroinflamatorias tales como la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos dementes incluyendo, pero no limitado a, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) y nueva variante de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (nvECJ); esclerosis lateral amiotrófica, amiloidosis; esclerosis múltiple y otros síndromes desmielinizantes; ateroesclerosis cerebral y vasculitis, arteritis temporal; miastenia gravis; enfermedad de Huntington; demencia de cuerpos de Lewy; y enfermedad de Parkinson.
3) Enfermedades óseas y de las articulaciones tales como artritis tales como artritis reumatoide, osteoartirits, gota o artropatía cristalina; degeneración de los discos intervertebrales; degeneración de la articulación temporomandibular; enfermedad remodeladora ósea tal como osteoporosis, enfermedad de Paget u osteonecrosis; policondritis; escleroderma; trastorno del tejido conectivo mixto; espondiloartropatías; enfermedad periodontal tal como periodontitis; enfermedad de Behcet; síndrome de Sjogren primario y secundario; esclerosis sistémica y escleroderma limitado; lupus eritematoso sistémico; enfermedad del tejido conectivo mixto y enfermedad del tejido conectivo indiferenciado; miopatías inflamatorias incluyendo dermatomiositis y polimiositis; polimialgia reumática; artritis juvenil incluyendo artritis inflamatorias idiopáticas de cualquier distribución de articulaciones y los síndromes asociados; y fiebre reumática y sus complicaciones sistémicas; vasculitis incluyendo arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa, poliarteritis microscópica y vasculitis asociadas a la infección vírica, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas y paraproteínas; síndrome de Muckle-Wells y Fiebre hiberniana familiar, enfermedad de Kikuchi; y artalgias inducidas por fármacos, tendonitis y miopatías.
4) Enfermedades obstructivas de las vías aéreas tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); fibrosis quística; enfisema pulmonar; sarcoidosis; pulmón de granjero y enfermedades relacionadas; fibrosis pulmonar, incluyendo tuberculosis que complica la fibrosis; y tos crónica asociada a afecciones inflamatorias y secretoras de las vías aéreas;
5) Enfermedades cardiovasculares tales como cardiomiopatías inflamatorias y autoinmunes;
6) Enfermedades oculares tales como trastornos autoinmunes, degenerativos o inflamatorios que afectan a la retina;
7) Enfermedades de la piel tales como psoriasis, quemaduras de la piel, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatosis eccematosas; y lupus eritematoso discoide;
8) Enfermedades abdominales y del tracto gastrointestinal tales como fibrosis y cirrosis del hígado; colecistitis; pancreatitis, tanto aguda como crónica; enfermedad de Crohn, colitis incluyendo colitis ulcerosa; y enfermedad/síndrome de colon irritable;
9) Enfermedades genitourinarias tales como nefritis incluyendo intersticial y glomerulonefritis; síndrome nefrótico; y cistitis incluyendo cistitis aguda y crónica (intersticial); y
10) Trastornos autoinmunes y alérgicos distintos tales como tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes melitus, púrpura trombocitopénico idiopático, fascitis eosinofílica, síndrome de híper-IgE y síndrome antifosfolipídico.
Más preferentemente, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 22), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento de enfermedades seleccionadas de uno, varios o todos de los siguientes grupos de enfermedades y trastornos:
1) Dolor, en el que dolor se refiere a dolor agudo; dolor crónico; dolor asociado a torceduras y esguinces; dolor articular crónico; dolor asociado a fiebre reumática; dolor musculoesquelético (preferido); dolor de la espalda inferior y del cuello; dolor inflamatorio; dolor neuropático (preferido); dolor visceral; dolor asociado a gripe u otras infecciones víricas; dolor asociado a cáncer e invasión tumoral; dolor de las articulaciones y los huesos; dolor facial atípico; dolor asociado a migraña, dolor de dientes y dismenorrea; dolor de cabeza incluyendo dolor de
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Si no están disponibles en el mercado, las aminas de fórmula III pueden prepararse de acuerdo con procedimientos descritos en el documento WO2009/132000, indicados en los esquemas a continuación y en la parte experimental.
Los amino nitrilos de fórmula (XX), en la que NR5R6 representa heterociclilo que no está sustituido o está mono-o di
5 sustituido con fluoro y R4 representa heteroarilo (esquema 6) pueden prepararse por la reacción de Strecker entre los aldehídos de fórmula (XXI) y las aminas de fórmula R5R6NH en presencia de un reactivo cianante adecuado tal como TMS-CN y un catalizador de ácido de Lewis adecuado tal como ZnI2 en una mezcla adecuada de disolventes tal como Et2O/MeOH a temperaturas entre 0 ºC y 80 ºC. Los nitrilos resultantes de fórmula (XX) pueden transformarse en diaminas de fórmula (IIIa) (esquema 6) por reducción en condiciones de hidrogenación en
10 presencia de un catalizador adecuado tal como níquel Raney y un disolvente adecuado tal como amoníaco metanólico a temperaturas alrededor de TA.
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Si no están disponibles en el mercado, los nitrilos de fórmula (XXII), en la que R4 representa heteroarilo (esquema 7) pueden prepararse por un procedimiento de dos etapas: (i) heteroarilación de metilcianoacetato por tratamiento con
15 un bromoheteroareno de fórmula Br-R4 en presencia de una base adecuada tal como KOtBu, un catalizador de paladio adecuado tal como Pd(OAc)2, un ligando adecuado tal como dppf en un disolvente adecuado tal como dioxano como se describe en J. Org. Chem. 2008, 73, 1643-1645 y (ii) posterior descarboxilación de los intermedios heteroarilcianoacetato de metilo aislados por tratamiento con una sal adecuada tal como LiCl en una mezcla adecuada de disolventes tal como DMSO/agua a temperaturas alrededor de 140 ºC.
20 Alternativamente, si no están disponibles en el mercado, los nitrilos de fórmula (XXII), en la que R4 representa heteroarilo pueden prepararse de acuerdo con J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 6948-6951.
Los cianoalquenos de fórmula (XXIV) (esquema 7) en los que R5 y R6 forman, junto con el átomo de carbono al que se unen, un grupo heterociclilo que está no sustituido o mono-o di-sustituido con fluoro pueden prepararse por condensación de Knoevenagel de heteroaril-acetonitrilos de fórmula (XXII) con cetonas de fórmula R5COR6 por
25 tratamiento con una base adecuada tal como KOH o NaOMe en un disolvente adecuado tal como MeOH a temperaturas entre 0 ºC y 60 ºC.
Las aminas respectivas de fórmula (IIIb) (esquema 7) pueden prepararse por reducción de los cianoalquenos de fórmula (XXIV) usando un procedimiento de dos etapas: (i) hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado tal como Pd/C seguido de (ii) hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado tal como níquel Raney,
30 llevándose a cabo ambas etapas en un disolvente adecuado tal como amoníaco metanólico a temperaturas alrededor de TA.
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Parte experimental
Abreviaturas (como se usan en el presente documento y en la descripción anterior)
Ac acetilo
5 anh. anhidro ac. acuoso Boc terc-butoxicarbonilo nBu n-butilo tBu terc-butilo
10 CC cromatografía en columna cod 1,5-ciclooctadieno conc. concentrado comb. combinado DAST trifluoruro de dietilaminosulfuro
15 dba dibencilidenacetona DCM diclorometano DHP 3,4-dihidro-2H-pirano DIPA diisopropilamina DIPEA diisopropiletilamina
20 DMF dimetilformamida DMP peryodinano de Dess-Martin DMSO dimetilsulfóxido dppf 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno Et etilo
25 EDC.HCl clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida h hora u horas HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio Hept heptano HOAt 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
30 HOBt hidrato de 1-hidroxibenzotriazol AV alto vacío CL-EM cromatografía líquida -espectrometría de masas LDA diisopropilamida de litio M molar
35 Me metilo MeCN acetonitrilo min minuto o minutos NBS N-bromosuccinimida
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A.1.2. Síntesis de ácido 5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d]tiazol-6-carboxílico
A.1.2.1. 2-Bromo-3-oxociclopentancarbonitrilo
Biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno (0,84 g, 9,14 mmol), seguido de Gd(OTf)3 (1,84 g, 3,05 mmol), 2-ciclopenten-1-ona (5,00 g, 60,9 mmol) y TMS-CN (9,25 g, 91,4 mmol) se añadieron a una solución desgasificada de Ni(cod)2 (0,84 g, 3,04 mmol) en THF (160 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 4 h. Posteriormente, la mezcla se inactivó con NaHCO3 sólido y NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc. Las capas org. comb. se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo, un aceite amarillo, se disolvió en THF/H2O (450 ml, 9:1). A 0 ºC, se añadió NBS (11,98 g, 67,3 mmol) y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 30 min. Posteriormente, mezcla se inactivó con Na2SO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc. Las capas org. comb. se lavaron con NaHCO3 al 5 % y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se redisolvió en EtOAc, se lavó múltiples veces con NaHCO3 al 5 % y salmuera, después las capas org. combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para proporcionar un líquido marrón. NMR 1H (CDCl3) δ: 4,42 (d, J = 7,7 Hz, 0,5 H), 4,34 (d, J = 5,8 Hz, 0,5 H), 3,43-3,40 (m, 0,5 H), 3,33-3,28 (m, 0,5 H), 2,72-2,26 (m, 4 H).
A.1.2.2. 2-Amino-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d]tiazol-6-carbonitrilo
Una mezcla de 2-Bromo-3-oxociclopentancarbonitrilo (bruto a partir de A.1.2.1.; aproximadamente 13 g) y tiourea (13,77 g, 181 mmol) en dioxano (600 ml) se agitó a 80 ºC durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a TA, se inactivó con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc. Las capas org. comb. se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La purificación por medio de CC (2-20 % de MeOH (0,5 % de Et3N)/DCM) proporcionó un sólido marrón. CL-EM (3): tR = 0,19 min; [M+H]+: 166,06.
A.1.2.3. 5,6-Dihidro-4H-ciclopenta[d]tiazol-6-carbonitrilo
A una solución de 2-Amino-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d]tiazol-6-carbonitrilo (1,00 g, 6,05 mmol) en THF (54 ml) se añadió terc-butil nitrilo (1,04 g, 9,08 mmol) y la mezcla se agitó a 65 ºC durante 3 h. Posteriormente, la mezcla se inactivó con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc. Las capas org. comb. se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La purificación por medio de CC (10-80 % de EtOAc/Hept) proporcionó un aceite amarillo. CL-EM (4): tR = 0,52 min; [M+H]+: 151,13.
A.1.2.4. Ácido 5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d]tiazol-6-carboxílico
Una solución de 5,6-Dihidro-4H-ciclopenta[d]tiazol-6-carbonitrilo (265 mg, 1,59 mmol) en HCl ac. conc. se agitó a 90 ºC durante 45 min en un tubo sellado. La mezcla se ajustó a pH = 3 y se extrajo con EtOAc. Las capas org. comb. se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite amarillo. CL-EM (3): tR = 0,33 min; [M+H]+: 170,03.
A.1.3. Síntesis de ácido 5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[d]tiazol-8-carboxílico
A.1.3.1. 2-Amino-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[d]tiazol-8-carbonitrilo
Biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno (0,50 g, 5,45 mmol), seguido de Gd(OTf)3 (1,10 g, 1,82 mmol), 2-ciclohepten-1-ona (5,00 g, 36,3 mmol) y TMS-CN (5.51 g, 54.5 mmol) se añadieron a una solución desgasificada de Ni(cod)2 (0,50 g, 1,82 mmol) en THF (100 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 4 h. Posteriormente, la mezcla se inactivó con NaHCO3 sólido y NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc. Las capas org. comb. se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío.
El residuo, un aceite amarillo, se disolvió en THF/H2O (200 ml, 9:1). A 0 °C, se añadió NBS (5,53 g, 31,0 mmol) y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 30 min. Posteriormente, la mezcla se inactivó con Na2SO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc. Las capas org. comb. se lavaron con NaHCO3 al 5 % y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se redisolvió en EtOAc, se lavó múltiples veces con NaHCO3 al 5 % y salmuera, las capas org. comb. se secaron sobre Na2SO4, se concentraron al vacío y el residuo se filtró sobre un tapón de SiO2 con EtOAc/Hept (1:1) como eluyente.
Después de concentrar al vacío, el residuo, un aceite amarillo, y tiourea (6,34 g, 83,2 mmol) se disolvieron en dioxano (330 ml) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h. Posteriormente, la mezcla se inactivó con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc. Las capas org. comb. se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La purificación por medio de CC (2-20 % de MeOH/DCM) proporcionó un aceite marrón. CL-EM (3): tR = 0,34 min; [M+H]+: 194,21.
A.1.3.2. 5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[d]tiazol-8-carbonitrilo
A una solución de 2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[d]tiazol-8-carbonitrilo (1,00 g, 5,17 mmol) en THF (46 ml) se añadió nitrito de terc-butilo (0,65 g, 5,68 mmol) y la mezcla se agitó a 65 °C durante 2,5 h. teriormente, la mezcla
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A.2.4.2. Hidrogenación de nitrilo (procedimiento general II)
A una solución del α-amino-nitrilo (4,38 mmol) de la etapa anterior en una solución 7 M de NH3 en MeOH (32 ml) se añadieron a 0 ºC una solución al 4 % de tiofeno en diisopropiléter (0,16 ml) y níquel Raney Actimet M. La mezcla se dejó calentar a TA y se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 30 h. Se filtró sobre Celite, se lavó con MeOH y se concentró al vacío. La amina se transformó opcionalmente en su sal de HCl por disolución en Et2O (8,8 ml), adición de una solución de HCl 4 M en dioxano (4,4 ml) a 0 ºC y filtración del sólido formado.
Nombre
CL-EM
tipo
tR (min) [M+H]+
2-morfolino-2-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)etanamina
3 0,40 277,09
2-(6-cloropiridin-3-il)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etanamina
3 0,50 276,30
2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-morfolinoetanamina
3 0,21 223,10
2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina
3 0,40 257,07
2-morfolino-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)etanamina
3 0,41 276,10
B. Preparación de ejemplos
B.1. Síntesis de compuestos de fórmula (I) (procedimiento general)
10 Una mezcla del respectivo ácido carboxílico (II) (0,30 mmol), la respectiva amina (III) (0,36 mmol), HOBt (0,45 mmol), EDC.HCl (0,45 mmol) y DIPEA (0,90 mmol) en DMF (1,2 ml) se agitó a TA durante toda la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se purificó por los procedimientos de purificación listados anteriormente para dar las amidas (I) deseadas.
LISTA DE EJEMPLOS
Compuesto
Nombre Procedimiento de purificación CL-EM
tipo
tR (min) [M+H]+
Ejemplo 1
N-(1-cicloheptil-2-hidroxietil)-5,6-dihidrofuro[2,3d]tiazol-6-carboxamida (mezcla de 4 isómeros) B 1 0,83 311,0
Ejemplo 2
N-((1-(6-cloropiridin-3-il)ciclohexil)metil)-5,6dihidrofuro[2,3-d]tiazol-6-carboxamida B 1 1,04 378,0
Ejemplo 3
N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(2-metilpirimidin-5il)etil)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]tiazol-6-carboxamida (mezcla de 4 estereoisómeros) A 1 0,59 410,0
Ejemplo 4
N-(2-morfolino-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)etil)-5,6dihidrofuro[2,3-d]tiazol-6-carboxamida (mezcla de 4 estereoisómeros) A 1 0,62 428,9
Ejemplo 5
N-((S)-1-ciclohexil-2-hidroxietil)-5,6-dihidro-4Hciclopenta[d]tiazol-6-carboxamida (mezcla de epímeros) B 1 0,76 295,2
Ejemplo 6
N-(2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-morfolinoetil)-5,6-dihidro4H-ciclopenta[d]tiazol-6-carboxamida (mezcla de 4 estereoisómeros) A 1 0,32 373,8
Ejemplo 7
N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(2-metilpirimidin-5il)etil)-5,6-dihidro-4Hciclopenta[d]tiazol-6carboxamida (mezcla de 4 estereoisómeros) A 1 0,61 408,2
Ejemplo 8
N-((S)-1-ciclohexil-2-hidroxietil)-6,7-dihidro5Hpirano[2,3-d]tiazol-7-carboxamida (mezcla de epímeros) B 1 0,74 310,9
Ejemplo 9
N-(2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-morfolinoetil)-6,7-dihidro5H-pirano[2,3-d]tiazol-7-carboxamida (mezcla de 4 estereoisómeros) A 1 0,31 389,7
Ejemplo 10
N-(2-(6-cloropiridin-3-il)-2-(4,4-difluoropiperidin-1il)etil)-6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-d]tiazol-7carboxamida (mezcla de 4 estereoisómeros) B 1 0,81 442,9
Ejemplo 11
N-((R)-1-ciclohexiletil)-4,5,6,7tetrahidrobenzo[d]tiazol-7-carboxamida (mezcla de epímeros) C 2 1,09 293,1
28
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