TR201809140T4 - Terapötik olarak aktif pirazolo-pirimidin türevleri. - Google Patents

Abstract

Bu buluş kaynaşık pirimidin türevlerine ve bunların terapide kullanımına ilişkindir. Daha özel haliyle, bu buluş, bir diaza monosilik, köprülü bisilik veya spirosilik parçayla 4-pozisyonda sübstitüe edilen pirazolo[3,4-d]-pirimidin türevlerini sunmaktadır. Bu bileşikler, fosfatidilinositol-4-kinaz IIIß (PI4KIIIß) aktivitesinin seçici inhibitörleridir, ve dolayısıyla, özellikle olumsuz enflamatuar, otoimmün ve onkolojik rahatsızlıklar, viral hastalıklar ve malaryanın tedavisinde, ve organ ve hücre nakli reddinin idare edilmesinde farmasötik maddeler olarak yararlıdır.

Description

TARIFNAME TERAPÖTIK OLARAK AKTIF PIRAZOLO-PIRIMIDIN TÜREVLERI Bu bulus kaynasik pirimidin türevlerine ve bunlarin terapide kullanimina iliskindir. Daha özel haliyle, bu bulus, bir diaza monosilik, köprülü bisilik veya spirosilik parçayla 4-pozisyonda sübstitüe edilen pirazolo[3,4-d]-pirimidin türevlerini sunmaktadir. Bu bilesikler, fosfatidilinositol-4-kinaz Illß (Pl4KlIlß) aktivitesinin seçici inhibitörleridir, ve dolayisiyla, özellikle oluinsuz enflamatuar, otoimmün ve onkolojik rahatsizliklar, viral hastaliklar ve malaryanin tedavisinde, ve organ ve hücre nakli reddinin idare edilmesinde farmasötik maddeler olarak yararlidir.

Ilaveten, bu bulusa uygun bilesikler, yeni biyolojik testlerin gelisiminde kullanim için ve yeni farmakolojik maddelerin arayisi için farrnakolojik standartlar olarak yararli olabilir.

Dolayisiyla, bu bulusun bilesikleri, fannakolojik olarak aktif bilesikleri saptamak için analizlerde radyoligandlar olarak yararli olabilir. rahatsizliklar, ve organ ve hücre nakli reddinin tedavisine yönelik ilaçlar olarak yararli oldugu açiklaninaktadir.

WO testi dahil olinak üzere bir dizi analizde aktif olan oksazolo[5,4-d]pirimidin, tiyazolo[5,4-d]-pirimidin, tieno[2,3-d]pirimidin ve purin türevlerinin bir ailesi açiklanmaktadir, ve bunlarin immün ve oto-immün rahatsizliklar, ve organ ve hücre nakli reddi tedavisi için etkili olacagi belirtilmektedir. WO olan ayni aileden bilesikler açiklanmaktadir. 1217704.4”ün rüçhan hakkini talep eder) özellikle olumsuz enflamatuar, otoimmün ve onkolojik rahatsizliklarin tedavisinde, viral hastaliklar tedavisinde, ve organ ve hücre nakli reddi idaresinde farrnasötik maddeler olarak yararli oldugu belirtilen çesitli seride kaynasik pirimidin türevleri açiklanmaktadir.

Pl4Klllß inhibitörleri, malaryanin önlenmesi, tedavisi ve eliminasyonu için ideal bir aktivite profili olan moleküller olarak tanimlanmistir (cf. C.W. McNamara ve digerleri, Nature, 2013, 504, 248-253).

WO reseptörünün fosforilasyonunu inhibe etmeye yönelik bir aktiviteye sahip oldugu belirtilen azot içeren heterosilik bilesiklerin bir sinifi açiklanmaktadir.

Ancak, simdiye kadar önceki teknigin hiç birinde, PI4KIIIß inhibitörleri olarak aktiviteye sahip olan mevcut bulusla sunuldugu gibi pirazolo[3,4-d]pirimidin türevlerinin kesin yapisal sinifi açiklanmamaktadir veya ileri sürülmemektedir.

Mevcut bulusun bilesikleri, 50 uM veya daha az, genellikle 20 uM veya daha az, çogunlukla uM veya daha az, tipik olarak 1 uM veya daha az, uygun olarak 500 nM veya daha az, ideal olarak 1 00 nM veya daha az, ve tercihen 20 nM veya daha az konsantrasyonlarda (uzman kisi, bir düsük IC50 tigürünün, bir daha aktif bilesigi belirttigini takdir edecektir) insan Pl4Klllß (lC50)7nin kinaz afinitesini inhibe eden kuvvetli ve seçici Pl4KlllB aktivitesi inhibitörleridir. Bulusun bilesikleri, baska beseri kinazlarla ilgili olarak insan Pl4Klllß için en az bir lO-kat seçici afinite, tipik olarak en az bir 20-kat seçici afinite, uygun olarak en az bir 50-kat seçici afinite, ve ideal olarak en az bir 100-kat seçici afiniteye sahip olabilir.

Bu bulusa uygun birtakim bilesikler, Karisik Lenfosit Reaksiyon (MLR) testine tabi tutuldugunda inhibitörler olarak aktiftir. MLR testi, immünosüpresyon veya immünomodülasyonun belirleyicisidir. Dolayisiyla, MLR testine tabi tutuldugunda, bu bulusun birtakim bilesikleri 10 uM veya daha az, genellikle 5 uM veya daha az, çogunlukla 2 uM veya daha az, tipik olarak 1 uM veya daha az, uygun olarak 500 nM veya daha az, ideal olarak 100 nM veya daha az, ve tercihen 20 HM veya daha az bir ICso degeri göstermektedir (yine, uzman biri bir düsük ICso figürünün, daha akif/`bir bilesigi belirttigim takdir edecektir).

Bulusun bilesikleri, bunlarin düsük dozlarda yüksek potansiyelli, gösterilebilir etkisi bakimindan dikkate deger avantajlara, ve degerli farinakokinetik ve farmakodinamik özelliklere (klerans ve biyoyararlanim dahil olmak üzere) sahiptir.

Bu bulus formül (IA)`ya sahip bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilen bir tuzu veya solvatini sunmakta olup, Q formül (Qa), (Qb), (Qc), (Qd) veya (Qe)°ye sahip bir grubu temsil etmektedir: .1 . . W l burada asterisk (*) molekülün geri kalanina baglanma noktasini temsil etmektedir; CHzS(O)2CH2- veya -CH2N(R4)CH2-°yi temsil etmektedir; W bir C3-7 sikloalkil veya C3-7 heterosikloalkil grubun kalintisini temsil etmektedir; Y -C(O)-, -C(O)N(R4)- ve -C(O)C(O)-4dan seçilen bir baglayici grubu temsil etmektedir; Z hidrojeni temsil etmektedir; veya Z Cm alkil, CM alkenil, C3-7 sikloalkil, C3-7 sikloalkil(Ci. 6)alkil, C3-7 heterosikloalkil, C3-7 heterosikloalkil(Ci-6)alkil, aril, aril(Ci-6)alkil, heteroaril veya heteroaril(Ci.6)alkali temsil etmektedir, bu gruplardan herhangi biri bagimsiz olarak halojen, siyano, nitro, Cu, alkil, triIlorometil, siyan0(C1.6)alkil, (C3-7)heterosikloalkil, 7)heterosikloalkil, dihalo(C3-7)heter0sikloalki1, (C3-7)heterosikloalkil(Ci.6)alkil, (Ci.6)alkil- (C3-7)heterosikloalkil(C1-6)alki1, heteroaril, hidroksi, okso, CH) alkoksi, diflorometoksi, heterosikloalkoksi, (C3.7)heterosikloalkil(C1-6)alkoksi, ariloksi, haloariloksi, (Cm)- alkoksiariloksi, C 1.3, alkilendioksi, dihalo(C1-3)alkilendi0ksi, arilkarboniloksi, Ci-6 alkiltiyo, Che, alkilsülfinil, CH, alkilsülfonil, amino, Cm, alkilamino, di(Ci-6)alkilamin0, di(Ci- 6)alkilamino(Ci-6)alkil, arilamino, CM alkilkarbonilamino, C2-6 alkoksikarbonilamino, C 1-6 alkilsülfonilamino, formil, C2-6 alkilkarbonil, C3-6 sikloalkilkarbonil, C3-6 heterosikloalkilkarbonil, karboksi, Cu, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aininokarbonil, Cu, alkilaminokarbonil, di(C1-6)alkilamin0karb0nil, aminosülfonil, Cm alkilaminosülfonil ve di(Ci.6)alki1amin0sülf0nilden seçilen istege bagli olarak bir, iki veya üç sübstitüentle sübstitüe edilebilir; Al hidrojen, siyano veya triflorometili temsil etmektedir; veya Al Iloro, -ORa, triflorometoksi, -NRbRC, -COzRCl ve -CONRmeden bagimsiz olarak seçilen istege bagli olarak bir veya daha fazla sübstitüentle sübstitüe edilen C 1-6 alkili temsil etmektedir; veya Al C3-7 sikloalkili temsil etmektedir; A2 temsil etmektedir hidrojen veya Ci.ei alkili temsil etmektedir; R12 hidrojen, triflorometil veya Cu) alkili temsil etmektedir; R'3 hidrojen veya CH, alkili temsil etmektedir; R4 hidrojeni temsil etmektedir; veya R4 -OR'“i ve -NRbRwden bagimsiz olarak seçilen istege bagli olarak bir veya daha fazla sübstitüeiitle sübstitüe edilen C1-6 alkili temsil etmektedir; Ra hidrojeni temsil etmektedir; veya Ral Che alkil, aril, aril(C1-(,)alki1, heteroaril veya heteroaril(Ci-6)alkali temsil etmektedir, bu gruplarin herhangi biri istege bagli olarak bir veya daha fazla sübstitüentle sübstitüe edilebilir; Rb ve RC bagimsiz olarak hidrojen veya triIlorometili; veya CH, alkil, C3-7 sikloalkil, C3-7 heteroaril veya heteroaril(C1.6)alkili temsil etmektedir, bu gruplarin herhangi biri istege bagli olarak bir veya daha fazla sübstitüentle sübstitüe edilebilir; veya Rb ve RC, her ikisinin bagli oldugu azot atoinuyla birlikte alindiginda, azetidin- l-il, pirrolidin- l-il, 0ksazolidin-3-il, izoksazolidin-Z-il, tiyazolidin-3-il, izotiyazolidin-Z-il, piperidin-l-il, m0rf01in-4-il, tiyomorfolin-4-il, piperazin- l -il, homopiperidin- 1 -il, homomorfolin-4-il veya homopiperazin-l-ili temsil etmektedir, bu gruplarin herhangi biri istege bagli olarak bir veya daha fazla sübstitüentle sübstitüe edilebilir; ve Rd hidroj eni; veya CH) alkil, C3-7 sikloalkil, aril, C3-7 heterosikloalkil veya heteroarili temsil etmektedir, bu gruplarin herhangi biri istege bagli olarak bir veya daha fazla sübstitüentle sübstitüe edilebilir; ve R“, Rb, Rc veya Rd üzerinde, veya heterosilik parça -NRbRc üzerinde istege bagli sübstitüentler halojen, Cu, alkil, Ci-(, alkoksi, ditlorometoksi, triflorometoksi, CH, alkoksi(C1- 6)alkil, Cu, alkiltiyo, Cu, alkilsülfînil, Ci-6 alkilsülfonil, hidroksi, hidroksi(Ci-(,)alkil, amino(Ci-6)alkil, siyano, triflorometil, okso, C2-6 alkilkarbonil, karboksi, C2-6 alkoksikarbonil, CM alkilkarboniloksi, amino, Ci-6 alkilamino, di(C1-6)alkilamin0, fenilamino, piridinilamino, C2-6 alkilkarbonilamino, C2-s alkilkarbonilamin0(Ci-6)alkil, C2-6 alkoksikarbonilamino, Ci.(i alkilsülfonilamino, aminokarbonil, Ci-6 alkilaminokarbonil ve di(Ci-6)alkilamin0karb0nilden bagimsiz olarak seçilir.

Yukarida formül (IAYya sahip bilesiklerde gruplarin herhangi biri istege bagli olarak sübstitüe edilecek sekilde belirtildiginde, bu grup sübstitüe edilmemis, veya bir veya daha fazla sübstitüentle sübstitüe edilmis olabilir. Tipik olarak, bu tür gruplar, sübstitüe edilmemis, veya bir veya daha fazla sübstitüentle sübstitüe edilmis olacaktir.

Tipta kullanim için, formül (IA),ya sahip bilesiklerin tuzlari, farmasötik olarak kabul edilebilen tuzlar olacaktir. Ancak baska tuzlar bulusun bilesiklerinin veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilen tuzlarinin preparasyonunda yararli olabilir. Bu bulusun bilesiklerinin uygun farmasötik olarak kabul edilebilen tuzlari arasinda, örnegin, bulusun bilesiginin bir çözeltisinin farmasötik olarak kabul edilebilen bir asit, örnegin hidroklorik asit, sülfürik asit, metansülfonik asit, fumarik asit, maleik asit, süksinik asit, asetik asit, benzoik asit, sitrik asit, tartarik asit veya fosforik asidin bir çözeltisiyle karistirilarak olusturulabilen asit ilaveli tuzlar yer alir. Bundan baska, bulusun bilesikleri bir asidik parça, örnegin karboksiyi tasidiginda, bunun uygun farmasötik olarak kabul edilebilen tuzlari arasinda alkali metal tuzlar, örnegin sodyum veya potasyum tuzlar; toprak alkalin metal tuzlar, örnegin kalsiyum veya magnezyum tuzlari; ve uygun organik ligandlarla olusturulan tuzlar, örnegin kuaterner amonyum tuzlar yer alabilir.

Bu bulus kapsami dahilinde yukarida formül (IA)°ya sahip bilesiklerin solvatlarini içerir. Bu tür solvatlar, yaygin organik çözücüler, örnegin hidrokarbon çözücüler, örnegin benzen veya toluen; klorlanmis çözücüler, örnegin kloroform veya diklorometan; alkolik çözücüler, örnegin metanol, etanol veya izopropanol; etereal çözücüler, örnegin dietil eter veya tetrahidrofuran; veya ester çözücüler, örnegin etil asetatla olusturulabilir. Alternatif olarak, formül (IA),ya sahip bilesiklerin solvatlari, suyla olusturulabilir, bu durumda bunlar hidratlar olacaktir.

Bulusun bilesikleri üzerinde bulunabilen uygun alkil gruplar arasinda düz Zincirli ve dallaninis Ci.6 alkil gruplar, örnegin &4 alkil gruplar yer alir. Tipik örnekler arasinda metil ve etil gruplar, ve düz Zincirli veya dallanmis propil, butil, pentil ve heksil gruplar yer alir. Özel alkil gruplar arasinda metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sec-butil, izobutil, tert-butil, 2,2-dimetilpropil ve 3-metilbutil yer alir. "C 1-6 alkoksi", "C1-6 alkiltiyo", "Ci-6 alkilsülfonil" ve "Ci-6 alkilamino" gibi türetilen ifadeler uygun olarak anlamlandirilir.

Uygun C2-6 alkenil gruplar arasinda vinil, allil ve prop-l-en-Z-il yer alir.

Bunlarin benzo-kaynasik analoglarini içerebilen uygun C3-7 sikloalkil gruplar arasinda siklopropil, siklobutil, siklopentil, indanil, sikloheksil ve sikloheptil yer alir.

Uygun aril gruplar arasinda fenil ve naftil, tercihen fenil yer alir.

Uygun aril(C1.6)alki1 gruplar arasinda benzil, feniletil, fenilpropil ve naftilmetil yer alir.

Bunlarin benzo-kaynasik analoglarini içerebilen uygun heterosikloalkil gruplar arasinda oksetanil, azetidinil, tetrahidrofuranil, dihidrobenzofuranil, pirrolidinil, indolinil, tiyazolidinil, imidazolidinil, tetrahidropiranil, kromanil, piperidinil, 1,2,3,4- tetrahidrokinolinil, l,2,3,4-tetrahidr0izokinolinil, piperazinil, l,2,3,4-tetrahidro-kinoksalinil, homopiperazinil, morfolinil, benzoksazinil ve tiyomorfolinil yer alir.

Uygun heterosikloalkenil gruplarin örnekleri arasinda oksazolinil yer alir.

Uygun heteroaril gruplar arasinda furil, benzofuril, dibenzofuril, tienil, benzotienil, dibenzotienil, pirrolil, indolil, pirrolo[2,3-b]piridinil, pirrolo[3,2-c]piridinil, pirazolil, pirazolo[1,5-a]piridinil, pirazolo[3,4-d]pirimidini1, indazolil, oksazolil, benzoksazolil, izoksazolil, tiyazolil, benzotiyazolil, izotiyazolil, imidazolil, imidazo[2,l-b]tiyazolil, benzimidazolil, imidazo[1,2-a]piridinil, imidazo[4,5-b]piridinil, purinil, imidazo[l,2- a]pirimidinil, imidazo[l,2-a]pirazinil, oksadiazolil, tiyadiazolil, benzotiyadiazolil, triazolil, benzotriazolil, tetrazolil, piridinil, kuinolinil, izokuinolinil, naftiridinil, piridazinil, sinnolinil, ftalazinil, pirimidinil, kuinazolinil, pirazinil, kuinoksalinil, pteridinil, triazinil ve kromenil gruplar yer alir. Ilave örnekler arasinda pirazolo[4,3-c]piridinil ve benzizoksazolil yer alir.

Burada kullanildigi haliyle "halojen" teriminin Ilor, klor, brom ve iyot atomu, tipik olarak flor, klor veya bromu içermesi amaçlanmaktadir.

Formül (lA)'ya sahip bilesikler bir veya daha fazla asimetrik merkeze sahip oldugunda, bunlar uygun sekilde enantiomerler olarak mevcut olabilir. Bulusun bilesikleri iki veya daha fazla asimetrik merkeze sahip oldugunda, bunlar ilaveten diastereomerler olarak mevcut olabilir. Bulusun tüm bu tür enantiomerleri ve diastereomerleri, ve rasematlar dahil olmak üzere herhangi bir oranda bunlarin karisimlarini kapsadigi anlasilinalidir. Formül (1) ve bundan sonra belirtilen formüllerin baska türlüsü belirtilmedikçe veya gösterilmedikçe tek tek tüm stereoizomerleri ve bunlarin muhtemel tüm karisimlarini temsil etmesi amaçlanmaktadir.

Ilaveten, formül (IA),ya sahip bilesikler, totomerler, örnegin keto (CHzC:0)<-›enol (CH=CHOH) totomerler veya amid (NHC=O)<-›hidr0ksiimin (N=COH) totomerler olarak bulunabilir. Formül (IA) ve bundan sonra belirtilen formüllerin baska türlüsü belirtilmedikçe veya gösterilmedikçe tek tek tüm totomerleri ve bunlarin muhtemel tüm karisimlarini temsil etmesi amaçlanmaktadir.

Formül (IA)”da, veya bundan sonra gösterilen formüllerde mevcut olan tek tek her bir atomun, aslinda bunun dogal olusumlu izotoplarinin herhangi biri formunda mevcut olabilecegi anlasilmalidir, burada en bol izotop(lar) tercih edilmektedir. Dolayisiyla, örnekleme yoluyla, formül (IA),da, veya bundan sonra gösterilen formüllerde mevcut olan tek tek her bir hidrojen atom, bir 1H, 2H (döteryum) veya 3H (trityum) atom, tercihen 1H olarak mevcut olabilir. Benzer sekilde, örnekleme yoluyla, formül (IA)”da, veya bundan sonra gösterilen fonnüllerde mevcut olan tek tek her bir karbon atom, bir ”C, 13C veya '4C atom, tercihen 12C olarak mevcut olabilir. Özel bir düzenlemede, Q yukarida tanimlandigi gibi formül (Qa)”ya sahip bir grubu temsil etmektedir. Ikinci bir düzenlemede, Q yukarida tanimlandigi gibi formül (Qb)'ye sahip bir grubu temsil etmektedir. Üçüncü bir düzenlemede, Q yukarida tanimlandigi gibi formül (Qc),ye sahip bir grubu temsil etmektedir. Dördüncü bir düzenlemede, Q yukarida tanimlandigi gibi formül (Qd)7ye sahip bir grubu temsil etmektedir. Besinci bir düzenlemede, Q yukarida tanimlandigi gibi formül (Qe),ye sahip bir grubu temsil etmektedir.

Q7nun yukarida tanimlandigi gibi formül (Qa)°ya sahip bir grubu temsil ettiginde, bu, formül (Qa-l), (Qa-2), (Qa-3), (Qa-4), (Qa-5) veya (Qa-6)”ya sahip bir grup olabilir: burada asterisk (*) molekülün geri kalanina baglanma noktasini temsil etmektedir; ve Y, Z, A1 ve A2 yukarida tanimlandigi gibidir.

Bir birinci düzenlemede Q, yukarida tanimlandigi gibi formül (Qa-l),e sahip bir grubu temsil etmektedir.

Ikinci bir düzenlemede Q, yukarida tanimlandigi gibi formül (Qa-2),ye sahip bir grubu temsil etmektedir. Üçüncü bir düzenlemede Q, formül (Qa-3),e sahip bir grubu temsil etmektedir.

Dördüncü bir düzenlemede Q, yukarida tanimlandigi gibi formül (Qa-4)”e sahip bir grubu temsil etmektedir.

Besinci bir düzenlemede Q, yukarida tanimlandigi gibi formül (Qa-S),e sahip bir grubu temsil etmektedir.

Bir altinci düzenlemede Q, yukarida tanimlandigi gibi formül (Qa-6),ya sahip bir grubu temsil etmektedir.

Genellikle, V -CH2-, -C(CH3)2-, -CHzCHz- veya -CHzCHzCHz-“yi temsil etmektedir.

Bir düzenlemede V, -CHz- veya -C(CH3)2-“yi temsil etmektedir. Bu düzenlemenin bir birinci yönünde V, -CHz-“yi temsil etmektedir. Bu düzenlemenin bir ikinci yönünde V, -C(CH3)2-“yi temsil etmektedir. Q, (Qb)°ye sahip bir grubu temsil ettiginde formül ve V, -CH2- veya - C(CH3)2-“yi temsil ettiginde, tam sayi V°i içeren bisiklik parça, bir 2,5-diyazabisiklo[2.2.1]- heptan halka sistemidir. Q, formül (Qc) veya (Qd)7ye bir grup sahip temsil ettiginde ve V, - CHz- veya -C(CH3)2-“yi temsil ettiginde, tam sayi V”i içeren bisiklik parça, bir 3,6- diyazabisiklo[3.l.l] heptan halka sistemidir.

Baska bir düzenlemede V, -CH2CH2-“yi temsil etmektedir. Q, formül (Qb),ye sahip bir grubu temsil ettiginde ve V, -CHzCHz-“yi temsil ettiginde, tam sayi Vli içeren bisiklik parça, bir 2,5-diyazabisiklo[2.2.2]oktan halka sistemidir. Q, formül (Qc) veya (Qd)°ye sahip bir grubu temsil ettiginde ve V, -CHzCHz-“yi temsil ettiginde, tam sayi Vai içeren bisiklik parça, bir 3,8-diyazabisiklo[3.2. l]0ktan halka sistemidir.

Bir baska düzenlemede V, -CHzCHzCHz-“yi temsil etmektedir. Q, formül (Qb)7ye sahip bir grubu temsil ettiginde ve V, -CH2CH2CH2-“yi temsil ettiginde, tam sayi V,i içeren bisiklik parça bir 6,8-diyazabisiklo[3.2.2]n0nan halka sistemidir. Q, formül (Qc) veya (Qd)°ye sahip bir grubu temsil ettiginde ve V, -CHzCH2CH2-°yi temsil ettiginde, tam sayi V,i içeren bisiklik parça, bir 7,9-diyazabisik10[3.3.1]n0nan halka sistemidir.

Baska düzenlemelerde, V sunlari temsil edebilir: (i) -CH20CH2-; (ii) -CH28CH2-; (iii) - CH2$(O)CH2-; (iv) -CH28(O)2CH2-; veya (V) -CH2N(R4)CH2-.

Q, formül (Qe)”ye sahip bir grubu temsil ettiginde, W'nin kalinti oldugu silik grup, iki azot atom içeren bitisik alti-üyeli halkaya spiro-kaynasiktir.

Genellikle, W, bir C3-7 sikloalkil grubun kalintisini temsil etmektedir.

W, bir C3-7 sikloalkil gmbun kalintisini temsil ettiginde, Winin kalinti oldugu silik grup, siklopropil, siklobutil, siklopentil, sikloheksil ve sikloheptilden seçilir. Uygun olarak, W3nin kalinti oldugu siklik grup, bir C4-6 sikloalkil grubudur. Özel bir düzenlemede, W,nin kalinti oldugu siklik grup, siklobutildir.

W, bir C3-7 heterosikloalkil grubun kalintisini temsil ettiginde, Winin kalinti oldugu silik grup uygun olarak oksijen, kükürt ve azottan seçilen en az bir heteroatom içerir. Uygun olarak, W,nin kalinti oldugu silik grup, bir C4-6 heterosikloalkil gruptur. W”nin kalinti oldugu silik grubun özel örnekleri arasinda oksetanil, azetidinil, tetrahidrofuranil ve pirrolidinil yer alir.

Y°riin seçilen degerleri arasinda -C(O)- ve -C(O)N(R4)- yer alir.

Bir birinci düzenlemede, Y -C(O)-“yu temsil etmektedir. Bir ikinci düzenlemede, Y - C(O)N(R4)-“ü temsil etmektedir. Bir üçüncü düzenlemede, Y -C(O)C(O)-“yu temsil etmektedir.

Genellikle, Z hidrojeni temsil etmektedir; veya Z Cu, alkil, C3-7 sikloalkil, C3-7 sikloalki1(Ci- veya heteroaril(Ci-6)alkali temsil etmektedir, bu gruplarin herhangi biri yukarida tanimlandigi gibi istege bagli olarak bir, iki veya üç sübstitüentle sübstitüe edilebilir.

Uygun bir sekilde, Z CH, alkil, C2-6 alkenil, C3-7 sikloalkil, C3-7 sikloalkil(Ci-6)alkil, C3-7 heterosikloalkil, C3-7 heterosikloalkil(C1-6)alkil, aril, aril(Ci-6)alkil, heteroaril veya heteroaril(Ci-6)alkili temsil etmektedir, bu gruplarin herhangi biri yukarida tanimlandigi gibi istege bagli olarak bir, iki veya üç sübstitüentle sübstitüe edilebilir.

Tipik olarak, Z Ci.6 alkil, C3.7 sikloalkil, C3-7 sikloalkil(Ci-(,)alkil, C3.7 heterosikloalkil, C3-7 heterosikloalkil(C1-6)alkil, aril, aril(Ci-6)alki1, heteroaril veya heteroaril(Ci-6)alkili temsil etmektedir, bu gruplarin herhangi biri yukarida tanimlandigi gibi istege bagli olarak bir, iki veya üç sübstitüentle sübstitüe edilebilir.

Daha tipik olarak, Z C3-7 sikloalkil, C3-7 heterosikloalkil, aril veya heteroarili temsil etmektedir, bu gruplarin herhangi biri yukarida tanimlandigi gibi istege bagli olarak bir, iki veya üç sübstitüentle sübstitüe edilebilir.

Uygun olarak, Z temsil etmektedir C3-7 sikloalkil veya aril, bu gruplardan biri yukarida tanimlandigi gibi istege bagli olarak bir, iki veya üç sübstitüentle sübstitüe edilebilir.

Bir birinci düzenlemede Z, hidrojeni temsil etmektedir. Ikinci bir düzenlemede, Z istege bagli olarak sübstitüe edilmis CI-6 alkili temsil etmektedir. Üçüncü bir düzenlemede, Z istege bagli olarak sübstitüe edilmis C2-6 alkenili temsil etmektedir. Dördüncü bir düzenlemede, Z istege bagli olarak sübstitüe edilmis C3-7 sikloalkili temsil etmektedir. Besinci bir düzenlemede, Z istege bagli olarak sübstitüe edilmis C3-7 sikloalkil(Ci-6)alkili temsil etmektedir. Bir altinci düzenlemede, Z istege bagli olarak sübstitüe edilmis C3-7 heterosikloalkili temsil etmektedir.

Yedinci bir düzenlemede, Z istege bagli olarak sübstitüe edilmis C3-7 heterosikloalki1(Ci- 6)alkili temsil etmektedir. Sekizinci bir düzenlemede, Z istege bagli olarak sübstitüe edilmis arili temsil etmektedir. Dokuzuncu bir düzenlemede, Z istege bagli olarak sübstitüe edilmis aril(Ci-6)a1kili temsil etmektedir. Onuncu bir düzenlemede, Z istege bagli olarak sübstitüe edilmis heteroarili temsil etmektedir. Onbirinci bir düzenlemede, Z istege bagli olarak sübstitüe edilmis heteroaril(Ci-6)alkili temsil etmektedir. Özel bir düzenlemede, Z hidrojenden baskadir.

Z”nin tipik degerleri arasinda metil, etil, izopropenil, siklopropil, indanil, siklopropilmetil, siklopentiletil, dihidrobenzofuranil, pirrolidinil, indolinil, dihidrobenzofuranilmetil, morfolinilmetil, morfoliniletil, fenil, benzil, feniletil, furil, tienil, indolil, pirazolil, indazolil, izoksazolil, tiyazolil, benzotiyazolil, imidazolil, benzimidazolil, imidazo[1,2-a]piridinil, piridinil, kuinolinil, izokuinolinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, kuinoksalinil, indolilmetil, tiyazolilmetil, imidazo[2,1-b]tiyazolilmetil, piridinilmetil, furiletil, benzimidazolileti] ve piridiniletil yer alir, bu gruplarin herhangi biri yukarida taniinlandigi gibi istege bagli olarak bir, iki veya üç sübstitüentle sübstitüe edilebilir. Ilave degerler arasinda benzofuril ve benzotiyadiazolil yer alir. bu gruplardan biri yukarida tanimlandigi gibi istege bagli olarak bir, iki veya üç sübstitüentle sübstitüe edilebilir. Ilave degerler arasinda pirazolo[4,3- c]piridinil, benzizoksazolil ve benzotriazolil yer alir, bu gruplarin herhangi biri yukarida tanimlandigi gibi istege bagli olarak bir, iki veya üç sübstitüentle sübstitüe edilebilir.

Zanin seçilen degerleri arasinda indanil, dihidrobenzoûiranil, fenil, benzofuril, indolil, pirazolo[4,3-c]piridinil, indazolil, izoksazolil, benzizoksazolil, benzimidazolil, imidazo[l,2- a]piridinil, benzotiyadiazolil, benzotriazolil, piridinil, pirimidinil ve pirazinil yer alir, bu gruplarin herhangi biri yukarida tanimlandigi gibi istege bagli olarak bir, iki veya üç sübstitüentle sübstitüe edilebilir.

Z7nin açiklayici degerleri arasinda indanil, dihidrobenzofuranil, fenil, benzofuril, indolil, indazolil, benzimidazolil, benzotiyadiazolil, piridinil ve piriinidinil yer alir, bu gruplarin herhangi biri yukarida tanimlandigi gibi istege bagli olarak bir, iki veya üç sübstitüentle sübstitüe edilebilir.

Zlnin uygun degerleri arasinda indanil ve fenil yer alir, bu gruplardan biri yukarida tanimlandigi gibi istege bagli olarak bir, iki veya üç süstitüentle sübstitüe edilebilir.

Bir düzenlemede, Z sübstitüe edilmemistir. Bir baska düzenlemede, Z, bir, iki veya üç sübstitüentle, uygun olarak bir veya iki sübstitüentle sübstitüe edilir. Bu düzenlemenin bir yönünde, Z monosübstitüe edilir. Bu düzenlemenin bir baska yönünde, Z disübstitüe edilir.

Bu düzenlemenin baska bir yönünde, Z trisübstitüe edilir.

Z üzerinde istege bagli sübstitüentlerin seçili örnekleri arasinda halojen, siyano, Ci-6 alkil, triflorometil, (C3.7)heterosikloalkil, dihalo(C3-7)heter0sikloalkil, hidroksi, okso, Ci.(, alkoksi, diflorometoksi, triflorometoksi, trilloroetoksi, Ci-6 alkilsülfonil, Ci-6 alkilamino ve di(Ci- 6)alkilamin0dan bagimsiz olarak seçilen bir, iki veya üç sübstitüent yer alir.

Z üzerinde istege bagli sübstitüentlerin açiklayici örnekleri arasinda CH) alkil, (C3- 7)heterosikloalkil, dihalo-(C3-7)heterosikloalkil, hidroksi, okso, C 1-6 alkoksi, diflorometoksi, trifloroetoksi, Ci-6 alkilamino ve di(Ci-(,)alkilamin0dan bagimsiz olarak seçilen bir, iki veya üç sübstitüent yer alir.

Z üzerinde istege bagli sübstitüentlerin uygun örnekleri arasinda Cm, alkil ve Cl-(i alkoksiden bagimsiz olarak seçilen bir, iki veya üç sübstitüent yer alir.

Z üzerinde spesifik sübstitüentlerin tipik örnekleri arasinda Iloro, kloro, bromo, siyano, nitro, metil, etil, izopropil, tert-butil, triflorometil, siyanometil, azetidinil, pirrolidinil, piperazinil, morfolinil, floroazetidinil, floropirrolidinil, metilpiperazinil, tert-butoksikarbonilpiperazinil, difloroazetidinil, difloropirrolidinil, difloropiperidinil, pirrolidinilmetil, piperidinilmetil, morfolinilmetil, metil-piperazinilmetil, pirazolil, imidazolil, hidroksi, okso, metoksi, diflorometoksi, triflorometoksi, oksetaniloksi, azetidiniloksi, tetrahidrofuraniloksi, pirrolidiniloksi, tert-butoksikarbonilazetidiniloksi, tert-butoksikarbonilpirrolidiniloksi, tetrahidrofuranil-metoksi, morfoliniletoksi, phenoksi, klorophenoksi, metoksiphenoksi, metilene-dioksi, etilenedioksi, diflorometilenedioksi, benzoiloksi, metiltiyo, metilsülfînil, metilsülfonil, amino, metilamino, tert-butilamino, dimetilamino, dimetilaminometil, fenilamino, asetilamino, metoksikarbonilamino, metilsülfonilamino, formil, asetil, siklopropilkarbonil, azetidinilkarbonil, pirrolidinilkarbonil, piperidinilkarbonil, piperazinilkarbonil, morfolinilkarbonil, karboksi, metoksikarbonil, etoksikarbonil, tert- butoksikarbonil, benziloksikarbonil aminokarbonil, metilaminokarbonil, dimetilaminokarbonil, aminosülfonil, metilaminosülfonil ve dimetilaminosülfonil yer alir. Bir ilave örnek, trifloroetoksidir. Bir ilave örnek, etoksidir.

Z üzerinde spesifik sübstitüentlerin seçili örnekleri arasinda floro, kloro, siyano, metil, etil, triflorometil, azetidinil, difloroazetidinil, hidroksi, okso, metoksi, etoksi, diflorometoksi, triflorometoksi, trifloroetoksi, metilsülfonil, metilamino ve dimetilamino yer alir.

Z üzerinde spesifik sübstitüentlerin açiklayici örnekleri arasinda metil, azetidinil, difloroazetidinil, hidroksi, okso, metoksi, diflorometoksi, trifloroetoksi, metilamino ve dimetilamino yer alir.

Z üzerinde spesifik sübstitüentlerin uygun örnekleri arasinda metil ve metoksi yer alir.

Z'nin seçilen degerleri arasinda fenoksimetil, klorofenoksimetîl, metoksifenoksimetil, tert- butoksikarbonilmetil, benziloksikarbonilmetil, fenoksietil, izopropenil, siklopropil, indanil, siklopropilmetil, siklopentiletil, (metil)(okso)pirrolidinil, dihidrobenzoûiranil, metilindolinil, dihidrobenzofuranilmetil, morfolinilmetil, morfoliniletil, fenil, nitrofenil, metilfenil, etilfenil, siyanometilfenil, morfolinilfenil, pirazolilfenil, imidazolilfenil, metoksifenil, diflorometoksifenil, triflorometoksifenil, morfoliniletoksi-fenil, etilendioksifenil, diflorometilendioksifenil, benzoiloksifenil, dimetilaminofenil, asetilaminofenil, aminokarbonilfenil, (klor0)(meti1)-fenil, dimetilfenil, (metil)(triflor0metil)fenil, bis(triflor0metil)fenil, (floropirrolidinil)(metil)fenil, (metil)(pirrolidinilmetil)fenil, (metil)- (morfolinilmetil)fenil, (metil)(metilpiperazinilmetil)fenil, (fl0r0)-(met0ksi)fenil, (klor0)(met0ksi)fenil, (siyan0)(met0ksi)fenil, (metoksi)-(metil)fenil, (metoksi)(triflor0metil)fenil, dimetoksifenil, (diflorometoksi)-(metil)fenil, (metil)(0ksetaniloksi)fenil, (azetidiniloksi)(metil)fenil, (tert- butoksikarbonilazetidiniloksi)(metil)fenil, (meti1)(tetrahidr0furanilmetoksi)-fenil, (meti1)(morfoliniletoksi)fenil, (dimetilaminometil)(metil)feni1, trimetoksifenil, benzil, siyanobenzil, metilbenzil, metoksibenzil, metilendioksibenzil, diinetilaminobenzil, dimetoksibenzil, feniletil, florofeniletil, metilfeniletil, (hidroksi)(fenil)eti1, metoksifeniletil, metilfuril, tienil, metilindolil, pirazolil, metilpirazolil, dimetilpirazolil, indazolil, dimetil- izoksazolil, tiyazolil, metiltiyazolil, Iert-butiltiyazolil, etoksikarboniltiyazolil, benzotiyazolil, metoksibenzotiyazolil, metilimidazolil, benzimidazolil, metil-benzimidazolil, triflorometilbenzimidazolil, piperidinilmetilbenzimidazolil, morfolinilmetilbenzimidazolil, imidazo[1,2-a]piridini1, piridinil, kloropiridinil, metilpiperazinilpiridinil, metoksipiridinil, dimetilpiridinil, (metil)-(trit10r0metil)piridinil, (azetidinil)(meti1)piridinil, (metil)(pirrolidinil)piridini1, (metil)(piperazinil)piridinil, (floroazetidinil)(metil)piridinil, (Horopirrolidinil)-(metil)piridinil, (meti1)(metilpiperaziniDpiridinil, (tert- butoksikarbonilpiperazinil)(metil)piridinil, (diIloroazetidinil)(metil)piridinil, (dif`l0r0pirrolidinil)(meti1)piridinil, (difîoropiperidinil)(meti1)piridinil, (meti1)- (pirrolidinilmeti1)piridini1, (metil)(m0rfolinilmetil)piridini1, (meti1)- (metilpiperazinilmetil)piridinil, (kloro)(met0ksi)piridinil, (metoksi)(metil)-piridinil, (metoksi)(trit10r0metil)piridini1, dimetoksipiridinil, (diflorometoksi)-(metil)piridinil, (meti1)(tetrahidr0furaniloksi)piridinil, (meti1)(pirrolidiniloksi)-piridinil, (tert- butoksikarbonilazetidiniloksi)(metil)piridinil, (tert-butoksikarbonil- pirrolidiniloksi)(metil)piridinil, (dimetilamin0)(metil)piridinil, kinolinil, izokinolinil, metoksipiridazinil, pirimidinil, metoksipirimidinil, (metoksi)-(metil)pirimidinil, pirazinil, metoksipirazinil, (metoksi)(meti1)pirazinil, kinoksalinil, indolilmetil, tiyazolilmetil, metiltiyazolilmetil, imidazo[2,1-b]-tiyazolilmetil, piridinilmetil, furiletil, benzimidazoliletil ve piridiniletil yer alir. Ilave degerler arasinda diklorofenil, (siyan0)(meti1)feni1, (metil)(metilsülf0nil)-fenil, (kloro)(flor0)(metil)fenil, metilpirazolo[4,3-c]piridinil, etilindazolil, (flor0)(metil)indazolil, (metil)(trif10r0metil)indazolil, metilizoksazolil, benzizoksazolil, metilbenzotriazolil, (siyano)(metil)piridinil, (H0r0)(met0ksi)-piridinil, (etoksi)(flor0)piridinil, (etil)(met0ksi)piridinil, (etoksi)(metil)-piridinil, (diflorometoksi)(metil)piridinil, (metil)(triflorometoksi)piridinil ve (dimetilamin0)(metil)pirazinil yer alir.

Zanin özel degerleri arasinda indanil, dihidrobenzofuranil, fenil, metoksifenil, dimetilaminofenil, diklorofenil, (klor0)(metil)fenil, (siyan0)-(metil)fenil, (k10r0)(met0ksi)fenil, (metoksi)(meti1)fenil, (metoksi)-(triflorometil)fenil, (diflorometoksi)(metil)feni1, (fl0r0)(triIl0rometoksi)-fenil, (klor0)(triflorometoksi)fenil, (metil)(triflor0met0ksi)fenil, (meti1)-(meti1sülfonil)fenil, (klor0)(floro)(metil)fenil, metoksibenzolîiril, indolil, metilindolil, metilpirazolo[4,3-c]piridinil, indazolil, metilindazolil, etilindazolil, (Ilor0)(metil)indazolil, (meti1)(triI10r0metil)indazolil, metilizoksazolil, benzizoksazolil, metilbenzimidazolil, imidazo[ l ,2-a]piridinil, benzotiyadiazolil, metilbenzotriazolil, (siyano)(metil)piridinil, (azetidinil)(metil)-piridinil, (difloroazetidinil)(metil)piridinil, (hidroksi)(metil)piridinil, (fl0r0)-(met0ksi)piridinil, (klor0)(metoksi)piridinil, (etoksi)(Ilor0)piridinil, (metoksi)-(metil)piridinil, (etil)(met0ksi)piridinil, (etoksi)(metil)piridinil, (metoksi)-(triIlor0metil)piridinil, dimetoksipiridinil, (diflorometoksi)(meti1)piridini1, (metil)(triflor0metoksi)piridinil, (metil)(trifloroet0ksi)piridinil, (metil)-(metilamino)piridinil, (dinletilamino)(metil)piridinil, (dimetil)(0kso)piridinil, (difloroazetidinil)(metil)pirimidini1, (dimetilamin0)(metil)pirimidinil ve (dimetilamino)(meti1)pirazinil yer alir.

Z7nin tipik degerleri arasinda indanil, dihidrobenzofuranil, fenil, metoksifenil, dimetilaminofenil, (metoksi)(metil)fenil, (diflorometoksi)-(inetil)fenil, metoksibenzofuril, indolil, indazolil, metilindazolil, metilbenzimidazolil, benzotiyadiazolil, (azetidinil)(metil)piridinil, (difl0r0azetidinil)-(metil)piridinil, (hidroksi)(metil)piridinil, (metoksi)(metil)piridinil, (metil)-(triflor0et0ksi)piridinil, (metil)(metilamin0)piridinil, (dimetilamino)(metil)-piridinil, (dimetil)(0kso)piridinil, (difloroazetidinil)(metil)pirimidinil ve (dimetilamino)(metil)pirimidinil yer alir .

Zsnin açiklayici degerleri arasinda indanil, metoksifenil ve (metoksi)(metil)fenil yer alir.

Z”nin özel bir degeri, metoksifenil, özellikle 4-metoksifenildir.

Z7nin baska bir özel degeri, (metoksi)(metil)fenil, özellikle 4-met0ksi-2-metilfenil veya 4- metoksi-3-metilfenildir. Bu degerin bir birinci düzenlemesinde, Z 4-met0ksi-2-metilfenildir.

Bu degerin bir ikinci düzenlemesinde, Z 4-met0ksi-3-metilfenildir.

ZSnin baska bir Özel degeri (metil)(triflorometoksi)fenil, özellikle 2-metil-4- triflorometoksifenildir.

Zanin baska bir özel degeri indanil, özellikle indan-5-ildir.

Z”nin baska bir özel degeri, (difloroazetidinil)(metil)piridinil, özellikle 6-(3,3-difloroazetidin- 1-il)-2-metilpiridin-3-ildir.

Z7nin baska bir özel degeri, (metoksi)(metil)piridinil, özellikle 6-met0ksi-2-metilpiridin-3- Z”nin baska bir özel degeri, (etil)(met0ksi)piridinil, özellikle 2-etil-6-met0ksipiridin-3-ildir.

Z°nin baska bir özel degeri, (etoksi)(metil)piridinil, özellikle 6-etoksi-2-metilpiridin-3-ildir.

Zanin baska bir özel degeri, dimetoksipiridinil, özellikle 2,6-dimetoksi-piridin-3-ildir.

Genellikle, Al hidrojen, siyano veya triflorometili temsil etmektedir; veya Al -ORa, -NRbRC, - COzRd ve -CONRbR°°den bagimsiz olarak seçilen istege bagli olarak bir veya daha fazla sübstitüentle sübstitüe edilen CH) alkili temsil etmektedir; veya Al C3,7 sikloalkili temsil etmektedir.

Tipik olarak, A' hidrojen veya siyanoyu temsil etmektedir; veya A', -ORa, -COzRd ve - CONRbRCSden bagimsiz olarak seçilen istege bagli olarak bir veya daha fazla sübstitüentle sübstitüe edilmis Ci-6 alkili temsil etmektedir; veya Al C3-7 sikloalkili temsil etmektedir.

Daha tipik olarak, A1 hidrojen veya triflorometili temsil etmektedir; veya A1 bagimsiz olarak seçilen floro ve -ORaidan istege bagli olarak bir veya daha fazla sübstitüentle sübstitüe edilen Cm, alkili temsil etmektedir.

Uygun bir sekilde, A' hidrojeni temsil etmektedir; veya Al -OREl ile sübstitüe edilen C1-6 alkili temsil etmektedir.

Uygun olarak, Ai hidrojen veya CH, alkili temsil etmektedir.

Bir birinci düzenlemede, Al hidrojeni temsil etmektedir. Bir ikinci düzenlemede, Al siyanoyu temsil etmektedir. Bir üçüncü düzenlemede, Al trifloronietil temsil etmektedir. Dördüncü bir düzenlemede, A' floro, -ORa, triflorometoksi, -NRbRc, -COzRd ve -CONRbR°,den bagimsiz olarak seçilen istege bagli olarak bir veya daha fazla sübstitüentle sübstitüe edilen Cu, alkili temsil etmektedir. Bu düzenlemenin bir birinci yönüyle, Al, -ORa, -NRbRC, -COzRUI ve - CONRbRÜden bagimsiz olarak seçilen istege bagli olarak bir veya daha fazla sübstitüentle sübstitüe edilen C 1-6 alkili temsil etmektedir. Bu düzenlemenin bir ikinci yönüyle A' -ORa, - C02Rd ve -CONRbR°”den bagimsiz olarak seçilen istege bagli olarak bir veya daha fazla sübstitüentle sübstitüe edilen Cu, alkili temsil etmektedir. Bu düzenlemenin bir üçüncü yönüyle, Al -ORa ve -NRbR°°den bagimsiz olarak seçilen istege bagli olarak bir veya daha fazla sübstitüentle sübstitüe edilen Ci-(, alkili temsil etmektedir. Bu düzenlemenin bir dördüncü yönüyle, A1, floro ve -ORa°dan bagimsiz olarak seçilen istege bagli olarak bir veya daha fazla sübstitüentle sübstitüe edilen Ci-6 alkili temsil etmektedir. Bu düzenlemenin bir besinci yönüyle, Ai sübstitüe edilmemis Ci-6 alkil, tipik olarak inetil, etil, izopropil veya izobutil, özellikle metili temsil etmektedir. Bu düzenlemenin bir altinci yönüyle, A1 -ORa, - COzRd veya -CONRbRC ile monosübstitüe edilmis CH, alkili temsil etmektedir. Bu düzenlemenin bir yedinci yönüyle, Al -ORa veya -NRbRc ile monosübstitüe edilmis CH, alkili temsil etmektedir. Bu düzenlemenin bir sekizinci yönüyle, Al -ORa ve -NRbRc,den bagimsiz olarak seçilen iki sübstitüentle disübstitüe edilmis Cm, alkili temsil etmektedir. Bu düzenlemenin bir dokuzuncu yönüyle, A1 floro ile trisübstitüe edilmis Cu, alkili temsil etmektedir. Bir besinci düzenlemede, Al C3-7 sikloalkil, özellikle siklopropili temsil etmektedir.

A“in seçilen degerleri arasinda hidrojen, siyano, metil, etil, izopropil, izobutil, -CHzORa, - CHzCHzORa, -CHzCOzRd, -CHzCONRbRC ve siklopropil yer alir. Ilave degerler arasinda tritlorometil ve tritloroetil yer alir.

A'”in tipik degerleri arasinda hidrojen, metil, etil, izopropil, izobutil, triflorometil, triIloroetil -CH20Ra ve -CH2CH2ORa yer alir.

Al°in uygun degerleri arasinda hidrojen, metil, etil, izopropil, izobutil, triflorometil, trifloroetil, hidroksimetil ve hidroksietil yer alir.

Allin açiklayici degerleri arasinda hidrojen, metil ve -CH2ORa yer alir.

Al ,in özel degerleri arasinda hidrojen, metil ve hidroksimetil yer alir.

Al °in uygun degerleri arasinda hidrojen ve metil yer alir. Özel bir düzenlemede, A2 hidrojeni temsil etmektedir. Baska bir düzenlemede, A2 Ci-6 alkil, özellikle metili temsil etmektedir.

Abnin seçilen degerleri arasinda hidrojen ve metil yer alir.

Uygun olarak, R4 temsil etmektedir hidrojen veya CH, alkil.

R4ӟn uygun degerleri arasinda hidrojen ve metil yer alir.

Bir düzenlemede, R4 hidrojeni temsil etmektedir. Bir baska düzenlemede, R4 -OR*1 ve - NRbRcsden bagimsiz olarak seçilen istege bagli olarak bir veya daha fazla sübstitüentle sübstitüe edilen Ci-6 alkili temsil etmektedir, bu düzenlemenin bir yönünde, R4 sübstitüe edilmemis C 1-6 alkil, özellikle metili teinsil etmektedir. Bu düzenlemenin bir baska yönünde, R4 -ORa veya -NRbRC ile monosübstitüe edilmis Cu, alkili temsil etmektedir. Bu düzenlemenin baska bir yönünde, R4 -ORa ve -NRbRC” den bagimsiz olarak seçilen iki sübstitüentle disübstitüe edilmis C1-6 alkili temsil etmektedir.

Ra, Rb, RC, Rd veya Re üzerinde, veya heterosilik parça -NRbRC üzerinde spesifik sübstitüentlerin tipik örnekleri arasinda floro, kloro, bromo, metil, etil, izopropil, metoksi, izopropoksi, diflorometoksi, triflorometoksi, metoksimetil, metiltiyo, etiltiyo, metilsülfinil, metilsülfonil, hidroksi, hidroksimetil, hidroksietil, aminometil, siyano, triflorometil, okso, asetil, karboksi, inetoksikarbonil, etoksikarbonil, tert-butoksikarbonil, asetoksi, ainino, metilamino, etilamino, dimetilamino, fenilamino, piridinilamino, asetilamino, asetilaminometil, tert-butoksikarbonilamino, metilsülfonilamino, aminokarbonil, metilaminokarbonil ve dimetilaminokarbonil yer alir.

Tipik olarak, Ra hidrojeni temsil etmektedir; veya Ra Ci-6 alkil, aril(Ci-6)alkil veya heteroaril(C1-6)alkili temsil etmektedir, bu gruplardan herhangi biri yukarida tanimlandigi gibi istege bagli olarak bir veya daha fazla sübstitüentle sübstitüe edilmis olabilir.

Uygun olarak, Ra Cm alkil, aril(Ci-6)alkil veya heteroaril(Ci-6)alkili temsil etmektedir, bu gruplardan herhangi biri yukarida tanimlandigi gibi istege bagli olarak bir veya daha fazla sübstitüentle sübstitüe edilmis olabilir.

Rwnin uygun degerleri arasinda hidrojen; ve metil, etil, benzil veya izoindolil-propil yer alir, bu gruplardan herhangi biri yukarida tanimlandigi gibi istege bagli olarak bir veya daha fazla sübstitüentle sübstitüe edilmis olabilir.

Ru üzerinde uygun sübstitüentlerin seçili örnekleri arasinda CH› alkoksi ve 0ks0 yer alir.

Ra üzerinde spesifik sübstitüentlerin seçilen örnekleri arasinda metoksi ve okso yer alir.

Bir düzenlemede, R21 hidrojeni temsil etmektedir. Baska bir düzenlemede, Ra istege bagli olarak sübstitüe edilmis Cm alkili temsil etmektedir. Bu düzenlemenin bir yönünde, Rtl ideal olarak sübstitüe edilmemis Ci-6 alkili, özellikle metili temsil etmektedir. Bu düzenlemenin baska bir yönüyle, Ra ideal olarak sübstitüe edilmis Ci-6 alkili, Örnegin inetoksietili temsil etmektedir. Baska bir düzenlemede, Ral istege bagli olarak sübstitüe edilmis arili temsil etmektedir. Bu düzenlemenin bir yönünde, Ra sübstitüe edilmemis arili, özellikle fenili temsil etmektedir. Bu düzenlemenin baska bir yönüyle, Ra monosübstitüe edilmis arili, özellikle metilfenili temsil etmektedir. Baska bir düzenlemede, Ra istege bagli olarak sübstitüe edilmis aril(C1-6)alkili, ideal olarak sübstitüe edilmemis aril(Ci-6)alkili, özellikle benzili temsil etmektedir. Bir baska düzenlemede, Ra istege bagli olarak sübstitüe edilmis heteroarili temsil etmektedir. Bir baska düzenlemede, Ra istege bagli olarak sübstitüe edilmis heteroaril(C1. 6)alkili, örnegin dioksoizoindolilpropili temsil etmektedir.

Rwnin spesifik degerleri arasinda metil, metoksietil, benzil ve dioksoizoindolilpropil yer alir.

Uygun olarak, Rti hidrojen veya Ci-6 alkili temsil etmektedir.

R“,nin tek tek degerleri arasinda hidrojen ve metil yer alir. Özel bir yönüyle, Rb hidrojen veya triflorometili; veya Cm alkil, C3-7 sikloalkil, C3-7 sikloalkil(Ci-6)alkil, aril, aril(C 1-6)alkil, C3-7 heterosikloalkil, C3.7 heterosikloalkil(C 1.6)alkil, heteroaril veya heteroaril(Ci-6)alkili temsil etmektedir, bu gruplardan herhangi biri istege bagli olarak yukarida tanimlandigi gibi bir veya daha fazla sübstitüentle sübstitüe edilebilir.

Rb7nin seçilen degerleri arasinda hidrojen; veya CH) alkil, aril(Ci,(,)alkil, C3,7 heterosikloalkil veya C3-7 heterosikloalkil(C1-6)alkil yer alir, bu gruplardan herhangi biri yukarida tanimlandigi gibi istege bagli olarak bir veya daha fazla sübstitüentle sübstitüe edilmis olabilir.

Rh“nin tipik degerleri arasinda hidrojen ve C1-6 alkil yer alir.

Açiklayici bir sekilde, Rb hidrojen veya triflorometili; veya metil, etil, n-propil, izopropil, n- butil, 2-metilpropil, tert-butil, pentil, heksil, siklopropil, siklobutil, siklopentil, sikloheksil, siklopropilmetil, siklobutilmetil, siklopentilmetil, sikloheksilmetil, fenil, benzil, feniletil, azetidinil, tetrahidrofuril, tetrahidrotienil, pirrolidinil, pipen'dinil, homopiperidinil, morfolinil, azetidinilmetil, tetrahidrofurilmetil, pirrolidinilmetil, pirrolidiniletil, pirrolidinilpropil, tiyazolidinilmetil, imidazolidiniletil, piperidinilmetil, piperidiniletil, tetrahidrokinolinilmetil, piperazinilpropil, morfolinilmetil, morfoliniletil, morfolinilpropil, piridinil, indolilmetil, pirazolilmetil, pirazoliletil, imidazolilmetil, imidazoliletil, benzimidazolilmetil, triazolilmetil, piridinilmetil veya piridiniletili temsil etmektedir, bu gruplardan herhangi biri istege bagli olarak yukarida tanimlandigi gibi bir veya daha fazla sübstitüentle sübstitüe edilebilir.

Rblnin temsil edici degerleri arasinda hidrojen; veya metil, etil, n-propil, benzil, pirrolidinil veya morfolinilpropil yer alir, bu gruplardan herhangi biri yukarida tanimlandigi gibi istege bagli olarak bir veya daha fazla sübstitüentle sübstitüe edilmis olabilir.

Rh üzerinde uygun sübstitüentlerin seçili örnekleri arasinda Ci-6 alkoksi, CH, alkiltiyo, Ci-6 alkilsülfinil, CH, alkilsülfonil, hidroksi, siyano, CM alkoksikarbonil, di-(Ci-6)alkilamin0 ve CM alkoksikarbonilamino yer alir.

Rb üzerinde spesifik sübstitüentlerin seçilen örnekleri arasinda metoksi, metiltiyo, metilsülfinil, metilsülfonil, hidroksi, siyano, tert-butoksikarbonil, dimetilamino ve tert- Rbnin spesifik degerleri arasinda hidrojen, metil, metoksietil, metiltiyoetil, metilsülfiniletil, metilsülfoniletil, hidroksietil, siyanoetil, dimetilaminoetil, tert-butoksikarbonilaminoetil, dihidroksipropil, benzil, pirrolidinil, tert-butoksikarbonilpirrolidinil ve morfolinilpropil yer Bir düzenlemede, Rb hidrojeni temsil etmektedir. Baska bir düzenlemede, Rb CH, alkil, özellikle metili temsil etmektedir.

R“nin seçilen degerleri arasinda hidrojen; veya Cu, alkil, C3-7 sikloalkil veya C3.7 heterosikloalkil yer alir, bu gruplardan herhangi biri istege bagli olarak yukarida tanimlandigi gibi bir veya daha fazla sübstitüentle sübstitüe edilebilir. Özel bir yönüyle, RC hidrojen, Ci-6 alkil veya C3-7 sikloalkili temsil etmektedir.

Rwnin temsil edici degerleri arasinda hidrojen; veya metil, siklobutil, sik10pentil, sikloheksil, tetrahidropiranil ve piperidinil yer alir, bu gruplardan herhangi biri istege bagli olarak yukarida tanimlandigi gibi bir veya daha fazla Sübstitüentle sübstitüe edilebilir.

RC üzerinde uygun sübstitüentlerin seçili örnekleri arasinda C2-(, alkilkarbonil ve C2-6 alkoksikarbonil yer alir.

Rc üzerinde spesifik sübstitüentlerin seçilen örnekleri arasinda asetil ve tert-butoksikarbonil yer alir.

R“nin spesifik degerleri arasinda hidrojen, metil, siklobutil, siklopentil, sikloheksil, tetrahidropiranil, asetilpiperidinil ve tert-butoksikarbonilpiperidinil yer alir.

Uygun olarak, RC hidrojen veya Cm alkili temsil etmektedir. Bir düzenlemede, RC hidrojendir. Baska bir düzenlemede, RC CH, alkili, özellikle metil veya etili, özellikle metili temsil etmektedir. Bir baska düzenlemede, RC C3-7 sikloalkil, örnegin siklopropil, siklobutil, siklopentil veya sikloheksili temsil etmektedir.

Alternatif olarak, parça -NRbRC uygun olarak azetidin-l-il, pirrolidiri-l-il, 0ksazolidin-3-il, izoksazolidin-Z-il, tiyazolidin-3-il, izotiyazolidin-Z-il, piperidin-l-il, m0rfolin-4-il, tiyomorfolin-4-il, piperazin-l-il, homopiperidin-l-il, homomorfolin-4-il veya homopiperazin- 1-i1i temsil edebilir, bu gruplardan herhangi biri istege bagli olarak yukarida tanimlandigi gibi bir veya daha fazla sübstitüentle sübstitüe edilebilir.

Heterosilik parça -NRhRC üzerinde uygun sübstitüentlerin seçili örnekleri arasinda C1-6 alkil, Ci-6 alkilsülfonil, hidroksi, hidroksi(Ci-5)alkil, amin0(C1-6)alkil, siyano, okso, C2-6 alkilkarbonil, karboksi, Cu, alkoksikarbonil, amino, C276 alkilkarbonilamino, C276 alkilkarbonilamin0(C1-6)alkil, C2-6 alkoksikarbonilamino, CH, alkilsülfonilamino ve aminokarbonil yer alir.

Heterosiklik parça -NRbRC üzerinde spesifik sübstitüentlerin seçilen Örnekleri arasinda metil, metilsülfonil, hidroksi, hidroksimetil, aminometil, siyano, okso, asetil, karboksi, etoksikarbonil, amino, asetilamino, asetilaminometil, tert-butoksikarbonilamino, metilsülfonilamino ve aminokarbonil yer alir.

Parça -NRbRc üzerinde spesifik degerler arasinda azetidin-l-il, hidroksiazetidin-l-il, hidroksimetilazetidin- l -il, (hidroksi)(hidr0ksimetil)azetidin- 1 -il, aminometil-azetidin- 1 -il, siyanoazetidin-l-il, karboksiazetidin-l-il, aminoazetidin-l-il, aminokarbonilazetidin-l-il, pirrolidin-l-il, aminometilpirrolidin-l-il, oksopirrolidin-l-il, asetilaminometilpirrolidin-1-il, tert-butoksikarbonilaminopirrolidin-l-il, 0kso-0ksazolidin-3-il, hidroksiizoksazolidin-Z-il, tiyazolidin-3-il, oksotiyazolidin-3-il, diokso-izotiyazolidin-2-il, piperidin-l -il, hidroksipiperidin-l-il, hidroksimetilpiperidin-l-il, aminopiperidin-l-il, asetilaminopiperidin- l-il, tert-butoksikarbonilaininopiperidin-l-il, metilsülfonilaminopiperidin-l-il, m0rfolin-4-il, piperazin-l-il, inetilpiperazin-l-il, metilsülfonilpiperazin-l-il, oksopiperazin-l-il, asetilpiperazin- 1 -il, etoksikarbonilpiperazin- 1 -il ve oksohomopiperazin- 1 -il yer alir.

Uygun olarak, Rd hidrojen; veya CH, alkil, aril veya heteroarili temsil etmektedir, bu gruplardan herhangi biri istege bagli olarak yukarida tanimlandigi gibi bir veya daha fazla sübstitüentle sübstitüe edilebilir.

Rd için uygun degerlerin seçilen örnekleri arasinda hidrojen, metil, etil, izopropil, 2- metilpropil, tert-butil, siklopropil, siklobutil, fenil, tiyazolidinil, tienil, imidazolil ve tiyazolil yer alir, bu gruplardan herhangi biri istege bagli olarak yukarida tanimlandigi gibi bir veya daha fazla sübstitüentle sübstitüe edilebilir.

RCl üzerinde uygun sübstitüentlerin seçili örnekleri arasinda halojen, Ci-6 alkil, Ci-s alkoksi, okso, C2-6 alkilkarboniloksi ve di(Ci-6)alkilamino yer alir.

Rd üzerinde özel sübstitüentlerin seçilen örnekleri arasinda tloro, metil, metoksi, okso, asetoksi ve dimetilamino yer alir.

Bir düzenlemede, Rd hidrojeni temsil etmektedir. Baska bir düzenlemede, Rd temsil etmektedir istege bagli olarak sübstitüe edilmis CH, alkili temsil etmektedir. Bu düzenlemenin bir yönünde, Rd ideal olarak sübstitüe edilmemis CH, alkil, örnegin metil, etil, izopropil, 2-metilpr0pil veya tert-butili, özellikle metil veya etili, bilhassa metili temsil etmektedir. Bu düzenlemenin baska bir yönüyle, Rd ideal olarak sübstitüe edilmis Ci-6 alkil, örnegin asetoksimetil, dimetilaminometil ve trifloroetil dahil olmak üzere sübstitüe edilmis metil veya sübstitüe edilmis etili temsil etmektedir. Baska bir düzenlemede, Rd istege bagli olarak sübstitüe edilmis arili temsil etmektedir. Bu düzenlemenin bir yönünde, Rd sübstitüe edilmemis arili, özellikle fenili temsil etmektedir. Bu düzenlemenin baska bir yönüyle, Rd monosübstitüe edilmis arili, özellikle metilfenili temsil etmektedir. Bu bulusun bir baska yönünde, Rd disübstitüe edilmis arili, örnegin dimetoksifenili temsil etmektedir. Bir baska düzenlemede, Rd istege bagli olarak Sübstitüe edilmis heteroaril, örnegin tienil, klorotienil, metiltienil, metilimidazolil veya tiyazolili temsil etmektedir. Baska bir düzenlemede, RCl istege bagli olarak Sübstitüe edilmis C3-7 sikloalkil, örnegin siklopropil veya siklobutili temsil etmektedir. Bir baska düzenlemede, Rd istege bagli olarak Sübstitüe edilmis C3-7 heterosikloalkili, örnegin tiyazolidinil veya oksotiyazolidinili temsil etmektedir.

Rd için spesifik degerlerin seçilen örnekleri arasinda hidrojen, metil, etil, asetoksimetil, dimetilaminometil, etil, tritloroetil, izopropil, 2-metilpropil, tert-butil, siklopropil, siklobutil, fenil, dimetoksifenil, tiyazolidinil, oksotiyazolidinil, tienil, klorotienil, metiltienil, metilimidazolil ve tiyazolil yer alir.

Uygun olarak, Rd hidrojen veya CH, alkili temsil etmektedir.

Rd'nin tek tek degerleri arasinda hidrojen ve metil yer alir.

R“”nin özel bir degeri etildir.

Uygun olarak, R12 hidrojen veya Ci-6 alkili temsil etmektedir.

R12”nin uygun degerleri arasinda hidrojen, triflorometil ve metil yer alir.

Bir birinci düzenlemede, R12 hidrojeni temsil etmektedir. Bir ikinci düzenlemede, R12 tritlorometil temsil etmektedir. Üçüncü düzenlemede, R'2 Ci-6 alkil, özellikle metili temsil etmektedir.

Rl3'ün uygun degerleri arasinda hidrojen ve metil yer alir.

Bir düzenlemede, R'3 hidrojeni temsil etmektedir. Bir baska düzenlemede, R'3 CH, alkil, özellikle metili temsil etmektedir.

Bulusa uygun bilesiklerin bir alt-sinifi, formül (IIA)`ya sahip bilesikler, ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilen tuzlari ve solvatlari ile temsil edilir: Ail hidrojen, siyano, Ci.6 alkil, triflorometil, -CHZCF3, -CHZORa, -CH2CH20Ra, -CH2C02Rd, -CHgCONRbRC veya C3-7 sikloalkili temsil etmektedir; ve Z, R”, R”, R3, Rh, RC ve Rd yukarida tanimlandigi gibidir.

Bir birinci düzenlemede, AIl hidrojeni temsil etmektedir. Bir ikinci düzenlemede, A” siyanoyu temsil etmektedir. Bir üçüncü düzenlemede, A” Cm alkil, tipik olarak inetil, etil, izopropil veya izobutili, özellikle metil veya etil, özellikle metili temsil etmektedir. Bir dördüncü bir düzenlemede, All triflorometil temsil etmektedir. Bir besinci düzenlemede, All -CH2CF3'ü temsil etmektedir. Bir altinci düzenlemede, All -CH20R'“”yi temsil etmektedir.

Bir yedinci düzenlemede, A1 -CHzCHzORmyl temsil etmektedir. Bir sekizinci düzenlemede, A11 -CHzCOzRChyi temsil etmektedir. Bir dokuzuncu düzenlemede, All -CHzCONRbR°”yi temsil etmektedir. Bir onuncu düzenlemede, A” C3-7 sikloalkil, özellikle siklopropili temsil etmektedir.

Genellikle, Aii hidrojen, siyano, CH, alkil, -CH20Ra, -CHzCHzORa, -CHzCOzRd, - CHzCONRbRC veya C3-7 sikloalkili temsil etmektedir.

Amin seçilen degerleri arasinda hidrojen, siyano, metil, etil, izopropil, izobutil, -CH20R3, - CHzCHzORa, -CH2COzRd, -CH2CONRbRc ve siklopropil yer alir.

Uygun olarak, All hidrojen, CH, alkil, triflorometil, -CH2CF3, -CHzORa veya - A”°in uygun degerleri arasinda hidrojen, metil, etil, i20pr0pil, izobutil, triflorometil, - CH2CF3, hidroksimetil ve hidroksietil yer alir.

Tipik olarak, A” hidrojen, Ci-6 alkil veya -CHzORwyi temsil etmektedir.

Al 1 ,in özel degerleri arasinda hidrojen, metil ve hidroksimetil yer alir.

Alhin uygun degerleri arasinda hidrojen ve metil yer alir.

Seçilen bir düzenlemede, A” metil, etil veya hidroksietili temsil etmektedir. Bu düzenlemenin bir birinci yönüyle, All metili temsil etmektedir. Bu düzenlemenin bir ikinci yönüyle All etili temsil etmektedir. Bu düzenlemenin bir üçüncü yönüyle, All hidroksietili temsil etmektedir.

Bulusa uygun bilesiklerin baska bir alt-sinifi formül (IIB),ye sahip bilesikler, ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilen tuzlari ve solvatlari ile temsil edilir: burada Z, Ai 1, R'2 ve R'3 yukarida tanimlandigi gibidir.

Bu bulusa uygun spesifik yeni bilesikler arasinda, preparasyonunun eslik eden Ömeklerde açiklandigi bilesiklerin her biri, ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilen tuzlari ve solvatlari yer alir.

Bu bulusa uygun bilesikler, çesitli beseri rahatsiliklarinin tedavisi ve/veya önlenmesinde yararlidir. Bunlar arasinda enflamatuar, otoimmün ve onkolojik rahatsizliklar; viral hastaliklar ve malarya; ve organ ve hücre nakli reddi yer alir.

Entlamatuar ve otoimmün rahatsizliklar arasinda sistemik otoimmün rahatsizliklar, otoimmün endokrin rahatsizliklar ve organa-özgü otoimmün rahatsizliklar yer alir. Sistemik otoimmün rahatsizliklar arasinda sistemik lupus eritematozus (SLE), psöriyaz, vaskülit, polimiyozit, skleroderrni, multipl skleroz, ankilozan spondilit, romatoid artrit ve Sjögren sendromu yer alir. Otoimmün endokrin rahatsizliklar arasinda tiroidit yer alir. Organa-özgü otoimmün rahatsizliklar arasinda Addison hastaligi, hemolitik veya pemisiyöz anemi, glomerulonefrit (Goodpasture sendromu dahil olmak üzere), Graves hastaligi, idiyopatik trombositopenik purpura, insüline bagimli diyabet, juvenil diyabet, uveit, enflamatuar bagirsak hastaligi (Crohn hastaligi ve ulseratif kolit dahil olmak üzere), pemfigus, atopik dermatit, otoimmün hepatit, primer biliyer siroz, otoimmün pnömonit, otoimmün kardit, miyastenya gravis ve spontanöz infertilite yer alir.

Akut veya kronik olabilen onkolojik rahatsizliklar arasinda memelilerde, özellikle beserilar dahil olmak üzere hayvanlarda proliferatif rahatsizliklar, özellikle kanser yer alir. Kanserin özel kategorileri arasinda hematolojik malignite (lösemi ve lenfoma dahil olmak üzere) ve hematolojik olmayan malignite (kati tümör kanseri, sarkoma, menenjiyoin, gliyoblastoma multiforme, nöroblastom, melanom, gastrik karsinom ve renal hücreli karsinom dahil olinak üzere) yer alir. Kronik lösemi, miyeloid veya lenfoid olabilir. Lösemi çesitleri arasinda lenfoblastik T hücreli lösemi, kronik miyelojenöz lösemi (CML), kronik lenfositik/lenfoid lösemi (CLL), tüylü hücreli lösemi, akut lenfoblastik lösemi (ALL), akut miyelojenöz lösemi (AML), miyelodisplastik sendrom, kronik nötrofîlik lösemi, akut lenfoblastik T hücreli lösemi, plazmasitom, immünoblastik büyük hücreli lösemi, mantle hücreli lösemi, multipl miyelom, akut megakaryoblastik lösemi, akut megakaryositik lösemi, promiyelositik lösemi ve eritrolösemi yer alir. Lenfoma çesitleri arasinda malignan lenfoma, Hodgkin lenfoma, Hodgkin olmayan lenfoma, lenfoblastik T hücreli lenfoma, Burkitt lenfoma, folliküler lenfoma, MALTl lenfoma ve marjinal bölge lenfomasi yer alir. Hematolojik olmayan malignite çesitleri arasinda prostat kanseri, akciger, meme, rektum, kolon, lenf bogumu, mesane, böbrek, pankreas, karaciger, yumurtalik, uterus, serviks, beyin, cilt, kemik, mide ve kas yer alir.

Viral hastaliklar arasinda, Retrovi'ri'dae, Flavi'vi'ri'dae, Picornaviridae dahil olmak üzere virüsün çesitli ailelerinin neden oldugu enfeksiyonlar yer alir. Retroviri'dae ailesinin çesitli türleri arasinda Alpharetrovirus, Betaretrovirus, Gammaretrovirus, Deltaretrovirus, Epsilonretrovirus, Lentivirus ve Spumavirus yer alir. Lentivi'ms genus üyeleri arasinda beseri immün yetmezlik virüsü 1 (HIV-1) ve beseri immün yetmezlik virüsü 2 (HIV-2) yer alir.

Flaviviridae ailesi içinde çesitli türler arasinda Flavi'virus, Pestivirus, Hepaci'vi'rus ve Hepatitz's G Virus yer alir. Flavivi'rus genus üyeleri arasinda Dengue hummasi Virüsü, sari humma virüsü, Bati Nil ensefalit Virüsü ve Japon ensefalit virüsü yer alir. Pestivi'rus genus üyeleri arasinda bovin Viral diyare virüsü (BVDV), klasik domuz atesi Virüsü ve sinir hastalik Virüsü 2 (BDV-2) yer alir. Hepacivirus genus üyeleri arasinda hepatit C Virüsü (HCV) yer alir. Hepatiti's G Virus genus üyeleri arasinda hepatitis G Virüsü yer alir. Picornavi'ridae ailesinin çesitli türleri arasinda Afiovi'rus, Avihepatovirus, Cardiovirus, Enterovirus, Erbovirus, Hepatovi'rus, Kobuvirus, Parechovi'rus, Sapelovirus, Senecavirus, T eschovi'rus ve Tremovirus yer alir. Enterovirus genus üyeleri arasinda poliovirüs, coxsackie A virüs, coxsackie B virüs ve rinovirüs yer alir.

Organ nakil reddi arasinda graft-versus-host reaksiyon hastaligi dahil olmak üzere nakledilmis veya asilanmis organlarin veya hücrelerin (hem alogreftler hem ksenogreftler) reddi yer alir. "Organ" terimi burada kullanildigi haliyle ineinelilerde, özellikle insanlarda tüm organlar veya böbrek, akciger, kemik iligi, saç, kornea, göz (vitröz), kalp, kalp kapakçigi, karaciger, pankreas, kan damari, cilt, kas, kemik, bagisak ve mide dahil olmak üzere organlarin bölümleri anlamindadir. "Red” terimi, burada kullanildigi haliyle, en sonunda nakledilmis organda hücre veya doku ölümüne yol açan, veya nakledilmis organ veya alicinin fonksiyonel kabiliyeti ve yasayabilirligini olumsuz etkileyen alici Vücudun veya nakledilmis organin tüm reaksiyonlari anlamindadir. Özellikle bu, akut ve kronik red reaksiyonlari anlamindadir.

Hücre nakli reddi arasinda hücre nakilleri ve ksenotransplantasyon reddi yer alir.

Ksenotransplantasyon için ana engel, T lenfositler (alogreftlerin reddinden sorumludur) aktif hale getirilmeden önce dahi, dogustan immün sistemin (özellikle Tiden bagimsiz B lenfositler ve makrofajlar) aktif hale gelmesidir. Bu, iki tip ciddi ve erken akut redde neden olur, bunlara sirasiyla hiperakut red ve vasküler red olarak atifta bulunulur. Siklosporin bir dahil olmak üzere geleneksel immünosüpresan ilaçlar, ksenotransplantasyonda etkisizdir. Bu bulusa uygun bilesikler, bu dezavantajdan sorumlu degildir. Bu bulusun bilesiklerinin T”den bagimsiz kseno-antikor üretimini bastirabilme özelligi, ayni zamanda makrofaj aktivasyonu, bunlarin ksenokenik hamster-kalp greftleri alan atiinik, T-kusurlu farelerde ksenograft reddi önleyebilme özelligiyle gösterilebilir.

Bu bulus ayrica bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilen tasiyiciyla iliskili olarak yukarida açiklandigi gibi bulusa uygun bir bilesik, veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilen bir tuzu veya solvatini içeren farmasötik bir bilesim sunmaktadir.

Bulusa uygun farmasötik bilesimler oral, yanaktan, parenteral, nazal, topikal, oftalmik veya rektal uygulama için uygun bir form, veya inhalasyon veya insütlasyonla uygulama için uygun bir form alabilir.

Agizdan uygulama için, farmasötik bilesimler, baglayici maddeler (örnegin önceden jelatinize edilmis misir nisastasi, polivinilpirrolidon veya hidroksipropil metil selüloz), dolgu maddeleri (örnegin laktoz, mikrokristalize selüloz veya kalsiyum hidrojenfosfat); kayganlastiricilar (örnegin magnezyum stearat, talk veya silika); parçalayicilar (örnegin patates nisastasi veya sodyum glikollat); veya islatici maddeler (örnegin sodyum lauril sülfat) gibi farmasötik olarak kabul edilebilen eksipiyanlarla örnegin, geleneksel yollarla hazirlanan tabletler, pastiller veya kapsüller formunu alabilir. Tabletler, bu sahada iyi bilinen usullerle kaplanabilir. Agizdan uygulama için sivi preparasyonlar, örnegin, çözeltiler, suruplar veya süspansiyonlar formunu alabilir, veya bunlar kullanimdan önce su veya baska uygun vehikülle konstitüsyon için kuru bir ürün olarak sunulabilir. Bu tür sivi preparasyonlar, farmasötik olarak kabul edilebilen katki maddeleri, örnegin süspansiyon halinde tutucu maddeler, emülsiyonlastirici maddeler, sulu olmayan vehiküller veya koruyucularla geleneksel yollarla hazirlanabilir. Preparasyonlar ayrica uygun olarak tampon tuzlar, aroma verici maddeler, renklendirici maddeler veya tatlandirici maddeler içerebilir.

Agizdan uygulama için preparasyonlar aktif bilesigin kontrollü salimini sunmak için uygun olarak formüle edilebilir.

Yanaktan uygulama için bilesimler geleneksel sekilde formüle edilen tabletler veya pastiller formunu alabilir.

Formül (lA)”ya sahip bilesikler enjeksiyonla, örnegin bolus enjeksiyon veya iniüzyonla parenteral uygulama için formüle edilebilir. Enjeksiyon için formülasyonlar birim dozaj formunda, örnegin cam ainpüllerde veya çoklu-doz kaplarinda, örnegin cam siselerde sunulabilir. Enjeksiyon için bilesimler, yagli veya sulu vehiküllerde süspansiyonlar, çözeltiler veya emülsiyonlar olarak bu tür formlar alabilir ve süspansiyon halinde tutucu, stabilize edici, koruyucu ve/veya dagitici maddeler gibi formülasyon maddeleri içerebilir. Alternatif olarak, aktif bilesen, kullanimdan önce uygun bir vehikül, örnegin steril pirojen içermeyen suyla konstitüsyon için toz formunda olabilir.

Yukarida açiklanan formülasyonlara ilaveten, formül (IA)”ya sahip bilesikler ayrica bir depo preparasyonu olarak formüle edilebilir. Bu uzun süreli formülasyonlar, iinplantasyonla veya kas içine enjeksiyonla uygulanabilir.

Nazal uygulama veya inhalasyonla uygulama için, bu bulusa uygun bilesikler, uygun bir itici gaz, örnegin diklorodiflorometan, florotriklorometan, diklorotetrafloroetan, karbon dioksit veya baska uygun gaz veya gazlar karisiminin kullanimiyla basinçli ambalajlar veya bir nebülizör için bir aerosol sprey sunumu formunda uygun olarak iletilebilir.

Bilesimler, arzu edilirse, aktif bilesen içeren bir veya daha fazla birim dozaj form içerebilen bir ambalaj veya dagitici cihazda sunulabilir. Ambalaj veya dagitici cihaza uygulama için talimatlar eslik edebilir.

Topikal uygulama için, bu bulusta kullanim için bilesikler bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilen tasiyici içinde süspansiyon halinde tutulan veya çözündürülen aktif bilesen içeren uygun bir merhemde uygun olarak forinüle edilebilir. Özel tasiyicilar arasinda, örnegin, mineral yag, sivi petrol, propilen glikol, polioksietilen, polioksipropilen, emülsiyonlastirici mum ve su yer alir. Alternatif olarak, bu bulusta kullanim için bilesikler bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilen tasiyici içinde süspansiyon halinde tutulan veya çözündürülen aktif bilesen içeren uygun bir losyon halinde formüle edilebilir. Özel tasiyicilar arasinda, örnegin, mineral yag, sorbitan monostearat, polisorbat 60, setil esterler mumu, setearil alkol, benzil alkol, 2-0ktildodekanol ve su yer alir.

Oftalmik uygulama için, bu bulusta kullanim için bilesikler uygun olarak bir bakterisidal veya fungisidal madde, örnegin fenilmerkürik nitrat, benzilalkonyum klorür veya klorheksidin asetat gibi bir koruyucu ile veya bu olmadan izotonik, pH-ayarli steril salin içinde mikronize edilmis süspansiyonlar halinde formüle edilebilir. Alternatif olarak, oftalmik uygulama için, bilesikler petrolatum gibi bir merhem içinde formüle edilebilir.

Rektal uygulama için bu bulusta kullanim için bilesikler, süppozituarlar halinde uygun olarak formüle edilebilir. Bunlar, aktif bilesenin, oda sicakliginda kati olan fakat rektal sicaklikta sivi olan ve böylelikel aktif bileseni salmak için rektuinda eriyecek olan tahris edici olmayan uygun bir eksipiyanla karistirilmasiyla hazirlanabilir. Bu tür malzemeler arasinda, örnegin, kakao yagi, balmumu ve polietilen glikoller yer alir. Özel bir durumun profîlaksisi veya tedavisi için gereken bulusta kullanim için bir bilesigin miktari, seçilen bilesik ve tedavi edilecek hastanin durumuna bagli olarak degisecektir.

Ancak genelde, günlük dozajlar, agizdan veya yanaktan uygulama için yaklasik 10 ng/kg ila vücut agirligi, parenteral uygulama için yaklasik 10 ng/kg ila 50 mg/kg vücut agirligi araliginda ve nazal uygulama veya inhalasyon veya insüflasyonla uygulama için yaklasik degisebilir.

Yukarida formül (IA)°ya sahip bilesikler, formül (III),e sahip bir bilesigin formül (IV)°e sahip bir bilesikle reaksiyona sokulmasini içeren bir islemle hazirlanabilir: Rl -NH2,dir; R2 ve R3 sirasiyla R'2 ve R'37e karsilik gelir; Q, R12 ve R13 yukarida tanimlandigi gibidir; ve Ll uygun bir ayrilan grubu temsil etmektedir.

Ayrilan grup Ll tipik olarak bir halojen atom, yani klorodur.

Reaksiyon genellikle bir baz, tipik olarak N,N-diizopr0piletilarnin gibi bir organik amin varliginda gerçeklestirilecektir. Reaksiyon bir uygun çözücü, örnegin, bir silik eter çözücü, örnegin 1,4-di0ksan, veya bir dipolar aprotik çözücü, örnegin MN-dimetilformamid, veya bir C”, alkanol, örnegin n-butanol içinde ortam sicakliginda veya yükseltilmis sicaklikta uygun olarak gerçeklestirilir.

Baska bir prosedürde, yukarida formül (IA)”ya sahip bilesikler, burada Y -C(O)-“yu temsil etmektedir, formül LZ-C(O)-Z,ye sahip bir bilesigin, formül (VA), (VB), (VC), (VD) veya (VE)”ye sahip bir bilesikle reaksiyona girinesini içeren bir islemle hazirlanabilir: i//Ls l Nßq i " l NIN burada V, W, Z, A1, A2, R1, R2 ve R3 yukarida tanimlandigi gibidir, ve L2 uygun bir ayrilan grubu temsil etmektedir.

Ayrilan grup L2 tipik olarak bir halojen atom, örnegin, klorodur.

Reaksiyon uygun olarak ortam sicakliginda, uygun bir çözücü, örnegin, bir etereal çözücü, örnegin 1,4-di0ksan, veya bir klorlanmis çözücü, örnegin diklorometan içinde, tipik olarak bir baz varliginda gerçeklestirilir. Reaksiyonda kullanim için uygun bir baz, bir organik baz, örnegin N,N-dusopropiletilamin, veya bir inorganik baz, örnegin potasyum karbonat olabilir.

Alternatif olarak, ayrilan grup L2 2-metil-3-(trif`lorometilsülfonil)-lH-imidazol-3-ium-l-il olabilir, bu durumda reaksiyon ortam sicakliginda bir organik çözücü, örnegin asetonitril içinde uygun olarak gerçeklestirilebilir.

Degisken bir prosedürde, yukarida formül (IA),ya sahip bilesikler, burada Y -C(O)-°yu temsil etmektedir, yukarida tanimlandigi gibi formül (VA), (VB), (VC), (VD) veya (VE)”ye sahip bir bilesigin, formül Z-CO2Hiye sahip bir bilesik reaksiyona sokulmasini içeren bir islemle hazirlanabilir. Benzer sekilde, yukarida formül (IA)° ya sahip bilesikler, burada Y -C(O)C(O)- (VEYye sahip bir bilesigin, formül Z-C(O)CO2H°ye sahip bir bilesikle reaksiyona sokulmasini içeren bir islemle hazirlanabilir.

Reaksiyon uygun olarak ortam sicakliginda uygun bir çözücü, yani bir dipolar aprotik çözücü, örnegin MN-dimetilformamid içinde, tipik olarak bir kenetleyici reaktif madde ve bir haz varliginda gerçeklestirilir. Reaksiyonda kullaniin için uygun bir kenetleyici reaktif madde 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N ', '-tetrametiluronyum heksaflorofosfat (HATU) olabilir.

Reaksiyonda kullanim için uygun bir baz, bir organik baz, örnegin MN-diizopropiletilamin olabilir.

Baska bir prosedürde, yukarida formül ([A)°ya sahip bilesikler, burada Y -C(O)NH-°yi temsil etmektedir, yukarida tanimlandigi gibi formül (VA), (VB), (VC), (VD) veya (VE)”ye sahip bir bilesigin, formül Z-N=C=O°ya sahip bir izosiyanat türeviyle reaksiyona sokulmasini içeren bir islemle hazirlanabilir, burada Z yukarida tanimlandigi gibidir.

Reaksiyon uygun bir sicaklikta, örnegin, ortam sicakligi veya 0°C alaninda bir sicaklikta, uygun bir çözücü veya çözücüler karisimi içinde uygun olarak gerçeklestirilir. Bu tür çözücü veya çözücüler tipik olarak bir etereal çözücü, örnegin 1,4-dioksan veya tetrahidrofuran, bir klorlanmis çözücü, örnegin diklorometan, bir nitril içeren çözücü, örnegin asetonitril, ve bir dipolar aprotik çözücü, örnegin N,N-dimetilformamidden uygun olarak seçilebilir. Reaksiyon istege bagli olarak bir haz, örnegin bir organik baz, örnegin diizopropilamin, N,N- diizopropiletilamin veya trietilamin varliginda gerçeklestirilebilir.

Alternatif olarak, yukarida formül (IA)”ya sahip bilesikler, burada Y -C(O)NH-°yi temsil etmektedir, yukarida tanimlandigi gibi formül (VA), (VB), (VC), (VD) veya (VE)”ye sahip bir bilesigin, trifosgen veya 1,1'-karbonildiimidazol varliginda formül Z-NHfye sahip bir bilesikle reaksiyona sokulmasini içeren bir islemle hazirlanabilir, burada Z yukarida tanimlandigi gibidir.

Reaksiyon uygun olarak ortam sicakliginda uygun bir çözücü, yani bir klorlanmis çözücü, örnegin diklorometan, veya bir dipolar aprotik çözücü, örnegin NN-dimetilformamid içinde, tipik olarak bir baz, yani bir organik baz, örnegin MN-diizopropiletilamin varliginda gerçeklestirilir.

Alternatif olarak, yukarida formül (IA)”ya sahip bilesikler, burada Y -C(O)NH-°yi temsil etmektedir, asagidakileri içeren bir iki asamali islemle hazirlanabilir: (i) formül Z-NH2”ye sahip bir bilesigin, burada Z yukarida tanimlandigi gibidir, fenil kloroformatla reaksiyona sokulmasi; ve (ii) yukarida tanimlandigi gibi formül (VA), (VB), (VC), (VD) veya (VE)”ye sahip bir bilesikle elde edilen malzemenin reaksiyona sokulmasi.

Yukaridaki islemin asama (i),i uygun bir sicaklikta, örnegin, ortam sicakliginda veya 0°C alaninda bir sicaklikta, uygun bir çözücü, örnegin, bir silik eter çözücüsü, örnegin tetrahidrofuran, veya bir klorlaninis çözücü, örnegin diklorometan, veya bir nitril içeren çözücü, örnegin asetonitril içinde, tipik olarak bir baz, örnegin, bir organik baz örnegin piridin veya trietilamin varliginda uygun olarak gerçeklestirilir. Asama (ii) ortam sicakliginda veya yükseltilmis sicaklikta uygun bir çözücü, örnegin, bir sülfoksit çözücüsü, örnegin dimetil sülfoksit veya bir nitril içeren çözücü, örnegin asetonitril içinde, tipik olarak bir baz, örnegin, bir organik baz, örnegin MN-diizopropiletilamin varliginda uygun olarak gerçeklestirilir.

Yukarida formül (VA), (VB), (VC), (VD) veya (VEYye sahip ara maddeler yukarida tanimlandigi gibi formül (III),e sahip bir bilesigin, formül (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID) veya (VllE)”ye sahip bir bilesikle reaksiyona sokulmasiyla hazirlanabilir: 1119 ?P lîp (virA) (VHB) (VIIC) burada V, W, A1 ve A2 yukarida tanimlandigi gibidir, ve Rp hidrojen veya bir N-koruyucu grubu temsil etmektedir; bunu, gerektigi gibi, N-koruyucu grup Rpinin giderilmesi takip eder.

N-koruyucu grup Rp tipik olarak tert-butoksikarbonil (BOCTdir. Alternatif olarak, N- koruyucu grup Rp tipik olarak benzil olabilir.

Bilesik (III) ve bilesik (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID) veya (VIIE) arasinda reaksiyon, bilesikler (III) ve (IV) arasinda reaksiyon için açiklananlara benzer kosullar altinda uygun olarak gerçeklestirilir.

Alternatif olarak, bilesik (III) ve bilesik (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID) veya (VIIE) arasinda reaksiyon uygun bir sicaklikta (ortam veya yükseltilmis) bir çözücü, Örnegin asetonitril veya MN-dimetilformamid içinde, ideal olarak bir kenetleyici madde, örnegin benzotriazol-l- iloksitris(dimetilamin0)-fosfonyum heksaflorofosfat (BOP) veya (benzotriazol-l- iloksi)tripirrolidino-fosfonyum heksatlorofosfat (PyBOP), ve bir baz, örnegin, bir organik baz, örnegin l,8-diazabisiklo[ varliginda gerçeklestirilebilir.

N-koruyucu grup RP BOC oldugunda, BOC grubunun müteakip giderilmesi tipik olarak be bir asit, yani bir mineral asit, örnegin hidroklorik asit, veya bir organik asit, örnegin trifloroasetik asitle muameleyle gerçeklestirilebilir. Alternatif olarak, BOC grubu, trimetilsilil triflorometansülfonat ve 2,6-lutidinle muameleyle, tipik olarak ortam sicakliginda uygun bir çözücü, yani bir klorlanmis çözücü, örnegin diklorometan içinde giderilebilir.

N-koruyucu grup RP, benzil oldugunda, benzil grubun müteakip giderilmesi tipik olarak uygun sekilde bir yükseltilmis sicaklikta, amonyum format varliginda bir hidrojenasyon katalizörü, örnegin kömür üzerinde palladyumla muameleyle gerçeklestirilebilir.

Yukarida formül (lll)°e sahip ara maddeler, formül R3-N(H)NH2,ye sahip bir bilesigin, formül (Vlll)`e sahip bir bilesikle reaksiyona sokulmasiyla hazirlanabilir: burada R1, R2, R3 ve Ll yukarida tanimlandigi gibidir, ve L5 uygun bir ayrilan grubu temsil etmektedir.

Ayrilan grup L5 tipik olarak bir halojen atom, örnegin, klorodur.

Reaksiyon genellikle bir baz, tipik olarak bir organik amin örnegin trietilamin varliginda gerçeklestirilecektir. Reaksiyon ortam sicakliginda veya yükseltilmis sicaklikta uygun bir çözücü, örnegin, bir silik eter çözücüsü, örnegin tetrahidrofuran içinde uygun olarak gerçeklestirilir.

Benzer sekilde, yukarida formül (VA), (VB), (VC), (VD) veya (VE),ye sahip ara maddeler, formül R3-N(H)NH2,ye sahip bir bilesigin, formül (IXA), (IXB), (IXC), (IXD) veya (IXE)°ye sahip bir bilesikle reaksiyona sokulmasiyla hazirlanabilir: > R'ÄN If R* \N L5 1 .v (IXD) I ' (IXE) burada V, W, A1, A2, R1, R2, R3, Rp ve L5; R3-N(H)NH2 ve bilesik (VIII) arasinda reaksiyon için yukarida açiklananlara benzer kosullar altinda yukarida tanimlandigi gibidir; bunu, gerektigi sekilde, yukarida açiklandigi gibi N-koruyucu grubu Rp°nin giderilmesi takip eder.

Yukarida formül (lXA), (IXB), (IXC), (IXD) veya ([XE)°nin ara maddeleri, yukarida tanimlandigi gibi formül (VIIA), (VIIB), (VllC), (VIID) veya (VllEYye sahip bir bilesigin, bilesik (III) ve formül (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID) veya (VIIE)”ye sahip bir bilesik arasinda reaksiyon için yukarida açiklananlara benzer kosullar altinda yukarida tanimlandigi gibi formül (VIII)°e sahip bir bilesikle reaksiyona sokulmasiyla hazirlanabilir.

Bunlar piyasada satilmadiginda, formül (IV), (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID), (VIIE) ve (VIII),e sahip baslangiç malzemeleri, eslik eden Örneklerde açiklananlara benzer usullerle, veya bu sahada iyi bilinen standart usullerle hazirlanabilir.

Yukaridaki islemlerin herhangi birinden baslangiçta elde edilen formül (IAYya sahip herhangi bir bilesigin, uygun oldugunda, müteakip olarak bu sahada bilinen tekniklerle formül (1A),ya sahip baska bir bilesige genisletilebilecegi anlasilacaktir. Örnekleme yoluyla, bir N-BOC parçayi içeren formül (IA)”ya sahip bir bilesik bir asit, yani bir mineral asit, örnegin hidroklorik asit, veya bir organik asit, örnegin trifloroasetik asitle muameleyle bir N- H parçayi içeren karsilik gelen bilesige dönüstürülebilir.

Formül (IA)°ya sahip bir bilesik, burada R13 hidrojeni temsil etmektedir, karsilik gelen bilesige, burada R13 CH) alkili, örnegin, metili temsil etmektedir, bir CH, alkil halojenür, örnegin, iyodometanla muameleyle, çogunlukla bir haz, uygun olarak bir kuvvetli inorganik baz, örnegin, sodyum hidrür varliginda dönüstürülebilir. Ürünlerin bir karisimi, bulusa göre bilesiklerin preparasyonu için yukarida açiklanan islemlerin herhangi birinden elde edildiginde, arzu edilen ürün bundan uygun bir asamada, geleneksel usullerle, örnegin preparatif HPLC; veya kolon kromatografisiyle, uygun bir çözücü sistemiyle baglantili olarak örnegin, silika ve/veya alüminyumu kullanarak ayrilabilir.

Bulusa göre bilesiklerin preparasyonu için yukarida açiklanan islemler, stereoizoinerlerin karisimlarina yol açtiginda, bu izomerler geleneksel tekniklerle ayrilabilir. Özellikle, formül (IA)”ya sahip bir bilesigin özel bir enantiomerini elde etmek arzu edildiginde bu, enantiomerleri çözündürmek için herhangi uygun bir geleneksel prosedür kullanilarak enantiomerlerin karsilik gelen bir karisimindan elde edilebilir. Dolayisiyla, örnegin, diastereomerik türevler, örnegin tuzlar, formül (IA)7ya sahip enantiomerlerin, örnegin bir rasemat, ve uygun bir kiral bilesik, örnegin bir kiral bazin bir karisiminin reaksiyonuyla üretilebilir. Diastereomerler daha sonra herhangi uygun bir yolla, örnegin kristallestirmeyle, ve arzu edilen geri kazanilan enantiomerin, örnegin diastereomerin bir tuz oldugu durumda bir asitle muameleyle ayrilabilir. Baska bir çözündürme isleminde, formül (lAYya sahip bir rasemat, kiral HPLC kullanilarak ayrilabilir. Bundan baska, arzu edilirse, özel bir enantiomer, yukarida açiklanan islemlerin birinde uygun bir kiral ara madde kullanilarak elde edilebilir.

Alternatif olarak, özel bir enantiomer, bir esteraz kullanilarak bir enantiomere özgü enzimatik biyo-dönüsüm, örnegin bir ester hidrolizin gerçeklestirilmesiyle, ve ardindan sadece enantiomerik olarak saf reaksiyona girmemis ester antipoddan hidrolize edilmis asidin saflastirilmasiyla elde edilebilir. Kromatografi, yeniden kristallestirme ve baska geleneksel ayirma prosedürleri bulusun özel bir geometrik izomerini elde etmek arzu edildiginde ara maddeler veya nihai ürünlerle ayrica kullanilabilir.

Yukaridaki sentetik dizilerin herhangi biri boyunca, ilgili moleküllerin herhangi biri üzerinde duyarli veya reaktif gruplari korumak gerekli olabilir ve/veya arzu edilebilir. Bu, geleneksel koruyucu gruplar, örnegin Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; ve T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Syntheses, John Wiley & Sons, 3. baski, 1999lda açiklananlar araciligiyla gerçeklestirilebilir.

Koruyucu gruplar bu sahada bilinen usuller kullanilarak herhangi uygun bir müteakip asamada giderilebilir.

Asagidaki Örnekler bulusa göre bilesiklerin preparasyonunu göstermektedir.

Bu bulusa uygun bilesikler, beseri PI4KIIIß aktivitesini kuvvetli sekilde inhibe eder.

PI4KIIIß Enzim Inhibisyon Analizi Prosedür A Bilesikler, Invitrogen ve Promega`dan reaktif maddeler kullanilarak analiz edildi. Bilesikler, uMWik bir baslangiç konsantrasyonundan 3-kat seri seyreltmeler halinde %1 DMSO (nihai) içinde tarandi. 2.5X PI4KB reaktif maddesi, 2.5X PI Lipid Kinaz Substrati/ ATP karisim ve 5)( bilesikleri, 20 mM Tris pH 7.5, 0.5 mM EGTA, 2 mM DTT, 5 mM MgClz, nihai ATP konsantrasyonu, 10 uM'ydi. Saptama reaktif maddeleri ADP-GloTM Reaktif maddesi ve ADP-GloTM Saptama Reaktif maddesinden (Promega) olustu.

Kisaca, bilesik, PI4Kß,ye ilave edildi, bunu ATP/PI Lipid Kinaz Substrat karisimi ilavesi takip etti. Reaksiyon karisimi, 60 dakika oda sicakliginda inkübe edildi. ADP-GloTM reaktif maddesi ilave edildi ve plaka 40 dakika oda sicakliginda inkübe edildi, bunu ADP-GloTM Saptama Reaktif maddesinin ilavesi takip etti. Plaka, bir 120 dakika daha inkübe edildi ve bir Luminescence plaka okuyucu üzerinde okundu. Veriler, model no 205 kullanilarak IDBSSden XLfît ile uyduruldu.

Prosedür B Bilesikler, bir PI4Kbeta Adapta analiz kullanilarak analiz edildi. Bilesikler, 10 uMalik bir baslangiç konsantrasyonundan 3-kat seri seyreltmeler halinde %1 DMSO (nihai) içinde tarandi. 2X PI4KB (PI4K beta)/PI Lipid Kinaz Substrat karisimi 50 mM HEPES pH 7.5, PI4KB, ve 100 uM PI Lipid Kinaz Substrattan olustu. Analizde nihai ATP konsantrasyonu, uM°ydi. Saptama karisimi EDTA (30 mM), Eu-anti-ADP antikoru (6 nM) ve ADP izleyiciden olustu. Saptama karisimi, 5-150 uM ATP için izleyicinin EC60 konsantrasyonunu Kisaca, ATP, bilesige ilave edildi, bunu bir PI4Kß/Pl Lipid Kinaz Substrat karisiminin ilavesi takip etti. Plaka, karistirmak için 30 saniye çalkalandi, ardindan kisaca santrifüjlendi.

Reaksiyon karisimi 60 dakika oda sicakliginda inkübe edildi. Saptama karisimi ilave edildi, daha sonra plaka çalkalandi ve santrifüjlendi. Plaka 60 dakika oda sicakliginda inkübe edildi ve bir floresan plaka okuyucu üzerinde okundu. Veriler, model numarasi 205 kullanilarak Yukarida analizde test edildiginde (Prosedür A veya Prosedür B), eslik eden Örneklerin bilesiklerinin hepsinin 50 uM veya daha fazla beseri Pl4Klllß aktivitesinin inhibisyonu için Bu bulusa uygun birtakim bilesikler, asagida açiklanan MLR testinde ölçüldügünde kuvvetli inhibitörlerdir.

Karisik Lenfosit Reaksiyon (MLR) Testi Insan periferal mononükleer kan hücreleri (PBMCler), beyaz kan hücrelerinden izole edildi, bu, Ficoll (Lyrnphoprep, Axis-Shield PoC AS, Oslo, Norveç) yogunluk asamali santriû'igasyon ile saglikli kan donörlerinden elde edildi. F icoll-plazma arayüzünde hücreler üç kez yikandi ve "Cevap veren" hücreler olarak kullanildi. RPMI 1788 (ATCC, N° CCL- 156) hücreleri, mitomisin C (Kyowa, Nycomed, Brüksel, Belçika) ile muamele edildi ve U/ml Genetisin (Gibco, LifeTechnologies, UK) ile takviye edilmis RPM] 1640 ortaminda (BioWhittaker, Lonza, Belçika) birlikte kültürlendi. Hücreler, düz tabanli 96-kuyucuklu mikrotitre doku kültürü plakalarinda (TTP, Isviçre) üç kez kültürlendi. 5 gün sonra, hücreler, 1 uCi metil-3H timidin (MP Biomedicals, ABD) ile titrestirildi, 18 saat sonra cam filtre kagidi üzerinde toplandi ve sayildi. Proliferasyon degerleri, dakika basina sayim (cpm) olarak ifade edildi, ve bir bos MLR testiyle (özdestir, fakat ilave edilen bilesik yoktur) ilgili olarak noktali bir gratikten belirlendi. IC50 degeri, MLRain bir %50 inhibisyonuyla sonuçlanan test bilesiginin (uM olarak ifade edilir) en düsük konsantrasyonunu temsil etmektedir.

Eslik eden Örneklerin birtakim bilesiklerinin MLR testinde 10 uM veya daha iyi IC50 degerlerini olusturdugu tespit edildi. ÖRNEKLER Kisaltmalar THF: tetrahidrofuran MeOH: metanol DMF: N,N-dimetilformamid DMSO: dimetil sülfoksit DCM: dikloromctan DIPEA: MN-diizopropiletilamin TFA: trifloroasetik asit EtOAc: etil asetat MCPBA: 3-kloroper0ksibenzoik asit DMAP: 4-(dimetilamino)piridin HATU: O-(7-azabenzotriazol- l -il)-N,]\/',N',N'-tetrametiluronyum heksailorofosfat Pd(dppi)Clz: [l,1'-bis(difcnilfosfino)fcrrosen]dikloropalladyum(ll) MS: Kütle Spektrometrisi M: kütle RT: Tutma süresi r.t.: oda sicakligi LCMS: Sivi Kromatografisi Kütle Spcktrometrisi HPLC: Yüksek Performansli Sivi Kromatograiisi Analitik Usuller Usul 1 (5 dakika) Yüksek pH (yaklasik pH 9.5) Kolon: Waters XBridge, C18, 2.1 x 20 mm, 25 um Çözücü A: su içinde 10 mM amonyum format + %0.1 amonyak çözeltisi Çözücü B: asetonitril + %5 çözücü A + %01 amonyak çözeltisi Gradyan Programi: 1.50 5.0 95.0 Süre %A %B 2.50 5.0 95.0 3.00 95.0 5.0 Yüksek pH (yaklasik pH 9.5) Kolon: Waters XBridge, C18, 2.1 x 20 mm, 2.5 mm Çözücü A: su içinde 10 mM amonyum format + %0.1 amonyak çözeltisi Çözücü B: asetonitril + %5 çözücü A + %01 amonyak çözeltisi Gradyan Programi: Süre %A %B 4.00 5.0 95 .0 .00 5.0 95 .0 .10 95.0 5.0 Düsük pH (yaklasik pH 3) Kolon: Waters XBridge, C1& 2.1 x 20 mm, 2.5 pm Çözücü A: su içinde 10 mM amonyum format + %0.1 formik asit çözeltisi Çözücü B: asetonitril + %5 çözücü A + %01 formik asit çözeltisi Gradyan Programi: Süre %A %B Süre %A %B 1.50 5.0 95.0 2.50 5.0 950 3.00 95.0 5.0 Düsük pH (yaklasik pH 3) Kolon: Waters XBridgc, C1& 2.1 x 20 mm, 2.5 pm Çözücü A: su içinde 10 mM amonyum format + %0.1 formik asit çözeltisi Çözücü B: asetonitril + %5 çözücü A + %0.] formik asit çözeltisi Gradyan Programi: 4.00 5.0 950 .00 5.0 95.0 .10 95.0 5 .0 Method 5 Yüksek pH (yaklasik pH 9.5) Kolon: Waters XBridge, C18, 2.1 x 20 mm, 2.5 um Çözücü A: su içinde 10 mM amonyum format + %0.1 amonyak çözeltisi Çözücü B: asetonitril + %5 çözücü A + %01 amonyak çözeltisi Gradyan Programi: Waters Acquity-SQD Çözücü A: 10 mM amonyum format + %0.1 amonyak Çözücü B: %95 asetonitril + %5 su + %0.1 amonyak Gradyan Programi: 6-Amin0-4-kl0r0-lH-pirazolo [3.4-dlpirimidin Bir THF (40 mL) ve HzO (4 mL) karisimi içinde bir 2-amin0-4,6-dikloropirimidin-S- karbaldehid (1.92 g, 10 mmol) ve trietilamin ( süspansiyonuna hidrazin (%64, oda sicakliginda damla damla ilave edildi. Reaksiyon karisimi 4 saat sürekli karistirildi, daha sonra uçucu malzeme vakum altinda giderildi. Kalinti HzO ile çökeltildi. Çökelti H2O ile yikandi, ve basliktaki bilesigi (1.8 g, kantitatif) sari bir kati olarak sunmak için vakum altinda kurutuldu. 13C NMR ö (DMSO-de, 75 MHz) , 170 [M+H]+. 6-Amin0-4-(piperazin-1-il)-lH-pirazolol3,4-d]pirimidin DMF (4 mL) içinde bir Ara madde 1 (169 mg, 1 mmol) ve piperazin (86 mg, l ininol) süspansiyonuna DIPEA ( oda sicakliginda ilave edildi, ve reaksiyon karisimi gece boyunca sürekli karistirildi. Basliktaki bilesi'gi' (240 mg, kantitatif) sari bir kati olarak sunmak için uçucu malzeme indirgenmis basinç altinda buharlastirildi, ve kalinti, soguk DCM içinde çökeltildi. 13C NMR ö (DMSO-de, 75 MHZ) , 156.9 (C- 7a), 220 [M+H]+. pirimidin butoksikabonil)piperazin ( oda sicakliginda ilave edildi, ve reaksiyon karisimi 100°Csde 36 saat isitildi. Basliktaki bilesigi (1.2 g, %76) sari bir kati olarak sunmak için uçucu malzeme indirgenmis basinç altinda buharlastirildi, ve kalinti su içinde çökeltildi. ön (DMSO-de, 1.16 ((1, J 6 Hz, ARA MADDE 4 (Usul A) 6-Amîn0-4-I2-(S-metilpiperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidin Bir DCM (3 mL) ve trifloroasetik asit (3 mL) karisimi içinde bir Ara madde 3 (193 mg, 0.58 mmol) çözeltisi oda sicakliginda 1 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi in vacuo buharlastirildi ve NH3-MeOH çözeltisiyle kuruyana kadar birlikte buharlastirildi. Basliktaki bilesik, daha fazla seyreltme olmadan müteakip reaksiyonlarda kullanilan bir ham ürün olarak eide edildi. MS (m/z) 234 [M+H]+. 2-Amin0-6-kl0r0-4-[2-(S)-metil-4-(tert-butoksikarbonil)piperazin-1-il] pirimidin-S- karbaldehid DIPEA (piperazin (2 g, mmol) ilave edildi, ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 24 saat karistirildi. Basliktaki bilesigi (3.37 g, %94) sari bir kati olarak sunmak için uçucu malzeme buharlastirildi, ve kalinti su içinde çökeltildi. '3C NMR ö (DMSO-d6, 75 MHz) , 356 [M+H]+. 6-Amîn0-4-I2-(S)-metil-4-(tert-butoksikarbonil)piperazin-1-ill-l-metilpirazolol3,4- gmirimidin 2.38 mmol) 0°C,de ilave edildi. Elde edilen çözelti 0°C5de 15 dakika karistirildi, daha sonra iyodometan ( ilave edildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina yavas yavas isitildi ve 3.5 saat sürekli karistirildi. Basliktaki bilesigi (492 mg, %47) beyaz bir kati olarak sunmak için reaksiyon karisimi konsantre edildi ve silika jel kromatografisiyle (DCMzMeOH , Alternatif Preparasyon THF içinde (6 mL) bir Ara madde 5 (356 mg, 1 mmol) ve trietilamin ( çözeltisine 0°Csde metilhidrazin ( ilave edildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina yavas yavas isitildi ve 42 saat sürekli karistirildi. Basliktaki bilesigi (240 mg, kromatografîsiyle (DCMzMeOH 50: 1) saflastirildi. 6-Amin0-4-[2-(S)-metilpiperazin-l-ill-1-metilpirazolol3,4-dl pirimidin Usul A Ara madde 6 (87 mg, kullanilarak hazirlandi. Basliktaki bilesik, daha fazla seyreltme olmadan müteakip reaksiyonlarda kullanilan bir ham ürün olarak elde edildi. MS (m/z) 248 [M+H]+.

AlternatifPreparasyon karistirildi. Basliktaki bilesik dihidroklorürü (5.2 g, %98) sari bir kati olarak elde etmek için reaksiyon karisimi i'n vacuo konsantre edildi. daha sonra dietil eterle toz haline getirildi.

LCMS (ES+) [M+H]+ 248, RT 1.40 dakika (usul 2). l-g2-Amin0-4,6-dikloropirimidin-5-il)etan01 2-amino- ilave edildi ve karisim azot altinda -78°C,ye sogutuldu. Karisima metilmagnezyum klorür (THF içinde yavas yavas ilave edildi. Metilmagnezyum klorürün bir sivi bölüntüsü ( sönümlenmeden Önce - 78°C`de 30 dakika karistirildi. Bir kismi kati olustu. Karisim nötralize edildi ve suyla seyreltildi, daha sonra EtOAc ( ile ekstrakte edildi. Kati çikarildi, ve sulu tabaka daha fazla (%10 MeOH/DCM, 3 x ekstrakte edildi. Organik tabakalar birlestirildi ve sodyum sülfat üzerinde kurutuldu. Konsantrasyon basliktaki bilesigi (0.45 g, %468) daha fazla seyreltme olmadan ham kullanilan soluk sari bir kati olarak in vacuo sundu. ön (DMSO- 1-(2-Amin0-4,6-dikloropirimidin-S-il)etan0n Ara madde 8”e ( ilave edildi. Karisim gece boyunca oda sicakligina sogutulmadan önce 40°C,de 2.5 saat isitildi. Karisima ayrica manganez dioksit (2.9 g, 34.2 mmol) ilave edildi ve karisim 40°Cade 3 saat isitildi. Karisim oda sicakligina sogutuldu ve celite ile süzüldü. Çözücü basliktaki bilesigi (0.29 g, %653) soluk sari bir kati olarak elde etmek için in vacuo giderildi. öH tert-Butil (3S)-4-(5-asetil-2-amin0-6-kloropirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-c mmol) ilave edildi ve katilar 1,4-di0ksan (10 mL) içinde çözündürüldü. Buna DIPEA ( ilave edildi ve karisim gece boyunca oda sicakligina sogutulmadan önce 80°Cide 5 saat isitildi. Basliktaki bilesigi (0.47 g, %899) beyaz bir köpük olarak elde etmek için çözücü in vacuo giderildi ve sari yag silika üzerinde flas kolon kromatografisiyle satlastirildi. LCMS (ES+) . karboksilat THF içinde (15 mL) Ara madde [Oia (0.46 g, 1.25 mmol) metilhidrazin ( ve trietilamin ( ilave edildi. Karisim azot altinda karistirilirken 68°Cide gece boyunca isitildi. Karisim i'n vacuo konsantre edildi. Elde edilen grimsi beyaz kati silika üzerinde flas kolon kromatografisiyle [Biotage SNAP 25g, lsolera, gradyan elüsyonu (%20 EtOAc/izoheksan ila %100 EtOAc)] saflastirildi, bu, basliktaki bilesigi beyaz bir kati olarak sundu. LCMS (ES+) . 1,3-Dimetil-4-[(ZS-Z-metilpiperazin-l-il]pirazolo[3,4-d1pinmidin-6-amin hidroklorür karisim oda sicakliginda karistirildi. DCM (10 mL) çözünürlüge yardim etmesi için ilave edildi. Basliktaki bilesigi (0.29 g, %90.51) grimsi beyaz bir kati olarak elde etmek için karisim in vacuo konsantrasyondan önce oda sicakliginda 6 saat karistirildi. LCMS (ES+) süspansiyonuna trietilamin ( ilave edildi ve karisim 5°C,ye (buz banyosu) sogutuldu. Metilhidrazin ( ilave edildi, ve karisim, oda sicakligina isitilmasindan önce 5°C°de 1 saat karistirildi. Parlak sari karisim indirgenmis basinç altinda süzülmeden önce bir ilave 30 dakika oda sicakliginda karistirildi. Basliktaki bilesigi (4.06 g, %826) sari bir kati olarak elde etmek için elde edilen kati dietil eterle, (5, 3H). tert-Butil (3R)-4-(6-amin0-l-metilpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-(hidr0ksimetil)- piperazin-l-karboksilat (5.21 g, 24 mmol) ilave edildi, ve karisim, 1,4-dioksan içinde ( süspansiyon halinde tutuldu. Buna DlPEA ( ilave edildi ve karisim 80°Cide 1 saat isitildi.

Ayrica DlPEA (9 mL) ilave edildi ve karisim 100°C”de 48 saat isitildi.

Su/eter/diklorometanla toz haline getirilen ve süzülen bir turuncu kati elde etinek için reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Kati çikarildi, ve süzüntü in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (4.51 g. %57.1) sari bir yag olarak elde etmek için elde edilen turuncu yag, silika üzerinde flas kolon kromatografisiyle [Biotage SNAP 200g, Isolera, gradyan elüsyonu (%80 EtOAc/izoheksanlar ila %100 EtOAc; ardindan dakika (usul 3). hidroklorür Reaksiyon karisimi i'n vacuo konsantre edildi ve dietil eter içinde bulamaç haline getirildi.

Daha fazla konsantrasyon, basliktaki bilesigi (0.41 g, %990) soluk sari bir toz olarak in vacuo sundu. LCMS (ES+) . metilpiperazin-l-karboksilat Karisim, (tritlorometil)trimetilsilanin ( damla damla ilavesinde önce azot altinda 2 dakika oda sicakliginda karistirildi. Karisim oda sicakliginda 4 saat karistirildi, daha sonra reaksiyon 0.5M hidroklorik asit (30 mL) ile sönümlendi ve karisim 10 dakika karistirildi. Kansim su (50 mL) ve EtOAc (50 mL) olarak ayrildi. Organik faz su (50 mL) ve tuzlu suyla (50 mL) yikandi, daha sonra sodyum sülfat üzerinde kurutuldu. Çözücü in vacuo giderildi. Basliktaki bilesigi (0.75 g, %49.4) sari bir köpük olarak elde etmek için elde edilen turuncu yag silika üzerinde flas kolon kromatografisiyle [Biotage SNAP 50g, lsolera, gradyan elüsyonu (%10 EtOAc/izoheksan ila %40 EtOAc/izoheksan)] saflastirildi. LCMS l-karboksilat mL) ilave edildi ve karisim azot altinda oda sicakliginda gece boyunca karistirildi. Ayrica manganez dioksit (1.57 g, 18 mmol) ilave edildi ve karisim, oda sicakligina sogutulmadan önce 40°C”de 3 saat isitildi. Karisim, daha fazla DCM ile yikanarak eelite ile süzüldü.

Basliktaki bilesigi ( metilpiperazin-l-karboksilat ( ilave edildi. Karisim 68°Cade azot altinda 48 saat isitildi. Karisim oda sicakligina sogutuldu ve in vacuo konsantre edildi.

Basliktaki bilesigi (0.15 g, %38.8) grimsi beyaz bir kati olarak elde etmek için elde edilen sari kati silika üzerinde flas kolon kromatografisiyle [Biotage SNAP 25g, Isolera, gradyan elüsyonu (%20 EtOAc/ izoheksan ila % . hidroklorür mL) içinde 4N HC] ilave edildi ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 1 saat karistirildi. Bir bulanik beyaz kati olustu ve karisim metanolla seyreltildi. Basliktaki bilesigi (0.15 g, tert-Butil 3R -4- 2-amin0-6-kloro-5-formil irimidin-4-il -3-metil i erazin-l- karboksilat 2-Amino-4,6-dikloropirimidin-S-karboksaldehid (17. 1 mmol), tert-butil (3R)-3- metilpiperazin-l-karboksilat ( 1,4-dioksan içinde ( 60°C,de isitildi. 4 saat sonra, reaksiyon karisimi sogutuldu ve oda sicakliginda gece boyunca karistirildi. Reaksiyon karisimi bir 4 saat daha 80°C°de yeniden isitildi, daha sonra oda sicakliginda gece boyunca kanstirildi. Reaksiyon karisimi daha sonra in vacuo konsantre edildi, ve dietil eter ve su olarak ayrildi. Bir ince turuncu kati süzüldü ve çikarildi. Basliktaki bilesigi (4 g. %656) sari bir köpük olarak sunmak için eter yikamalar sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve m vacuo konsantre edildi. LCMS (ES+) 356.2 [M+H]+, RT 2.26 dakika (usul 1). tert-Butil (3R)-4-(6-amin0-l-meülpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-l- karboksilat THF içinde ( ve inetilhidrazin (12.37 mmol) ile muamele edildi. Reaksiyon karisimi 60°C”de 1 saat karistirildi. daha sonra sogutuldu ve gece boyunca birakildi. Reaksiyon karisimi in vacuo konsantre edildi, ve kalinti DCM ve su olarak ayrildi. Basliktaki bilesigi (3.9 g, %100) sari bir köpük olarak sunmak için organik fazlar ayrildi ve in vacuo konsantre edildi. LCMS 1-Metil-4-I(2R)-2-metilpiperazin-l-il]pirazolo[3,4-d1pirimidin-6-amin hidroklorür 1 saat karistirildi. MeOH (5 mL) çözünürlüge yardim etmesi için ilave edildi. Reaksiyon karisimi 1 saat karistirildi, daha sonra in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (3.5 g, Fenil N-[6-(33-difloroazetidin-l-il)-2-meti|piridin-3-illkarbamat THF içinde (-2-metilpiridin-3-amin (WO ardindan fenil kloroformat (38 mmol) damla damla ilave edildi. Reaksiyon karisimi 3 saat karistirildi. daha sonra oda sicakliginda gece boyunca birakildi. Fenil kloroformat (1 mL) ve piridinin (l mL) baska bir sivi bölüntüsü ilave edildi, ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 4 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi i'n vacuo konsantre edildi, ve kalinti EtOAc ve %2 HCl çözeltisi olarak ayrildi. Bir grimsi beyaz mumsu kati elde etmek için organik tabakalar sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Sulu asidik tabaka, doymus sulu sodyum bikarbonat çözeltisiyle nötralize edildi, ve bir kati süzülerek toplandi. Basliktaki bilesigi (9.92 g, %860) sunmak için geri kazanilan malzeme partileri birlestirildi. LCMS (ES+) 320.2 [M+H]+, RT 1.34 dakika.

Fenil N-(6-met0ksi-2-metilpiridin-3-il)karbamat trietilainin ( ilave edildi ve karisim azot altinda oda sicakliginda gece boyunca karistirildi. Karisim doymus sulu sodyum bikarbonat çözeltisiyle yikandi. Organik tabaka ayrildi, ve in vaciio konsantre edildi. Elde edilen kahverengi yaga dietil eter ilave edildi. Izoheksan ilavesinin ardindan, basliktaki bilesigi (2.79 g, %560) bir grimsi beyaz/soluk pembe kati olarak elde etmek için bir kati, çözeltiden çökeltildi. LCMS (ES+) 259.8 [M+H]+, RT 1.77 dakika.

Fenil N-(4-metoksi-Z-metilfenil)karbamat THF içinde ( çözeltisine 0°Clde (buz banyosu) piridin (45.56 mmol), ardindan fenil kloroformat (38.27 mmol) ilave edildi.

Reaksiyon karisimi oda sicakligina isinmaya birakildi ve gece boyunca karistirildi. Reaksiyon karisimi daha sonra %5 HC] çözelti ve EtOAc olarak ayrildi. Organik tabakalar ayrica %5 HCl çözeltisi, daha sonra doymus sulu sodyum bikarbonat çözeltisiyle yikandi. Basliktaki bilesik (7.61 g, %81.1) bir soluk mor toz olarak elde etmek için organik tabakalar sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. ön (DMSO-dö) 9.30 (5, lH), 7.40 (t, J 2-(3,3- Difloroazetidin-1-il)-4-metil-5-nitropiridin karisimi 3 saat 80°C`de isitildi. Reaksiyon karisimi daha sonra EtOAc ile seyreltildi. Organik tabaka doymus sulu sodyum bikarbonat çözeltisiyle yikandi, daha sonra sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (1.1 g, %830) açik kahverengi bir kati olarak sunmak için elde edilen ham malzeme silika üzerinde flas kolon kromatografisiyle ( , 6-(3.3-Diflor0azetidin-1-il)-4-metilpiridin-3-amin mg) ilave edildi. Reaksiyon karisimi, bir hidrojen atmosferi altinda 4 saat oda sicakliginda karistirildi. Reaksiyon karisimi daha sonra celite ile süzüldü. Basliktaki bilesigi (0.26 g, tert-Buti] N-(2-klor0-4-metilpirimidin-5-il)karbamat mmol) ve trietilamin ( ilave edildi. Reaksiyon karisimi 18 saat oda sicakliginda karistirildi. Reaksiyon karisimi daha sonra DCM ile seyreltildi. Organik tabaka doymus sulu sodyum bikarbonat çözeltisiyle yikandi, daha sonra sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (0.7 g, %510) bir yari-kati olarak sunmak için elde edilen ham malzeme silika üzerinde flas kolon kromatografisiyle (100-200 ag, %40 EtOAc/izoheksans) saflastirildi.

NZN,4-Trimetilpirimidin-2,5-diamin hidroklorür MeOH içinde (2 mL) bir Ara madde 28 (0.2 g, 0.8 mmol) çözeltisine su ( içinde dimetilamin ilave edildi. Reaksiyon karisimi 60°C,de 3 saat isitildi. Reaksiyon karisimi EtOAc ile seyreltildi, daha sonra organik tabaka su ve tuzlu suyla yikandi, sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve in vacuo konsantre edildi. Elde edilen ham malzeme silika üzerinde flas kolon kromatografisiyle ( saflastirildi. Elde edilen beyaz kati 1,4-dioksan içine (1 mL) alindi, 1,4-dioksan içinde (2 mL) 4N HCl ile muamele edildi ve oda sicakliginda 3 saat karistirildi. Basliktaki bilesigi (0.] g, %83.0) sunmak için reaksiyon karisimi konsantre edildi, daha sonra elde edilen ham malzeme dietil eterle toz 2-(3.3-Diflor0azetidin-1-il)-4-metilpirimidin-S-amin hidroklorür saat isitildi. Reaksiyon karisimi EtOAc ile seyreltildi, daha sonra organik tabaka doymus sulu sodyum bikarbonat çözeltisiyle yikandi, sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Elde edilen ham malzeme, silika üzerinde Ilas kolon kromatografisiyle dioksan içine (1 mL) alindi, 1,4-di0ksan içinde (2 mL) 4N HCl ile muamele edildi ve oda sicakliginda 3 saat karistirildi. Basliktaki bilesigi (0.12 g, %820) sunmak için reaksiyon karisimi konsantre edildi, daha sonra elde edilen ham malzeme dietil eterle toz haline getirildi. LCMS (ES+) . tert-Butil (3S)-4-(2-amin0-6-kloro-S-formilpirimidin-4-il)-3-etilpiperazin-l-karboksilat 1,4-dioksan içinde ( mmol) ilave edildi. Reaksiyon karisimi 120°C7de gece boyunca sizdirrnaz sekilde kapatilmis bir Wheaton flakonunda isitildi. daha sonra sogutuldu ve hafta sonu boyunca oda sicakliginda karistirildi. Çözücü in vacuo giderildi, ve kalinti su ve DCM olarak ayrildi. Basliktaki bilesigi (0.85 g, %99) sari bir cam sunmak için organik tabakalar fazla ayrrildi ve in vacuo konsantre edildi. LCMS (ES+) [M+H]+ 370, RT 1.8] dakika (usul 2). karboksilat THF içinde (10 mL) bir Ara madde 35 (1.0 g) çözeltisine trietilamin (0.55 g, ve inetilhidrazin (0.14 g, ilave edildi. Reaksiyon karisimi 5 saat oda sicakliginda karistirildi, daha sonra in vacuo konsantre edildi ve DCM ve su olarak ayrildi. basliktaki bilesigi (0.9 g, %90) soluk krem bir köpük olarak elde etmek için organik tabakalar fazla ayrildi ve in vacuo konsantre edildi. LCMS (ES+) [M+H]+ 362.4, RT 1.50 dakika (usul 2). 4- 2 -2-Etil i erazin-l-il -l-metil irazolo 34-d irimidin-6-amin dihidroklorür Basliktaki bilesigi (0.8 g, kantitatif) beyaz bir toz olarak sunmak için Ara madde 36 (0.9 g, 2 mmol), HCl (1,4-dioksan içinde 4N, 10 mL) içinde 2 saat karistirildi, daha sonra in vacuo konsantre edildi. LCMS (ES+) [M+H]+ 262, RT 0.57 dakika (usul 2).

ARA MADDES 38 ILA 66 THF içinde (50 mL) belirtilen aminin (1 mmol) sogutulmus bir (buz banyosu) çözeltisine piridin (1.1 esdeg.), ardindan fenil kloroformat (l esdeg.) damla damla ilave edildi.

Reaksiyon karisimi oda sicakligina isinmaya birakildi. LCMS, aminin arzu edilen karbamata tam dönüsümünü dogruladiginda, reaksiyon karisimi suyla sönümlendi. Arzu edilen karbamat daha sonra süzülerek toplandi ya da DCM”ye ekstrakte edildi, fazla ayrildi ve in vacuo konsantre edildi, daha sonra daha fazla seyreltme olmadan kullanildi. Belirtilen karbamatlar hazirlandi.

LCMS Verileri Usul RT [M+H]+ 2-Metil-4-(trifloro- F enil N-[2-meti1-4-(trifloro- metoksi)anilin metoksi)fenil]karbamat 39 i .. _ _ 1 1.56 316 metoksi)an111n metoksi)fenil]karbamat metoksi)anilin 3-Metoksi-5- (triflorometil)anilin 1-Etilmdazol-3-amin 6-(Diflor0metoksi)-2- metilpiridin-3 -amin 6-Et0ksi-5-floro-piridin-3- 2-K10r0-4-f10r0-5- metilanilin -FIor0-6-met0ksi-piridin- 3-amin 6-Et0ksi-2-metil-piridin-3- l-Metil-S- (triflorometil)inda201-3- 3-Amin0-6-fl0r0-1- metilindazol -Flor0-1-metil-indazol-3- Imidazo[1,2-a]piridin-8- -Metilizoksazol-3-amin 1,2-Benzoksazol-3-amin LCMS Verileri Karbamat Usul RT [M+H]+ metoksi)fenil]karbamat F enil N-[3-metoksi-S-(trifloro- 2 2.64 3122 metil)feni1]karbamat Fenil N-(l-etilindazol-3-il)-karbamat 1 1.39 282.0 0.98 2952 metilpiridin-3-il]karbamat Fenil N-(6-etoksi-5-Horopiridin-3- 1 1.41 277 il)karbamat Fenil N-(2-klor0-4-f10r0-5- 2 2.36 280 metilfenil)karbamat Fenil N-(5-f1oro-6-met0ksi-piridin-3- 1.39 263 il)karbamat F enil N-(6-etoksi-2-metilpiridin-3- 1 1.45 273 il)karbamat Fenil N-[1-metil-5- (triflorometil)indazol-3-il]karbamat 1 1.50 il)karbamat .

Fenil N-(S-Iloro-1-metilindazol-3- 1 I 38 i1)karbamat ' Fenil N-(imidazo[1,2-a]piridin-8- il)karbamat F enil N-(5-metilizoksazol-3-il)- karbamat Fenil N-(l,2-benzoksazol-3-il)- karbamat 254.1 219.1 1-Metilindazol-3-amin -Amin0-6-meti1piridin-2- karbonitril 2-Metil-4- (metilsülfoni1)ani1in 6-(DiI10r0met0ksi)-4_ metilpiridin-3 -amin 6-Metoksi-5-metil-piridin- 3-amin 6-Met0ksi-4-meti1-piridin- 3-amin -Met0ksi-2-metilanilin 3-Klor0-4-meti1anilin 2,5-Dik10r0anilin 4-Amin0-3-meti1- benzonitril 2,6-Dimet0ksipiridin-3- 4-Met0ksi-3-meti1anilin 4-(Dif10r0met0ksi)-2- metilanilin Karbamat Fenil N-(1 -metilindazol-3-i1)- karbamat F enil N-(6-siyano-2-metilpiridin-3- il)karbamat Fenil N-[2-meti1-4- (metilsülfonil)fenil]karbamat metilpiridin-3-i1]karbamat Fenil N-(6-1netoksi-5-metil-piridin-3- il)karbamat Fenil N-(6-met0ksi-4-metil-piridin-3- il)karbamat F enil N-(5-met0ksi-2-metil- fenil)karbamat Fenil N-(3-k10r0-4-meti1fenil)- karbamat Fenil N-(2,5-diklorofenil)-karbamat Fenil N-(4-siyano-Z-metilfenil)- karbamat Fenil N-(2,6-dimet0ksipiridin-3- il)karbamat Fenil N-(4-met0ksi-3-metil- fenil)karbamat F enil N-[4-(dif10r0met0ksi)-2- metilfenil] karbamat LCMS Verileri Usul RT [M+H]+ 1 1.34 268 1 - 253.2 1 1.28 306 1 1.42 295 1 1.38 259 1 1.30 259 1 - 258.1 1 - 262 1 - 283 1 1.57 253 1 1.44 275 1 1.47 258 1 1.45 294 tert-Butil N-(5-br0m0-3-metilpirazin-Z-il)karbamat Asetonitril ( içinde bir 2-amin0-5-bromo-3-metilpirazin (46.5 g, ilave edildi. Reaksiyon karisimi di-tert- karisiini gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Reaksiyon i'n vacuo konsantre edildi, daha sonra EtOAc ( yikandi. Organik tabakalar magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve m vacuo konsantre edildi. Siyah katran, heptan gradyan içinde bir %10-%15 EtOAc kullanilarak flas kromatografisiyle saflastirildi. Elde edilen kati, IPA ile toz haline getirildi. Elde edilen beyaz kati (bis-tert-butoksikarbonil türevi) Reaksiyon karisimi gece boyunca oda sicakliginda, daha sonra 60°Cide 1 saat karistirildi, daha sonra sogumaya birakildi ve in vacuo konsantre edildi. Kalinti DCM içinde ( çözündürüldü, daha sonra suyla (2 x yikandi. Basliktaki bilesigi (38 g, LCMS ile %80 sat) sunmak için organik tabakalar magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, daha sonra in vacuo konsantre edildi. LCMS (ES+) [M+H]+ 288.1 ve 289.1, RT 1.42 dakika (usul l). tert-Butil N-[S-(dimetilamin0)-3-metilpirazin-2-il] karbamat Ara madde 67”ye etanol (5.6M, içinde dimetilamin ilave edildi. Çözelti 55°C”de gece boyunca bir otoklavda isitildi. Basliktaki bilesigi (14 g) bir kati olarak elde etmek için ham reaksiyon karisimi in vacuo konsantre edildi ve heptan içinde bir %20-%100 EtOAc gradyani kullanilarak Ilas kromatografisiyle saflastirildi. LCMS (ES+) [M+H]+ 196 (fragman eksi tert-butil), RT 1.56 dakika (usul 1).

N5,N$.3-Trimetilpirazine-2,5-diamin sicakliginda gece boyunca karistirildi. Reaksiyon karisimi in vacuo konsantre edildi. Elde edilen sari kati, trietilamin (28 g) içinde 4 saat karistirildi, daha sonra in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (2.1 g, %50) sunmak için elde edilen siyah macun heptan içinde Fenil N-[5-(dimetilamin0)-3-metilpirazin-2-il]karbamat mmol) damla damla ilave edildi. Reaksiyon karisimi oda sicakligina 1 saat boyunca yavas yavas isinmaya birakildi. Basliktaki bilesigi (3.1 g, %82) bir kati olarak elde etmek için reaksiyon karisimi silika üzerine [n vacuo konsantre edildi, daha sonra heptan içinde bir %20- 2-Etil-6-met0ksi-3-nitropiridin daha sonra celite ile süzüldü. Basliktaki bilesigi (1.4 g, %48) elde etmek için süzüntü in vacuo konsantre edildi ve ham malzeme, kolon kromatografisi (silika 100-200 ag; heksan safligi). edildi. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 12 saat bir hidrojen (balon) atmosferi altinda karistirildi, daha sonra celite ile süzüldü. Süzüntü in vacuo konsantre edildi. Basliktaki heksan içinde %20 EtOAc) kullanilarak saflastirildi. öH (DMSO-dö) , (t, 3H). LCMS: [M+1] . 2-[1-(6-Amin0-1-metilpirazolo[3.4-dlpirimidin-4-il)piperazin-2-il]etanol dihidroklorür 100°C1de 4 saat isitildi. Reaksiyon karisimi sogutuldu, DCM ve su olarak ayrildi ve süzüldü, daha sonra organik fazlar ayrildi ve [n vacuo konsantre edildi. Kalinti yag silika üzerinde Ilas kolon kromatografisiyle (Biotage SNAP 50g, Isolera, gradyan elüsyonu: %100 DCM ila %35 MeOH/DCM) sailastirildi. Elde edilen berrak yag, DCM (40 mL) ve HCl (1,4-di0ksan içinde 4N. 8 mL) içine alindi. Çözelti gece boyunca karistirildi, daha sonra kuruyana kadar konsantre edildi ve dietil eterle yikandi. Basliktaki bilesigi (1.5 g, %39) bir grimsi beyaz köpük olarak elde etmek için elde edilen yapiskan kati vakum altinda kurutuldu. LCMS (ES+) [M+H]+ 278, RT 2.13 dakika (usul 2). n-butanol (30 mL) içinde bir (3S,SS)-l-benzil-3,5-dimetilpiperazin (3 g, 15 mmol) ve 2- ilave edildi. Reaksiyon karisimi 110°C”de 2 saat isitildi, daha sonra sogutuldu ve su ve EtOAc olarak ayrildi. Sulu tabaka EtOAc ile daha fazla ekstrakte edildi. Birlesik organik tabakalar magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu, daha sonra i'n vacuo konsantre edildi. basliktaki bilesigi (4.68 g, %89) sari bir yag olarak sunmak için turuncu yag flas kolon kromatografisiyle (4:l heptanzEtOAc) saflastirildi. LCMS (ES+) [M+H]Jr 360, RT 1.69 dakika (usul l). saat oda sicakliginda karistirildi, daha sonra su ve EtOAc olarak ayrildi. Sulu tabaka EtOAc ile daha fazla ekstrakte edildi, ve birlesik organik ekstraktlar in vacuo konsantre edildi.

Basliktaki bilesigi (3.37 g, %74) bir krem köpük olarak elde etmek için elde edilen turuncu yag flas kolon kromatografisiyle (EtOAc) saflastirildi. LCMS (ES+) [M+H]+ 352.3, RT 1.53 dakika (usul l). 4-I(2S.6S)-2,6-Dimetilpiperazin-l-ill-l-metilpirazolol3,4-dlpirimidin-6-amin Ara madde 75 ( ve amonyum format (10 esdeg.) ilave edildi ve karisim 80°C3de gece boyunca isitildi.

Reaksiyon karisimi sogumaya birakildi, daha sonra bir Celite pediyle süzüldü, MeOH ile yikandi. Basliktaki bilesigi (2.43 g, %93) sari bir kati olarak sunmak için birlesik süzüntü ve yikamalar in vacuo konsantre edildi. LCMS (ES+) [M+H]+ 262, RT 099 dakika (usul 1).

Reaksiyon karisimi sogutuldu, daha sonra i'n vacuo konsantre edildi. Kalinti, DCM ile seyreltildi ve sodyum bikarbonat, daha sonra su, daha sonra tuzlu suyla yikandi. Organik tabakalar magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (3.2 g, %68) sari bir kati olarak elde etmek için kalinti, heptan içinde bir %40-%100 EtOAc gradyani kullanilarak yag silika üzerinde flas kolon kromatografisiyle saflastirildi.

LCMS (ES+) [M+H]+ 406.3, RT 1.61 dakika (usul l). 1-Metil-4-[2-(2,2,2-trilloroetilmiperazin-l-illpirazolor[3.4-dI-pirimidin-6-amin dihidroklorür Ara madde 77 ( ve amonyum format (4.97 g) ilave edildi ve karisim 85°C”de gece boyunca isitildi. Reaksiyon karisimi sogumaya birakildi, daha sonra bir Celite pediyle süzüldü, MeOH ile yikandi.

Birlesik süzüntü ve yikamalar i'n vacuo konsantre edildi. Kalinti, EtOAC içinde NH3 ile bir edilen kati, HC] (1,4-di0ksan içinde 4N, 10 mL) içine alindi ve 4 saat karistirildi. Basliktaki bilesigi (1.86 g, %66) beyaz bir kati olarak sunmak için çökelti süzülerek toplandi, daha sonra eterle yikandi ve kumtuldu. LCMS (ES+) [M+H]+ 316.2, RT 1.06 dakika (usul l). tert-Butil 4-(2-amino-6-kloro-S-formilnirimidin-4-il)-3-(triflor0metil)piperazin-1- karhoksilat 1,4-dioksan içinde (piperazin-l-karboksilik asit tert-butil ester 9.0 mmol) ilave edildi. Reaksiyon karisimi 120°C”de gece boyunca sizdirmaz sekilde kapatilmis bir Wheaton flakonunda isitildi, daha sonra sogumaya birakildi ve in vacuo konsantre edildi. Kalinti DCM ve su olarak ayrildi. Basliktaki bilesigi (1 g, %81) bir yari-kati olarak suninak için organik fazlar ayrildi ve in vacuo konsantre edildi. LCMS (ES+) [M+H]+ 410, RT 1.82 dakika (usul 2). 1-Metil-4-I2-(trillor0metil)pîperazin-l-il]pirazolo[3,4-d1pirimidin-6-amin dihidroklorür THF içinde (20 mL) Ara madde 79 (1 g, 2.44 mmol), trietilamin ( ve metilhidrazin (0.12 g, ile muamele edildi. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda gece boyunca karistirildi, daha sonra i'ri vacuo konsantre edildi ve DCM ve su olarak ayrildi.

Organik tabakalar fazla ayrildi, daha sonra 171 vacuo konsantre edildi. Malzeme silika üzerinde flas kolon kromatografisiyle (Biotage SNAP 25g, lsolera, gradyan elüsyonu: %100 EtOAc- ila %20 MeOH/EtOAc) saflastirildi. Elde edilen soluk sari köpük, 1,4-dioksan içinde (5 mL) 4N HCl içinde çözündürüldü ve 2 saat karistirildi. Basliktaki bilesigi (0.35 g, %87) soluk sari bir kati olarak elde etmek için reaksiyon karisimi in vacuo konsantre edildi. LCMS (ES+) [M+H]+ 302.2, RT 0.7 dakika (usul 2). 4-[(2S)-2-Izopropilpiperazin-1-ill-l-metilpirazolo[3,4-a'lpirimidin-6-amin dihidroklorür mmol) ile muamele edildi ve 90°C3de 6 saat isitildi. Reaksiyon karisimi sogutuldu ve in vacuo konsantre edildi, daha sonra DCM ve su olarak ayrildi. Organik tabakalar fazla ayrildi ve konsantre edildi. Elde edilen altin köpük, trietilamin (2.7 g, 4 mL, 27 mmol) ve metilhidrazin ( alindi, daha sonra 72 saat oda sicakliginda karistirildi. Reaksiyon karisimi i'n vacuo konsantre edildi ve DCM ve su olarak ayrildi, daha sonra fazla ayrildi. Organik tabakalar i'n vacuo daha fazla konsantre edildi. Elde edilen köpük, DCM içine ( alindi, daha sonra l,4-dioksan içinde 4N HCl (20 mL) ilave edildi ve karisim gece boyunca karistirildi. Basliktaki bilesigi (3.8 g, %95) LCMS ile >%95 saf olan bir yapiskan köpük olarak sunmak için elde edilen çözelti in vacuo konsantre edildi ve dietil eterle toz haline getirildi. LCMS (ES+) [M+H]+ 276.2, RT 0.72 dakika (usul 2). mmol) ile muamele edildi ve 90°C'de 6 saat isitildi. Reaksiyon karisimi sogutuldu ve in vacuo konsantre edildi, daha sonra DCM ve su olarak ayrildi. Organik tabakalar fazla ayrildi ve konsantre edildi. Elde edilen altin köpük, trietilamin (2.5 g, 4 mL, 25 mmol) ve metilhidrazin ( alindi, daha sonra 72 saat oda sicakliginda karistirildi. Reaksiyon kansimi konsantre edildi in vacuo ve DCM ve su olarak ayrildi, daha sonra fazla ayrildi. Organik tabakalar in vacuo daha fazla konsantre edildi. Elde edilen köpük DCM içine ( alindi, daha sonra 4N HCl 1,4-dioksan içinde (20 mL) ilave edildi ve karisim gece boyunca karistirildi. Basliktaki bilesigi (3.6 g, %92) LCMS ile >%90 saf olan bir yapiskan köpük olarak suninak için elde edilen çözelti in vacuo konsantre edildi ve dietil eterle toz haline getirildi. LCMS (ES+) [M+H]+ 290.2, RT 0.92 dakika (usul 2).

ORNEK 1 (usul B! g| pirimidin DMF içinde (2 mL) bir Ara madde 2 (66 mg, 0.3 mmol) süspansiyonuna oda sicakliginda 4- inetoksi-Z-inetilfenil izosiyanat (40 ”L, 0.3 mmol) ilave edildi. Reaksiyon karisimi gece boyunca karistirildi, daha sonra indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (52 mg, %45) beyaz bir kati olarak sunmak için kalinti silika jel kromatografisiyle (DCM:MeOH saflastirildi. [3C NMR ö (DMSO-dö, 75 MHz) , 155.9 6-Amin0-4-{4-[(4-met0ksifenil)karbamil] piperazin-l-il}-1H-pirazolol3,4-d] -pirimidin Usul B ile hazirlandi. Basliktaki bilesik (51 mg, %46) beyaz bir kati olarak elde edildi. 13C NMR ö (DMSO-ds, 75 MHz) , 154.5 (fenil), , 369 [M+H]+. 6-Amiii0-4-{4-[(4-met0ksi-2-metilfenil)karbamill -2-(S)-metilpiperazin-l-il}-1H- pirag0l0l3.4-dlpirimidin kullanilarak Usul B ile hazirlandi. Basliktaki bilesik (47 mg, %41) beyaz bir kati olarak elde edildi. MS (m/z) 397 [M+H]+. 6-Amin0-4-{4-[(4-met0ksifenil)karbamil]-2-(S)-metilpiperazin-l-il}-lH-pirazolo[3,4- g| pirimidin B ile hazirlandi. Basliktaki bilesik (23 mg, %21) beyaz bir kati olarak elde edildi. &4 (DMSO-da, , 3.96-4.06 ÖRNEKS 6-Amîn0-4-{4-[(4-metoksi-Z-metilfenil)karbamill-2-(S)-metilpiperazin-1-il}-l- kullanilarak Usul B ile hazirlandi. Basliktaki bilesik (100 mg, %97) beyaz bir kati olarak elde edildi. 13C NMR ö (DMSO-do, , , 411 [M+H]+. gmirimidin B ile hazirlandi. Basliktaki bilesik (131 mg, kantitatif) beyaz bir kati olarak elde edildi. ”C NMR ö (DMSO-dö, 75 MHz) , 156.1 6-Amin0-4-I4-(indan-S-ilkarbamil)-2-(S)-metilpiperazin-l-ilI-l-metilpirazolo [3,4- hazirlandi. Basliktaki bilesik (130 mg, kantitatif) beyaz bir kati olarak elde edildi. '3C NMR ö (DMSO-ds, 75 MHz) , 407 [M+H]+. 6-Amiii0-4-(4-{ I4-(dimetilamin0)fenill karbamil}-2-(S)-metilpiperazin-l-il)-1- Ara madde 7 (0.2 mmol) ve 4-(dimetilamin0)-fenil izosiyanat (33 uL, 0.2 mmol) kullanilarak Usul B ile hazirlandi. Basliktaki bilesik (82 mg, %100) beyaz bir kati olarak elde edildi. 13C ÖRNEK 9 (usul C) 2-metilpiridin-3-ill-3-metilpiperazin-1-karboksamid DIPEA ( ilave edildi. Kahverengi bir yag elde etmek için karisim 50°C,de azot altinda 2.5 saat karistirildi, daha sonra in vacuo konsantre edildi. Ham malzeme basliktaki bilesigi (0.073 g, %540) beyaz dondurularak kurutulmus bir kati olarak sunmak için preparatif HPLC ile saflastirildi. ÖH (DMSO-dö) , 6.32 485 [M-H]', RT 1.57 dakika (usul 2). metilpiperazin-l-karboksamid Basliktaki bilesigi (0.072 g, %639) beyaz dondurularak kurutulmus bir kati olarak elde 425.8 [M+H]+, RT 1.36 dakika (usul 4). ÖRNEKll 3-il)-3-metilpiperazin-l-karboksamid Basliktaki bilesigi (0.064 g, %636) beyaz dondurularak kurutulmus bir kati olarak elde (5, 3H), . ÖRNEKIZ metilpiridin-3-ill-3-(hidroksimetil)piperazîn-1-karboksamid mmol) ve Ara madde 23 ( 8.02 487 [M-H]', RT 1.29 dakika (usul 2). metilpiridin-3-il]-3-metilpiperazin-l-karboksamid Basliktaki bilesigi (0.084 g, %615) beyaz dondurularak kurutulmus bir kati olarak elde etmek için Ara madde 7 (0.29 mmol) ve Ara madde 23 (0.34 mmol) kullanilarak Usul C ile Basliktaki bilesigi (0.072 g, %607) beyaz dondurularak kurutulmus bir kati olarak elde etmek için Ara madde 7 (0.28 mmol) ve Ara madde 24 (0.36 mmol) kullanilarak Usul C ile ((1, .. ÖRNEK 15 (usul D) (3R)-4-(6-Amin0-l-metilpirazolol3,4-d]pirimidin-4-il)-N-(4-metoksi-Z-metilfenil)-3- metilpiperazin-l-karboksamid Ara madde 22 ( 30 dakika 4- metoksi-Z-metilfenil izosiyanatla (12 mmol) DCM içinde ( karistirildi. 30 dakika sonra, su ilave edildi ve karisim %10 sulu HCl çözeltisiyle asitlestirildi. Sulu tabaka DCM ile daha fazla ekstrakte edildi, daha sonra doymus sulu sodyum bikarbonat çözeltisiyle nötralize edildi. Nötralize edilmis sulu tabaka, DCM ile ekstrakte edildi, daha sonra organik faz ayrildi ve in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (1.68 g, %33) bir ince toz olarak elde etmek için geri kazanilan ham kati, eterle toz haline getirildi. öH (DMSO-da) 8.01 (5, lH), 7.92 (5, 411 [M+H]+, RT 1.45 dakika (usul 2).

ORNEK 16 !usul E! difloroazetidin-1-il)-2-metilpiridin-3-ill-3-metilpiperazin-l-karboksamid inL) ve DIPEA ( ilave edildi ve karisim oda sicakliginda azot altinda gece boyunca karistirildi. Basliktaki bilesigi (0.033 g, %494) dondurularak kurutulmus beyaz bir kati olarak elde etmek için çözücü, preparatif HPLC ile saflastirilan kahverengi bir yag elde 541.8 [M+H]+, RT 1.61 dakika (usul 4). metilpiridin-3-il)-3-metilpiperazin-l-karboksamid Basliktaki bilesigi (0.023 g, %394) grimsi beyaz dondurularak kurutulmus bir kati olarak metilfenil)-3-metilpiperazin-l-karboksamid Basliktaki bilesigi (0.021 g, %375) grimsi beyaz dondurularak kurutulmus bir kati olarak 3H). LCMS (ES+) . ÖRNEKLER 19 ILA 30 (usul F) DMF içinde (2 mL) bir uygun amin ( ve 1,1'- karbonildiimidazol (0.41 mmol) ilave edildi. Karisim oda sicakliginda 30 dakika karistirildi.

DMF içinde (lmL) bir Ara madde 7 ( çözeltisi ilave edildi. Karisim 16 saate kadar oda sicakliginda karistirildi. Reaksiyonun ilerlemesi LCMS ile izlendi. Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi suyla seyreltildi ve EtOAc ile ekstrakte edildi. Organik tabaka tuzlu su, daha sonra suyla yikandi, ve sodyum sülfat üzerinde kurutuldu. Basliktaki bilesigi sunmak için organik tabaka in vacuo konsantre edildi ve elde edilen ham malzeme, kolon kromatografisiyle (silika jel , ya da ters-faz preparatif HPLC ile saflastirildi.

.. LCMS Verileri Usul RT [M+H]+ benzotiyadiazol-4-i1)-3 -metilpiperazin- 1 -karboksamid 3 -4- 6-Amin0-1-metil irazolo 3,4- irimidin-4-il -N- 1H- indazol-7-i1)-3-meti1piperazin-l-karboksamid benzotiyadiazol-S-il)-3 -metilpiperazin- 1 -karboksamid 3 -4- 6-Amin0-1-metil irazolo 3,4- irimidin-4-il -N- 1H- ind01-7-i1)-3-metilpiperazin-l-karboksamid ind01-4-i1)-3-meti1piperazin-1-karboksamid (2-meti1- 1H-benzimidazol-4-11)piperazin- 1-karb0ksamid (1-metilinda201-7-il)piperazin-1-karboksamid .. LCMS Verileri Usul RT [M+H]+ (4-metil- lH-indazol-7-il)piperazin- l-karboksamid ' I 3 -4- 6-Amino-1-1netil irazolo 3,4- irimidin-4-il -N- 6- hidroksi-2-metilpiridin-3 -il)-3-metilpiperazin- l -karboksamid (33)-4-(6-Amino- l-metilpirazolo[3 ,4-d]pirimidin-4-il)-3-metil-N- karboksamid 3 -4- 6-Amino-1-metil irazolo 3,4- irimidin-4-il -N- 1,2- dimetil-6-oksopiridin-3-il)-3-inetilpiperazin- 1 -karboksamid ÖRNEKLER 31 ILA 37 (usul G) ardindan fenil kloroformat (0.69 mmol) ilave edildi. Reaksiyon karisimi 0°C”de 2 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi EtOAc ile seyreltildi, daha sonra doymus sulu sodyum bikarbonat çözelti, su ve tuzlu suyla yikandi. Organik tabaka in vacuo konsantre edildi.

DMSO (2 mL) içinde bir elde edilen malzeme (0.53 mmol) ve Ara madde 7 (0.35 mmol) çözeltisine DIPEA (1.0 mmol) ilave edildi. Reaksiyon karisimi 60°C,de 3 saat isitildi. Bu süreden sona, reaksiyon karisimi EtOAc ile seyreltildi. daha sonra organik tabaka su ve tuzlu suyla yikandi, sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, ve in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi grimsi beyaz bir kati olarak sunmak için elde edilen ham malzeme, silika üzerinde flas kolon kromatografisiyle ( saflastirildi.

.. LCMS Verileri Orn. Amin Ad Usul RT [M+H]+ (35)-4-(6-Amino-1-metilpirazolo-[3,4- d]pirimidin-4-il)-N-[2-(3,3- 4-(Dif10r0met0ksi)-2- metilanilin Ara madde 29 6-(Azetidin-1-i1)-2- metilpiridin-3 -amin Ara madde 27 N2,N2,6-Trimetil-piridin- 2,5-diamin (WO N2,N2,4-Trimetil-piridin- 2,5-diamin (WO ÖRNEKLER 38 ILA 40 LCMS Verileri Usul RT [M+H]+ difloroazetidin-l -il)-4-meti1-pirimidin- -i1]-3-metilpiperazin-1-karboksamid (35)-4-(6-Amin0-1-metilpirazolo-[3,4- d]pirimidin-4-il)-N- [4- (diflorometoksi)-2-metilfenil] -3- 1.89 (35)-4-(6-Amin0- 1 -metilpirazolo- [3 ,4- d]pirimidin-4-il)-N-[2-(dimeti1-amin0)- 1 54 4-metilpirimidin-5-il]-3- ' (35)-4-(6-Amin0-1-metilpirazolo-[3,4- d]pirimidin-4-il)-N-[6-(azetidin-l-il)-2- metilpiridin-3-il]-3-metilpiperazin-l - karboksamid (35)-4-(6-Amin0- l -metilpirazolo- [3,4- irimidin-4-il -N- 6- 3,3- difloroazetidin- 1 -il)-4-metilpiridin-3- il]-3-metilpiperazin- l -karboksamid (33)-4-(6-Amin0-1-metilpiraZOlO-[3,4- d]pirimidin-4-il)-N-[6-(dimetil-amino)- I 4 2-meti1piridin-3-il]-3-metilpiperazin-1- karboksamid (38)-4-(6-Amin0-1-metilpirazolo-[3,4- d]pirimidin-4-il)-N-[6-(dimetil-amin0)- l 43 4-metilpiridin-3-il]-3-metilpiperazin-1- . karboksamid Asagidaki bilesikler, Ara madde 12 kullanilarak Usul G ile hazirlandi. 447.3 426.3 436.5 473.3 425.3 425.3 .. LCMS Verileri Orn. Amin Ad Usul RT [M+H]+ (33)-4-(6-Amin0-l ,3-dimetil- 6-(Azetidin-1-i1)-2- (azetidin-1-i1)-2-metilpiridin-3-il]-3- N2,N2,4-Trimetil- _ pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-i1)-N-[6- (dimetilamino)-4-metilpiridin-3-il]-3- (35)-4-(6-Amin0-1,3-dimetil- N2,N2,6-Trimetil- i . pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-i1)-N-[6- (dimetilamin0)-2-metilpiridin-3-il]-3- metilpiperazin- 1 -karboksainid ÖRNEK 41 (usul H) metilpiperazin-l-karboksamid karistirilmis çözeltisine, DIPEA (1.14 mmol), ardindan 4-met0ksifenil izosiyanat (0.38 mmol) ilave edildi. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 15 dakika karistirildi. Reaksiyon karisimi daha suyla seyreltildi ve EtOAc ile ekstrakte edildi. Organik tabaka, su ve tuzlu suyla yikandi, sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (0.07 g, %94) beyaz bir kati olarak elde etmek için elde edilen ham malzeme silika üzerinde flas kolon kromatografisiyle ( saflastirildi. LCMS ÖRNEKLER 42 ILA 44 (usul 11 Ara madde 7'ye ( ve uygun karboksilik asit ( çözündürüldü ve DIPEA (0.11 mL, 0.64 mmol) ilave edildi. Karisim azot altinda oda sicakliginda 72 saat karistirildi. Basliktaki bilesigi grimsi beyaz bir kati olarak elde etmek için kalinti i'n vacuo konsantre edildi ve preparatif HPLC ile sallastirildi.

.. LCMS Verileri Orn. Asit Ad Usul RT [M+H]+ 2,3-Dihidr0-l- [(3S)-4-(6-Amin0-l-metilpirazolo-[3,4- karboksilik asit il](2,3-dihidrobenzofuran-2-il)metanon 1-[(3S)-4-(6-Amin0-l-metilpirazolo-[3,4- 2-Okso-2-fenilasetik feniletan-1,2-dione S-Metoksibenzo- [(3S)-4-(6-Amin0-1-metilpirazolo-[3,4- asit metoksibenzofuran-2-il)metan0n ORNEK 50 !usul J! (triflorometoksi)fenil]piperazin-l-karboksamid içine alindi ve DIPEA (2.91 g, ilave edildi. Reaksiyon karisimi gece boyunca karistirildi, daha sonra in vacuo konsantre edildi ve DCM ve su olarak ayrildi.

Organik tabakalar fazla ayrildi ve in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (2.35 g, kromatografîsiyle (Biotage SNAP lOOg, lsolera. gradyan elüsyonu: %100 EtOAc ila %20 ÖRNEKLER 51 ILA 75 Asagidaki bilesikler Usul J Am madde 7 ve belirtilen karbamat ara maddesi kullanilarak hazirlandi.

N-[2-flor0-4-(triIlorometoksi)-fenil]-3-metilpiperazin- 1 - karboksamid i 1 )-N-[2-k10r0-4-(triHorometoksi)-feni1]-3-metilpiperazin- 1- karboksamid N -[3 -metoksi-S-(trif10rometi1)-feni1]-3-metilpiperazin-1- karboksamid (3S)-4-(6-Amin0- 1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-il)- N-( 1 -etil- 1 H-inda201-3-i1)-3-metilpiperazin- 1 -karboksamid (3S)-4-(6-Amin0-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-il)- N-[6-(diflorometoksi)-2-meti1-piridin-3 -il]-3- (3S)-4-(6-Amin0-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-il)- N-(6-etoksi-5-Horopiridin-3-il)-3-metilpiperazin-1- karboksamid (3S)-4-(6-Amin0-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-il)- karboksamid N-(5-flor0-6-metoksipiridin-3-i1)-3-metilpiperazin-1- karboksamid N-(6-etoksi-Z-metilpiridin-3-il)-3-metilpiperazin-1- karboksamid 3-meti1-N-[1-inetil-S-(triI10r0meti1)-1H-indazol-3- LCMS Verileri Usul RT [M+H]+ 4 1.67 469 4 1.79 485.6 4 1.73 465.8 2 1.51 435.8 2 1.60 448 2 1.57 430.8 2 1.75 433.9 2 1.42 416.8 2 1.39 426.8 2 1.80 449.7 i1]piperazin-1-karboksamid (3S)-4-(6-Amin0-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-il)- karboksamid (3S)-4-(6-Amin0-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-il)- N-(S-Horo-l-metil-1H-indazol-3-il)-3-meti1piperazin-1- karboksamid N-(imidazo[1,2-a]piridin-8-i1)-3-rnetilpiperazin-1- karboksamid 3-meti1-N-(5-metil-1,2-0ksazol-3 -il)-piperazin-1- karboksamid N-( 1 ,2-benzoksazol-3 -il)-3-metilpiperazin- 1 -karboksamid 3-meti1-N-(1 -metil-1H-indazol-3-il)piperazin-1- karboksamid N-(6-siyano-2-metilpiridin-3-il)-3-meti1piperazin-1- karboksamid 3-meti1-N-[2-meti1-4-(metilsülfonil)feni1]piperazin- 1 - karboksamid (3S)-4-(6-Amin0-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-il)- N-[6-(dif10r0met0ksi)-4-meti1-piridin-3-il]-3-metilpiperazin- 1 -karboksamid LCMS Verileri Usul RT [M+H]+ 2 1.49 439.8 2 1.47 439.8 2 1.13 407.44 2 1.10 372.4 2 1.20 408.43 2 1.16 421.47 2 1.13 407.44 2 1.11 459.84 2 1.24 448.44 Örn. Int. Ad (3S)-4-(6-Amin0-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-il)- karboksamid (3S)-4-(6-Amin0-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidIn-4-il)- karboksamid N -( 5-metoksi-Z-metilfeni1)-3-metilpiperazin- 1 -karboksamid N-(3-klor0-4-metilfenil)-3-metilpiperazin- l-karboksamid N-(4- siyan0-2-metilfenil)-3-metilpiperazin- l-karboksamid LCMS Verileri Usul RT [M+H]+ 2 1.18 412.46 2 1.11 412.46 2 1.21 411.47 2 1.35 415.89 2 1.36 436.31 2 1.19 406.46 metilpiridin-3-il)piperazin-1-karboksamid Ara madde 37 ( Ara madde 24 (0.3 g, 1 mmol) ile muamele edildi. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda gece boyunca karistirildi, daha sonra in vacuo konsantre edildi. Kalinti su ve DCM olarak ayrildi.

Basliktaki bilesigi (0.408 g, %80) beyaz bir toz olarak elde etmek için organik tabakalar fazla ayrildi, ve kalinti kati dietil eterle toz haline getirildi. öH (DMSO-dö) 8.15 (5, lH), 7.92 (3, LCMS (ES+) [M-FH]+ 426, RT 1.38 dakika (usul 2). etilpiperazin-l-karboksamid (45 mg, ilave edildi. Reaksiyon karisimi dondurularak kurutulmus beyaz bir kati olarak elde etmek için kalinti, bazik pH7ta HPLC ile RT 1.52 dakika (usul 2). etilpiperazin-l-karboksamid (20 mL) DIPEA (0.2 g, ile muamele edildi. Reaksiyon karisimi haftasonu boyunca oda sicakliginda karistirildi, daha sonra in vacuo konsantre edildi ve DCM ve su olarak ayrildi. Organik tabakalar fazla ayrildi ve in vacuo konsantre edildi. Kalinti, silika üzerinde flas kolon kromatograiisiyle (Biotage SNAP 50g, Isolera, gradyan elüsyonu: %100 EtOAc ila %30 MeOH/EtOAc) elde etmek için basliktaki bilesik (0.099 g, %37) beyaz bir 3H), [M+H]+ 442.5, RT 1.63 dakika (usul 2). metilphenv)piperazin-l-karhoksamid mmol), DIPEA (0.23 g, 1.8 mmol) ile 40°C3de 2 saat isitildi. Reaksiyon karisimi sogutuldu, daha sonra oda sicakliginda gece boyunca karistirildi. Su ilave edilen bir bulamaç olusturuldu. Basliktaki bilesigi (0.119 g, %47) beyaz bir toz olarak elde etmek için kati süzülerek toplandi, ve ayrica suyla, daha sonra dietil eterle yikandi. öH (DMSO'dé) 8.00 (s, metilpiridin-3-ill-3-etilpiperazin-l-karboksamid mmol) DIPEA (0.23 g, 1.8 ininol) ile muamele edildi ve 40°C,de 2 saat karistirildi.

Reaksiyon karisimi sogutuldu ve oda sicakliginda gece boyunca karistirildi, daha sonra in vacuo konsantre edildi, ve DCM ve su olarak ayrildi. Organik tabakalar fazla ayrildi ve in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (0.15 g, %52) beyaz bir kati olarak elde etmek için kalinti silika üzerinde flas kolon kromatografisiyle (Biotage SNAP 50g, Isolera, gradyan elüsyonu: %, (triflorometoksi)fenillpiperazin-l-karboksamid mmol) DIPEA (0.18 g, ile gece boyunca karistirildi. Reaksiyon karisimi in vacuo konsantre edildi ve DCM ve su olarak ayrildi. Organik tabakalar fazla ayrildi ve in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (0.038 g, %18) beyaz bir kati olarak elde etmek için kalinti silika üzerinde flas kolon kromatografisiyle (Biotage SNAP 50g, lsolera, gradyan elüsyonu: %, 7.93 2H), . metilphenv)piperazin-l-karboksamid 65 ( ilave edildi. Reaksiyon karisimi 70°C”de 1 saat karistirildi, daha sonra in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (0.071 g, kantitatif) beyaz bir kati olarak elde etmek için kalinti silika üzerinde flas kolon kromatografisiyle (Biotage SNAP 50g, Isolera, gradyan elüsyonu: %100 DCM ila %7 ÖRNEKLER 83 ILA 100 Asagidaki bilesikler Usul J ile Ara madde 3 7 ve belirtilen karbamat ara maddesi kullanilarak hazirlandi. ._ LCMS Verileri Orn. liit. Ad Usul RT [M+H]+ 3 -4- 6-Amin0-1-metil-1H- irazolo 3,4- - irimidin-4-il - N-( 1 ,2-benzoksazol-3 -il)-3-etilpiperazin- l -karboksamid 3 -4- 6-Amino-l-metil-1H- irazolo 3,4- - irimidin-4-il - 3-etil-N-(1-metil-lH-indazol-3-il)-piperazin-1-karb0ksamid (3S)-4-(6-Amin0-l-metil-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-i1)- karboksamid (3S)-4-(6-Amin0- l-metil-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-il)- 3-etil-N-(6-met0ksi-5-metil-piridin-3-1l)p1perazin- l - karboksamid (3S)-4-(6-Amin0-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-il)- 3-etil-N-[2-meti1-4-(1netilsü1f0nil)fenil]piperazin- 1 - karboksamid (3S)-4-(6-Amin0-1-metil-lH-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-il)- 3-etil-N-(6-met0ksi-4-meti1-piridin-3 -i1)piperazin-1- karboksamid 3-eti1-N-[1-metil-S-(triûorometil)-1H-indazol-3-il]piperazin- 1 -karboksamid karboksamid karboksamid (35)-4-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-il)- N-[6-(dit10r0metoksi)-2-metil-piridin-3-il]-3 -etilpiperazin- 1 - karboksamid (3S)-4-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-il)- 3-eti1-N-(imidazo[1,2-a]piridin-8-i1)piperazin-1 - karboksamid karboksamid karboksamid LCMS Verileri Usul RT [M+H]+ 6 1.15 6 1.15 6 1.35 6 1.23 6 1.23 6 1.29 6 1.18 6 1.29 6 1.39 473.5 426.5 503.5 453.5 453.5 462.5 421.5 444.4 447.9 3-etil-N-(5-110r0-6-inetoksi-piridin-3-il)piperazin- 1- karboksamid (3S)-4-(6-Amin0-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-il)- N-(6-siyano-2-metilpiridin-3-il)-3-etilpiperazin-1- karboksamid N-(4-siyano-Z-metilfenil)-3-etilpiperazin- 1 -karboksamid N-[4-(dif10r0met0ksi)-2-meti1fenil]-3-etilpiperazin-1- karboksamid (3S)-4-(6-Amin0-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-il)- N-[5-(dimeti1amin0)-3-metil-pirazin-Z-il]-3-etilpiperazin-1- karboksamid ÖRNEKLER 101 ILA 106 LCMS Verileri Usul RT [M+H]+ Asagidaki bilesikler Ara madde 7 ve uygun amin kullanilarak Usul F ile hazirlandi. metil-N-(l-metil-1H-indazol-4-i1)-piperazin- 1 -karboksamid metoksi-6-metilpiridin-3-il)-3-metilpiperazin- 1 -karboksamid metil-N-(1-metil-1H-ind01-4-il)piperazin-l-karboksamid 6 1.25 430.4 6 1.19 421.5 6 1.24 420.5 6 1.31 461.5 6 1.17 440.5 LCMS Verileri Usul RT [M+H]+ 421.8 412.5 420.8 422.8 metil-N-(l -metil- l H-benzotriazol-4-i1)piperazin- l -karboksamid (3S)-4-(6-Amino- 1 -metil- 1H-pirazolo[3 ,4-d]pirimidin-4-il)-N- (imidazo[1,2-a]piridin-S-il)-3-meti1piperazin-l-karboksamid (imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-3-metilpiperazin- 1-karboksamid ÖRNEKLER 107 ILA 119 LCMS Verileri Usul RT [M+H]+ 102 407.44 1.03 407.44 Asagidaki bilesikler, belirtilen piperazin ara maddesi ve uygun amin kullanilarak Usul G ile hazirlandi. amin Ara madde 69sydu. 3-meti1-N-(l -metil- 1H-pirazolo-[4,3-c]piridin-4-i1)piperazin- l-karboksamid (35)-4-(6-Amin0- l-metil-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-il)- N-(3-k10r0-5-metoksipiridin-2-il)-3-metilpiperazin- l - karboksamid (3S)-4-(6-Amin0- l-metil-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-il)- N-(2-kloro-4-met0ksifeni1)-3 -metilpiperazin- 1 -karboksamid N -[6-met0ksi-2-(triIlorometil)-piridin-3-il]-3-metilpiperazin- 1 -karboksamid (35)-4-(6-Amin0-1-metil-l H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-il)- N-(6-f10r0-l-metil-1H-indazol-4-il)-3-metilpiperazin-1- LCMS Verileri Usul RT [M+H]+ 422.4 432.8 431.8 466.4 439.4 karboksamid N-(2-eti1-6-met0ksipiridin-3-il)-3-metilpiperazin-1- karboksamid (3&-4-(6-Amin0-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-il)- N-[5-(dimetilamino)-3-metil-pirazin-2-il]-3-metilpiperazin- 1 -karboksamid 3-etil-N-(1-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-i1)piperazin-1- karboksamid N-(2-klor0-4-met0ksifeni1)-3 -etilpiperazin-1-karb0ksa1nid karboksamid 3-eti1-N-[6-metoksi-2-(trif10rometi1)piridin-3-il]piperazin-1- karboksamid 3-eti1-N-(2-etil-6-metoksipiridin-3-il)piperazin-1- karboksamid 4-i1)-N-[2-(dimeti1amin0)-4-metil-pirimidin-S-i1]-3- LCMS Verileri Usul RT [M+H]+ 6 1.18 426.5 6 1.10 426.5 6 1.53 460.4 6 1.25 445.9 6 1.24 453.5 6 1.3 480.5 6 1.23 4405 6 1.13 440.5 (triflorometoksi)fenil]piperazin-l-karboksamid Reaksiyon karisimi in vacuo konsantre edildi, daha sonra DCM ve su olarak ayrildi. Organik tabakalar fazla ayrildi ve in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (0.12 g, %50) beyaz bir kati olarak elde etmek için kalinti, silika üzerinde flas kolon kromatograiîsiyle (Biotage SNAP 50g, lsolera, gradyan elüsyonu: %100 EtOAc ila %20 MeOH/EtOAc) saflastirildi. öi-i 3H), . 3R -4- 6-Amin0-1-metil-1H- ' ` ' ' ` ' -3- hidroksimetil 4-(tr1110r0 metoksi)fenillpiperazin-l-karboksamid Reaksiyon karisimi i'n vacuo konsantre edildi, daha sonra DCM ve su olarak ayrildi. Organik tabakalar fazla ayrildi ve in vacuo konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (0.09 g, %33) beyaz bir kati olarak elde etmek için kalinti silika üzerinde flas kolon kromatografisiyle (Biotage SNAP 50g, Isolera, gradyan elüsyonu: %100 EtOAc ila %30 MeOH/EtOAc) saflastirildi. ön dakika (usul 4). ÖRNEKLER 122 ILA 138 Asagidaki örnekler Usul J ile belirtilen karbamat ve piperazin ara maddeleri kullanilarak hazirlandi.

.. LCMS Verileri Orn. Int. Ad Usul RT [M+H]+ i1)-N-(6-met0ksi-2-metilpiridin-3-i1)-3-(propan-2- i1)piperazin- 1 -karboksamid il)-N-(6-met0ksi-2-metilpiridin-3-il)-3-(2- metilpropi1)piperazin- 1-karb0ksamid 4-(6-Amino- 1 -metil- 1H-pirazolo[3 ,4-d] -pirimidin-4-i1)-N- (6-metoksi-2-meti1piridin-3-il)-3-(2,2,2- trifloroetil)piperazin- 1 -karboksamid 4-(6-Amin0- 1 -metil- 1H-pirazolo[3 ,4-d] -pirimidin-4-i1)-N- 1-karboksamid 4-i1)-N-( 1 -etil- 1H-indazol-3-il)-3,5-dimetilpiperazin- 1 - karboksamid 4-il)-3,5-dimetil-N-(1-metil-1H-indazol-3-il)piperazin-1- karboksamid (3S,5S)-4-(6-Amin0- l-metil- lH-pirazolo [3,4-d]-pirimidin- 4-i1)-N- [5-(dimetilamino)-3-metil-pirazin-Z-il]-3 ,5- dimetilpiperazin- 1 -karboksamid (3S,5S)-4-(6-Amin0- 1 -metil- 1 H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin- 4-i1)-N-(imidazo[1,2-a]piridin-8-i1)-3,5-dimetilpiperazin-1- karboksamid (triflorometoksi)fenil] piperazin- 1 -karboksamid (3S,5S)-4-(6-Amino- 1 -metil- lH-pirazolo [3,4-d]-pirimidin- 4-il)-N-(6-met0ksi-2-metilpiridin-3-il)-3,5- LCMS Verileri Usul RT [M+H]+ 6 1.28 454.5 6 1.21 480.5 6 1.23 575.4 6 1.25 449.5 6 1.2 435.5 6 1.14 440.5 6 1.17 421.5 6 1.39 479.5 1.13 426.5 dimetilpiperazin-l -karboksamid 4-(6-Amin0- 1 -metil- 1H-pirazolo[3 ,4-d] -pirimidin-4-il)-N- (6-metoksi-2-metilpiridin-3-i1)-3-(triflorometil)piperazin-1- karboksamid 4-(6-Amin0- 1 -metil- 1H-pirazolo[3 ,4-d] -pirimidin-4-i1)-N- (4-metoksi-2-metilfenil)-3-(triI10rometil)piperazin- 1 - karboksamid 4-i1)-N-(5-flor0-1-metil-1H-indazol-3-il)-3-metilpiperazin- 1 -karboksamid 4-i1)-N- [6-(dif10r0metoksi)-2-metil-piridin-3-il] -3- meti lpiperazin- 1 -karboksamid 4-il)-N- [5 -(dimetilamino)-3-metil-pirazin-Z-il]-3- (3S)-4-(6-Amin0-1,3-dimetil- lH-pirazolo[3,4-d]-pirimidin- 1 -karboksamid LCMS Verileri Usul RT [M+H]+ 6 1.18 466.4 6 1.25 465.4 6 1.22 453.5 6 1.22 453.5 6 1.28 462.4 6 1.14 439.5 6 1.28 460.5

Claims (13)

1. ISTEMLER l. Formül (IA)”ya sahip bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilen bir tuzu veya solvati olup, 5 burada Q formül (Qa), (Qb), (Qc), (Qd) veya (Qe),ye sahip bir grubu temsil etmektedir: Sir-Z XILZ burada asterisk (*) molekülün geri kalanina baglanma noktasini temsil etmektedir; -CH2$(O)2CH2- veya -CH2N(R4)CH2-“yi temsil etmektedir; W bir C3-7 sikloalkil veya C3-7 heterosikloalkil grubun kalintismi temsil etmektedir; Y -C(O)-, -C(O)N(R4)- ve -C(O)C(O)-“dan seçilen bir baglayici grubu temsil etmektedir; Z hidrojeni temsil etmektedir; veya Z Ci.6 alkil, CH alkenil, C3.7 sikloalkil, C3.7 sikloalkil(Ci_ 6)alkil, C3.7 heterosikloalkil, C3-7 heterosikloalkil(Ci.6)alkil, aril, aril(Ci-6)alkil, heteroaril veya heteroaril(Ci.6)alkili temsil etmektedir, bu gruplardan herhangi biri bagimsiz olarak halojen, siyano, nitro, Cm alkil, triflorometil, siyan0(Ci.6)alkil, (C3-7)heterosikloalkil, 7)heterosikloalkil, dihalo(C3-7)heterosikloalkil, (C3.7)heter0sikloalkil(C1.6)alkil, (Ci-6)alkil- (C3-7)heterosikloalkil(C1-6)alkil, heteroaril, hidroksi, okso, Ci.6 alkoksi, diflorometoksi, triflorometoksi, tritloroetoksi, (C3-7)heterosikloalk0ksi, (C2-6)alk0ksikarb0nil(C3-7)- heterosikloalkoksi, (C3-7)heterosikloalkil(C 1-6)alk0ksi, ariloksi, haloariloksi, (C 1-6)- alkoksiariloksi, Ci-3 alkilendioksi, dihalo(C1-3)alkilendioksi, arilkarboniloksi, CM alkiltiyo, Ci-6 alkilsülfinil, CH3 alkilsülfonil, amino, CH) alkilamino, di(Ci-6)alki1amino, di(C1_ 6)alkilamino(Ci-6)alkil, arilamino, C2-6 alkilkarbonilamino, Cu, alkoksikarbonilamino, CH, alkilsülfonilamino, formil, C2-6 alkilkarbonil, C3-6 sikloalkilkarbonil, C3-6 heterosikloalkilkarbonil, karboksi, CM alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aminokarbonil, Cm alkilaminokarbonil, di(C1-6)alkilaminokarbonil, aminosülfonil, Cm alkilaminosülfonil ve di(Ci.6)alki1aminosülfoni1den seçilen bir, iki veya üç sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilebilir; Al hidrojen, siyano veya triflorometili temsil etmektedir; veya Ai floro, -ORa, triflorometoksi, -NRbRC, -COzRd ve -CONRbRwden bagimsiz olarak seçilen bir veya daha fazla sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilen C 1.6 alkili temsil etmektedir; veya A' C3-7 Sikloalkili temsil etmektedir; A2 hidrojen veya C1.6 alkili temsil etmektedir; R'2 hidrojen, triflorometil veya Ci-6 alkili temsil etmektedir; R13 hidrojen veya Cu, alkili temsil etmektedir; R4 hidroj eni temsil etmektedir; veya R4 -ORa ve -NRbR°,den bagimsiz olarak seçilen bir veya daha fazla sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilen C1-6 alkili temsil etmektedir; Ra hidrojeni temsil etmektedir; veya R*1 CH, alkil, aril, aril(C1.6)alkil, heteroaril veya heteroaril(Ci-6)alkili temsil etmektedir bu gruplarin herhangi biri bir veya daha fazla sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilebilir; Rb ve RC bagimsiz olarak hidrojen veya triflorometili; veya Ci-6 alkil, C3-7 sikloalkil, C3-7 sikloalkil(Ci-6)alkil, aril, aril(Ci.6)alkil, C3-7 heterosikloalkil, C3-7 heterosikloalkil(Ci-6)alkil, heteroaril veya heteroaril(Ci-6)alkili temsil etmektedir, bu gruplarin herhangi biri bir veya daha fazla sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilebilir; veya Rb ve RC, her ikisinin bagli oldugu azot atomuyla birlikte alindiginda, azetidin- l-il, pirrolidin- l-il, 0ksazolidin-3-il, izoksazolidin-Z-il, tiyazolidin-3-il, izotiyazolidin-2-il, piperidin-l-il, morfolin-4-il, tiyomorfolin-4-il, piperazin-l-il, homopiperidin-l-il, homomorfolin-4-il veya homopiperazin-l-ili temsil etmektedir, bu gruplarin herhangi biri bir veya daha fazla sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilebilir; ve R(11 hidrojeni; veya Ci-6 alkil, C3-7 sikloalkil, aril, C3-7 heterosikloalkil veya heteroarili temsil etmektedir, bu gruplarin herhangi biri bir veya daha fazla sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilebilir; ve R“, Rb, Rc veya Rd üzerinde, veya heterosiklik parça -NRbRc üzerinde istege bagli sübstitüentler halojen, Ci.6 alkil, Cu, alkoksi, diflorometoksi, triflorometoksi, Ci-6 alkoksi(Ci- 6)alkil, CH, alkiltiyo, Ci-6 alkilsülfinil, Ci-6 alkilsülfonil, hidroksi, hidroksi(Ci-6)alkil, amin0(Ci-6)alkil, siyano, triflorometil, okso, CM alkilkarbonil, karboksi, C2-6 alkoksikarbonil, C2-6 alkilkarboniloksi, amino, C 1-6 alkilamino, di(C 1-6)alkilamin0, fenilamino, piridinilamino, C2-6 alkilkarbonilamino, CH, alkilkarbonilamin0(C1.6)alkil, Cu, alkoksikarbonilamino, CH, alkilsülfonilamino, aminokarbonil, Ci-6 alkilaminokarbonil ve di(C1-6)alkilamin0karbonilden bagimsiz olarak seçilir.
2. 2. Istem l7de talep edildigi gibi bir bilesik olup, burada Q formül (Qa-l), (Qa-2) veya (Qa- 3)”ün bir grubunu temsil etmektedir: burada asterisk (*) molekülün geri kalanina baglanma noktasini temsil etmektedir; ve Y, Z, A1 ve A2 istem l,de tanimlandigi gibidir.
3. 3. Istem 1 veya istem Zide talep edildigi gibi formül (IIA) ile temsil edilen bir bilesik veya bunun fannasötik olarak kabul edilebilen bir tuzu veya solvati olup, All hidrojen, siyano, Cu) alkil, triflorometil, -CH2CF3, -CHzORa, -CH2CH20Ra, -CHzCOzRd, -CHzCONRbRC veya C3-7 sikloalkili temsil etmektedir; ve Z, R”, R”, Ra, Rh, Rc ve Rd istem l”de tanimlandigi gibidir.
4. 4. Istem 1 veya istem 2°de talep edildigi gibi formül (IIB) ile temsil edilen bir bilesik, veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilen bir tuzu veya solvati olup, burada Z, R1?' ve R13 istem lade tanimlandigi gibidir; ve A” istem 37te tanimlandigi gibidir.
5. 5. Istem 3 veya istem 49te talep edildigi gibi bir bilesik olup, burada All metil, etil, hidroksimetil veya hidroksietili temsil etmektedir.
6. 6. Önceki istemlerin herhangi birinde talep edildigi gibi bir bilesik olup, burada Z C3-7 sikloalkil, C3-7 heterosikloalkil, aril veya heteroarili temsil etmektedir, bu gruplardan herhangi biri bagimsiz olarak halojen, siyano, Ci-6 alkil, triflorometil, (C3.7)heterosikloalkil, dihalo(C3-7)-heterosikloalkil, hidroksi, okso, C 1-6 alkoksi, diIlorometoksi, triflorometoksi, trifloroetoksi, C1-6 alkilsülfonil, CH, alkilainino ve di(Ci-6)alkilamin0dan seçilen bir, iki veya üç sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilebilir.
7. 7. Istem 6”da talep edildigi gibi bir bilesik olup, burada Z (metoksi)(nietil)-fenil, (metil)(trifl0r0met0ksi)fenil, (metoksi)(metil)piridinil, (etil)-(met0ksi)piridinil, (etoksi)(metil)piridinil veya dimetoksipiridinili temsil etmektedir.
8. 8. Önceki istemlerin herhangi birinde talep edildigi gibi bir bilesik olup, burada R12 hidrojen
9. 9. Önceki istemlerin herhangi birinde talep edildigi gibi bir bilesik olup, burada R13 hidrojen veya inetili temsil etmektedir.
10. 10. Istem lide talep edildigi gibi bir bilesik olup, asagidakilerden seçilir: d]pirimidin; d]pirimidin; metilpirazolo[3,4-d] pirimidin; 6-amin0-4-[4-indan-5-Ilkarbamil)-2-(.S')-metilpiperazin-1-il]-l-metilpirazolo[3,4-d]pirimidin; 6-amin0-4-(4- {[4-dimetilamino)fenil]karbamil} -2-(S)-metilpiperazin- 1 -il)- 1 - metilpirazoloß,4-d]pirimidin; metilpiridin-3 -i1] -3-meti1piperazin- 1 -karboksamid; metilpiperazin- 1 -karboksamid; 3-metilpiperazin- 1 -karboksamid; metilpiridin-3 -il] -3 -(hidr0ksimetil)piperazin-1-karboksamid; metilpiridin-3 -i1] -3 -metilpiperazin- 1 -karboksamid; metilpiperazin- 1 -karboksamidg metilpiperazin- 1 -karboksamid; difloroazetidin-l -i1)-2-meti1piridin-3-i1]-3-metilpiperazin- l -karboksamid; metilpiridin-3 -il)-3metilpiperazin- 1 -karboksamid; metilfenil)-3-metilpiperazin- l -karboksamid; metilpiperazin- 1 -karboksamid; (3S)-4-(6-amino-1-metilpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-N-(lH-indazol-7-il)-3-metilpiperazin- l-karboksamid; metilpiperazin- 1 -karboksamid; karboksamid; karboksamid; il)pipera2in- l -karboksamid; il)piperazin-1-karboksamidg il)piperazin-1 -karboksamidg metilpiperazin- 1 -karboksamid; trif'lorometoksi)piridin-3-i1]piperazin-1-karboksamid; metilpiperazin- 1 -karboksamid; (3S)-4-(6-amino- l-metilpirazolo[3 ,4-d]pirimidin-4-il)-3-metil-N-[2-metil-6- (metilamin0)piridin-3-i1]piperazin-1-karboksamid; metilpirimidin-S-il]-3-metilpiperazin-1-karboksamid; metilpiperazin- 1 -karboksamid; 5-i1]-3-meti1piperazin-1-karboksamid; i1]-3 -metilpiperazin- 1 -karboksamid; metilpiridin-3 -i1] -3 -metilpiperazin- l-karboksamid; il]-3 -metilpiperazin- 1 -karboksamidg il]-3 -metilpiperazin- 1 -karboksamid; il] -3 -metilpiperazin- 1 -karboksamid; il]-3-metilpiperazin- 1 -karboksamid; i1]-3 -metilpiperazin- 1 -karboksamid; karboksamid; dihidrobenzofuran-2-il)metan0n; 1 ,2-di0ne; metoksibenzofuran-2-il)metan0n; (triflorometoksi)fenil]piperazin- l -karboksamid; (triflorometoksi)fenil]-3-metilpiperazin- 1 -karboksamid; (triflorometoksi)fenil]-3-metilpiperazin- l -karboksamid; (triflorometil)fenil] -3-metilpiperazin- l -karboksamid; (3S)-4-(6-amin0- l-metil- lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-N-( l -etil- lH-indazol-3-il)-3- metilpiperazin- 1 -karboksamid; metilpiridin-3 -il] -3 -metilpiperazin- 1 -karboksamid; 3-metilpiperidine-1-karboksamid; 3-meti1piperazin- 1 -karboksamid; 3-metilpiperazin- 1 -karboksamid; 3-meti1piperazin- 1 -karboksamid; (triûorometil)-1H-indazol-3-il]piperazin-1-karboksamid; il)-3-metilpiperazin- 1 -karboksamid; il)-3-metilpipera2in- 1 -karboksamid; 3-metilpiperazin- 1 -karboksamid; il)piperazin- l -karboksamid; il)pipera2in- l -karboksamid; (3S)-4-(6-amin0- l-metil- lH-pirazolo [3 ,4-d]pirimidin-4-il)-N-(6-siyano-Z-metil-piridin-3-il)- 3-metilpiperazin- 1 -karboksamidg (metilsülfonil)fenil]piperazin-1-karboksamid; metilpiridin-3 -i1] -3 -metilpiperazin-1-karboksamid; i1)-3-metilpiperazin- l -karboksamid; il)-3-metilpiperazin- l-karboksamid; (3S)-4-(6-amino- l-metil- lH-pirazolo [3 ,4-d] pirimidin-4-il)-N-(5-metoksi-Z-metilfenil)-3- metilpiperazin- 1 -karboksamidç metilpiperazin- 1 -karboksamid; metilperazin- 1 -karboksamid; metilpiperazin- 1 -karboksamid; i1)piperazin- 1 -karboksamid; etilpiperazin- l-karboksamid; etilpiperazin- l-karboksamid; metilfenil)piperaZIn-1-karboksamid; metilpiridin-3 -il]-3-etilpiperazin-1-karboksamidg (trifluooemetoksi)fenil]piperazin- 1 -karboksamidg metilfeniDpiperazin-karboksamid; etilpiperazin- l-karboksamid; i1)piperazin- 1 -karboksamid; metilpiridin-3 -i1] -3-etilpiperazin-karboksamid; metilpiridin-3 -)piperazin- 1 -karboksamid; (metilsülfoni1)fenil]piperazin-1-karboksamid; metilpiridin-3 -il)piperazin- l-karboksamid; (3S)-4-(6-amin0- l-metil- 1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-il)-3-etil-N-[ l-metil-S- (triflorometil) lH-i'ndazol-3-il]piperazin- l-karboksamid; inda201-3 -il)piperazin- 1 -karboksamid; (3S)-4-(6-amin0- l-metil- lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-etil-N-(S-floro- l-metil- IH- indazol-3 -il)piperazin- 1 -karboksamid; metilpiridin-3 -il]-3-etilpiperazin-1-karboksamidg 8-il)piperazin- 1 -karboksamid; 3-eti1piperazin- l -karboksamidg 3-etilpiperazin-karboksamid; (3S)-4-(6-amino- l-metil- lH-pirazolo [3 ,4-d] pirimidin-4-il)-3-etil-N-(S-Horo-ö- metoksipiridin-3-il)piperazin- l -karboksamid; 3-etilpiperazin- 1 -karboksamid; etilpiperazin- l-karboksamid; metilfenil] -3 -etilpiperazin- l -karboksamidg metilpirazin-Z-il]-3 -etilpiperazin- l -karboksamid; il)piperazin- l -karboksamid; 3-metilpiperazin- l -karboksamid; il)piperazin-1-karboksamidg benzotriazol-4-il)piperazin- 1 -karboksamid; metilpiperazin- 1 -karboksamid; metilpiperazin- 1 -karboksamid; c]piridin-4-il)piperazin- 1 -karboksamid; metilpiperazin- 1 -karboksamid; (3S)-4-(6-amino- 1 -metil- lH-pirazolo [3 ,4-d]pirimidin-4-il)-N- [6-metoksi-2- (triflorometil)piridin-3-i1]-metilpiperazin- 1 -karboksamid; il)-3-metilpipera2in- 1 -karboksamid; metilpiperazin- 1 -karboksamid; metilpirazin-Z-il] -3 -metilpiperazin- l-karboksamid; c]piridin-4-il)piperazin- l -karboksamid; etilpiperazin-1-karb0ksamid; indazol-4-il)piperazin- 1 -karboksamid; (triflorometil)piridin-3-il]piperazin-1-karboksamid; 3-i1)piperaZIn-1-karboksamid; metilpirimidin-S-il] 3 -metilpiperazin-l -karboksamid; triflorometoksi)fenil]karboksamid; (triflorometoksi)fenil]piperazin- l-karboksamid; i1)-3-(pr0pan-2-il)piperazin-1-karboksamid; i1)-3(2-metilpr0pil)piperazin-1-karboksamidg (2,2,2-trif10roetil)piperazin- l-karboksamid; triüoroetil)piperazin- l -karboksamid; dimetilpiperazin-karboksamid; indazol-3 -il)piperazin- 1 -karboksamid; metilpirazin-Z-il] -3 ,5-dimetilpiperazin- 1 -karboksamid; 3 ,5-dimetilpiperazin- 1 -karboksamid; (triflorometoksi)fenil]piperazin-l -karboksamid; 11)-3 ,5-dimetilpiperazin- l-karboksamid; 3(triflor0metil)piperazin- l-karboksamid; 4-(6-amin0-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-N-(4-metoksi-Z-metilfenil)- 3 (trifloroetil)piperazin- 1 -karboksamid; 3-i1)-3-metilpiperazin- l -karboksamid; il)-3-metilpiperazin- l -karboksamid; metilpiridin-3 -il] -3 -metilpiperazin- l-karboksamid; metilpirazin-Z-il] -3 -metilpiperazin- l-karboksamid; ve metilfenil] -3 -metilpiperazin- l -karboksamid
11. ll. Istem 1°detanimland1gi gibi formül (IA),ya sahip bir bilesik, veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilen bir tuzu veya solvati olup, terapide kullanim içindir.
12. 12. Istem 1'detanimland1gi gibi formül (IA)”ya sahip bir bilesik, veya bunun fannasötik olarak kabul edilebilen bir tuzu veya solvati olup, bir enflamatuar, otoimmün veya onkoloj ik rahatsizlik; bir Viral hastalik veya malarya; veya organ veya hücre nakli reddinin tedavisi ve/veya önlenmesinde kullanim içindir.
13. 13. Farmasötik olarak kabul edilebilen bir tasiyioiyla iliskili olarak istem 1°de tanimlandigi gibi formül (IA)7ya sahip bir bilesik, veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilen bir tuzu veya solvatini içeren farmasötik bir bilesim.