KR20150111348A - 치료 활성 피라졸로-피리미딘 유도체 - Google Patents

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리차드 제레미 프랭클린
아난트 람라오 가왈카
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치우야 후앙
제임스 토마스 레우버슨
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Abstract

디아자 단환식, 다리 결합 이환식 또는 스피로환식 모이어티로 4 위치에서 치환된 일련의 피라졸로[3,4-d]피리미딘 유도체는 염증, 자가면역 및 종양 질환; 바이러스병 및 말라리아; 및 기관 및 세포 이식 거부를 비롯한 다양한 인간 병의 치료 및/또는 예방에 유리하다.

Description

치료 활성 피라졸로-피리미딘 유도체{THERAPEUTICALLY ACTIVE PYRAZOLO-PYRIMIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 융합 피리미딘 유도체의 부류 및 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 디아자 단환식, 다리 결합 이환식 또는 스피로환식 모이어티로 4 위치에서 치환된 피라졸로[3,4-d]피리미딘 유도체를 제공한다. 이들 화합물은 포스파티딜-이노시톨-4-키나아제 IIIβ(PI4KIIIβ) 활성의 선택적 억제제이며, 따라서 특히 역염증(adverse inflammatory), 자가면역 및 종양 질환의 치료에서, 바이러스병 및 말라리아의 치료에서, 그리고 기관 및 세포 이식 거부의 관리에서 약학적 제제로서 유리하다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 새로운 생물학적 시험의 개발 및 새로운 약리학적 제제의 연구에 사용하기 위한 약리학적 표준으로서 유리할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 약리학적으로 활성인 화합물의 검출을 위한 분석에서의 방사 리간드로서 유용할 수 있다.
WO 2013/034738은 PI4KIIIβ 활성의 억제제가 자가면역 및 염증 질환, 및 기관 및 세포 이식 거부의 치료를 위한 약제로서 유용함을 개시한다.
WO 2010/103130은 혼합 림프구 반응(MLR) 시험을 비롯한 다양한 분석에서 활성이며 면역 및 자가면역 질환, 및 기관 및 세포 이식 거부의 치료에 효과적인 것으로 기술된 옥사졸로[5,4-d]피리미딘, 티아졸로[5,4-d]-피리미딘, 티에노[2,3-d]피리미딘 및 퓨린 유도체의 패밀리를 기재한다. WO 2011/147753은 동일한 화합물의 패밀리가 유의적인 항바이러스 활성을 갖는 것으로 개시한다. 또한, WO 2012/035423은 동일한 화합물의 패밀리가 유의적인 항암 활성을 갖는 것으로 개시한다.
공계류 국제 특허 출원 PCT/GB2012/051992(WO 2013/024291로서 2013년 2월 21일에 공개됨), PCT/EP2012/072130(WO 2013/068458로서 2013년 5월 16일 공개됨) 및 PCT/EP2013/070600(영국 특허 출원 1217704.4의 우선권을 주장함)은, 특히 역염증, 자가면역 및 종양 질환의 치료에서, 바이러스병의 치료에서, 그리고 기관 및 세포 이식 거부의 관리에서 약학적 제제로서 유리한 것으로 기술된 다양한 일련의 융합 피리미딘 유도체를 기재한다.
PI4KIIIβ의 억제제는 말라리아의 예방, 치료 및 제거를 위한 이상적인 활성 프로필을 갖는 분자로서 확인되었다(문헌(C.W. McNamara et al., Nature, 2013, 504, 248-253) 참조).
WO 99/51582는 혈소판 유도 성장 인자(PDGF) 수용체의 인산화를 억제하는 활성을 갖는 것으로 기술된 질소 함유 헤테로환식 화합물의 부류를 기재한다.
그러나, 이제까지 이용 가능한 종래 기술 중 어느 것도 본 발명에 의해 제공되는 피라졸로[3,4-d]피리미딘 유도체의 정확한 구조 부류가 PI4KIIIβ 억제제로서 활성을 갖는다고 개시도 시사도 하고 않지 있다.
본 발명의 화합물은 50 μM 이하, 일반적으로 20 μM 이하, 보통 5 μM 이하, 통상적으로 1 μM 이하, 적합하게는 500 nM 이하, 이상적으로는 100 nM 이하, 바람직하게는 20 nM 이하의 농도에서 인간 PI4KIIIβ(IC50)의 키나아제 친화도를 억제하는 PI4KIIIβ 활성의 효능있고 선택적인 억제제이다(당업자는 IC50 수치가 낮을수록 더욱 활성인 화합물을 나타냄을 이해할 것임). 본 발명의 화합물은 다른 인간 키나아제에 비해 인간 PI4KIIIβ에 대해 적어도 10 배 선택적인 친화도, 통상적으로 적어도 20 배 선택적인 친화도, 적합하게는 적어도 50 배 선택적인 친화도, 이상적으로는 적어도 100 배 선택적인 친화도를 보유할 수 있다.
본 발명에 따른 특정 화합물은 혼합 림프구 반응(MLR) 시험을 실시할 때 억제제로서 활성이 있다. MLR 시험은 면역 억제 또는 면역 조정을 예언한다. 따라서, MLR 시험을 실시할 때, 특정한 본 발명의 화합물은 10 μM 이하, 일반적으로 5 μM 이하, 보통 2 μM 이하, 통상적으로 1 μM 이하, 적합하게는 500 nM 이하, 이상적으로는 100 nM 이하, 바람직하게는 20 nM 이하의 IC50 값을 나타낸다(재차, 당업자는 IC50 수치가 낮을수록 더욱 활성인 화합물을 나타냄을 이해할 것임).
본 발명의 화합물은 이들의 높은 역가, 낮은 용량에서의 증명 가능한 효능, 및 가치있는 약물동력학적 및 약력학적 특성(청소율 및 생체 이용률 포함)의 면에서 주목할 만한 이점을 보유한다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 N-옥시드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식 중,
Q는 하기 화학식 (Qa), (Qb), (Qc), (Qd) 또는 (Qe)의 기를 나타내고:
Figure pct00002
상기 식 중, 별표(*)는 분자의 나머지에의 부착점을 나타내고;
V는 -CH2-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2SCH2-, -CH2S(O)CH2-, -CH2S(O)2CH2- 또는 -CH2N(R4)CH2-를 나타내고;
W는 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클로알킬 기의 잔기를 나타내며;
Y는 공유 결합, 또는 -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)O-, -C(O)N(R4)-, -C(O)C(O)- 및 -S(O)2N(R4)-에서 선택되는 링커기, 또는 하기 화학식 (Ya)의 링커기를 나타내고:
Figure pct00003
상기 식 중, 별표(*)는 분자의 나머지에의 부착점을 나타내고;
Z는 수소를 나타내거나; 또는 Z는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬(C1-6)알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬(C1-6)알킬, 아릴, 아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-6)알킬을 나타내며, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
A1은 수소, 시아노 또는 트리플루오로메틸을 나타내거나; 또는 A1은 플루오로, -ORa, 트리플루오로메톡시, -NRbRc, -CO2Rd 및 -CONRbRc에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타내거나; 또는 A1은 C3-7 시클로알킬을 나타내고;
A2는 수소 또는 C1-6 알킬을 나타내고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRbRc, -CH2NRbRc, -NRcCORd, -CH2NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NHCONRbRc, -NRcSO2Re, -N(SO2Re)2, -NHSO2NRbRc, -CORd, -CO2Rd, -CONRbRc, -CON(ORa)Rb 또는 -SO2NRbRc; 또는 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬(C1-6)알킬, 아릴, 아릴(C1-6)알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬(C1-6)알킬, C3-7 헤테로시클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-6)알킬을 나타내며, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
R3은 수소를 나타내거나; 또는 R3은 1 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타내고;
R4는 수소를 나타내거나; 또는 R4는 -ORa 및 -NRbRc에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타내고;
Ra는 수소를 나타내거나; 또는 Ra는 C1-6 알킬, 아릴, 아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-6)알킬을 나타내고, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
Rb 및 Rc는 독립적으로 수소 또는 트리플루오로메틸; 또는 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬(C1-6)알킬, 아릴, 아릴(C1-6)알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬(C1-6)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-6)알킬을 나타내며, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
Rb 및 Rc는 이들 모두가 부착되는 질소 원자와 함께 취해질 때, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 이속사졸리딘-2-일, 티아졸리딘-3-일, 이소티아졸리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 호모피페리딘-1-일, 호모모르폴린-4-일 또는 호모피페라진-1-일을 나타내고, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
Rd는 수소; 또는 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 아릴, C3-7 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴을 나타내며, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
Re는 C1-6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
상기 화학식 (I)의 화합물 내 기 중 임의의 것이 임의로 치환되어 있다고 기술될 때, 이 기는 비치환되거나, 또는 1 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 통상적으로, 이러한 기는 비치환되거나, 또는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된다.
약학에 사용하기 위해, 화학식 (I)의 화합물의 염은 약학적으로 허용되는 염이다. 그러나, 다른 염이 본 발명의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 염은 예컨대 본 발명의 화합물의 용액을 약학적으로 허용되는 산, 예컨대 염산, 황산, 메탄설폰산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산 또는 인산의 용액과 혼합하여 형성될 수 있는 산 부가염을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물이 산 모이어티, 예컨대 카르복시를 가질 경우, 이의 적절한 약학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적절한 유기 리간드와 함께 형성되는 염, 예컨대 4급 암모늄 염을 포함할 수 있다.
본 발명은 이의 범위 내에 상기 화학식 (I)의 화합물의 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물은 일반적인 유기 용매, 예컨대 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔; 염소화 용매, 예컨대 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올; 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란; 또는 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트와 함께 형성될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 물과 함께 형성될 수 있으며, 이 경우에는 이 화합물은 수화물이다.
본 발명의 화합물 상에 존재할 수 있는 적절한 알킬기는 직쇄형 및 분지쇄형 C1-6 알킬기, 예컨대 C1-4 알킬기를 포함한다. 통상적인 예는 메틸 및 에틸기, 및 직쇄형 또는 분지쇄형 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실 기를 포함한다. 특정 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 2,2-디메틸프로필 및 3-메틸부틸을 포함한다. "C1-6 알콕시", "C1-6 알킬티오", "C1-6 알킬설포닐" 및 "C1-6 알킬아미노"와 같은 유도된 표현은 이에 따라 해석되어야 한다.
적절한 C2-6 알케닐기는 비닐, 알릴 및 프로프-1-엔-2-일을 포함한다.
이의 벤조 융합 유사체를 포함할 수 있는 적절한 C3-7 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 인다닐, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다.
적절한 아릴기는 페닐 및 나프틸, 바람직하게는 페닐을 포함한다.
적절한 아릴(C1-6)알킬기는 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필 및 나프틸메틸을 포함한다.
이의 벤조 융합 유사체를 포함할 수 있는 적절한 헤테로시클로알킬기는 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 피롤리디닐, 인돌리닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라히드로피라닐, 크로마닐, 피페리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살리닐, 호모피페라지닐, 모르폴리닐, 벤족사지닐 및 티오모르폴리닐을 포함한다.
적절한 헤테로시클로알케닐기의 예는 옥사졸리닐을 포함한다.
적절한 헤테로아릴기는 푸릴, 벤조푸릴, 디벤조푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 디벤조티에닐, 피롤일, 인돌일, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 피라졸일, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 인다졸일, 옥사졸일, 벤족사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 벤조티아졸일, 이소티아졸일, 이미다졸일, 이미다조[2,1-b]티아졸일, 벤즈이미다졸일, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 퓨리닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 벤조티아디아졸일, 트리아졸일, 벤조트리아졸일, 테트라졸일, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 피리다지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 피리미디닐, 퀴나졸리닐, 피라지닐, 퀴녹살리닐, 프테리디닐, 트리아지닐 및 크로메닐 기를 포함한다. 추가예는 피라졸로[4,3-c]피리디닐 및 벤즈이속사졸일을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자, 통상적으로 불소, 염소 또는 브롬을 포함시키고자 한다.
화학식 (I)의 화합물이 1 이상의 비대칭 중심을 가질 경우, 이는 이에 따라 거울상 이성체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물이 2개 이상의 비대칭 중심을 보유할 경우, 이는 추가로 부분 입체 이성체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 거울상 이성체 및 부분 입체 이성체, 그리고 라세미체를 비롯한 임의의 비율의 이들의 혼합물 모두에 확장되는 것으로 이해되어야 한다. 화학식 (I) 및 하기에 도시된 화학식들은 달리 기술 또는 도시되지 않는 한, 모든 개별적인 입체 이성체 및 모든 가능한 이들의 혼합물을 나타내고자 한다. 또한, 화학식 (I)의 화합물은 호변이성체, 예컨대 케토(CH2C=O)↔에놀(CH=CHOH) 호변이성체 또는 아미드(NHC=O)↔히드록시이민(N=COH) 호변이성체로 존재할 수 있다. 화학식 (I) 및 하기에 도시된 화학식들은 달리 기술 또는 도시되지 않는 한, 모든 개별적인 호변이성체 및 모든 가능한 이들의 혼합물을 나타내고자 한다.
화학식 (I) 또는 하기에 도시된 화학식에 존재하는 각각의 개별 원자는 사실상 이의 자연 생성 동위 원소 중 임의의 것의 형태로 존재할 수 있으며, 가장 풍부한 동위 원소가 선호됨을 이해해야 한다. 따라서, 예로서, 화학식 (I) 또는 하기에 도시된 화학식에 존재하는 각각의 개별 수소 원자는 1H, 2H(중수소) 또는 3H(삼중수소) 원자, 바람직하게는 1H로서 존재할 수 있다. 유사하게, 예로서, 화학식 (I) 또는 하기에 도시된 화학식에 존재하는 각각의 개별 탄소 원자는 12C, 13C 또는 14C 원자, 바람직하게는 12C로서 존재할 수 있다.
특정 구체예에서, Q는 상기 정의된 바의 화학식 (Qa)의 기를 나타낸다. 제2 구체예에서, Q는 상기 정의된 바의 화학식 (Qb)의 기를 나타낸다. 제3 구체예에서, Q는 상기 정의된 바의 화학식 (Qc)의 기를 나타낸다. 제4 구체예에서, Q는 상기 정의된 바의 화학식 (Qd)의 기를 나타낸다. 제5 구체예에서, Q는 상기 정의된 바의 화학식 (Qe)의 기를 나타낸다.
Q가 상기 정의된 바의 화학식 (Qa)의 기를 나타낼 경우, 이는 하기 화학식 (Qa-1), (Qa-2), (Qa-3), (Qa-4), (Qa-5) 또는 (Qa-6)의 기일 수 있다:
Figure pct00004
Figure pct00005
상기 식 중, 별표(*)는 분자의 나머지에의 부착점을 나타내고;
Y, Z, A1 및 A2는 상기 정의된 바와 같다.
제1 구체예에서, Q는 상기 정의된 바의 화학식 (Qa-1)의 기를 나타낸다.
제2 구체예에서, Q는 상기 정의된 바의 화학식 (Qa-2)의 기를 나타낸다.
제3 구체예에서, Q는 상기 정의된 바의 화학식 (Qa-3)의 기를 나타낸다.
제4 구체예에서, Q는 상기 정의된 바의 화학식 (Qa-4)의 기를 나타낸다.
제5 구체예에서, Q는 상기 정의된 바의 화학식 (Qa-5)의 기를 나타낸다.
제6 구체예에서, Q는 상기 정의된 바의 화학식 (Qa-6)의 기를 나타낸다.
일반적으로, V는 -CH2-, -C(CH3)2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-를 나타낸다.
일구체예에서, V는 -CH2- 또는 -C(CH3)2-를 나타낸다. 이 구체예의 제1 양태에서, V는 -CH2-를 나타낸다. 이 구체예의 제2 양태에서, V는 -C(CH3)2-를 나타낸다. Q는 화학식 (Qb)의 기를 나타내고 V는 -CH2- 또는 -C(CH3)2-를 나타낼 경우, 정수 V를 포함하는 이환식 모이어티는 2,5-디아자비시클로[2.2.1]-헵탄 고리계이다. Q는 화학식 (Qc) 또는 (Qd)의 기를 나타내고 V는 -CH2- 또는 -C(CH3)2-를 나타낼 경우, 정수 V를 포함하는 이환식 모이어티는 3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄 고리계이다.
다른 구체예에서, V는 -CH2CH2-를 나타낸다. Q는 화학식 (Qb)의 기를 나타내고 V는 -CH2CH2-를 나타낼 경우, 정수 V를 포함하는 이환식 모이어티는 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 고리계이다. Q는 화학식 (Qc) 또는 (Qd)의 기를 나타내고 V는 -CH2CH2-를 나타낼 경우, 정수 V를 포함하는 이환식 모이어티는 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄 고리계이다.
추가의 구체예에서, V는 -CH2CH2CH2-를 나타낸다. Q는 화학식 (Qb)의 기를 나타내고 V는 -CH2CH2CH2-를 나타낼 경우, 정수 V를 포함하는 이환식 모이어티는 6,8-디아자비시클로[3.2.2]노난 고리계이다. Q는 화학식 (Qc) 또는 (Qd)의 기를 나타내고 V는 -CH2CH2CH2-를 나타낼 경우, 정수 V를 포함하는 이환식 모이어티는 7,9-디아자비시클로[3.3.1]노난 고리계이다.
추가의 구체예에서, V는 (i) -CH2OCH2-; (ii) -CH2SCH2-; (iii) -CH2S(O)CH2-; (iv) -CH2S(O)2CH2-; 또는 (v) -CH2N(R4)CH2-를 나타낼 수 있다.
Q는 화학식 (Qe)의 기를 나타낼 경우, W가 잔기인 환식 기는 2개의 질소 원자를 포함하는 인접한 6원 고리에 스피로 융합된다.
일반적으로, W는 C3-7 시클로알킬기의 잔기를 나타낸다.
W가 C3-7 시클로알킬기의 잔기를 나타낼 경우, W가 잔기인 환식 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸에서 선택된다. 적합하게는, W가 잔기인 환식 기는 C4-6 시클로알킬기이다. 특정 구체예에서, W가 잔기인 환식 기는 시클로부틸이다.
W가 C3-7 헤테로시클로알킬기의 잔기를 나타낼 경우, W가 잔기인 환식 기는 적합하게는 산소, 황 및 질소에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 포함한다. 적합하게는, W가 잔기인 환식 기는 C4-6 헤테로시클로알킬기이다. W가 잔기인 환식 기의 특정 예는 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐 및 피롤리디닐을 포함한다.
일반적으로, Y는 공유 결합, 또는 -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)O-, -C(O)N(R4)- 및 -S(O)2N(R4)-, 또는 상기 정의된 바의 화학식 (Ya)의 링커기에서 선택되는 링커기를 나타낸다.
통상적으로, Y는 공유 결합, 또는 -C(O)-, -C(O)O- 및 -C(O)N(R4)-, 또는 상기 정의된 바의 화학식 (Ya)의 링커기에서 선택되는 링커기를 나타낸다.
적합하게는, Y는 공유 결합, 또는 -C(O)- 및 -C(O)N(R4)-에서 선택되는 링커기를 나타낸다.
적절하게는, Y는 공유 결합, 또는 -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)O-, -C(O)N(R4)- 및 -S(O)2N(R4)-에서 선택되는 링커기를 나타낸다.
Y의 적절한 값은 -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)O-, -C(O)N(R4)- 및 -S(O)2N(R4)-를 포함한다.
Y의 통상적인 값은 -C(O)-, -C(O)N(R4)- 및 -C(O)C(O)-를 포함한다.
Y의 선택된 값은 -C(O)- 및 -C(O)N(R4)-를 포함한다.
제1 구체예에서, Y는 공유 결합을 나타낸다. 제2 구체예에서, Y는 -C(O)-를 나타낸다. 제3 구체예에서, Y는 -S(O)-를 나타낸다. 제4 구체예에서, Y는 -S(O)2-를 나타낸다. 제5 구체예에서, Y는 -C(O)O-를 나타낸다. 제6 구체예에서, Y는 -C(O)N(R4)-를 나타낸다. 제7 구체예에서, Y는 -C(O)C(O)-를 나타낸다. 제8 구체예에서, Y는 -S(O)2N(R4)-를 나타낸다. 제9 구체예에서, Y는 상기 정의된 바의 화학식 (Ya)의 기를 나타낸다.
일반적으로, Z는 수소를 나타내거나; 또는 Z는 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬(C1-6)알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬(C1-6)알킬, 아릴, 아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-6)알킬을 나타내며, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
적절하게는, Z는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬(C1-6)알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬(C1-6)알킬, 아릴, 아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-6)알킬을 나타내며, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
통상적으로, Z는 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬(C1-6)알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬(C1-6)알킬, 아릴, 아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-6)알킬을 나타내며, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
더욱 통상적으로, Z는 C3-7 시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
적합하게는, Z는 C3-7 시클로알킬 또는 아릴을 나타내고, 이들 기 양쪽은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
제1 구체예에서, Z는 수소를 나타낸다. 제2 구체예에서, Z는 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타낸다. 제3 구체예에서, Z는 임의로 치환된 C2-6 알케닐을 나타낸다. 제4 구체예에서, Z는 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬을 나타낸다. 제5 구체예에서, Z는 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬(C1-6)알킬을 나타낸다. 제6 구체예에서, Z는 임의로 치환된 C3-7 헤테로시클로알킬을 나타낸다. 제7 구체예에서, Z는 임의로 치환된 C3-7 헤테로시클로알킬(C1-6)알킬을 나타낸다. 제8 구체예에서, Z는 임의로 치환된 아릴을 나타낸다. 제9 구체예에서, Z는 임의로 치환된 아릴(C1-6)알킬을 나타낸다. 제10 구체예에서, Z는 임의로 치환된 헤테로아릴을 나타낸다. 제11 구체예에서, Z는 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-6)알킬을 나타낸다.
특정 구체예에서, Z는 수소 이외의 것이다.
Z의 통상적인 값은 메틸, 에틸, 이소프로페닐, 시클로프로필, 인다닐, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸에틸, 디히드로벤조푸라닐, 피롤리디닐, 인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐메틸, 모르폴리닐메틸, 모르폴리닐에틸, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 푸릴, 티에닐, 인돌일, 피라졸일, 인다졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 벤조티아졸일, 이미다졸일, 벤즈이미다졸일, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴녹살리닐, 인돌일메틸, 티아졸일메틸, 이미다조[2,1-b]티아졸일메틸, 피리디닐메틸, 푸릴에틸, 벤즈이미다졸일에틸 및 피리디닐에틸을 포함하며, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 추가의 값은 벤조푸릴 및 벤조티아디아졸일을 포함하며, 이들 기 양쪽은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 추가의 값은 피라졸로[4,3-c]피리디닐, 벤즈이속사졸일 및 벤조트리아졸일을 포함하며, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
Z의 선택된 값은 인다닐, 디히드로벤조푸라닐, 페닐, 벤조푸릴, 인돌일, 피라졸로[4,3-c]피리디닐, 인다졸일, 이속사졸일, 벤즈이속사졸일, 벤즈이미다졸일, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조티아디아졸일, 벤조트리아졸일, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함하며, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
Z의 예시적인 값은 인다닐, 디히드로벤조푸라닐, 페닐, 벤조푸릴, 인돌일, 인다졸일, 벤즈이미다졸일, 벤조티아디아졸일, 피리디닐 및 피리미디닐을 포함하며, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
Z의 적절한 값은 인다닐 및 페닐을 포함하며, 이들 기 양쪽은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
일구체예에서, Z는 비치환된다. 다른 구체예에서, Z는 1 이상의 치환기, 통상적으로 1개, 2개 또는 3개의 치환기, 적합하게는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된다. 이 구체예의 일양태에서, Z는 일치환된다. 이 구체예의 다른 양태에서, Z는 이치환된다. 이 구체예의 추가의 양태에서, Z는 삼치환된다.
Z 상의 임의의 치환기의 통상적인 예는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, 트리플루오로메틸, 시아노(C1-6)알킬, (C3-7)헤테로시클로알킬, 할로(C3-7)헤테로시클로알킬, (C1-6)알킬(C3-7)헤테로시클로알킬, (C2-6)알콕시카르보닐(C3-7)헤테로시클로알킬, 디할로(C3-7)헤테로시클로알킬, (C3-7)헤테로시클로알킬(C1-6)알킬, (C1-6)알킬(C3-7)헤테로시클로알킬(C1-6)알킬, 헤테로아릴, 히드록시, 옥소, C1-6 알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C3-7)헤테로시클로알콕시, (C2-6)알콕시카르보닐(C3-7)헤테로시클로알콕시, (C3-7)헤테로시클로알킬(C1-6)알콕시, 아릴옥시, 할로아릴옥시, (C1-6)알콕시아릴옥시, C1-3 알킬렌디옥시, 디할로(C1-3)알킬렌디옥시, 아릴카르보닐옥시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6)알킬아미노, 디(C1-6)알킬아미노(C1-6)알킬, 아릴아미노, C2-6 알킬카르보닐아미노, C2-6 알콕시카르보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, 포르밀, C2-6 알킬카르보닐, C3-6 시클로알킬카르보닐, C3-6 헤테로시클로알킬카르보닐, 카르복시, C2-6 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, 디(C1-6)알킬아미노카르보닐, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6)알킬아미노설포닐에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기를 포함한다. 추가의 예는 트리플루오로에톡시이다.
Z 상의 임의의 치환기의 선택된 예는 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, 트리플루오로메틸, (C3-7)-헤테로시클로알킬, 디할로(C3-7)헤테로시클로알킬, 히드록시, 옥소, C1-6 알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬아미노 및 디(C1-6)알킬아미노에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기를 포함한다.
Z 상의 임의의 치환기의 예시적인 예는 C1-6 알킬, (C3-7)헤테로시클로알킬, 디할로(C3-7)헤테로시클로알킬, 히드록시, 옥소, C1-6 알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, C1-6 알킬아미노 및 디(C1-6)알킬아미노에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기를 포함한다.
Z 상의 임의의 치환기의 적절한 예는 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기를 포함한다.
Z 상의 구체적인 치환기의 통상적인 예는 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 니트로, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 시아노메틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 플루오로아제티디닐, 플루오로피롤리디닐, 메틸피페라지닐, tert-부톡시카르보닐피페라지닐, 디플루오로아제티디닐, 디플루오로피롤리디닐, 디플루오로피페리디닐, 피롤리디닐메틸, 피페리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 메틸피페라지닐메틸, 피라졸일, 이미다졸일, 히드록시, 옥소, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 옥세타닐옥시, 아제티디닐옥시, 테트라히드로푸라닐옥시, 피롤리디닐옥시, tert-부톡시카르보닐아제티디닐옥시, tert-부톡시카르보닐피롤리디닐옥시, 테트라히드로푸라닐메톡시, 모르폴리닐에톡시, 페녹시, 클로로페녹시, 메톡시페녹시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 디플루오로메틸렌디옥시, 벤조일옥시, 메틸티오, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 아미노, 메틸아미노, tert-부틸아미노, 디메틸아미노, 디메틸아미노메틸, 페닐아미노, 아세틸아미노, 메톡시카르보닐아미노, 메틸설포닐아미노, 포르밀, 아세틸, 시클로프로필카르보닐, 아제티디닐카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 모르폴리닐카르보닐, 카르복시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 아미노설포닐, 메틸아미노설포닐 및 디메틸아미노설포닐을 포함한다. 추가의 예는 트리플루오로에톡시이다. 추가의 예는 에톡시이다.
Z 상의 구체적인 치환기의 선택된 예는 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 아제티디닐, 디플루오로아제티디닐, 히드록시, 옥소, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노 및 디메틸아미노를 포함한다.
Z 상의 구체적인 치환기의 예시적인 예는 메틸, 아제티디닐, 디플루오로아제티디닐, 히드록시, 옥소, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노를 포함한다.
Z 상의 구체적인 치환기의 적절한 예는 메틸 및 메톡시를 포함한다.
Z의 선택된 값은 페녹시메틸, 클로로페녹시메틸, 메톡시페녹시메틸, tert-부톡시카르보닐메틸, 벤질옥시카르보닐메틸, 페녹시에틸, 이소프로페닐, 시클로프로필, 인다닐, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸에틸, (메틸)(옥소)피롤리디닐, 디히드로벤조푸라닐, 메틸인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐메틸, 모르폴리닐메틸, 모르폴리닐에틸, 페닐, 니트로페닐, 메틸페닐, 에틸페닐, 시아노메틸페닐, 모르폴리닐페닐, 피라졸일페닐, 이미다졸일페닐, 메톡시페닐, 디플루오로메톡시페닐, 트리플루오로메톡시페닐, 모르폴리닐에톡시페닐, 에틸렌디옥시페닐, 디플루오로메틸렌디옥시페닐, 벤조일옥시페닐, 디메틸아미노페닐, 아세틸아미노페닐, 아미노카르보닐페닐, (클로로)(메틸)페닐, 디메틸페닐, (메틸)(트리플루오로메틸)페닐, 비스(트리플루오로메틸)페닐, (플루오로피롤리디닐)(메틸)페닐, (메틸)(피롤리디닐메틸)페닐, (메틸)(모르폴리닐메틸)페닐, (메틸)(메틸피페라지닐메틸)페닐, (플루오로)(메톡시)페닐, (클로로)(메톡시)페닐, (시아노)(메톡시)페닐, (메톡시)(메틸)페닐, (메톡시)(트리플루오로메틸)페닐, 디메톡시페닐, (디플루오로메톡시)(메틸)페닐, (메틸)(옥세타닐옥시)페닐, (아제티디닐옥시)(메틸)페닐, (tert-부톡시카르보닐아제티디닐옥시)(메틸)페닐, (메틸)(테트라히드로푸라닐메톡시)페닐, (메틸)(모르폴리닐에톡시)페닐, (디메틸아미노메틸)(메틸)페닐, 트리메톡시페닐, 벤질, 시아노벤질, 메틸벤질, 메톡시벤질, 메틸렌디옥시벤질, 디메틸아미노벤질, 디메톡시벤질, 페닐에틸, 플루오로페닐에틸, 메틸페닐에틸, (히드록시)(페닐)에틸, 메톡시페닐에틸, 메틸푸릴, 티에닐, 메틸인돌일, 피라졸일, 메틸피라졸일, 디메틸피라졸일, 인다졸일, 디메틸이속사졸일, 티아졸일, 메틸티아졸일, tert-부틸티아졸일, 에톡시카르보닐티아졸일, 벤조티아졸일, 메톡시벤조티아졸일, 메틸이미다졸일, 벤즈이미다졸일, 메틸벤즈이미다졸일, 트리플루오로메틸벤즈이미다졸일, 피페리디닐메틸벤즈이미다졸일, 모르폴리닐메틸벤즈이미다졸일, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피리디닐, 클로로피리디닐, 메틸피페라지닐피리디닐, 메톡시피리디닐, 디메틸피리디닐, (메틸)(트리플루오로메틸)피리디닐, (아제티디닐)(메틸)피리디닐, (메틸)(피롤리디닐)피리디닐, (메틸)(피페라지닐)피리디닐, (플루오로아제티디닐)(메틸)피리디닐, (플루오로피롤리디닐)(메틸)피리디닐, (메틸)(메틸피페라지닐)피리디닐, (tert-부톡시카르보닐피페라지닐)(메틸)피리디닐, (디플루오로아제티디닐)(메틸)피리디닐, (디플루오로피롤리디닐)(메틸)피리디닐, (디플루오로피페리디닐)(메틸)피리디닐, (메틸)(피롤리디닐메틸)피리디닐, (메틸)(모르폴리닐메틸)피리디닐, (메틸)(메틸피페라지닐메틸)피리디닐, (클로로)(메톡시)피리디닐, (메톡시)(메틸)피리디닐, (메톡시)(트리플루오로메틸)피리디닐, 디메톡시피리디닐, (디플루오로메톡시)(메틸)피리디닐, (메틸)(테트라히드로푸라닐옥시)피리디닐, (메틸)(피롤리디닐옥시)피리디닐, (tert-부톡시카르보닐아제티디닐옥시)(메틸)피리디닐, (tert-부톡시카르보닐피롤리디닐옥시)(메틸)피리디닐, (디메틸아미노)(메틸)피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 메톡시피리다지닐, 피리미디닐, 메톡시피리미디닐, (메톡시)(메틸)피리미디닐, 피라지닐, 메톡시피라지닐, (메톡시)(메틸)피라지닐, 퀴녹살리닐, 인돌일메틸, 티아졸일메틸, 메틸티아졸일메틸, 이미다조[2,1-b]티아졸일메틸, 피리디닐메틸, 푸릴에틸, 벤즈이미다졸일에틸 및 피리디닐에틸을 포함한다. 추가의 값은 메톡시벤조푸릴, 인돌일, 메틸인다졸일, 벤조티아디아졸일, (히드록시)(메틸)피리디닐, (메틸)(트리플루오로에톡시)피리디닐, (메틸)(메틸아미노)피리디닐, (디메틸)(옥소)피리디닐, (디플루오로아제티디닐)(메틸)피리미디닐 및 (디메틸아미노)(메틸)피리미디닐을 포함한다. 추가의 값은 디클로로페닐, (시아노)(메틸)페닐, (플루오로)(트리플루오로메톡시)페닐, (클로로)(트리플루오로메톡시)페닐, (메틸)(트리플루오로메톡시)페닐, (메틸)(메틸설포닐)페닐, (클로로)(플루오로)(메틸)페닐, 메틸피라졸로[4,3-c]피리디닐, 에틸인다졸일, (플루오로)(메틸)인다졸일, (메틸)(트리플루오로메틸)인다졸일, 메틸이속사졸일, 벤즈이속사졸일, 메틸벤조트리아졸일, (시아노)(메틸)피리디닐, (플루오로)(메톡시)피리디닐, (에톡시)(플루오로)피리디닐, (에틸)(메톡시)피리디닐, (에톡시)(메틸)피리디닐, (디플루오로메톡시)(메틸)피리디닐, (메틸)(트리플루오로메톡시)피리디닐 및 (디메틸아미노)(메틸)피라지닐을 포함한다.
Z의 특정 값은 인다닐, 디히드로벤조푸라닐, 페닐, 메톡시페닐, 디메틸아미노페닐, 디클로로페닐, (클로로)(메틸)페닐, (시아노)(메틸)페닐, (클로로)(메톡시)페닐, (메톡시)(메틸)페닐, (메톡시)(트리플루오로메틸)페닐, (디플루오로메톡시)(메틸)페닐, (플루오로)(트리플루오로메톡시)페닐, (클로로)(트리플루오로메톡시)페닐, (메틸)(트리플루오로메톡시)페닐, (메틸)(메틸설포닐)페닐, (클로로)(플루오로)(메틸)페닐, 메톡시벤조푸릴, 인돌일, 메틸인돌일, 메틸피라졸로[4,3-c]피리디닐, 인다졸일, 메틸인다졸일, 에틸인다졸일, (플루오로)(메틸)인다졸일, (메틸)(트리플루오로메틸)인다졸일, 메틸이속사졸일, 벤즈이속사졸일, 메틸벤즈이미다졸일, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조티아디아졸일, 메틸벤조트리아졸일, (시아노)(메틸)피리디닐, (아제티디닐)(메틸)피리디닐, (디플루오로아제티디닐)(메틸)피리디닐, (히드록시)(메틸)피리디닐, (플루오로)(메톡시)피리디닐, (클로로)(메톡시)피리디닐, (에톡시)(플루오로)피리디닐, (메톡시)(메틸)피리디닐, (에틸)(메톡시)피리디닐, (에톡시)(메틸)피리디닐, (메톡시)(트리플루오로메틸)피리디닐, 디메톡시피리디닐, (디플루오로메톡시)(메틸)피리디닐, (메틸)(트리플루오로메톡시)피리디닐, (메틸)(트리플루오로에톡시)피리디닐, (메틸)(메틸아미노)피리디닐, (디메틸아미노)(메틸)피리디닐, (디메틸)(옥소)피리디닐, (디플루오로아제티디닐)(메틸)피리미디닐, (디메틸아미노)(메틸)피리미디닐 및 (디메틸아미노)(메틸)피라지닐을 포함한다.
Z의 통상적인 값은 인다닐, 디히드로벤조푸라닐, 페닐, 메톡시페닐, 디메틸아미노페닐, (메톡시)(메틸)페닐, (디플루오로메톡시)(메틸)페닐, 메톡시벤조푸릴, 인돌일, 인다졸일, 메틸인다졸일, 메틸벤즈이미다졸일, 벤조티아디아졸일, (아제티디닐)(메틸)피리디닐, (디플루오로아제티디닐)(메틸)피리디닐, (히드록시)(메틸)피리디닐, (메톡시)(메틸)피리디닐, (메틸)(트리플루오로에톡시)피리디닐, (메틸)(메틸아미노)피리디닐, (디메틸아미노)(메틸)피리디닐, (디메틸)(옥소)피리디닐, (디플루오로아제티디닐)(메틸)피리미디닐 및 (디메틸아미노)(메틸)피리미디닐을 포함한다.
Z의 예시적인 값은 인다닐, 메톡시페닐 및 (메톡시)(메틸)페닐을 포함한다.
Z의 하나의 특정 값은 메톡시페닐, 특히 4-메톡시페닐을 포함한다.
Z의 다른 특정 값은 (메톡시)(메틸)페닐, 특히 4-메톡시-2-메틸페닐 또는 4-메톡시-3-메틸페닐을 포함한다. 이 값의 제1 구체예에서, Z는 4-메톡시-2-메틸페닐이다. 이 값의 제2 구체예에서, Z는 4-메톡시-3-메틸페닐이다.
Z의 다른 특정 값은 (메틸)(트리플루오로메톡시)페닐, 특히 2-메틸-4-트리플루오로메톡시페닐이다.
Z의 다른 특정 값은 인다닐, 특히 인단-5-일이다.
Z의 다른 특정 값은 (디플루오로아제티디닐)(메틸)피리디닐, 특히 6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일이다.
Z의 다른 특정 값은 (메톡시)(메틸)피리디닐, 특히 6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일이다.
Z의 다른 특정 값은 (에틸)(메톡시)피리디닐, 특히 2-에틸-6-메톡시피리딘-3-일이다.
Z의 다른 특정 값은 (에톡시)(메틸)피리디닐, 특히 6-에톡시-2-메틸피리딘-3-일이다.
Z의 다른 특정 값은 디메톡시피리디닐, 특히 2,6-디메톡시-피리딘-3-일이다.
일반적으로, A1은 수소, 시아노 또는 트리플루오로메틸을 나타내거나; 또는 A1은 -ORa, -NRbRc, -CO2Rd 및 -CONRbRc에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타내거나; 또는 A1은 C3-7 시클로알킬을 나타낸다.
통상적으로, A1은 수소 또는 시아노를 나타내거나; 또는 A1은 -ORa, -CO2Rd 및 -CONRbRc에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타내거나; 또는 A1은 C3-7 시클로알킬을 나타낸다.
더욱 통상적으로, A1은 수소 또는 트리플루오로메틸을 나타내거나; 또는 A1은 플루오로 및 -ORa에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타낸다.
적절하게는, A1은 수소를 나타내거나; 또는 A1은 -ORa로 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타낸다.
적합하게는, A1은 수소 또는 C1-6 알킬을 나타낸다.
제1 구체예에서, A1은 수소를 나타낸다. 제2 구체예에서, A1은 시아노를 나타낸다. 제3 구체예에서, A1은 트리플루오로메틸을 나타낸다. 제4 구체예에서, A1은 플루오로, -ORa, 트리플루오로메톡시, -NRbRc, -CO2Rd 및 -CONRbRc에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타낸다. 이 구체예의 제1 양태에서, A1은 -ORa, -NRbRc, -CO2Rd 및 -CONRbRc에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타낸다. 이 구체예의 제2 양태에서, A1은 -ORa, -CO2Rd 및 -CONRbRc에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타낸다. 이 구체예의 제3 양태에서, A1은 -ORa 및 -NRbRc에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타낸다. 이 구체예의 제4 양태에서, A1은 플루오로 및 -ORa에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타낸다. 이 구체예의 제5 양태에서, A1은 비치환된 C1-6 알킬, 통상적으로 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 이소부틸, 특히 메틸을 나타낸다. 이 구체예의 제6 양태에서, A1은 -ORa, -CO2Rd 또는 -CONRbRc로 일치환된 C1-6 알킬을 나타낸다. 이 구체예의 제7 양태에서, A1은 -ORa 또는 -NRbRc로 일치환된 C1-6 알킬을 나타낸다. 이 구체예의 제8 양태에서, A1은 -ORa 및 -NRbRc에서 독립적으로 선택되는 2개의 치환기로 이치환된 C1-6 알킬을 나타낸다. 이 구체예의 제9 양태에서, A1은 플루오로로 삼치환된 C1-6 알킬을 나타낸다. 제5 구체예에서, A1은 C3-7 시클로알킬, 특히 시클로프로필을 나타낸다.
A1의 선택된 값은 수소, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, -CH2ORa, -CH2CH2ORa, -CH2CO2Rd, -CH2CONRbRc 및 시클로프로필을 포함한다. 추가의 값은 트리플루오로메틸 및 트리플루오로에틸을 포함한다.
A1의 통상적인 값은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 -CH2ORa 및 -CH2CH2ORa를 포함한다.
A1의 적절한 값은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 히드록시메틸 및 히드록시에틸을 포함한다.
A1의 예시적인 값은 수소, 메틸 및 -CH2ORa를 포함한다.
A1의 특정 값은 수소, 메틸 및 히드록시메틸을 포함한다.
A1의 적절한 값은 수소 및 메틸을 포함한다.
특정 구체예에서, A2는 수소를 나타낸다. 다른 구체예에서, A2는 C1-6 알킬, 특히 메틸을 나타낸다.
A2의 선택된 값은 수소 및 메틸을 포함한다.
적합하게는, R1은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -ORa, -SO2Ra, -NRbRc, -CH2NRbRc, -NRcCORd, -CH2NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NHCONRbRc, -NRcSO2Re, -NHSO2NRbRc, -CORd, -CO2Rd, -CONRbRc, -CON(ORa)Rb 또는 -SO2NRbRc를 나타내거나; 또는 R1은 C1-6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
통상적으로, R1은 수소, -NRbRc 또는 -NRcCORd를 나타내거나; 또는 R1은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기를 나타낸다.
R1의 통상적인 값은 시아노, -ORa, -SRa, -SO2Ra 및 -NRbRc를 포함한다.
R1의 적절한 값은 수소 및 -NRbRc, 특히 -NRbRc를 포함한다.
제1 구체예에서, R1은 수소를 나타낸다. 제2 구체예에서, R1은 시아노를 나타낸다. 제3 구체예에서, R1은 -ORa를 나타낸다. 제4 구체예에서, R1은 -SRa를 나타낸다. 제5 구체예에서, R1은 -SO2Ra를 나타낸다. 제6 구체예에서, R1은 -NRbRc를 나타낸다. 제7 구체예에서, R1은 -NRcCORd를 나타낸다. 제8 구체예에서, R1은 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타낸다. 이 구체예의 일양태에서, R1은 임의로 치환된 메틸을 나타낸다.
R1 상의 통상적인 치환기의 예는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, 트리플루오로메틸, 아릴(C1-6)알킬, 히드록시, C1-6 알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아릴옥시, C1-4 알킬렌디옥시, C1-6 알콕시(C1-6)알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, 옥소, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6)알킬아미노, C2-6 알킬카르보닐아미노, C2-6 알콕시카르보닐아미노, 아릴(C1-6)알콕시카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐아미노, 아릴아미노카르보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, 포르밀, C2-6 알킬카르보닐, 카르복시, C2-6 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, 디(C1-6)알킬아미노카르보닐, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6)알킬아미노설포닐에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기를 포함한다.
R1 상의 통상적인 치환기의 구체예는 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 니트로, 메틸, 에틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 벤질, 히드록시, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 페녹시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 메톡시메틸, 메틸티오, 메틸설포닐, 옥소, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 벤질옥시카르보닐아미노, 에틸아미노카르보닐아미노, 부틸아미노카르보닐아미노, 페닐아미노카르보닐아미노, 메틸설포닐아미노, 포르밀, 아세틸, 카르복시, 메톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 아미노설포닐, 메틸아미노설포닐 및 디메틸아미노설포닐에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기를 포함한다.
일반적으로, R2는 수소, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, -NRcCO2Rd, -CORd, -CO2Rd, -CONRbRc 또는 -CON(ORa)Rb; 또는 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 아릴, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알케닐 또는 헤테로아릴을 나타내며, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
적절하게는, R2는 수소 또는 트리플루오로메틸을 나타내거나; 또는 R2는 C1-6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
제1 구체예에서, R2는 수소를 나타낸다. 제2 구체예에서, R2는 시아노를 나타낸다. 제3 구체예에서, R2는 히드록시를 나타낸다. 제4 구체예에서, R2는 트리플루오로메틸을 나타낸다. 제5 구체예에서, R2는 -NRcCO2Rd를 나타낸다. 제6 구체예에서, R2는 -CORd를 나타낸다. 제7 구체예에서, R2는 -CO2Rd를 나타낸다. 제8 구체예에서, R2는 -CONRbRc를 나타낸다. 제9 구체예에서, R2는 -CON(ORa)Rb를 나타낸다. 제10 구체예에서, R2는 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타낸다. 이 구체예의 제1 양태에서, R2는 비치환된 C1-6 알킬을 나타낸다. 이 구체예의 제2 양태에서, R2는 일치환된 C1-6 알킬을 나타낸다. 이 구체예의 제3 양태에서, R2는 이치환된 C1-6 알킬을 나타낸다. 제11 구체예에서, R2는 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬을 나타낸다. 이 구체예의 제1 양태에서, R2는 비치환된 C3-7 시클로알킬을 나타낸다. 이 구체예의 제2 양태에서, R2는 일치환된 C3-7 시클로알킬을 나타낸다. 이 구체예의 제3 양태에서, R2는 이치환된 C3-7 시클로알킬을 나타낸다. 제12 구체예에서, R2는 임의로 치환된 아릴을 나타낸다. 이 구체예의 제1 양태에서, R2는 비치환된 아릴을 나타낸다. 이 구체예의 제2 양태에서, R2는 일치환된 아릴을 나타낸다. 이 구체예의 제3 양태에서, R2는 이치환된 아릴을 나타낸다. 제13 구체예에서, R2는 임의로 치환된 C3-7 헤테로시클로알킬을 나타낸다. 이 구체예의 제1 양태에서, R2는 비치환된 C3-7 헤테로시클로알킬을 나타낸다. 이 구체예의 제2 양태에서, R2는 일치환된 C3-7 헤테로시클로알킬을 나타낸다. 이 구체예의 제3 양태에서, R2는 이치환된 C3-7 헤테로시클로알킬을 나타낸다. 제14 구체예에서, R2는 임의로 치환된 C3-7 헤테로시클로알케닐을 나타낸다. 이 구체예의 제1 양태에서, R2는 비치환된 C3-7 헤테로시클로알케닐을 나타낸다. 이 구체예의 제2 양태에서, R2는 일치환된 C3-7 헤테로시클로알케닐을 나타낸다. 이 구체예의 제3 양태에서, R2는 이치환된 C3-7 헤테로시클로알케닐을 나타낸다. 제15 구체예에서, R2는 임의로 치환된 헤테로아릴을 나타낸다. 이 구체예의 제1 양태에서, R2는 비치환된 헤테로아릴을 나타낸다. 이 구체예의 제2 양태에서, R2는 일치환된 헤테로아릴을 나타낸다. 이 구체예의 제3 양태에서, R2는 이치환된 헤테로아릴을 나타낸다.
R2가 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타낼 경우, 적절한 값은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸을 포함하며, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 선택된 값은 메틸, 히드록시메틸, 클로로프로필 및 이소부틸을 포함한다. 특정 값은 메틸 및 이소부틸, 특히 메틸을 포함한다.
R2가 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬을 나타낼 경우, 적절한 값은 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 시클로헥실이다.
R2가 임의로 치환된 아릴을 나타낼 경우, 적절한 값은 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 선택된 값은 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐 및 메톡시페닐을 포함한다.
R2가 임의로 치환된 C3-7 헤테로시클로알킬을 나타낼 경우, 통상적인 값은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐을 포함하며, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
R2가 임의로 치환된 C3-7 헤테로시클로알케닐을 나타낼 경우, 통상적인 값은 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 옥사졸리닐이다. 적절한 값은 옥사졸리닐, 메틸옥사졸리닐, 이소프로필옥사졸리닐 및 디메틸옥사졸리닐을 포함한다.
R2가 임의로 치환된 헤테로아릴을 나타낼 경우, 통상적인 값은 피롤일, 푸릴, 티에닐, 이미다졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 피라졸일, 트리아졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 테트라졸일 및 트리아지닐을 포함하며, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 적절한 값은 옥사디아졸일 및 피리디닐을 포함하며, 이들 기 양쪽은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 선택된 값은 메틸옥사디아졸일, 이소프로필옥사디아졸일, tert-부틸옥사디아졸일 및 피리디닐을 포함한다.
선택된 구체예에서, R2는 수소, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, -NRcCO2Rd, -CORd, -CO2Rd, -CONRbRc 또는 -CON(ORa)Rb를 나타내거나; 또는 R2는 C1-6 알킬, 시클로헥실, 페닐, 옥사졸리닐, 옥사디아졸일 또는 피리디닐을 나타내며, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
이 구체예의 특정 양태에서, R2는 수소 또는 트리플루오로메틸을 나타내거나; 또는 R2는 C1-6 알킬, 페닐 또는 피리디닐을 나타내며, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
R2 상의 임의의 치환기의 통상적인 예는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-6 알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6)알킬아미노, C2-6 알킬카르보닐아미노, C2-6 알콕시카르보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, 포르밀, C2-6 알킬카르보닐, 카르복시, C2-6 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, 디(C1-6)알킬아미노카르보닐, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6)알킬아미노설포닐에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기를 포함한다.
R2 상의 임의의 치환기의 적절한 예는 할로겐을 포함한다.
R2 상의 구체적인 치환기의 통상적인 예는 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 니트로, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 히드록시, 메톡시, 이소프로폭시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸티오, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 메톡시카르보닐아미노, 메틸설포닐아미노, 포르밀, 아세틸, 카르복시, 메톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 아미노설포닐, 메틸아미노설포닐 및 디메틸아미노설포닐에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기를 포함한다.
R2 상의 구체적인 치환기의 통상적인 예는 플루오로를 포함한다.
R2의 통상적인 값은 수소, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, -NRcCO2Rd, -CORd, -CO2Rd, -CONRbRc, -CON(ORa)Rb, 메틸, 히드록시메틸, 클로로프로필, 이소부틸, 시클로헥실, 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 메톡시페닐, 옥사졸리닐, 메틸옥사졸리닐, 이소프로필옥사졸리닐, 디메틸옥사졸리닐, 메틸옥사디아졸일, 이소프로필옥사디아졸일, tert-부틸옥사디아졸일 및 피리디닐을 포함한다.
R2의 선택된 값은 수소, 트리플루오로메틸, 메틸, 플루오로페닐 및 피리디닐을 포함한다.
통상적으로, R2는 수소, 트리플루오로메틸 또는 C1-6 알킬을 나타낸다.
R2의 예시적인 값은 수소, 트리플루오로메틸 및 메틸을 포함한다.
적합하게는, R2는 수소를 나타낸다.
일반적으로, R3은 수소를 나타내거나; 또는 R3은 1개 또는 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타낸다.
통상적으로, R3은 수소 또는 C1-6 알킬을 나타낸다.
R3의 적절한 값은 수소 및 메틸을 포함한다.
일구체예에서, R3은 수소를 나타낸다. 다른 구체예에서, R3은 C1-6 알킬, 특히 메틸을 나타낸다.
적합하게는, R4는 수소 또는 C1-6 알킬을 나타낸다.
R4의 적절한 값은 수소 및 메틸을 포함한다.
일구체예에서, R4는 수소를 나타낸다. 다른 구체예에서, R4는 -ORa 및 -NRbRc에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타낸다. 이 구체예의 일양태에서, R4는 비치환된 C1-6 알킬, 특히 메틸을 나타낸다. 이 구체예의 다른 양태에서, R4는 -ORa 또는 -NRbRc로 일치환된 C1-6 알킬을 나타낸다. 이 구체예의 추가의 양태에서, R4는 -ORa 및 -NRbRc에서 독립적으로 선택되는 2개의 치환기로 이치환된 C1-6 알킬을 나타낸다.
Ra, Rb, Rc, Rd 또는 Re 상의, 또는 헤테로환식 모이어티 -NRbRc 상의 적절한 치환기의 통상적인 예는 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C1-6 알콕시(C1-6)알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 히드록시, 히드록시(C1-6)알킬, 아미노(C1-6)알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 옥소, C2-6 알킬카르보닐, 카르복시, C2-6 알콕시카르보닐, C2-6 알킬카르보닐옥시, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6)알킬아미노, 페닐아미노, 피리디닐아미노, C2-6 알킬카르보닐아미노, C2-6 알킬카르보닐아미노(C1-6)알킬, C2-6 알콕시카르보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, 아미노카르보닐, C1-6 알킬아미노카르보닐 및 디(C1-6)알킬아미노카르보닐을 포함한다.
Ra, Rb, Rc, Rd 또는 Re 상의, 또는 헤테로환식 모이어티 -NRbRc 상의 구체적인 치환기의 통상적인 예는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 이소프로폭시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 메톡시메틸, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 히드록시, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 아미노메틸, 시아노, 트리플루오로메틸, 옥소, 아세틸, 카르복시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 아세톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 페닐아미노, 피리디닐아미노, 아세틸아미노, 아세틸아미노메틸, tert-부톡시카르보닐아미노, 메틸설포닐아미노, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐 및 디메틸아미노카르보닐을 포함한다.
통상적으로, Ra는 수소를 나타내거나; 또는 Ra는 C1-6 알킬, 아릴(C1-6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-6)알킬을 나타내고, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
적합하게는, Ra는 C1-6 알킬, 아릴(C1-6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-6)알킬을 나타내고, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
Ra의 적절한 값은 수소; 및 메틸, 에틸, 벤질 또는 이소인돌일프로필을 포함하며, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
Ra의 선택된 값은 메틸, 에틸, 벤질 및 이소인돌일프로필을 포함하며, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
Ra 상의 적절한 치환기의 선택된 예는 C1-6 알콕시 및 옥소를 포함한다.
Ra 상의 구체적인 치환기의 선택된 예는 메톡시 및 옥소를 포함한다.
일구체예에서, Ra는 수소를 나타낸다. 다른 구체예에서, Ra는 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타낸다. 이 구체예의 일양태에서, Ra는 이상적으로는 비치환된 C1-6 알킬, 특히 메틸을 나타낸다. 이 구체예의 다른 양태에서, Ra는 이상적으로는 치환된 C1-6 알킬, 예컨대 메톡시에틸을 나타낸다. 다른 구체예에서, Ra는 임의로 치환된 아릴을 나타낸다. 이 구체예의 일양태에서, Ra는 비치환된 아릴, 특히 페닐을 나타낸다. 이 구체예의 다른 양태에서, Ra는 일치환된 아릴, 특히 메틸페닐을 나타낸다. 다른 구체예에서, Ra는 임의로 치환된 아릴(C1-6)알킬, 이상적으로는 비치환된 아릴(C1-6)알킬, 특히 벤질을 나타낸다. 추가의 구체예에서, Ra는 임의로 치환된 헤테로아릴을 나타낸다. 추가의 구체예에서, Ra는 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-6)알킬, 예컨대 디옥소이소인돌일프로필을 나타낸다.
Ra의 구체적인 값은 메틸, 메톡시에틸, 벤질 및 디옥소이소인돌일프로필을 포함한다.
적절하게는, Ra는 수소 또는 C1-6 알킬을 나타낸다.
Ra의 개별적인 값은 수소 및 메틸을 포함한다.
특정 양태에서, Rb는 수소 또는 트리플루오로메틸; 또는 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬(C1-6)알킬, 아릴, 아릴(C1-6)알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬(C1-6)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-6)알킬을 나타내며, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
Rb의 선택된 값은 수소; 또는 C1-6 알킬, 아릴(C1-6)알킬, C3-7 헤테로시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클로알킬(C1-6)알킬을 포함하며, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
Rb의 통상적인 값은 수소 및 C1-6 알킬을 포함한다.
예시적으로, Rb는 수소 또는 트리플루오로메틸; 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-메틸프로필, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 아제티디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐메틸, 테트라히드로푸릴메틸, 피롤리디닐메틸, 피롤리디닐에틸, 피롤리디닐프로필, 티아졸리디닐메틸, 이미다졸리디닐에틸, 피페리디닐메틸, 피페리디닐에틸, 테트라히드로퀴놀리닐메틸, 피페라지닐프로필, 모르폴리닐메틸, 모르폴리닐에틸, 모르폴리닐프로필, 피리디닐, 인돌일메틸, 피라졸일메틸, 피라졸일에틸, 이미다졸일메틸, 이미다졸일에틸, 벤즈이미다졸일메틸, 트리아졸일메틸, 피리디닐메틸 또는 피리디닐에틸을 나타내며, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
Rb의 대표적인 값은 수소; 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 벤질, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐프로필을 나타내며, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
Rb 상의 적절한 치환기의 선택된 예는 C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 히드록시, 시아노, C2-6 알콕시카르보닐, 디(C1-6)알킬아미노 및 C2-6 알콕시카르보닐아미노를 포함한다.
Rb 상의 구체적인 치환기의 선택된 예는 메톡시, 메틸티오, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 히드록시, 시아노, tert-부톡시카르보닐, 디메틸아미노 및 tert-부톡시카르보닐아미노를 포함한다.
Rb의 구체적인 값은 수소, 메틸, 메톡시에틸, 메틸티오에틸, 메틸설피닐에틸, 메틸설포닐에틸, 히드록시에틸, 시아노에틸, 디메틸아미노에틸, tert-부톡시카르보닐아미노에틸, 디히드록시프로필, 벤질, 피롤리디닐, tert-부톡시카르보닐피롤리디닐 및 모르폴리닐프로필을 포함한다.
일구체예에서, Rb는 수소를 나타낸다. 다른 구체예에서, Rb는 C1-6 알킬, 특히 메틸을 나타낸다.
Rc의 선택된 값은 수소; 또는 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클로알킬을 포함하며, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
특정 양태에서, Rc는 수소, C1-6 알킬 또는 C3-7 시클로알킬을 나타낸다.
Rc의 대표적인 값은 수소; 또는 메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로피라닐 및 피페리디닐을 포함하며, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
Rc 상의 적절한 치환기의 선택된 예는 C2-6 알킬카르보닐 및 C2-6 알콕시카르보닐을 포함한다.
Rc 상의 구체적인 치환기의 선택된 예는 아세틸 및 tert-부톡시카르보닐을 포함한다.
Rc의 구체적인 값은 수소, 메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로피라닐, 아세틸피페리디닐 및 tert-부톡시카르보닐피페리디닐을 포함한다.
적합하게는, Rc는 수소 또는 C1-6 알킬을 나타낸다. 일구체예에서, Rc는 수소이다. 다른 구체예에서, Rc는 C1-6 알킬, 특히 메틸 또는 에틸, 특히 메틸을 나타낸다. 추가의 구체예에서, Rc는 C3-7 시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타낸다.
대안적으로, 모이어티 -NRbRc는 적합하게는 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 이속사졸리딘-2-일, 티아졸리딘-3-일, 이소티아졸리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 호모피페리딘-1-일, 호모모르폴린-4-일 또는 호모피페라진-1-일을 나타낼 수 있고, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
헤테로환식 모이어티 -NRbRc 상의 적절한 치환기의 선택된 예는 C1-6 알킬, C1-6 알킬설포닐, 히드록시, 히드록시(C1-6)알킬, 아미노(C1-6)알킬, 시아노, 옥소, C2-6 알킬카르보닐, 카르복시, C2-6 알콕시카르보닐, 아미노, C2-6 알킬카르보닐아미노, C2-6 알킬카르보닐아미노(C1-6)알킬, C2-6 알콕시카르보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노 및 아미노카르보닐을 포함한다.
헤테로환식 모이어티 -NRbRc 상의 구체적인 치환기의 선택된 예는 메틸, 메틸설포닐, 히드록시, 히드록시메틸, 아미노메틸, 시아노, 옥소, 아세틸, 카르복시, 에톡시카르보닐, 아미노, 아세틸아미노, 아세틸아미노메틸, tert-부톡시카르보닐아미노, 메틸설포닐아미노 및 아미노카르보닐을 포함한다.
모이어티 -NRbRc의 구체적인 값은 아제티딘-1-일, 히드록시아제티딘-1-일, 히드록시메틸아제티딘-1-일, (히드록시)(히드록시메틸)아제티딘-1-일, 아미노메틸아제티딘-1-일, 시아노아제티딘-1-일, 카르복시아제티딘-1-일, 아미노아제티딘-1-일, 아미노카르보닐아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 아미노메틸피롤리딘-1-일, 옥소피롤리딘-1-일, 아세틸아미노메틸피롤리딘-1-일, tert-부톡시카르보닐아미노피롤리딘-1-일, 옥소옥사졸리딘-3-일, 히드록시이속사졸리딘-2-일, 티아졸리딘-3-일, 옥소티아졸리딘-3-일, 디옥소이소티아졸리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 히드록시피페리딘-1-일, 히드록시메틸피페리딘-1-일, 아미노피페리딘-1-일, 아세틸아미노피페리딘-1-일, tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘-1-일, 메틸설포닐아미노피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 메틸피페라진-1-일, 메틸설포닐피페라진-1-일, 옥소피페라진-1-일, 아세틸피페라진-1-일, 에톡시카르보닐피페라진-1-일 및 옥소호모피페라진-1-일을 포함한다.
적합하게는, Rd는 수소; 또는 C1-6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
Rd에 대한 적절한 치환기의 선택된 예는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 2-메틸프로필, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 페닐, 티아졸리디닐, 티에닐, 이미다졸일 및 티아졸일을 포함하며, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
Rd 상의 적절한 치환기의 선택된 예는 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, C2-6 알킬카르보닐옥시 및 디(C1-6)알킬아미노를 포함한다.
Rd 상의 특정 치환기의 선택된 예는 플루오로, 메틸, 메톡시, 옥소, 아세톡시 및 디메틸아미노를 포함한다.
일구체예에서, Rd는 수소를 나타낸다. 다른 구체예에서, Rd는 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타낸다. 이 구체예의 일양태에서, Rd는 이상적으로는 비치환된 C1-6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필, 2-메틸프로필 또는 tert-부틸, 특히 메틸 또는 에틸, 특히 메틸을 나타낸다. 이 구체예의 다른 양태에서, Rd는 이상적으로는 치환된 C1-6 알킬, 예컨대 아세톡시메틸, 디메틸아미노메틸 및 트리플루오로에틸을 비롯한 치환된 메틸 또는 치환된 에틸을 나타낸다. 다른 구체예에서, Rd는 임의로 치환된 아릴을 나타낸다. 이 구체예의 일양태에서, Rd는 비치환된 아릴, 특히 페닐을 나타낸다. 이 구체예의 다른 양태에서, Rd는 일치환된 아릴, 특히 메틸페닐을 나타낸다. 이 구체예의 추가의 양태에서, Rd는 이치환된 아릴, 예컨대 디메톡시페닐을 나타낸다. 추가의 구체예에서, Rd는 임의로 치환된 헤테로아릴, 예컨대 티에닐, 클로로티에닐, 메틸티에닐, 메틸이미다졸일 또는 티아졸일을 나타낸다. 다른 구체예에서, Rd는 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬, 예컨대 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타낸다. 추가의 구체예에서, Rd는 임의로 치환된 C3-7 헤테로시클로알킬, 예컨대 티아졸리디닐 또는 옥소티아졸리디닐을 나타낸다.
Rd에 대한 구체적인 치환기의 선택된 예는 수소, 메틸, 에틸, 아세톡시메틸, 디메틸아미노메틸, 에틸, 트리플루오로에틸, 이소프로필, 2-메틸프로필, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 페닐, 디메톡시페닐, 티아졸리디닐, 옥소티아졸리디닐, 티에닐, 클로로티에닐, 메틸티에닐, 메틸이미다졸일 및 티아졸일을 포함한다.
적절하게는, Rd는 수소 또는 C1-6 알킬을 나타낸다.
Rd의 개별적인 값은 수소 및 메틸을 포함한다.
Rd의 특정 값은 에틸이다.
적합하게는, Re는 C1-6 알킬 또는 아릴을 나타내며, 이들 기 양쪽은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
Re 상의 적절한 치환기의 선택된 예는 C1-6 알킬, 특히 메틸을 포함한다.
일구체예에서, Re는 임의로 치환된 C1-6 알킬, 이상적으로는 비치환된 C1-6 알킬, 예컨대 메틸 또는 프로필, 특히 메틸을 나타낸다. 다른 구체예에서, Re는 임의로 치환된 아릴을 나타낸다. 이 구체예의 일양태에서, Re는 비치환된 아릴, 특히 페닐을 나타낸다. 이 구체예의 다른 양태에서, Re는 일치환된 아릴, 특히 메틸페닐을 나타낸다. 추가의 구체예에서, Re는 임의로 치환된 헤테로아릴을 나타낸다.
Re의 선택된 값은 메틸, 프로필 및 메틸페닐을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00006
상기 식 중,
Q는 상기 정의된 바와 같고;
R12는 수소, 트리플루오로메틸 또는 C1-6 알킬을 나타내고;
R13은 수소 또는 C1-6 알킬을 나타낸다.
적합하게는, R12는 수소 또는 C1-6 알킬을 나타낸다.
R12의 적절한 값은 수소, 트리플루오로메틸 및 메틸을 포함한다.
제1 구체예에서, R12는 수소를 나타낸다. 제2 구체예에서, R12는 트리플루오로메틸을 나타낸다. 제3 구체예에서, R12는 C1-6 알킬, 특히 메틸을 나타낸다.
R13의 적절한 값은 수소 및 메틸을 포함한다.
일구체예에서, R13은 수소를 나타낸다. 다른 구체예에서, R13은 C1-6 알킬, 특히 메틸을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물의 하나의 하위 부류는 하기 화학식 (IIA)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물로 표시된다:
Figure pct00007
상기 식 중,
A11은 수소, 시아노, C1-6 알킬, 트리플루오로메틸, -CH2CF3, -CH2ORa, -CH2CH2ORa, -CH2CO2Rd, -CH2CONRbRc 또는 C3-7 시클로알킬을 나타내며;
Z, R12, R13, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 상기 정의된 바와 같다.
제1 구체예에서, A11은 수소를 나타낸다. 제2 구체예에서, A11은 시아노를 나타낸다. 제3 구체예에서, A11은 C1-6 알킬, 통상적으로 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 이소부틸, 특히 메틸 또는 에틸, 특히 메틸을 나타낸다. 제4 구체예에서, A11은 트리플루오로메틸을 나타낸다. 제5 구체예에서, A11은 -CH2CF3을 나타낸다. 제6 구체예에서, A11은 -CH2ORa를 나타낸다. 제7 구체예에서, A11은 -CH2CH2ORa를 나타낸다. 제8 구체예에서, A11은 -CH2CO2Rd를 나타낸다. 제9 구체예에서, A11은 -CH2CONRbRc를 나타낸다. 제10 구체예에서, A11은 C3-7 시클로알킬, 특히 시클로프로필을 나타낸다.
일반적으로, A11은 수소, 시아노, C1-6 알킬, -CH2ORa, -CH2CH2ORa, -CH2CO2Rd, -CH2CONRbRc 또는 C3-7 시클로알킬을 나타낸다.
A11의 선택된 값은 수소, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, -CH2ORa, -CH2CH2ORa, -CH2CO2Rd, -CH2CONRbRc 및 시클로프로필을 포함한다.
적합하게는, A11은 수소, C1-6 알킬, 트리플루오로메틸, -CH2CF3, -CH2ORa 또는 -CH2CH2ORa를 나타낸다.
A11의 적절한 값은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 트리플루오로메틸, -CH2CF3, 히드록시메틸 및 히드록시에틸을 포함한다.
통상적으로, A11은 수소, C1-6 알킬 또는 -CH2ORa를 나타낸다.
A11의 특정 값은 수소, 메틸 및 히드록시메틸을 포함한다.
A11의 적절한 값은 수소 및 메틸을 포함한다.
선택된 구체예에서, A11은 메틸, 에틸 또는 히드록시에틸을 나타낸다. 이 구체예의 제1 양태에서, A11은 메틸을 나타낸다. 이 구체예의 제2 양태에서, A11은 에틸을 나타낸다. 이 구체예의 제3 양태에서, A11은 히드록시에틸을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 하위 부류는 하기 화학식 (IIB)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물로 표시된다:
Figure pct00008
상기 식 중, Z, A11, R12 및 R13은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 구체적인 신규한 화합물은 첨부 실시예에 제조가 기재되어 있는 화합물 각각, 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 다양한 인간 병의 치료 및/또는 예방에 유리하다. 이들은 염증, 자가면역 및 종양 질환; 바이러스병 및 말라리아; 및 기관 및 세포 이식 거부를 포함한다.
염증 및 자가면역 질환은 전신성 자가면역 질환, 자가면역 내분비 질환 및 기관 특이성 자가면역 질환을 포함한다. 전신성 자가면역 질환은 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 건선, 혈관염, 다발근육염, 피부경화증, 다발성 경화증, 강직 척추염, 류마티스성 관절염 및 쇠그렌 증후군을 포함한다. 자가면역 내분비 질환은 갑상선염을 포함한다. 기관 특이성 자가면역 질환은 애디슨병, 용혈 또는 악성 빈혈, 사구체신염(굿파스쳐 증후군 포함), 그레이브병, 특발 저혈소판 자색반병, 인슐린 의존성 당뇨병, 소아 당뇨병, 포도막염, 염증 창자 질환(크론병 및 궤양 대장염 포함), 천포창, 아토피 피부염, 자가면역 간염, 원발 쓸개관 간경화, 자가면역 폐렴, 자가면역 심장염, 중증근 무력증 및 자연 불임을 포함한다.
급성 또는 만성일 수 있는 종양 질환은 포유동물, 특히 인간을 비롯한 동물에서의 암을 포함한다. 암의 특정 카테고리는 혈액학적 악성 종양(백혈병 및 림프종 포함) 및 비혈액학적 악성 종양(고형 종양 암, 육종, 수막종, 다형성 아교모 세포종, 신경모세포종, 흑색종, 위암종 및 신세포암 포함)을 포함한다. 만성 백혈병은 골수성 또는 림프성을 포함한다. 다양한 백혈병은 림프모구 T 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 림프성(lymphocytic/lymphoid) 백혈병(CLL), 모발 세포 백혈병, 급성 림프모구 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 골수 형성 이상 증후군, 만성 호중성 백혈병, 급성 림프모구 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역모세포 대세포 백혈병, 외투 세포 백혈병, 다발 골수종, 급성 거핵모구성 백혈병, 급성 거핵구 백혈병, 전골수세포 백혈병 및 골수성 백혈병을 포함한다. 다양한 림프종은 악성 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 림프모구 T 세포 림프종, 버킷 림프종, 소포 림프종, MALT1 림프종 및 가장자리 구역 림프종을 포함한다. 다양한 비혈액학적 악성 종양은 전립선, 폐, 가슴, 직장, 결장, 림프절, 방광, 신장, 췌장, 간, 난소, 자궁, 자궁경부, 뇌, 피부, 뼈, 위 및 근육의 암을 포함한다.
바이러스병은 레트로바이러스, 플라비바이러스, 피코르나바이러스를 비롯한 다양한 바이러스의 패밀리에 의해 초래되는 감염을 포함한다. 레트로바이러스 패밀리 내의 다양한 속은 알파레트로바이러스, 베타레트로바이러스, 감마레트로바이러스, 델타레트로바이러스, 엡실론레트로바이러스, 렌티바이러스 및 스푸마바이러스를 포함한다. 렌티바이러스 속의 멤버는 인간 면역 결핍 바이러스 1(HIV-1) 및 인간 면역 결핍 바이러스 2(HIV-2)를 포함한다. 플라비바이러스 패밀리 내의 다양한 속은 플라비바이러스, 페스티바이러스, 헤파시바이러스 및 간염 G 바이러스를 포함한다. 플라비바이러스 속의 멤버는 뎅기열 바이러스, 황열병 바이러스, 웨스트 나일 뇌염 바이러스 및 일본 뇌염 바이러스를 포함한다. 페스티바이러스 속의 멤버는 소 바이러스성 설사 바이러스(BVDV), 돼지 열병 바이러스 및 국경 질병 바이러스 2(BDV-2)를 포함한다. 헤파시바이러스 속의 멤버는 간염 C 바이러스(HCV)를 포함한다. 간염 G 바이러스 속의 멤버는 간염 G 바이러스를 포함한다. 피코르나바이러스 패밀리의 다양한 속은 아프토바이러스, 아비헤파토바이러스, 카르디오바이러스. 엔테로바이러스, 에르보바이러스, 헤파토바이러스, 쿠보바이러스, 파레쵸바이러스, 사펠로바이러스, 세네카바이러스, 테스쵸바이러스 및 트레모바이러스를 포함한다. 엔테로바이러스 속의 멤버는 폴리오바이러스, 콕사키 A 바이러스, 콕사키 B 바이러스 및 리노바이러스를 포함한다.
기관 이식 거부는 이식편대 숙주 반응 병을 비롯한 이식된(transplanted 또는 grafted) 기관 또는 세포(동종 이식 및 이종 이식 모두)의 거부를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "기관"은 신장, 폐, 골수, 모발, 각막, 눈(유리체), 심장, 심장 판막, 간, 췌장, 혈관, 피부, 근육, 뼈, 창자 및 위를 비롯한 포유 동물, 특히 인간 내 모든 기관 또는 기관의 일부를 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "거부"는 최종적으로 이식된 기관 내에서 세포사 또는 조직사에 이르거나 또는 이식된 기관 또는 수용자의 기능적인 능력 및 생존력에 악영향을 미치는 수용자 신체 또는 이식된 기관의 모든 반응을 의미한다. 특히, 이는 급성 및 만성 거부 반응을 의미한다.
세포 이식 거부는 세포 이식 및 이종 이식의 거부를 포함한다. 이종 이식에 대한 주요 장애물은, T 림프구(동종 이식의 거부를 담당함)가 활성화되기도 전에, 선천성 면역계(특히 T 의존성 B 림프구 및 대식 세포)가 활성화된다는 것이다. 이는 각각 초급성 거부 및 혈관 거부로 지칭되는 2가지 유형의 심하고도 빠른 급성 거부를 유발한다. 시클로스포린 A를 비롯한 종래의 면역 억제성 약물은 이종 이식에서는 효과적이지 않다. 본 발명에 따른 화합물에는 이 단점이 없다. 본 발명의 화합물의 T 의존성 이종 항체 생성 뿐 아니라 대식 세포 활성화를 억제하는 능력은, 이종 햄스터 심장 이식을 받은 무흉선 T 결핍성 마우스에서의 이종 이식 거부를 방지하는 능력에 의해 증명될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 기재된 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 1 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 경구, 볼, 비경구, 코, 국소, 눈 또는 직장 투여에 적절한 형태, 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적절한 형태를 취할 수 있다.
경구 투여를 위해, 약학적 조성물은 예컨대 결합제(예컨대 전호화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸 세룰로오스); 충전제(예컨대 락토오스, 미정질 셀룰로오스 또는 인산칼슘수소); 윤활제(예컨대 스테아르산마그네슘, 탈크 또는 실리카); 붕해제(예컨대 감자 전분 또는 글리콜산나트륨); 또는 습윤제(예컨대 나트륨 라우릴 설페이트)와 같은 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 종래의 수단에 의해 제조된 정제, 로젠지 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 정제는 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액상 제제는 예컨대 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 이는 사용 전에 물 또는 다른 적절한 비히클과의 구성을 위한 건조물로서 제공될 수 있다. 이러한 액상 제제는 현탁제, 유화제, 비수성 비히클 또는 보존제와 같은 약학적으로 허용되는 첨가제와 함께 종래의 수단에 의해 제조될 수 있다. 제제는 또한 완충염, 향미제, 착색제 또는 감미제를 적절할 경우 함유할 수 있다.
경구 투여용 제제는 활성 화합물의 방출 제어를 제공하도록 적합하게 제제화될 수 있다.
볼 투여를 위해, 조성물은 종래의 방식으로 제제화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 주사에 의한, 예컨대 볼루스 주사 또는 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 단위 제형에, 예컨대 유리 앰풀 또는 다용량 용기, 예컨대 유리 바이알에 제공될 수 있다. 주사용 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 이는 현탁, 안정화, 보존 및/또는 분산 제제와 같은 제형화 제제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적절한 비히클, 예컨대 무균 발열성 물질 제거수와의 구성을 위한 분말 형태로 존재할 수 있다.
상기 기재된 제제 외에, 화학식 (I)의 화합물은 또한 데포 제제로 제제화될 수 있다. 이러한 장기 작용성 제제는 이식 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다.
코 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 편리하게는 적절한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 플루오로트리클로로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스 또는 가스의 혼합물의 사용과 함께, 가압 팩 또는 네뷸라이저용 에어로졸 스프레이 제공물의 형태로 전달될 수 있다.
조성물은 필요할 경우 활성 성분을 담은 1 이상의 단위 제형을 담을 수 있는 팩 또는 분배기 장치에 제공될 수 있다. 팩 또는 분배 장치에는 투여를 위한 지시가 동반될 수 있다.
국소 투여를 위해, 본 발명에 사용하는 화합물은 편리하게는 1 이상의 약학적으로 허용되는 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적절한 연고에 제제화될 수 있다. 특정 담체는 예컨대 광유, 액상 석유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌, 유화 왁스 및 물을 포함한다. 대안적으로, 본 발명에 사용하는 화합물은 1 이상의 약학적으로 허용되는 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적절한 로션에 제제화될 수 있다. 특정한 담체는 예컨대 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 벤질 알콜, 2-옥틸도데칸올 및 물을 포함한다.
눈 투여를 위해, 본 발명에 사용하는 화합물은 편리하게는 살균제 또는 살진균제, 예컨대 질산페닐수은 벤질알코늄 클로라이드 또는 클로르헥시딘 아세테이트와 같은 보존제와 함께 또는 이것 없이, 등장성의, pH 조정된 무균 염수 중의 미세화 현탁액으로서 제제화될 수 있다. 대안적으로, 눈 투여를 위해, 화합물을 바셀린과 같은 연고에 제제화할 수 있다.
직장 투여를 위해, 본 발명에 사용하는 화합물은 편리하게는 좌제로서 제제화될 수 있다. 이는 활성 성분을 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장에서 용해되어 활성 성분을 방출하는 적절한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질은 예컨대 코코넛 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
특정 병태의 예방 또는 치료에 필요한 본 발명에 사용하는 화합물의 양은 선택되는 화합물 및 치료되는 환자의 상태에 따라 달라진다. 그러나, 일반적으로, 1일 용량은 경구 또는 볼투여를 위해서는 대략 10 ng/kg~1000 mg/kg 체중, 통상적으로 100 ng/kg~100 mg/kg 체중, 예컨대 대략 0.01 mg/kg~40 mg/kg 체중이고, 비경구 투여를 위해서는 대략 10 ng/kg~50 mg/kg 체중이며, 코 투여 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여를 위해서는 대략 0.05 mg~대략 1000 mg, 예컨대 대략 0.5 mg~대략 1000 mg 범위일 수 있다.
상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (III)의 화합물을 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00009
상기 식 중, Q, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같고, L1은 적절한 이탈기를 나타낸다.
이탈기 L1은 통상적으로 할로겐 원자, 예컨대 클로로이다.
반응은 일반적으로 염기, 통상적으로 유기 아민, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 실시된다. 반응은 편리하게는 적절한 용매, 예컨대 환식 에테르 용매, 예컨대 1,4-디옥산, 또는 이극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 또는 C1-6 알칸올, 예컨대 n-부탄올 중에서 주위 온도 또는 승온(elevated temperature)에서 실시된다.
다른 절차에서, Y는 -C(O)-, -S(O)2- 또는 -C(O)O-를 나타내는 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 L2-C(O)-Z, L2-S(O)2-Z 또는 L2-C(O)O-Z의 화합물을 각각 하기 화학식 (VA), (VB), (VC), (VD) 또는 (VE)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00010
상기 식 중, V, W, Z, A1, A2, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같고, L2는 적절한 이탈기를 나타낸다.
이탈기 L2는 통상적으로 할로겐 원자, 예컨대 클로로이다.
반응은 편리하게는 적절한 용매, 예컨대 에테르 용매, 예컨대 1,4-디옥산, 또는 염소화 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서, 통상적으로 염기의 존재 하에, 주위 온도에서 실시된다. 반응에 사용하기에 적절한 염기는 유기 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민, 또는 무기 염기, 예컨대 탄산칼륨일 수 있다.
대안적으로, 이탈기 L2는 2-메틸-3-(트리플루오로메틸설포닐)-1H-이미다졸-3-윰-1-일일 수 있으며, 이 경우 반응은 편리하게는 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 주위 온도에서 실시될 수 있다.
변형 절차에서, Y는 -C(O)-를 나타내는 상기 화학식 (I)의 화합물은 상기 정의된 바의 화학식 (VA), (VB), (VC), (VD) 또는 (VE)의 화합물을 화학식 Z-CO2H의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다. 유사하게, Y는 -C(O)C(O)-를 나타내는 상기 화학식 (I)의 화합물은 상기 정의된 바의 화학식 (VA), (VB), (VC), (VD) 또는 (VE)의 화합물을 화학식 Z-C(O)CO2H의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다.
반응은 편리하게는 적절한 용매, 예컨대 이극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 통상적으로 커플링 시약 및 염기의 존재 하에, 주위 온도에서 실시된다. 반응에 사용하기에 적절한 커플링 시약은 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)일 수 있다. 반응에 사용하기에 적절한 염기는 유기 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민일 수 있다.
다른 절차에서, Y는 -C(O)NH-를 나타내는 상기 화학식 (I)의 화합물은 상기 정의된 바의 화학식 (VA), (VB), (VC), (VD) 또는 (VE)의 화합물을 화학식 Z-N=C=O(식 중, Z는 상기 정의된 바와 같음)의 이소시아네이트 유도체와 반응시키는 것을 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다.
반응은 편리하게는 적절한 용매 또는 용매의 혼합물 중에서, 적절한 온도, 예컨대 주위 온도 또는 0℃의 영역의 온도에서 실시된다. 이러한 용매(들)는 통상적으로 에테르 용매, 예컨대 1,4-디옥산 또는 테트라히드로푸란, 염소화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 니트릴 함유 용매, 예컨대 아세토니트릴, 및 이극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드로부터 적절하게 선택될 수 있다. 반응은 임의로 염기, 예컨대 유기 염기, 예컨대 디이소프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재 하에 수행될 수 있다.
대안적으로, Y는 -C(O)NH-를 나타내는 상기 화학식 (I)의 화합물은 상기 정의된 바의 화학식 (VA), (VB), (VC), (VD) 또는 (VE)의 화합물을 화학식 Z-NH2(식 중, Z는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물과 트리포스겐 또는 1,1'-카르보닐디이미다졸의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다.
반응은 편리하게는 적절한 용매, 예컨대 염소화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 또는 이극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 통상적으로 염기, 예컨대 유기 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 주위 온도에서 실시된다.
대안적으로, Y는 -C(O)NH-를 나타내는 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기를 포함하는 2 단계 공정에 의해 제조될 수 있다: (i) 화학식 Z-NH2(식 중, Z는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 페닐 클로로포르메이트와 반응시키는 단계; 및 (ii) 이에 의해 얻어진 물질을 상기 정의된 바의 화학식 (VA), (VB), (VC), (VD) 또는 (VE)의 화합물과 반응시키는 단계.
상기 공정의 단계 (i)은 편리하게는 적절한 용매, 예컨대 환식 에테르 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 또는 염소화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 또는 니트릴 함유 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 통상적으로 염기, 예컨대 유기 염기, 예컨대 피리딘 또는 트리에틸아민의 존재 하에, 적절한 온도, 예컨대 주위 온도 또는 0℃의 영역의 온도에서 실시된다. 단계 (ii)는 편리하게는 적절한 용매, 예컨대 설폭시드 용매, 예컨대 디메틸 설폭시드 또는 니트릴 함유 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 통상적으로 염기, 예컨대 유기 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 주위 온도 또는 승온에서 실시된다.
추가의 절차에서, Y는 -S(O2)NH-를 나타내는 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기를 포함하는 2 단계 공정에 의해 제조될 수 있다: (i) 상기 정의된 바의 화학식 (VA), (VB), (VC), (VD) 또는 (VE)의 화합물을 메틸 트리플루오로메탄설포네이트와 반응시키는 단계; 및 (ii) 이에 의해 얻어진 물질을 화학식 Z-NH2(식 중, Z는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시키는 단계.
상기 공정의 단계 (i)은 편리하게는 적절한 용매, 통상적으로 염소화 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 0℃의 영역의 온도에서 실시된다. 단계 (ii)는 편리하게는 적절한 용매, 예컨대 니트릴 함유 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 승온에서 실시된다.
추가의 절차에서, Y는 공유 결합을 나타내고 Z는 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬(C1-6)알킬, 임의로 치환된 C3-7 헤테로시클로알킬(C1-6)알킬, 임의로 치환된 아릴(C1-6)알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-6)알킬을 나타내는 상기 화학식 (I)의 화합물은 상기 정의된 바의 화학식 (VA), (VB), (VC), (VD) 또는 (VE)의 화합물을 화학식 Z1-L3(식 중, Z1은 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬(C1-6)알킬, 아릴(C1-6)알킬, C3-7 헤테로시클로알킬(C1-6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-6)알킬을 나타내고, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, L3은 적절한 이탈기를 나타냄)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다.
이탈기 L3은 통상적으로 할로겐 원자이다.
반응은 편리하게는 적절한 용매, 예컨대 이극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 또는 염소화 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서, 통상적으로 염기의 존재 하에, 주위 온도에서 실시된다. 반응에 사용하기에 적절한 염기는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 또는 무기 염기, 예컨대 탄산세슘일 수 있다.
변형 절차에서, Y는 공유 결합을 나타내고 Z는 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬(C1-6)알킬, 임의로 치환된 C3-7 헤테로시클로알킬(C1-6)알킬, 임의로 치환된 아릴(C1-6)알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-6)알킬을 나타내는 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기를 포함하는 2 단계 공정에 의해 제조될 수 있다: (i) 상기 정의된 바의 화학식 (VA), (VB), (VC), (VD) 또는 (VE)의 화합물을 화학식 Z2-CHO(식 중, Z2-CH2-는 상기 정의된 바의 화학식 Z1-의 기에 해당함)의 화합물과 반응시키는 단계; 및 (ii) 이에 의해 얻어진 물질을 환원제와 반응시키는 단계.
상기 공정의 단계 (i) 및 (ii)는 편리하게는 적절한 용매, 예컨대 C1-4 알칸올, 예컨대 메탄올 중에서 주위 온도에서 실시된다. 단계 (i)은 통상적으로 염기, 예컨대 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 수행된다. 단계 (ii)에 사용하는 환원제는 적합하게는 알칼리 금속 붕수소화물, 예컨대 붕수소화나트륨일 수 있다.
Y는 상기 정의된 바의 화학식 (Ya)의 링커기를 나타내는 상기 화학식 (I)의 화합물은 상기 정의된 바의 화학식 (VA), (VB), (VC), (VD) 또는 (VE)의 화합물을 하기 화학식 (VI)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00011
상기 식 중, Z 및 R4는 상기 정의된 바와 같고, L4는 적절한 이탈기를 나타낸다.
이탈기 L4는 통상적으로 C1-4 알콕시기, 예컨대 에톡시이다.
반응은 편리하게는 적절한 용매, 예컨대 에탄올과 같은 저급 알콜 중에서, 통상적으로 염기, 예컨대 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 주위 온도에서 실시된다.
상기 화학식 (VA), (VB), (VC), (VD) 또는 (VE)의 중간체는 상기 정의된 바의 화학식 (III)의 화합물을 하기 화학식 (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID) 또는 (VIIE)의 화합물과 반응시킨 후, 필요에 따라 N-보호기 Rp를 제거하여 제조될 수 있다:
Figure pct00012
Figure pct00013
상기 식 중, V, W, A1 및 A2는 상기 정의된 바와 같고, Rp는 수소 또는 N-보호기를 나타낸다.
N-보호기 Rp는 통상적으로 tert-부톡시카르보닐(BOC)이다. 대안적으로, N-보호기 Rp는 통상적으로 벤질일 수 있다.
화합물 (III) 및 화합물 (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID) 또는 (VIIE) 사이의 반응은 편리하게는 화합물 (III) 및 (IV) 사이의 반응에 대해 상기 기재된 것과 유사한 조건 하에서 달성된다.
대안적으로, 화합물 (III) 및 화합물 (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID) 또는 (VIIE) 사이의 반응은 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 이상적으로는 커플링제, 예컨대 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP) 또는 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 및 염기, 예컨대 유기 염기, 예컨대 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU)의 존재 하에, 적절한 온도(주위 온도 또는 승온)에서 달성될 수 있다.
N-보호기 Rp가 BOC일 경우, BOC 기의 후속 제거는 통상적으로 산, 예컨대 광산, 예컨대 염산, 또는 유기 산, 예컨대 트리플루오로아세트산으로의 처리에 의해 달성될 수 있다. 대안적으로, BOC 기는 적절한 용매, 예컨대 염소화 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 통상적으로 주위 온도에서, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 및 2,6-루티딘으로의 처리에 의해 제거될 수 있다.
N-보호기 Rp가 벤질일 경우, 벤질기의 후속 제거는 적합하게는 승온에서 포름산암모늄의 존재 하에 수소화 촉매, 예컨대 차콜 상 팔라듐으로의 처리에 의해 달성될 수 있다.
상기 화학식 (III)의 중간체는 화학식 R3-N(H)NH2의 화합물을 하기 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00014
상기 식 중, R1, R2, R3 및 L1은 상기 정의된 바와 같고, L5는 적절한 이탈기를 나타낸다.
이탈기 L5는 통상적으로 할로겐 원자, 예컨대 클로로이다.
반응은 일반적으로 염기, 통상적으로 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 실시된다. 반응은 편리하게는 적절한 용매, 예컨대 환식 에테르 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 주위 온도 또는 승온에서 실시된다.
유사하게, 상기 화학식 (VA), (VB), (VC), (VD) 또는 (VE)의 중간체는 R3-N(H)NH2 및 화합물 (VIII) 사이의 반응에 대해 상기 기재된 것과 유사한 조건 하에서 화학식 R3-N(H)NH2의 화합물을 하기 화학식 (IXA), (IXB), (IXC), (IXD) 또는 (IXE)의 화합물과 반응시킨 후, 필요에 따라 상기 기재된 바의 N-보호기 Rp를 제거하여 제조될 수 있다:
Figure pct00015
Figure pct00016
상기 식 중, V, W, A1, A2, R1, R2, R3, Rp 및 L5는 상기 정의된 바와 같다.
상기 화학식 (IXA), (IXB), (IXC), (IXD) 또는 (IXE)의 중간체는 화합물 (III) 및 화학식 (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID) 또는 (VIIE)의 화합물 사이의 반응에 대해 상기 기재된 것과 유사한 조건 하에서 상기 정의된 바의 화학식 (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID) 또는 (VIIE)의 화합물을 상기 정의된 바의 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
이해되는 바와 같이, 화학식 (VA), (VB), (VC), (VD) 및 (VE)의 중간체는 Y는 공유 결합을 나타내고 Z는 수소인 본 발명에 따른 화합물에 해당한다. 유사하게, Rp가 수소인 화학식 (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID) 또는 (VIIE)의 중간체는 Y는 공유 결합을 나타내고 Z는 수소인 화학식 (IV)의 중간체에 해당한다. 마찬가지로, Rp가 BOC인 화학식 (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID) 또는 (VIIE)의 중간체는 Y는 -C(O)O-를 나타내고 Z는 tert-부틸인 화학식 (IV)의 중간체에 해당한다. Rp가 벤질인 화학식 (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID) 또는 (VIIE)의 중간체는 Y는 공유 결합을 나타내고 Z는 벤질인 화학식 (VI)의 중간체에 해당한다.
상업적으로 입수 가능하지 않을 경우, 화학식 (IV), (VI), (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID), (VIIE) 및 (VIII)의 출발 물질은 첨부 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 또는 당업계에 잘 알려진 표준 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 공정 중 임의의 것으로부터 초기에 얻어진 임의의 화학식 (I)의 화합물은 적절한 경우 이어서 당업계에 공지된 기술에 의해 추가의 화학식 (I)의 화합물로 정교화될 수 있음을 이해할 것이다. 예로서, N-BOC 모이어티를 포함하는 화학식 (I)의 화합물은 산, 예컨대 광산, 예컨대 염산, 또는 유기 산, 예컨대 트리플루오로아세트산으로의 처리에 의해 N-H 모이어티를 포함하는 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.
R1은 -SRa를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 산화제, 통상적으로 3-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA)으로의 처리에 의해 R1은 -SO2Ra를 나타내는 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.
R1은 -SO2Ra, 예컨대 메틸설포닐을 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 화학식 NaORa의 나트륨으로의 처리에 의해 R1은 -ORa를 나타내는 상응하는 화합물로 전환될 수 있다. 유사하게, R1은 -SO2Ra, 예컨대 메틸설포닐을 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 시안화물 염, 예컨대 알칼리 금속 시안화물 염, 예컨대 시안화나트륨으로의 처리에 의해 R1은 시아노를 나타내는 상응하는 화합물로 전환될 수 있다. 마찬가지로, R1은 -SO2Ra, 예컨대 메틸설포닐을 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 화학식 H-NRbRc의 아민으로의 처리에 의해 R1은 -NRbRc를 나타내는 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.
R2는 할로겐, 예컨대 브로모를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 적절히 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 유기 디올, 예컨대 피나콜, 1,3-프로판디올 또는 네오펜틸 글리콜과 함께 형성된 이의 환식 에스테르로의 처리에 의해 R2는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 나타내는 상응하는 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 통상적으로 전이 금속 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 및 염기, 예컨대 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 인산칼륨의 존재 하에 실시된다.
R2는 -CO2Rd를 나타내고, 식 중, Rd는 수소가 아닌 화학식 (I)의 화합물은 염기, 통상적으로 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물로의 처리에 의해 R2는 카르복시(-CO2H)를 나타내는 상응하는 화합물로 전환될 수 있다. R2는 카르복시(-CO2H)를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 통상적으로 커플링제, 예컨대 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC) 및 첨가제, 예컨대 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT)의 존재 하에, 임의로 염기, 예컨대 유기 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 각각 화학식 H-NRbRc 또는 H-N(ORa)Rb의 적절한 시약으로의 처리에 의해 R2는 -CONRbRc 또는 -CON(ORa)Rb를 나타내는 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.
R2는 카르복시(-CO2H)를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 통상적으로 커플링제, 예컨대 EDC 및 첨가제, 예컨대 HOBT의 존재 하에, 적합하게는 염기, 예컨대 유기 염기, 예컨대 디이소프로필아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 염화암모늄으로의 처리에 의해, R2는 -CONH2를 나타내는 상응하는 화합물로 전환될 수 있다. R2는 -CONH2를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 옥시염화인으로의 처리에 의해 R2는 시아노(-CN)를 나타내는 상응하는 화합물로 전환될 수 있다. 대안적으로, R2는 -CONH2를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 하기를 포함하는 2 단계 절차로 R2는 시아노를 나타내는 상응하는 화합물로 전환될 수 있다: (i) 염화시아누르로 처리하는 단계; 및 (ii) 이에 의해 얻어진 물질을 물로 처리하는 단계.
R2는 카르복시(-CO2H)를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 하기를 포함하는 2 단계 절차로 R2는 히드록시메틸(-CH2OH)을 나타내는 상응하는 화합물로 전환될 수 있다: (i) 클로로포름산에틸 및 트리에틸아민으로의 처리; 및 (ii) 이에 의해 얻어진 물질의 환원제, 통상적으로 알칼리 금속 붕수소화물, 예컨대 붕수소화나트륨으로의 처리.
R2는 카르복시(-CO2H)를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 하기를 포함하는 2 단계 절차로 R2는 히드록시를 나타내는 상응하는 화합물로 전환될 수 있다: (i) 디페닐 포스포릴 아지드로의 처리; 및 (ii) 이에 의해 얻어진 물질의 물로의 처리.
R2는 카르복시(-CO2H)를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 하기를 포함하는 2단계 절차로 R2는 -NHCO2Rd(식 중, Rd는 수소가 아님)를 나타내는 상응하는 화합물로 전환될 수 있다: (i) 디페닐 포스포릴 아지드로의 처리; 및 (ii) 이에 의해 얻어진 물질의 화학식 Rd-OH의 적절한 시약으로의 처리.
R2는 카르복시(-CO2H)를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 하기를 포함하는 2 단계 절차로 R2는 3-치환된 1,2,4-옥사디아졸-5-일 모이어티를 나타내는 상응하는 화합물로 전환될 수 있다: (i) 통상적으로 커플링제, 예컨대 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)의 존재 하에, 적합하게는 염기, 예컨대 유기 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 적절히 치환된 N'-히드록시아미딘 유도체로의 처리; 및 (ii) 이에 의해 얻어진 물질의 강염기, 적합하게는 강한 무기 염기, 예컨대 알칼리 금속 tert-부톡시드, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드로의 처리.
R3은 수소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 보통 염기, 적합하게는 강한 무기 염기, 예컨대 수화나트륨의 존재 하에 C1-6 할라이드, 예컨대 요오도메탄으로의 처리에 의해 R3은 C1-6 알킬, 예컨대 메틸을 나타내는 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제조를 위한 상기 기재된 공정 중 임의의 것으로부터 생성물의 혼합물을 얻을 경우, 소정 화합물을 분취용 HPLC; 또는 예컨대 적절한 용매계와 함께 실리카 및/또는 알루미나를 이용하는 컬럼 크로마토그래피와 같은 종래의 방법에 의해 적절한 단계에서 이로부터 분리할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위한 상기 기재된 공정으로 입체 이성체의 혼합물이 생길 경우, 이들 이성체는 종래의 기술에 의해 분리할 수 있다. 특히, 화학식 (I)의 화합물의 특정 거울상 이성체를 얻고 싶을 경우, 이는 거울상 이성체를 용해하기 위한 임의의 적절한 종래의 절차를 이용하여 상응하는 거울상 이성체의 혼합물로부터 생성시킬 수 있다. 따라서, 예컨대, 부분 입체 이성체 유도체, 예컨대 염을 화학식 (I)의 거울상 이성체, 예컨대 라세미체와 적절한 키랄 화합물, 예컨대 키랄 염기의 혼합물의 반응에 의해 생성시킬 수 있다. 부분 입체 이성체를 그 다음 임의의 편리한 수단에 의해, 예컨대 결정화에 의해 분리할 수 있으며, 부분 입체 이성체가 염인 경우에는 예컨대 산으로의 처리에 의해 소정 거울상 이성체를 회수할 수 있다. 다른 용해 공정에서, 화학식 (I)의 라세미체를 키랄 HPLC를 이용하여 분리할 수 있다. 또한, 필요할 경우, 상기 기재된 공정 중 하나에서 적절한 키랄 중간체를 이용하여 특정 거울상 이성체를 얻을 수 있다. 대안적으로, 거울상 이성체 특이적 효소 생체내 변화, 예컨대 에스테라제를 사용하는 에스테르 가수분해를 수행한 후, 미반응 에스테르 정반체(antipode)로부터 거울상 이성체적으로 순수한 가수분해된 산만을 정제함으로써 특정 거울상 이성체를 얻을 수 있다. 크로마토그래피, 재결정화 및 다른 종래의 분리 절차를 또한 본 발명의 특정 기하학적 이성체를 얻고자 하는 중간체 또는 최종 조성물과 함께 사용할 수 있다.
상기 합성 순서 중 임의의 것 동안, 해당 분자 중 임의의 것 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호할 필요가 있을 수 있고 및/또는 보호하는 것이 요망될 수 있다. 이는 문헌(Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3rd edition, 1999)에 기재된 것과 같은 종래의 보호기의 수단에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 임의의 편리한 후속 단계에서 제거할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 화합물의 제조를 예시한다.
본 발명에 따른 화합물은 인간 PI4KIIIβ의 활성을 효능있게 억제한다.
PI4KIIIβ 효소 억제 분석
절차 A
Invitrogen 및 Promega로부터의 시약을 이용하여 화합물을 분석하였다. 화합물을 20 μM의 출발 농도로부터 3 배 일련 희석물로서 1% DMSO(최종) 중에서 스크리닝하였다. 2.5X PI4Kβ 시약, 2.5X PI 지질 키나아제 기질/ATP 혼합물 및 5X 화합물을 20 mM 트리스 pH 7.5, 0.5 mM EGTA, 2 mM DTT, 5 mM MgCl2, 0.4% 트리톤 중에서 제조하였다. 최종 25 μL 키나아제 반응물은 하기로 구성되어 있었다: 4 nM PI4Kβ, 100 μM PI 지질 키나아제 기질(둘다 Invitrogen) 및 화합물. 분석물 중 최종 ATP 농도는 10 μM였다. 검출 시약은 ADP-Glo™ Reagent 및 ADP-Glo™ Detect Reagent(Promega)로 구성되어 있었다.
요약하면, 화합물을 PI4Kβ에 첨가한 후 ATP/PI 지질 키나아제 기질 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60 분 동안 항온 처리하였다. ADP-Glo™ Reagent를 첨가하고, 플레이트를 실온에서 40 분 동안 항온 처리한 후, ADP-Glo™ Detect Reagent을 첨가하였다. 플레이트를 추가 120 분 동안 항온 처리하고, 형광 플레이트 판독기 상에서 판독하였다. 모델 번호 205를 이용하여 IDBS로부터의 XLfit로 데이터를 핏팅하였다.
절차 B
PI4Kbeta Adapta 분석을 이용하여 화합물을 분석하였다. 화합물을 10 μM의 출발 농도로부터 3 배 일련 희석물로서 1% DMSO(최종) 중에서 스크리닝하였다. 2X PI4KB(PI4K 베타)/PI 지질 키나아제 기질 혼합물을 50 mM HEPES pH 7.5, 0.1% CHAPS, 1 mM EGTA, 4 mM MgCl2 중에서 제조하였다. 최종 10 μL 키나아제 반응물은 32.5 mM HEPES pH 7.5, 0.05% CHAPS, 0.5 mM EGTA, 2 mM MgCl2 중 7.5-60 ng PI4Kβ 및 100 μM PI 지질 키나아제 기질로 이루어져 있었다. 분석물 중 최종 ATP 농도는 10 μM였다. 검출 혼합물은 EDTA(30 mM), Eu-항-ADP 항체(6 nM) 및 ADP 트레이서로 이루어져 있었다. 분석 혼합물은 5-150 μM ATP에 대해 EC60 농도의 트레이서를 함유하였다.
요약하면, ATP를 혼합물에 첨가한 후, PI4Kβ/PI 지질 키나아제 기질 혼합물을 첨가하였다. 플레이트를 30 초간 진탕하여 혼합한 후, 간단히 원심 분리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60 분 동안 항온 처리하였다. 검출 혼합물을 첨가한 후, 플레이트를 진탕하고 원심 분리하였다. 플레이트를 실온에서 60 분 동안 항온 처리하고, 형광 플레이트 판독기 상에서 판독하였다. 모델 번호 205를 이용하여 IDBS로부터의 XLfit로 데이터를 핏팅하였다.
상기 분석(절차 A 또는 절차 B)으로 시험시, 첨부 실시예의 화합물은 모두 50 μM 이상의 인간 PI4KIIIβ의 활성의 억제에 대한 IC50 값을 보유하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따른 특정 화합물은 하기 기재된 MLR 시험에서 측정시 효능있는 억제제였다.
혼합 림프구 반응(MLR) 시험
인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 Ficoll(Lymphoprep, Axis-Shield PoC AS, 노르웨이 오슬로 소재) 밀도 구배 원심 분리에 의해 건강한 혈액 공여자로부터 얻은 연막으로부터 단리하였다. Ficoll-혈장 계면에 잇는 세포를 3 회 세정하고, "반응자" 세포로서 사용하였다. RPMI 1788(ATCC, N° CCL-156) 세포를 미토사이신 C(Kyowa, Nycomed, 벨기에 브뤼셀 소재)로 처리하고, "자극자" 세포로서 사용하였다. 반응자 세포(0.12 x 106), 자극자 세포 (0.045 x 106) 및 화합물(상이한 농도)을 6 일 동안 10% 우태아 혈청, 100 U/ml Geneticin(Gibco, LifeTechnologies, 영국 소재)으로 보완된 RPMI 1640 매질(BioWhittaker, Lonza, 벨기에 소재) 중에서 공통 배양하였다. 세포를 편평 바닥 96 웰 미량 역가기 조직 배양 플레이트(TTP, 스위스 소재) 중에서 3 배로 배양하였다. 5 일 후, 세포를 1 μCi의 메틸-3H 티미딘(MP Biomedicals, 미국 소재)으로 펄싱하고, 18 시간 후 유리 필터지에 수거하고, 계수하였다. 증식 값을 분당 카운트(cpm)로 표시하고, 블랭크 MLR 시험(동일하지만 화합물 미첨가)에 관한 % 억제로 전환하였다. 2 회 시험의 평균으로부터 각각 유도된 적어도 4 지점을 갖는 그래프로부터 IC50을 결정하였다. IC50 값은 MLR의 50% 억제를 초래하는 시험 화합물의 최저 농도(μM로 표시)를 나타낸다.
첨부 실시예의 특정 화합물은 MLR 시험에서 10 μM 이상의 IC50 값을 생성하는 것으로 밝혀졌다.
실시예
약어
THF: 테트라히드로푸란 MeOH: 메탄올
DMF: N,N-디메틸포름아미드 DMSO: 디메틸 설폭시드
DCM: 디클로로메탄 DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산 EtOAc: 에틸 아세테이트
MCPBA: 3-클로로퍼옥시벤조산 DMAP: 4-(디메틸아미노)피리딘
IPA: 이소프로필 알콜 IMS: 산업적 메틸화 스피릿
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
Pd(dppf)Cl2: [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
h: 시간
MS: 질량 분광법 M: 질량
RT: 체류 시간 r.t.: 실온
LCMS: 액체 크로마토그래피 질량 분광법
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
분석 방법
방법 1
높은 pH(약 pH 9.5)
컬럼: Waters XBridge, C18, 2.1 x 20 mm, 2.5 μm
용매 A: 수중 10 mM 포름산암모늄 + 0.1% 암모니아 용액
용매 B: 아세토니트릴 + 5% 용매 A + 0.1% 암모니아 용액
구배 프로그램:
시간 A% B%
0.00 95.0 5.0
1.50 5.0 95.0
2.50 5.0 95.0
3.00 95.0 5.0
방법 2
높은 pH(약 pH 9.5)
컬럼: Waters XBridge, C18, 2.1 x 20 mm, 2.5 μm
용매 A: 수중 10 mM 포름산암모늄 + 0.1% 암모니아 용액
용매 B: 아세토니트릴 + 5% 용매 A + 0.1% 암모니아 용액
구배 프로그램:
시간 A% B%
0.00 95.0 5.0
4.00 5.0 95.0
5.00 5.0 95.0
5.10 95.0 5.0
방법 3
낮은 pH(약 pH 3)
컬럼: Waters XBridge, C18, 2.1 x 20 mm, 2.5 μm
용매 A: 수중 10 mM 포름산암모늄 + 0.1% 포름산 용액
용매 B: 아세토니트릴 + 5% 용매 A + 0.1% 포름산 용액
구배 프로그램:
시간 A% B%
0.00 95.0 5.0
1.50 5.0 95.0
2.50 5.0 95.0
3.00 95.0 5.0
방법 4
낮은 pH(약 pH 3)
컬럼: Waters XBridge, C18, 2.1 x 20 mm, 2.5 μm
용매 A: 수중 10 mM 포름산암모늄 + 0.1% 포름산 용액
용매 B: 아세토니트릴 + 5% 용매 A + 0.1% 포름산 용액
구배 프로그램:
시간 A% B%
0.00 95.0 5.0
4.00 5.0 95.0
5.00 5.0 95.0
5.10 95.0 5.0
방법 5
높은 pH(약 pH 9.5)
컬럼: Waters XBridge, C18, 2.1 x 20 mm, 2.5 μm
용매 A: 수중 10 mM 포름산암모늄 + 0.1% 암모니아 용액
용매 B: 아세토니트릴 + 5% 용매 A + 0.1% 암모니아 용액
구배 프로그램:
시간 A% B%
0.00 95.0 5.0
3.00 5.0 95.0
4.00 5.0 95.0
5.00 95.0 5.0
방법 6
Waters Acquity-SQD
용매 A: 10 mM 포름산암모늄 + 0.1% 암모니아
용매 B: 95% 아세토니트릴 + 5% 물 + 0.1% 암모니아
구배 프로그램:
시간 A% B%
0.00 95.0 5.0
0.50 95.0 5.0
1.75 5.0 95.0
2.00 5.0 95.0
2.25 95.0 5.0
중간체 1
6-아미노-4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
실온에서 THF(40 mL) 및 H2O(4 mL)의 혼합물 중 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-카르발데히드(1.92 g, 10 mmol) 및 트리에틸아민(1.59 mL, 11.5 mmol)의 현탁액에 히드라진(64%, 486 μL, 10 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 계속 교반한 후, 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 H2O로 침전시켰다. 침전물을 H2O로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물(1.8 g, 정량적)을 황색 고체로서 얻었다. 13C NMR δ (DMSO-d6, 75 MHz) 161.5 (C-2), 157.5 (C-4), 153.2 (C-7a), 132.7 (C-5), 105.8 (C-4a). MS (m/z) 170 [M+H]+.
중간체 2
6-아미노-4-(피페라진-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
실온에서 DMF(4 mL) 중 중간체 1(169 mg, 1 mmol) 및 피페라진(86 mg, 1 mmol)의 현탁액에 DIPEA(345 μL, 2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 계속 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 냉 DCM 중에 침전시켜 표제 화합물(240 mg, 정량적)을 황색 고체로서 얻었다. 13C NMR δ (DMSO-d6, 75 MHz) 161.4 (C-2), 158.7 (C-4), 156.9 (C-7a), 133.4 (C-5), 94.3 (C-4a), 42.6 (NCH2), 42.8 (NCH2). MS (m/z) 220 [M+H]+.
중간체 3
6-아미노-4-[2-(S)-메틸-4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘
실온에서 DMF(10 mL) 중 중간체 1(804 mg, 4.74 mmol) 및 2-(S)-메틸-4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진(949 mg, 4.74 mmol)의 현탁액에 DIPEA(1.2 mL, 7.11 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 36 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 물에 침전시켜 표제 화합물(1.2 g, 76%)을 황색 고체로서 얻었다. δH (DMSO-d6, 300 MHz) 1.16 (d, J 6 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 3.01-3.22 (m, 3H), 3.79-3.94 (m, 2H), 4.39-4.77 (m, 2H), 6.03 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 12.58 (s, 1H). MS (m/z) 334 [M+H]+.
중간체 4(방법 A)
6-아미노-4-[2-(S)-메틸피페라진-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
실온에서 1 시간 동안 DCM(3 mL) 및 트리플루오로아세트산(3 mL)의 혼합물 중 중간체 3(193 mg, 0.58 mmol)의 용액을 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, NH3-MeOH 용액과 공증발시켜 건조시켰다. 표제 화합물을 미정제 생성물로서 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다. MS (m/z) 234 [M+H]+.
중간체 5
2-아미노-6-클로로-4-[2-(S)-메틸-4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]피리미딘-5-카르발데히드
DMF(30 mL) 중 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-카르발데히드(1.92 g, 10 mmol) 및 DIPEA(3.4 mL, 20 mmol)의 현탁액에 2-(S)-메틸-4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진(2 g, 10 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 물에 침전시켜 표제 화합물(3.37 g, 94%)을 황색 고체로서 얻었다. 13C NMR δ (DMSO-d6, 75 MHz) 183.5 (CHO), 166.6 (C-6), 162.9 (C-4), 161.2 (C-2), 154.3 (C=O), 103.7 (C-5), 78.9 (OC), 50.6 (NCH), 43.4 (NCH), 27.9 (Me), 14.8 (Me). MS (m/z) 356 [M+H]+.
중간체 6
6-아미노-4-[2-(S)-메틸-4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]-1-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘
0℃에서 무수 DMF(10 mL) 중 중간체 3(662 mg, 1.98 mmol)의 용액에 NaH(96 mg, 2.38 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 15 분 동안 0℃에서 교반한 후, 요오도메탄(149 μL, 2.38 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 승온시키고, 3.5 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크크로마토그래피(DCM:MeOH 50:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(492 mg, 47%)을 백색 고체로서 얻었다. 13C NMR δ (DMSO-d6, 75 MHz) 161.1 (C-2), 157.6 (C-4), 156.9 (C-7a), 155.1 (C=O), 132.5 (C-5), 96.1 (C-4a), 80.2 (OC(CH3)3), 48.6 (NCH2), 39.6 (NCH2), 33.5 (NMe), 28.4 (Me), 15.3 (Me). MS (m/z) 348 [M+H]+.
대안적인 제조
0℃에서 THF(6 mL) 중 중간체 5(356 mg, 1 mmol) 및 트리에틸아민(166 μL, 1.2 mmol)의 용액에 메틸히드라진(108 μL, 2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 승온시키고, 42 시간 동안 계속 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM:MeOH 50:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(240 mg, 69%)을 백색 고체로서 얻었다.
중간체 7
6-아미노-4-[2-(S)-메틸피페라진-1-일]-1-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘
중간체 6(87 mg, 0.25 mmol), TFA(3 mL) 및 DCM(3 mL)을 이용하여 방법 A를 거쳐 제조하였다. 표제 화합물을 미정제 생성물로서 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다. MS (m/z) 248 [M+H]+.
대안적인 제조
1,4-디옥산(20 mL) 중 4N HCl 중 중간체 6(6.5 g, 19 mmol)을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 후, 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물 이염산염(5.2 g, 98%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ES+) [M+H]+ 248, RT 1.40 분(방법 2).
중간체 8
1-(2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-일)에탄올
2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-카르발데히드(0.93 g, 4.65 mmol)에 THF(34 mL)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 -78℃로 냉각시켰다. 혼합물에 염화메틸마그네슘(THF 중 4.8 mL의 3.0M 용액)을 천천히 첨가하였다. 추가 분취량의 염화메틸마그네슘(2.4 mL)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 -78℃에서 교반한 후, 물(20 mL)로 켄칭하였다. 부분 고체가 형성되었다. 혼합물을 중화시키고, 물로 희석한 후, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 고체를 버리고, 수층을 추가로 추출하였다(10% MeOH/DCM, 3 x 100 mL). 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공에서 농축시켜 표제 화합물(0.45 g, 46.8%)을 연황색 고체로서 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 미정제물로서 사용하였다. δH (DMSO-d6, 300 MHz) 8.49 (br s, 1H), 7.38 (br s, 2H), 5.21-5.11 (m, 2H), 1.42 (d, J 6.9 Hz, 3H).
중간체 9
1-(2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-일)에탄온
중간체 8(0.45 g, 2.18 mmol)에 이산화망간(1.90 g, 21.9 mmol) 및 DCM(50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 40℃에서 가열한 후, 실온으로 밤새 냉각시켰다. 혼합물에 추가의 이산화망간(2.9 g, 34.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 40℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물(0.29 g, 65.3%)을 연황색 고체로서 얻었다. δH (DMSO-d6) 7.90 (br s, 2H), 3.34 (s, 3H).
중간체 10
tert-부틸 (3S)-4-(5-아세틸-2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
중간체 9(0.29 g, 1.42 mmol)에 2-(S)-메틸-4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진(0.33 g, 1.6 mmol)을 첨가하고, 고체를 1,4-디옥산(10 mL)에 용해시켰다. 여기에 DIPEA(0.3 mL, 2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 80℃에서 가열한 후, 밤새 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 황색 오일을 실리카 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[Biotage SNAP 25g, Isolera, 구배 용리액(100% 이소헥산 대 50% EtOAc/이소헥산)]에 의해 정제하여 표제 화합물(0.47 g, 89.9%)을 백색 폼으로서 얻었다. LCMS (ES+) 370.2 [M+H]+, RT 1.35 분(방법 3).
중간체 11
tert-부틸 (3S)-4-(6-아미노-1,3-디메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
THF(15 mL) 중 중간체 10(0.46 g, 1.25 mmol)에 메틸히드라진(0.08 mL, 2 mmol) 및 트리에틸아민(0.35 mL, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에서 교반하면서 밤새 68℃에서 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 회백색 고체를 실리카 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[Biotage SNAP 25g, Isolera, 구배 용리액(20% EtOAc/이소헥산 대 100% EtOAc)]에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ES+) 362.2 [M+H]+, RT 1.21 분(방법 3).
중간체 12
1,3-디메틸-4-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 히드로클로라이드
중간체 11(0.31 g, 0.86 mmol)에 1,4-디옥산(10 mL) 중 4N HCl을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. DCM(10 mL)을 첨가하여 용해를 도왔다. 혼합물을 6 시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(0.29 g, 90.51%)을 회백색 고체로서 얻었다. LCMS (ES+) 262.2 [M+H]+, RT 1.04 분(방법 1).
중간체 13
4-클로로-1-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
THF(60 mL) 중 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-카르발데히드(5.35 g, 26.75 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(11.5 mL, 82.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5℃로 냉각시켰다(냉욕). 메틸히드라진(1.4 mL, 27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 5℃에서 교반한 후, 실온으로 승온시켰다. 밝은 황색 혼합물을 실온에서 추가 30 분 동안 교반한 후, 감압 하에서 여과하였다. 생성된 고체를 디에틸 에테르로 세정한 후, 물로 세정하고, 그 다음 건조시켜 표제 화합물(4.06 g, 82.6%)을 황색 고체로서 얻었다. δH (DMSO-d6) 7.97 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
중간체 14
tert-부틸 (3R)-4-(6-아미노-1-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트
중간체 13(3.99 g, 21.7 mmol)에 tert-부틸 (3R)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트(5.21 g, 24 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1,4-디옥산(100 mL)에 현탁시켰다. 여기에 DIPEA(4.6 mL, 26 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 추가의 DIPEA(9 mL)를 첨가하고, 혼합물을 48 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켜 오렌지색 고체를 얻고, 이를 물/에테르/디클로로메탄으로 분쇄하고, 여과하였다. 고체를 버리고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 오렌지색 오일을 실리카 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[Biotage SNAP 200g, Isolera, 구배 용리액(80% EtOAc/이소헥산 대 100% EtOAc; 다음으로 100% DCM 대 20% MeOH/DCM)]에 의해 정제하여 표제 화합물(4.51 g, 57.1%)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ES+) 364.8 [M+H]+, RT 1.20 분(방법 3).
중간체 15
[(2R)-1-(6-아미노-1-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-2-일]메탄올 히드로클로라이드
중간체 14(0.5 g, 1.38 mmol)를 3 일 동안 1,4-디옥산(10 mL) 중 4N HCl과 함께 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 디에틸 에테르 중에서 슬러리화하였다. 진공에서 추가 농축시켜 표제 화합물(0.41 g, 99.0%)을 연황색 분말로서 얻었다. LCMS (ES+) 264.8 [M+H]+, RT 0.65 분(방법 1).
중간체 16
tert-부틸 (3S)-4-[2-아미노-6-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)피리미딘-4-일]-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
중간체 5(1.51 g, 4.25 mmol)에 CsF(0.067 g, 0.44 mmol) 및 THF(40 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 분 동안 질소 하에서 교반한 후, (트리플루오로메틸)트리메틸실란(3.8 mL, 25 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응물을 0.5M 염산(30 mL)으로 켄칭하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL) 및 EtOAc(50 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 오렌지색 오일을 실리카 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[Biotage SNAP 50g, Isolera, 구배 용리액(10% EtOAc/이소헥산 대 40% EtOAc/이소헥산)]에 의해 정제하여 표제 화합물(0.75 g, 49.4%)을 황색 폼으로서 얻었다. LCMS (ES+) 426.2 [M+H]+, RT 1.32 분(방법 1).
중간체 17
tert-부틸 (3S)-4-[2-아미노-6-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피리미딘-4-일]-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
중간체 16(0.47 g, 1.13 mmol)에 이산화망간(1.03 g, 11.9 mmol) 및 DCM(25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 밤새 교반하였다. 추가의 이산화망간(1.57 g, 18 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 40℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 추가의 DCM으로 세정하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물(0.39 g, 82.3%)을 얻었다. LCMS (ES+) 424.2 [M+H]+, RT 2.95 분(방법 1).
중간체 18
tert-부틸 (3S)-4-[6-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
THF(15 mL)에 용해된 중간체 17(0.39 g, 0.93 mmol)에 메틸히드라진(0.06 mL, 1 mmol) 및 트리에틸아민(0.26 mL, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 48 시간 동안 질소 하에서 68℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 황색 고체를 실리카 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[Biotage SNAP 25g, Isolera, 구배 용리액(20% EtOAc/이소헥산 대 100% EtOAc)]에 의해 정제하여 표제 화합물(0.15 g, 38.8%)을 회백색 고체로서 얻었다. LCMS (ES+) 416.2 [M+H]+, RT 2.60 분(방법 1).
중간체 19
1-메틸-4-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]-3-(트리플루오로메틸)피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 히드로클로라이드
DCM(10 mL)에 용해된 중간체 18(0.15 g, 0.36 mmol)에 1,4-디옥산(10 mL) 중 4N HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 흐린 백색 침전이 형성되었고, 혼합물을 메탄올로 희석시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물(0.15 g, 99.31%)을 회백색 검으로서 얻었다. LCMS (ES+) 316.2 [M+H]+, RT 1.77 분(방법 1).
중간체 20
tert-부틸 (3R)-4-(2-아미노-6-클로로-5-포르밀피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-카르복스알데히드(17.1 mmol), tert-부틸 (3R)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(3.43 g, 17.1 mmol) 및 DIPEA(2.66 g, 20.6 mmol)를 60℃에서 1,4-디옥산(200 mL) 중에서 가열하였다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 추가 4 시간 동안 80℃에서 재가열한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 그 다음 진공에서 농축시키고, 디에틸 에티르 및 물 사이에 분배하였다. 미세 오렌지색 고체를 여과하고, 버렸다. 에테르 세정물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(4 g, 65.6%)을 황색 폼으로서 얻었다. LCMS (ES+) 356.2 [M+H]+, RT 2.26 분(방법 1).
중간체 21
tert-부틸 (3R)-4-(6-아미노-1-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
THF(100 mL) 중 중간체 20(4 g, 11.24 mmol)을 트리에틸아민(2.28 g, 22.48 mmol) 및 메틸히드라진(12.37 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 60℃에서 교반한 후, 냉각시키고, 밤새 방치하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 DCM 및 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(3.9 g, 100%)을 황색 폼으로서 얻었다. LCMS (ES+) 348.2 [M+H]+, RT 1.36 분(방법 1).
중간체 22
1-메틸-4-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 히드로클로라이드
중간체 21(4.5 g, 13 mmol)을 1,4-디옥산(20 mL) 중 4N HCl에 용해시키고, 1 시간 동안 교반하였다. MeOH(5 mL)을 첨가하여 용해를 도왔다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 분쇄하여 표제 화합물(3.5 g, 95%)을 연황색 분말로서 얻었다. LCMS (ES+) 248.3 [M+H]+, RT 0.45 분(방법 1).
중간체 23
페닐 N-[6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일]카르바메이트
0℃(빙욕)에서 THF(100 mL) 중 6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-아민(WO 2010/139747; 7.2 g, 36 mmol)의 용액에 피리딘(3.6 g, 45 mmol)을 적가한 후, 페닐 클로로포르메이트(38 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반한 후, 밤새 실온에서 방치하였다. 다른 분취량의 페닐 클로로포르메이트(1 mL) 및 피리딘(1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 2% HCl 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 회백색 왁스질 고체를 얻었다. 산성 수층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화시키고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 회수된 물질의 회분을 합하여 표제 화합물(9.92 g, 86.0%)을 얻었다. LCMS (ES+) 320.2 [M+H]+, RT 1.34 분.
중간체 24
페닐 N-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)카르바메이트
DCM(50 mL) 중 6-메톡시-2-메틸피리딘-3-아민(2.02 g, 13.9 mmol)의 용액에 트리에틸아민(2.3 mL, 17 mmol) 및 페닐 클로로포르메이트(1.9 mL, 15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 갈색 오일에 디에틸 에테르를 첨가하였다. 이소헥산의 첨가 후, 고체가 용액으로부터 침전되어 표제 화합물(2.79 g, 56.0%)을 회백색/연분홍색 고체로서 얻었다. LCMS (ES+) 259.8 [M+H]+, RT 1.77 분.
중간체 25
페닐 N-(4-메톡시-2-메틸페닐)카르바메이트
0℃에서 THF(100 mL) 중 4-메톡시-2-메틸아닐린(5 g, 36.45 mmol)의 용액에 피리딘(45.56 mmol)을 첨가한 후, 페닐 클로로포르메이트(38.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 그 다음 5% HCl 용액 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가로 5% HCl 용액으로 세정한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(7.61 g, 81.1%)을 연보라색 분말로서 얻었다. δH (DMSO-d6) 9.30 (s, 1H), 7.40 (t, J 7.7 Hz, 2H), 7.30-7.09 (m, 3H), 6.90-6.62 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
중간체 26
2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-4-메틸-5-니트로피리딘
DMF(10 mL) 중 2-클로로-4-메틸-5-니트로피리딘(1 g, 5.7 mmol)의 용액에 Cs2CO3(3.7 g, 11.4 mmol)을 첨가한 후, 3,3-디플루오로아제티딘(1.4 g, 11.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 그 다음 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 실리카 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(100-200 메쉬, 2-3% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.1 g, 83.0%)을 옅은 갈색 고체로서 얻었다. δH (DMSO-d6) 8.85 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.59 (t, 4H), 2.53 (s, 3H).
중간체 27
6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-4-메틸피리딘-3-아민
MeOH(10 mL) 중 중간체 26(0.28 mmol)의 교반된 용액에 Pd/C(50 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 수소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 그 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 층을 농축시켜 표제 화합물(0.26 g, 59.0%)을 회백색 고체로서 얻었다. δH (DMSO-d6) 7.60 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.30 (br s, 2H), 4.20 (t, 4H), 2.05 (s, 3H).
중간체 28
tert-부틸 N-(2-클로로-4-메틸피리미딘-5-일)카르바메이트
DCM(10 mL) 중 2-클로로-4-메틸피리미딘-5-아민(WO 2009/112524; 0.8 g, 5.59 mmol) 및 트리에틸아민(2.6 mL, 19.58 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트(22.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그 다음 DCM으로 희석하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 실리카 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(100-200 메쉬, 40% EtOAc/이소헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.7 g, 51.0%)을 반고체로서 얻었다. LCMS (ES+) 244.05 [M+H]+, RT 2.15 분(방법 5).
중간체 29
N 2 ,N 2 ,4-트리메틸피리미딘-2,5-디아민 히드로클로라이드
MeOH(2 mL) 중 중간체 28 (0.2 g, 0.8 mmol)의 용액에 수(0.5 mL) 중 디메틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후, 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 실리카 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(100-200 메쉬, 2-5% MeOH/DCM)에 의해 정제하였다. 생성된 백색 고체를 1,4-디옥산(1 mL) 중에 취하고, 1,4-디옥산(2 mL) 중 4N HCl로 처리하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 생성된 미정제 물질을 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물(0.1 g, 83.0%)을 얻었다. LCMS (ES+) 153.00 [M+H]+, RT 0.95 분(방법 5).
중간체 30
2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-4-메틸피리미딘-5-아민 히드로클로라이드
DMF(5 mL) 중 중간체 28(0.3 g, 1.23 mmol)의 용액에 Cs2CO3(0.8 g, 2.4 mmol) 및 3,3-디플루오로아제티딘(0.3 g, 2.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후, 유기 층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 실리카 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(100-200 메쉬, 30% EtOAc/이소헥산)에 의해 정제하였다. 생성된 회백색 고체를 1,4-디옥산(1 mL) 중에 취하고, 1,4-디옥산(2 mL) 중 4N HCl로 처리하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 생성된 미정제 물질을 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물(0.12 g, 82.0%)을 얻었다. LCMS (ES+) 201.05 [M+H]+, RT 0.96-1.21 분(방법 5).
중간체 31
1-메틸-6-설파닐-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
실온에서 아세톤(30 mL) 중 에틸 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트(2.0 g, 11.8 mmol)의 용액에 벤조일 이소티오시아네이트(1.7 mL, 12.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 8 시간 동안 계속 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 아세톤(120 mL), MeOH(120 mL) 및 물(15 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(3.27 g, 23.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 교반하면서 환류 하에서 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 모든 탄산칼륨이 용해될 때까지, 빙초산을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 침전물을 수집하여 표제 화합물(1.68 g)을 백색 고체로서 얻었다. 13C NMR δ (DMSO-d6, 75 MHz) 175.0, 156.2, 144.1, 135.5, 102.0, 35.9. MS (m/z) 183 [M+H]+.
중간체 32
1-메틸-6-(메틸설파닐)-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
THF(90 mL) 중 중간체 31(1.779 g, 9.76 mmol)의 용액에 트리에틸아민(1.630 mL, 11.7 mmol) 및 요오도메탄(0.638 mL, 10.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 계속 교반한 후, EtOAc 및 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 표제 화합물(1.79 g)을 백색 고체로서 얻었다. 13C NMR δ (DMSO-d6, 75 MHz) 160.6, 157.9, 151.9, 134.2, 102.8, 33.9, 13.0. MS (m/z) 197 [M+H]+.
중간체 33
tert-부틸 (3S)-3-메틸-4-[1-메틸-6-(메틸설파닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카르복실레이트
실온에서 중간체 32(1.449 g, 7.4 mmol)에 POCl3(15 mL) 및 N,N-디메틸아닐린(0.5 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 105℃에서 2 시간 동안 계속 교반하고, 이 때 현탁액은 용액이 되었다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, 잔류물을 EtOAc 및 염수를 이용하여 추출하였다. 유기 용매를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산(70 mL)에 용해시킨 후, DIPEA(2.634 mL, 15.9 mmol) 및 (S)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(1.595 g, 7.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 4 시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 진공에서 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(10% EtOAc/시클로헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.733 g)을 황색 고체로서 얻었다. 13C NMR δ (DMSO-d6, 75 MHz) 167.5, 155.5, 154.6, 133.1, 128.6, 111.1, 79.2 (3C), 48.6, 47.6, 42.9, 42.4, 33.5, 15.1, 13.7. MS (m/z) 379 [M+H]+.
중간체 34
1-메틸-4-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]-6-(메틸설파닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘 트리플루오로아세테이트
중간체 33(50 mg, 0.13 mmol)을 DCM(1 mL) 및 TFA(1 mL)로 처리하는 것에 의해 방법 A를 거쳐 제조하였다. 표제 화합물을 미정제 생성물로서 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다. MS (m/z) 279 [M+H]+.
중간체 35
tert-부틸 (3S)-4-(2-아미노-6-클로로-5-포르밀피리미딘-4-일)-3-에틸피페라진-1-카르복실레이트
1,4-디옥산(8.0 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-에틸피페라진-1-카르복실레이트(0.5 g, 2.3 mmol) 및 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-카르발데히드(0.45 g)의 용액에 DIPEA(1.2 mL, 7.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 Wheaton 바이알에서 밤새 120℃에서 가열한 후, 냉각시키고, 실온에서 주말에 거쳐 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물 및 DCM 사이에 분배하였다. 유기 층을 상 분리하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(0.85 g, 99%)을 황색 유리로서 얻었다. LCMS (ES+) [M+H]+ 370, RT 1.81 분(방법 2).
중간체 36
tert-부틸 (3S)-4-(6-아미노-1-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-에틸피페라진-1-카르복실레이트
THF(10 mL) 중 중간체 35(1.0 g)의 용액에 트리에틸아민(0.55 g, 0.75 mL) 및 메틸히드라진(0.14 g, 0.16 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시키고, DCM 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 상 분리하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(0.9 g, 90%)을 연크림색 폼으로서 얻었다. LCMS (ES+) [M+H]+ 362.4, RT 1.50 분(방법 2).
중간체 37
4-[(2S)-2-에틸피페라진-1-일]-1-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 디히드로클로라이드
중간체 36 (0.9 g, 2 mmol)를 HCl(1,4-디옥산 중 4N, 10 mL) 중에서 2 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(0.8 g, 정량적)을 백색 분말로서 얻었다. LCMS (ES+) [M+H]+ 262, RT 0.57 분(방법 2).
중간체 38 내지 66
THF(50 mL) 중 명기된 아민(1 mmol)의 냉각된(빙욕) 용액에 피리딘(1.1 당량)을 적가한 후, 페닐 클로로포르메이트(1 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 아민이 소정 카르바메이트로 완전히 전환되었음을 LCMS가 확인해주면, 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 소정 카르바메이트를 그 다음 여과에 의해 수집하거나, 또는 DCM으로 추출하고, 상을 분리하고, 진공에서 농축시킨 후, 추가의 정제없이 사용하였다. 지정된 카르바메이트가 제조되었다.
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
중간체 67
tert-부틸 N-(5-브로모-3-메틸피라진-2-일)카르바메이트
아세토니트릴(450 mL) 및 THF(750 mL) 중 2-아미노-5-브로모-3-메틸피라진(46.5 g, 247.3 mmol)의 용액에 DMAP(3 g, 24.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 디-tert-부틸 디카르보네이트(242 g, 1112.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시킨 후, EtOAc(750 mL)로 희석하고, 물(500 mL)로 세정하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 헵탄 구배로 10-15% EtOAc를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피를 거쳐 검정색 타르를 정제하였다. 생성된 고체를 IPA와 함께 분쇄하였다. 생성된 백색 고체(비스-tert-부톡시카르보닐 유도체)를 메탄올(3000 mL)에 용해시킨 후, K2CO3(61.25 g, 443 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 1 시간 동안 60℃에서 교반하고, 그 다음 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(1000 mL)에 용해시킨 후, 물(2 x 1000 mL) 및 염수(500 mL)로 세정하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(38 g, LCMS에 의해 80% 순수)을 얻었다. LCMS (ES+) [M+H]+ 288.1 및 289.1, RT 1.42 분(방법 1).
중간체 68
tert-부틸 N-[5-(디메틸아미노)-3-메틸피라진-2-일]카르바메이트
중간체 67에 에탄올 중 디메틸아민(5.6M, 400 mL)을 첨가하였다. 용액을 오토클레이브에서 밤새 55℃에서 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 헵탄 중 20-100% EtOAc의 구배를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(14 g)을 고체로서 얻었다. LCMS (ES+) [M+H]+ 196 (단편 - tert-부틸), RT 1.56 분(방법 1).
중간체 69
N 5 ,N 5 ,3-트리메틸피라진-2,5-디아민
중간체 68(7 g, 27.7 mmol)을 HCl(1,4-디옥산 중 3.34M, 70 mL) 중에 취하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 황색 고체를 트리에틸아민(28 g) 중에서 4 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 검정색 페이스트를 헵탄 중 50% EtOAc 대 EtOAc 중 10% MeOH의 구배로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(2.1 g, 50%)을 얻었다. δH (CDCl3) 7.40 (s, 1H), 3.80 (br s, 2H), 3.00 (s, 6H), 2.30 (s, 3H).
중간체 70
페닐 N-[5-(디메틸아미노)-3-메틸피라진-2-일]카르바메이트
무수 아세토니트릴(20 mL) 중 중간체 69(2.1 g, 13.79 mmol)의 냉각된(빙욕) 용액에 피리딘(1.3 g, 16.54 mmol)을 적가한 후, 페닐 클로로포르메이트(2.16 g, 13.79 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 실온으로 천천히 승온시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 실리카 상에서 농축시킨 후, 헵탄 중 20-60% EtOAc의 구배로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(3.1 g, 82%)을 고체로서 얻었다. δH (CDCl3) 7.65 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.80 (br s, 1H), 3.05 (s, 6H), 2.42 (s, 3H).
중간체 71
2-에틸-6-메톡시-3-니트로피리딘
1,4-디옥산(60 mL) 중 2-클로로-6-메톡시-3-니트로피리딘(3 g, 15.95 mmol), 에틸보론산(3 g, 47.80 mmol) 및 K2CO3(6 g, 47.80 mmol)의 탈기된 용액에 Pd(dppf)Cl2(1 g, 1.59 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 100℃에서 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카 100-200 메쉬; 헥산 중 10% EtOAc)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(1.4 g, 48%)을 얻었다. δH (CDCl3) 8.20 (d, J 8.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J 7.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.19 (q, 2H), 1.28 (t, 3H). LCMS: [M+1] 183.20 (95.43% LCMS 순도).
중간체 72
2-에틸-6-메톡시피리딘-3-아민
MeOH(25 mL) 중 중간체 71(1.4 g, 7.6 mmol)의 용액에 Pd/C(150 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기(풍선) 하에서 12 시간 동안 실온에서 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카 100-200 메쉬, 헥산 중 20% EtOAc)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.9 g, 77%)을 얻었다. δH (DMSO-d6) 6.99 (d, J 8.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J 8.2 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.25 (q, 2H), 1.18 (t, 3H). LCMS: [M+1] 153.1(99.86% LCMS 순도).
중간체 73
2-[1-(6-아미노-1-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-2-일]에탄올 디히드로클로라이드
n-부탄올(51 mL) 및 DIPEA(13.1 mmol, 1.71 g, 2.42 mL) 중 중간체 13(2.00 g, 10.9 mmol) 및 tert-부틸 3-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르복실레이트(10.9 mmol, 2.51 g)를 4 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, DCM 및 물 사이에 분배하고, 여과한 후, 유기 상을 분리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류 오일을 실리카 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Biotage SNAP 50g, Isolera, 구배 용리액: 100% DCM 대 35% MeOH/DCM)에 의해 정제하였다. 생성된 투명 오일을 DCM(40 mL) 및 HCl(1,4-디옥산 중 4N, 8 mL) 중에 취했다. 용액을 밤새 교반한 후, 농축시켜 건조시키고, 디에틸 에테르로 세정하였다. 생성된 점성 고체를 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물(1.5 g, 39%)을 회백색 폼으로서 얻었다. LCMS (ES+) [M+H]+ 278, RT 2.13 분(방법 2).
중간체 74
2-아미노-4-[(2S,6S)-4-벤질-2,6-디메틸피페라진-1-일]-6-클로로피리미딘-5-카르발데히드
n-부탄올(30 mL) 중 (3S,5S)-1-벤질-3,5-디메틸피페라진(3 g, 15 mmol) 및 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-카르발데히드(2.84 g, 14.8 mmol)의 용액에 DIPEA(31 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 110℃에서 가열한 후, 냉각시키고, 물 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 수층을 EtOAc로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 오렌지색 오일을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(4:1 헵탄:EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(4.68 g, 89%)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ES+) [M+H]+ 360, RT 1.69 분(방법 1).
중간체 75
4-[(2S,6S)-4-벤질-2,6-디메틸피페라진-1-일]-1-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
THF(43 mL) 중 중간체 74(4.6 g, 13 mmol)의 용액에 트리에틸아민(3.96 g, 5.4 mL, 39 mmol) 및 메틸히드라진(0.6 g, 0.68 mL, 13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 물 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 수층을 EtOAc로 추가로 추출하하고, 합한 유기 추출물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 오렌지색 오일을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(3.37 g, 74%)을 크림색 폼으로서 얻었다. LCMS (ES+) [M+H]+ 352.3, RT 1.53 분(방법 1).
중간체 76
4-[(2S,6S)-2,6-디메틸피페라진-1-일]-1-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
중간체 75(3.3 g, 9.59 mmol)를 IMS(190 mL)에 용해시켰다. Pd/C(5%, 2.3 g) 및 포름산암모늄(10 당량)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, MeOH로 세정하였다. 합한 여액 및 세정물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(2.43 g, 93%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ES+) [M+H]+ 262, RT 0.99 분(방법 1).
중간체 77
4-[4-벤질-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]-1-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
n-부탄올(30 mL) 및 DIPEA(4.5 g, 34.8 mmol) 중 중간체 13(2.13 g, 11.62 mmol) 및 1-벤질-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진(3 g, 11.62 mmol)을 72 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 희석하고, 중탄산나트륨, 그 다음 물, 그 다음 염수로 세정하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류 오일을 헵탄 중 40-100% EtOAc의 구배를 이용하는 실리카 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(3.2 g, 68%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ES+) [M+H]+ 406.3, RT 1.61 분(방법 1).
중간체 78
1-메틸-4-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 디히드로클로라이드
중간체 77(3.2 g, 7.89 mmol)을 IMS(70 mL)에 용해시켰다. Pd/C(5%, 0.83 g) 및 포름산암모늄(4.97 g)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, MeOH로 세정하였다. 합한 여액 및 세정물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 100% EtOAc 대 EtOAc 중 NH3와 10% MeOH의 구배를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 HCl(1,4-디옥산 중 4N, 10 mL) 중에 취하고, 4 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집한 후, 에테르로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물(1.86 g, 66%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ES+) [M+H]+ 316.2, RT 1.06 분(방법 1).
중간체 79
tert-부틸 4-(2-아미노-6-클로로-5-포르밀피리미딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카르복실레이트
1,4-디옥산(5.0 mL) 중 3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.79 g) 및 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-카르발데히드(0.58 g)의 용액에 DIPEA(1.6 mL, 9.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 밀봉된 Wheaton 바이알에서 120℃에서 가열한 후, 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 및 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(1 g, 81%)을 반고체로서 얻었다. LCMS (ES+) [M+H]+ 410, RT 1.82 분(방법 2).
중간체 80
1-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 디히드로클로라이드
THF(20 mL) 중 중간체 79(1 g, 2.44 mmol)를 트리에틸아민(0.68 mL, 4.88 mmol) 및 메틸히드라진(0.12 g, 0.14 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축시키고, DCM 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 상 분리한 후, 진공에서 농축시켰다. 물질을 실리카 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Biotage SNAP 25g, Isolera, 구배 용리액: 100% EtOAc 대 20% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하였다. 생성된 연황색 폼을 1,4-디옥산(5 mL) 중 4N HCl에 용해시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(0.35 g, 87%)을 연황색 고체로서 얻었다. LCMS (ES+) [M+H]+ 302.2, RT 0.7 분(방법 2).
중간체 81
4-[(2S)-2-이소프로필피페라진-1-일]-1-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 디히드로클로라이드
1,4-디옥산(50 mL) 중 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-카르발데히드(2.4 g, 13 mmol) 및 tert-부틸 (3S)-3-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트(2.9 g, 13 mmol)를 DIPEA(3.3 g, 5 mL, 25 mmol)로 처리하고, 6 시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공에서 농축시킨 후, DCM 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 상 분리하고, 농축시켰다. 생성된 금색 폼을 트리에틸아민(2.7 g, 4 mL, 27 mmol) 및 메틸히드라진(0.64 g, 0.73 mL, 14 mmol)을 포함하는 THF(100 mL) 중에 취한 후, 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, DCM 및 물 사이에 분배한 후, 상 분리하였다. 유기 층을 진공에서 추가로 농축시켰다. 잔류 폼을 DCM(100 mL) 중에 취한 후, 1,4-디옥산(20 mL) 중 4N HCl를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축시키고, 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물(3.8 g, 95%)을 LCMS에 의해 >95% 순수한 점성 폼으로서 얻었다. LCMS (ES+) [M+H]+ 276.2, RT 0.72 분(방법 2).
중간체 82
4-[(2S)-2-이소부틸피페라진-1-일]-1-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 디히드로클로라이드
1,4-디옥산(50 mL) 중 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-카르발데히드(2.3 g, 12 mmol) 및 tert-부틸 (3S)-3-이소부틸피페라진-1-카르복실레이트(12 mmol, 2.9 g)를 DIPEA(3.3 g, 5 mL, 25 mmol)로 처리하고, 6 시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공에서 농축시킨 후, DCM 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 상 분리하고, 농축시켰다. 생성된 금색 폼을 트리에틸아민(2.5 g, 4 mL, 25 mmol) 및 메틸히드라진(0.61 g, 0.70 mL, 13 mmol)과 함께 THF(100 mL) 중에 취한 후, 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, DCM 및 물 사이에 분배한 후, 상 분리하였다. 유기 층을 진공에서 추가로 농축시켰다. 잔류 폼을 DCM(100 mL) 중에 취한 후, 1,4-디옥산(20 mL) 중 4N HCl를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축시키고, 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물(3.6 g, 92%)을 LCMS에 의해 >90% 순수한 점성 폼으로서 얻었다. LCMS (ES+) [M+H]+ 290.2, RT 0.92 분(방법 2).
중간체 83
3-브로모-4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
0℃에서 아세트산(50 mL) 및 물(10 mL)의 혼합물 중 중간체 1(923 mg, 5.44 mmol) 및 나트륨 아세테이트(4.13 g, 50.4 mmol)의 현탁액에 브롬(2.2 mL, 43.54 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 5.5 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물(0.99 g, 73%)을 얻었다. 13C NMR δ (DMSO-d6, 75 MHz) 161.6 (C-2), 157.9 (C-4), 153.0 (C-7a), 119.5 (C-5), 103.9 (C-4a). MS (m/z) 247, 249 [M+H]+.
중간체 84
tert-부틸 (3S)-4-(6-아미노-3-브로모-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
DMF(25 mL) 중 중간체 83(1 g, 4.02 mmol), tert-부틸 (3S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(806 mg, 4.02 mmol) 및 DIPEA(1.4 mL, 8.04 mmol)의 혼합물을 39 시간 동안 105℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH, 40:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(849 mg, 51%)을 얻었다. 13C NMR δ (CDCl3 + CD3OD, 75 MHz) 161.6 (C-4), 160.2 (C-2), 159.5 (C=O), 156.1 (C-7a), 120.4 (C-5), 97.6 (C-4a), 80.9 [OC(CH3)3], 52.1 (NCH2), 43.2 (NCH2), 28.5 (CH3), 14.9 [(S)-CH3]. MS (m/z) 412, 414 [M+H]+.
중간체 85
tert-부틸 (3S)-4-(6-아미노-3-브로모-1-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
N2 하에서 0℃에서 DMF(10 mL) 중 중간체 84(849 mg, 2.06 mmol)의 용액에 NaH(60%, 99 mg, 2.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분에 걸쳐 실온으로 승온시킨 후, 10℃로 냉각시켰다. 요오도메탄(154 μL, 2.47 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3.5 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 냉 NH4Cl 수용액으로 켄칭한 후, DCM으로 2 회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세정한 후, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(80:1), 그 다음 DCM/MeOH(40:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(625 mg, 71%)을 얻었다. 13C NMR δ (CDCl3, 75 MHz) 160.9 (C-4), 159.8 (C-2), 158.2 (C=O), 155.4 (C-7a), 118.5 (C-5), 98.0 (C-4a), 80.1 [OC(CH3)3], 51.8 (NCH2), 43.0 (NCH2), 33.8 (NCH3), 28.5 (CH3), 14.9 [(S)-CH3]. MS (m/z) 426, 428 [M+H]+.
중간체 86
tert-부틸 (3S)-4-[6-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
1,4-디옥산(1.6 mL) 및 물(0.4 mL)의 혼합물 중 중간체 85(105 mg, 0.246 mmol)의 현탁액에 4-플루오로페닐보론산(31 mg, 0.246 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(15 mg, 0.012 mmol) 및 K2CO3(102 mg, 0.739 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, N2 하에서 1 시간 동안 마이크로파 조사(150 W) 하에서 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, DCM/MeOH(40:1), 그 다음 DCM/MeOH(30:1)으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(83 mg, 79%)을 얻었다. MS (m/z) 442 [M+H]+.
중간체 87
tert-부틸 (3S)-4-[6-아미노-1-메틸-3-(피리딘-3-일)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
1,4-디옥산(1.6 mL) 및 물(0.4 mL)의 혼합물 중 중간체 85(105 mg, 0.246 mmol)의 현탁액에 피리딘-3-일보론산(35 mg, 0.246 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(15 mg, 0.012 mmol) 및 K2CO3(102 mg, 0.739 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, N2 하에서 1 시간 동안 마이크로파 조사(150 W) 하에서 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, DCM/MeOH(60:1), 그 다음 DCM/MeOH(40:1)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(97 mg, 89%)을 얻었다. 13C NMR δ (CDCl3, 75 MHz) 161.3 (C-4), 160.8 (C-2), 158.5 (C-7a), 155.1 (C=O), 149.6 (py), 149.5 (py), 141.1 (py), 135.2 (py), 130.7 (C-5), 123.5 (py), 95.8 (C-4a), 80.0 [OC(CH3)3], 50.8 (NCH2), 48.0 (NCH2), 43.3 (NCH2), 42.6 (NCH2), 33.7 (NMe), 28.4 (Me), 14.3 (Me). MS (m/z) 425 [M+H]+.
중간체 88
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
TFA(4 mL) 및 DCM(4 mL) 중 중간체 86(97 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 40 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시킨 후, NH3-MeOH 용액(7N)과 함께 공증발시켜 건조시켜 미정제 표제 화합물을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (m/z) 342 [M+H]+.
중간체 89
1-메틸-4-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]-3-(피리딘-3-일)피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
TFA(4 mL) 및 DCM(4 mL) 중 중간체 87(83 mg, 0.195 mmol)의 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시킨 후, NH3-MeOH 용액(7N)과 함께 공증발시켜 건조시켜 미정제 표제 화합물을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (m/z) 325 [M+H]+.
실시예 1(방법 B)
6-아미노-4-{4-[(4-메톡시-2-메틸페닐)카르바밀]피페라진-1-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
실온에서 DMF(2 ml) 중 중간체 2(66 mg, 0.3 mmol)의 현탁액에 4-메톡시-2-메틸페닐 이소시아네이트(40 μL, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM:MeOH 20:1; 그 다음 DCM:MeOH:NH3-MeOH(7N) 10:1:1%)에 의해 정제하여 표제 화합물(52 mg, 45%)을 백색 고체로서 얻었다. 13C NMR δ (DMSO-d6, 75 MHz) 161.4 (C-2), 158.6 (C-4), 157.1 (C-7a), 156.6 (C=O), 155.9 (페닐), 135.3 (페닐), 133.7 (C-5), 130.6 (페닐), 127.9 (페닐), 115.1 (페닐), 110.9 (페닐), 94.5 (C-4a), 55.1 (OMe), 44.2 (NCH2), 43.2 (NCH2), 18.1 (Me). MS (m/z) 383 [M+H]+.
실시예 2
6-아미노-4-{4-[(4-메톡시페닐)카르바밀]피페라진-1-일}-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘
중간체 2(66 mg, 0.3 mmol) 및 4-메톡시페닐 이소시아네이트(40 μL, 0.3 mmol)를 이용하여 방법 B를 거쳐 제조하였다. 표제 화합물(51 mg, 46%)을 백색 고체로서 얻었다. 13C NMR δ (DMSO-d6, 75 MHz) 161.4 (C-2), 158.6 (C-4), 157.1 (C-7a), 155.3 (C=O), 154.5 (페닐), 133.7 (C-5), 133.3 (페닐), 121.7 (페닐), 113.5 (페닐), 94.5 (C-4a), 55.1 (OMe), 44.2 (NCH2), 43.1 (NCH2). MS (m/z) 369 [M+H]+.
실시예 3
6-아미노-4-{4-[(4-메톡시-2-메틸페닐)카르바밀]-2-(S)-메틸피페라진-1-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
중간체 4(0.29 mmol) 및 4-메톡시-2-메틸페닐 이소시아네이트(39 μL, 0.29 mmol)를 이용하여 방법 B를 거쳐 제조하였다. 표제 화합물(47 mg, 41%)을 백색 고체로서 얻었다. MS (m/z) 397 [M+H]+.
실시예 4
6-아미노-4-{4-[(4-메톡시페닐)카르바밀]-2-(S)-메틸피페라진-1-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
중간체 4(0.29 mmol) 및 4-메톡시페닐 이소시아네이트(37 μL, 0.29 mmol)를 이용하여 방법 B를 거쳐 제조하였다. 표제 화합물(23 mg, 21%)을 백색 고체로서 얻었다. δH (DMSO-d6, 300 MHz) 1.23 (s, 3H), 3.11-3.16 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.96-4.06 (m, 2H), 4.39-4.77 (m, 2H), 6.04 (br, 2H), 6.82 (d, J 7.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J 7.5 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 12.61 (s, 1H). MS (m/z) 383 [M+H]+.
실시예 5
6-아미노-4-{4-[(4-메톡시-2-메틸페닐)카르바밀]-2-(S)-메틸피페라진-1-일}-1-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘
중간체 7(0.25 mmol) 및 4-메톡시-2-메틸페닐 이소시아네이트(34 μL, 0.25 mmol)를 이용하여 방법 B를 거쳐 제조하였다. 표제 화합물(100 mg, 97%)을 백색 고체로서 얻었다. 13C NMR δ (DMSO-d6, 150 MHz) 161.5 (C-2), 157.0 (C-4), 156.9 (C-7a), 156.7 (C=O), 156.2 (페닐), 135.6 (페닐), 132.8 (C-5), 130.7 (페닐), 128.1 (페닐), 115.2 (페닐), 111.1 (페닐), 94.7 (C-4a), 55.2 (OMe), 47.2 (NCH2), 43.2 (NCH2), 33.1 (NMe), 18.1 (Me), 15.3 (Me). MS (m/z) 411 [M+H]+.
실시예 6
6-아미노-4-{4-[(4-메톡시페닐)카르바밀]-2-(S)-메틸피페라진-1-일}-1-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘
중간체 7(0.31 mmol) 및 4-메톡시페닐 이소시아네이트(40 μL, 0.31 mmol)를 이용하여 방법 B를 거쳐 제조하였다. 표제 화합물(131 mg, 정량적)을 백색 고체로서 얻었다. 13C NMR δ (DMSO-d6, 75 MHz) 161.0 (C-2), 157.3 (C-4), 156.4 (C-7a), 156.2 (C=O), 156.1 (페닐), 132.6 (페닐), 131.9 (C-5), 123.1 (페닐), 114.1 (페닐), 95.8 (C-4a), 55.5 (OMe), 49.3 (NCH), 47.0 (NCH), 43.3 (NCH), 39.5 (NCH), 33.6 (NMe), 16.2 (Me). MS (m/z) 397 [M+H]+.
실시예 7
6-아미노-4-[4-(인단-5-일카르바밀)-2-(S)-메틸피페라진-1-일]-1-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘
중간체 7(0.31 mmol) 및 5-인다닐 이소시아네이트(45 μL, 0.31 mmol)를 이용하여 방법 B를 거쳐 제조하였다. 표제 화합물(130 mg, 정량적)을 백색 고체로서 얻었다. 13C NMR δ (DMSO-d6, 75 MHz) 161.1 (C-2), 157.4 (C-4), 156.5 (C-7a), 155.9 (C=O), 145.0 (페닐), 139.5 (페닐), 136.9 (페닐), 132.6 (C-5), 124.3 (페닐), 119.0 (페닐), 117.4 (페닐), 95.9 (C-4a), 49.3 (NCH), 47.1 (NCH), 43.4 (NCH), 39.6 (NCH), 33.6 (NMe), 33.0 (CH2), 32.2 (CH2), 25.6 (CH2), 16.2 (Me). MS (m/z) 407 [M+H]+.
실시예 8
6-아미노-4-(4-{[4-(디메틸아미노)페닐]카르바밀}-2-(S)-메틸피페라진-1-일)-1-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘
중간체 7(0.2 mmol) 및 4-(디메틸아미노)페닐 이소시아네이트(33 μL, 0.2 mmol)를 이용하여 방법 B를 거쳐 제조하였다. 표제 화합물(82 mg, 100%)을 백색 고체로서 얻었다. 13C NMR δ (CDCl3 + MeOD, 75 MHz) 160.9, 157.4, 156.3, 132.8, 123.3, 113.3, 95.9, 49.4, 47.1, 43.4, 41.3, 39.7, 33.7, 16.3. MS (m/z) 410 [M+H]+.
실시예 9(방법 C)
(3S)-4-(6-아미노-1,3-디메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-N-[6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일]-3-메틸피페라진-1-카르복사미드
중간체 12(0.1 g, 0.27 mmol) 및 중간체 23(0.1 g, 0.32 mmol)에 아세토니트릴(5 mL) 및 DIPEA(0.21 mL, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 질소 하에서 50℃에서 교반한 후, 진공에서 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 미정제 물질을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(0.073 g, 54.0%)을 백색 동결 건조된 고체로서 얻었다. δH (DMSO-d6) 7.99 (s, 1H), 7.28 (d, J 8.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J 8.6 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.53-4.42 (m, 1H), 4.26 (t, J 12.7 Hz, 4H), 4.04 (d, J 12.4 Hz, 1H), 3.93-3.82 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.36-3.22 (m, 2H), 3.14 (dd, J 13.2, 3.5 Hz, 1H), 3.04-2.92 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.17 (d, J 6.6 Hz, 3H). LCMS (ES-) 485 [M-H]-, RT 1.57 분(방법 2).
실시예 10
(3S)-4-(6-아미노-1,3-디메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-N-(4-메톡시-2-메틸페닐)-3-메틸피페라진-1-카르복사미드
중간체 12(0.26 mmol) 및 중간체 25(0.37 mmol)를 이용하여 방법 C를 거쳐 제조하여 표제 화합물(0.072 g, 63.9%)을 백색 동결 건조된 고체로서 얻었다. δH (DMSO-d6) 7.90 (s, 1H), 6.96 (d, J 8.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J 3.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J 8.6, 3.0 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.54-4.41 (m, 1H), 4.04 (d, J 12.9 Hz, 1H), 3.94-3.80 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.36-3.19 (m, 1H), 3.13 (dd, J 13.0, 3.2 Hz, 1H), 3.03-2.90 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.17 (d, J 6.6 Hz, 3H). LCMS (ES+) 425.8 [M+H]+, RT 1.36 분(방법 4).
실시예 11
(3S)-4-(6-아미노-1,3-디메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-N-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-3-메틸피페라진-1-카르복사미드
중간체 12(0.24 mmol) 및 중간체 24(0.34 mmol)를 이용하여 방법 C를 거쳐 제조하여 표제 화합물(0.064 g, 63.6%)을 백색 동결 건조된 고체로서 얻었다. δH (DMSO-d6) 8.05 (s, 1H), 7.36 (d, J 8.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J 8.6 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.53-4.42 (m, 1H), 4.05 (br d, J 13.0 Hz, 1H), 3.94-3.82 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.38-3.29 (m, 1H), 3.15 (dd, J 13.2, 3.4 Hz, 1H), 3.06-2.93 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.17 (d, J 6.6 Hz, 3H). LCMS (ES-) 424.0 [M-H]-, RT 1.35 분(방법 2).
실시예 12
(3R)-4-(6-아미노-1-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-N-[6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일]-3-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복사미드
중간체 15(0.54 mmol) 및 중간체 23(0.54 mmol)을 이용하여 방법 C를 거쳐 제조하여 표제 화합물(0.021 g, 8%)을 백색 고체로서 얻었다. δH (DMSO-d6) 8.02 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.37 (d, J 8.5 Hz, 1H), 6.39 (d, J 8.5 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H), 5.01 (br s, 1H), 4.70-4.35 (br s, 2H), 4.32 (t, J 12.7 Hz, 4H), 4.17 (d, J 13.2 Hz, 1H), 4.01-3.80 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.69-3.51 (m, 2H), 3.39-3.02 (m, 3H), 2.21 (s, 3H). LCMS (ES-) 487 [M-H]-, RT 1.29 분(방법 2).
실시예 13
(3S)-4-(6-아미노-1-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-N-[6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일]-3-메틸피페라진-1-카르복사미드
중간체 7(0.29 mmol) 및 중간체 23(0.34 mmol)을 이용하여 방법 C를 거쳐 제조하여 표제 화합물(0.084 g, 61.5%)을 백색 동결 건조된 고체로서 얻었다. δH (DMSO-d6) 8.01 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.29 (d, J 8.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J 8.4 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H), 4.86-4.56 (s, 1H), 4.26 (t, J 12.7 Hz, 4H), 4.50-4.20 (br s, 1H), 4.02 (d, J 2.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J 13.4 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.42-3.15 (m, 2H), 3.11-2.98 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.17 (d, J 6.5 Hz, 3H). LCMS (ES-) 471 [M-H]-, RT 1.42 분(방법 2).
실시예 14
(3S)-4-(6-아미노-1-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-N-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-3-메틸피페라진-1-카르복사미드
중간체 7(0.28 mmol) 및 중간체 24(0.36 mmol)를 이용하여 방법 C를 거쳐 제조하여 표제 화합물(0.072 g, 60.7%)을 백색 동결 건조된 고체로서 얻었다. δH (DMSO-d6) 8.08 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.36 (d, J 8.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J 8.6 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H), 4.94-4.52 (s, 1H), 4.52-4.17 (s, 1H), 4.03 (d, J 12.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J 13.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.46-3.15 (m, 2H), 3.12-2.99 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.17 (d, J 6.6 Hz, 3H). LCMS (ES-) 410 [M-H]-, RT 1.23 분(방법 2).
실시예 15(방법 D)
(3R)-4-(6-아미노-1-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-N-(4-메톡시-2-메틸페닐)-3-메틸피페라진-1-카르복사미드
0℃(빙욕)에서 30 분 동안 중간체 22(3.5 g, 12 mmol) 및 DIPEA(25 mmol)를 DCM(150 mL) 중에서 4-메톡시-2-메틸페닐 이소시아네이트(12 mmol)와 함께 교반하였다. 30 분 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 10% HCl 수용액으로 산성화하였다. 수층을 DCM으로 추가로 추출한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화시켰다. 중화된 수층을 DCM으로 추출한 후, 유기상을 분리하고, 진공에서 농축시켰다. 회수된 미정제 고체를 에테르로 분쇄하여 표제 화합물(1.68 g, 33%)을 미세 분말로서 얻었다. δH (DMSO-d6) 8.01 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.03 (d, J 8.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J 2.9 Hz, 1H), 6.70 (dd, J 8.6, 2.9 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.80-4.20 (m, 2H), 4.09 (d, J 12.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J 13.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.41-3.01 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.23 (d, J 6.5 Hz, 3H). LCMS (ES+) 411 [M+H]+, RT 1.45 분(방법 2).
실시예 16(방법 E)
(3S)-4-[6-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-[6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일]-3-메틸피페라진-1-카르복사미드
중간체 19(0.05 g, 0.12 mmol) 및 중간체 23(0.05 g, 0.160 mmol)에 아세토니트릴(5 mL) 및 DIPEA(0.1 mL, 0.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 질소 하에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 갈색 오일을 얻고, 이를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(0.033 g, 49.4%)을 동결 건조된 백색 고체로서 얻었다. δH (DMSO-d6) 8.06 (s, 1H), 7.35 (d, J 8.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.39 (d, J 8.6 Hz, 1H), 4.51-4.40 (m, 1H), 4.33 (t, J 12.5 Hz, 4H), 4.14-4.04 (m, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.47-3.35 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 1H), 3.07-2.96 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.20 (d, J 6.5 Hz, 3H). LCMS (ES+) 541.8 [M+H]+, RT 1.61 분(방법 4).
실시예 17
(3S)-4-[6-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-3-메틸피페라진-1-카르복사미드
중간체 19(0.12 mmol) 및 중간체 24(0.17 mmol)를 이용하여 방법 E를 거쳐 제조하여 표제 화합물(0.023 g, 39.4%)을 회백색의 동결 건조된 고체로서 얻었다. δH (DMSO-d6) 8.12 (s, 1H), 7.42 (d, J 8.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.60 (d, J 8.6 Hz, 1H), 4.52-4.40 (m, 1H), 4.15-4.03 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.49-3.35 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.24 (dd, J 13.0, 3.2 Hz, 1H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.21 (d, J 6.6 Hz, 3H). LCMS (ES+) 480.8 [M+H]+, RT 1.76 분(방법 4).
실시예 18
(3S)-4-[6-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(4-메톡시-2-메틸페닐)-3-메틸피페라진-1-카르복사미드
중간체 19(0.12 mmol) 및 중간체 25(0.17 mmol)를 이용하여 방법 E를 거쳐 제조하여 표제 화합물(0.021 g, 37.5%)을 회백색의 동결 건조된 고체로서 얻었다. δH (DMSO-d6) 7.97 (s, 1H), 7.02 (d, J 8.6 Hz, 1H), 6.79-6.67 (m, 4H), 4.51-4.39 (m, 1H), 4.14-4.04 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.47-3.34 (m, 1H), 3.26-3.17 (m, 1H), 3.06-2.93 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.20 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS (ES+) 479.8 [M+H]+, RT 2.06 분(방법 4).
실시예 19 내지 30(방법 F)
DMF(2 mL) 중 적절한 아민(0.29 mmol)의 용액에 DIPEA(0.30 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.41 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. DMF(1mL) 중 중간체 7(0.28 mmol) 및 DIPEA(0.30 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 이하 교반하였다. 반응의 진행을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수, 그 다음 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 층을 진공에서 농축시키고, 생성된 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 100-200 메쉬, 10% MeOH/DCM), 또는 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00020
Figure pct00021
실시예 31 내지 37(방법 G)
0℃에서 THF(10 mL) 중 지정된 아민(0.57 mmol)의 용액에 피리딘(0.75 mmol)을 첨가한 후, 페닐 클로로포르메이트(0.69 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 진공에서 농축시켰다. DMSO(2 mL) 중 생성된 물질(0.53 mmol) 및 중간체 7(0.35 mmol)의 용액에 DIPEA(1.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 60℃에서 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후, 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 실리카 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(100-200 메쉬, 5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00022
Figure pct00023
실시예 38 내지 40
하기 화합물을 중간체 12를 이용하여 방법 G를 거쳐 제조하였다.
Figure pct00024
실시예 41(방법 H)
(3S)-4-(6-아미노-1,3-디메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-N-(4-메톡시페닐)-3-메틸피페라진-1-카르복사미드
0℃로 유지된, DMF(2 mL) 중 중간체 12(50 mg, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(1.14 mmol)를 첨가한 후, 4-메톡시페닐 이소시아네이트(0.38 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그 다음 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 실리카 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(100-200 메쉬, 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.07 g, 94%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ES+) 411.3 [M+H]+, RT 1.60 분(방법 5).
실시예 42 내지 44(방법 I)
중간체 7(0.05 g, 0.14 mmol)에 HATU(0.11 g, 0.28 mmol) 및 적절한 카르복실산(0.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 DMF(5 mL)에 용해시키고, DIPEA(0.11 mL, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에서 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 진공에서 농축시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00025
실시예 45
(3S)-N-(4-메톡시-2-메틸페닐)-3-메틸-4-[1-메틸-6-(메틸설파닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카르복사미드
실온에서 DCM(3 mL) 중 중간체 34의 용액에 DIPEA(218 μL, 1.3 mmol) 및 4-메톡시-2-메틸페닐 이소시아네이트(19 μL, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배 70% EtOAc/시클로헥산 대 90% EtOAc/시클로헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(51 mg, 87%)을 백색 고체로서 얻었다. MS (m/z) 442 [M+H]+.
실시예 46
(3S)-N-(인단-5-일)-3-메틸-4-[1-메틸-6-(메틸설포닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카르복사미드
중간체 34를 DCM(15 mL)에 용해시킨 후, DIPEA(873 μL, 5.3 mmol) 및 5-이소시아네이토-2,3-디히드로-1H-인덴(80 μL, 0.55 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(3 mL)에 용해시킨 후, MCPBA(70%; 267 mg, 1.1 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 계속 교반하였다. 용액에 Na2SO3의 포화 수용액(4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 2N NaOH 수용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배 70% EtOAc/시클로헥산 대 90% EtOAc/시클로헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(201 mg, 81%)을 백색 고체로서 얻었다. MS (m/z) 470 [M+H]+.
실시예 47
(3S)-N-(인단-5-일)-4-(6-메톡시-1-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복사미드
MeOH(2 mL) 중 실시예 46(50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 나트륨 메톡시드(30 중량%; 18 μL, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배 60% EtOAc/시클로헥산 대 80% EtOAc/시클로헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(25 mg, 56%)을 백색 고체로서 얻었다. MS (m/z) 422 [M+H]+.
실시예 48
(3S)-4-(6-시아노-1-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-N-(인단-5-일)-3-메틸피페라진-1-카르복사미드
DMF(2 mL) 중 실시예 46(50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 시안화나트륨(5 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 60℃에서 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배 70% EtOAc/시클로헥산 대 90% EtOAc/시클로헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(17 mg, 38%)을 백색 고체로서 얻었다. MS (m/z) 417 [M+H]+.
실시예 49
(3S)-4-[6-(2-히드록시에틸아미노)-1-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(4-메톡시-2-메틸페닐)-3-메틸피페라진-1-카르복사미드
0℃에서 DCM(4 mL) 중 중간체 33(100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 MCPBA(70%; 133 mg, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 계속 교반한 후, Na2SO3(4 mL)의 포화 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 2N NaOH 수용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산(2 mL) 및 H2O(2 mL)에 용해시킨 후, 2-아미노에탄올(79 μL, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 24 시간 동안 밀봉 용기에서 계속 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(2 mL) 및 TFA(2 mL)에 용해시켰다. 실온에서 1 시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 DCM(4 mL) 및 DIPEA(437 μL, 2.6 mmol)에 용해시킨 후, 4-메톡시-2-메틸페닐 이소시아네이트(37 μL, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배 4% MeOH/EtOAc 중 7N NH3 대 6% MeOH/EtOAc 중 7N NH3)에 의해 정제하여 표제 화합물(29 mg, 24%)을 백색 고체로서 얻었다. MS (m/z) 455 [M+H]+.
실시예 50(방법 J)
(3S)-4-(6-아미노-1-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-메틸-N-[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-카르복사미드
중간체 7(2.38 g, 7.43 mmol) 및 중간체 38(2.31 g, 7.42 mmol)을 아세토니트릴(150 mL) 중에 취하고, DIPEA(2.91 g, 4.0 mL, 22.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 진공에서 농축시키고, DCM 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 상 분리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Biotage SNAP 100g, Isolera, 구배 용리액: 100% EtOAc 대 20% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.35 g, 68.2%)을 백색 고체로서 얻었다. δH (DMSO-d6) 8.20 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.19 (s, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.28 (d, J 6.6 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 465.8, RT 1.96 분(방법 2).
실시예 51 내지 75
중간체 7 및 지정된 카르바메이트 중간체를 이용하여 방법 J를 거쳐 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
실시예 76
(3S)-4-(6-아미노-1-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-에틸-N-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)피페라진-1-카르복사미드
아세토니트릴(10 mL) 및 DIPEA(0.5 g, 0.7 mL, 4 mmol) 중 중간체 37(0.4 g, 1 mmol)을 중간체 24(0.3 g, 1 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물 및 DCM 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 잔류 고체를 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물(0.408 g, 80%)을 백색 분말로서 얻었다. δH (DMSO-d6) 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.42 (d, J 8.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J 8.5 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.15 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.66 (t, J 7.3 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 426, RT 1.38 분(방법 2).
실시예 77
(3S)-4-(6-아미노-1-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-N-(6-에톡시-2-메틸피리딘-3-일)-3-에틸피페라진-1-카르복사미드
중간체 37(0.043 g, 0.16 mmol)을 아세토니트릴(5 mL)에 용해시키고, 중간체 47(45 mg, 0.16 mmol)을 첨가한 후, DIPEA(0.042 g, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 70℃에서 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 염기성 pH에서 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(0.035 g, 48.6%)을 동결 건조된 백색 고체로서 얻었다. δH (DMSO-d6) 8.14 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.41 (d, J 8.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J 8.5 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.28 (q, J 7.0 Hz, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.15 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.31 (m, 3H), 0.90 (m, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 440.5, RT 1.52 분(방법 2).
실시예 78
(3S)-4-(6-아미노-1-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-N-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-3-에틸피페라진-1-카르복사미드
아세토니트릴(20 mL) 중 중간체 37(0.20 g, 0.60 mmol) 및 중간체 64(0.16 g, 0.58 mmol)를 DIPEA(0.2 g, 0.3 mL, 2 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축시키고, DCM 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 상 분리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Biotage SNAP 50g, Isolera, 구배 용리액: 100% EtOAc 대 30% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.099 g, 37%)을 백색 고체로서 얻었다. δH (DMSO-d6) 7.91 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (d, J 8.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J 8.2 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.61 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.86 (d, J 11.9 Hz, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.10 (m, 3H), 1.68 (m, 2H), 0.88 (t, J 7.4 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 442.5, RT 1.63 분(방법 2).
실시예 79
(3S)-4-(6-아미노-1-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-에틸-N-(4-메톡시-2-메틸페닐)피페라진-1-카르복사미드
아세토니트릴(8 mL) 중 중간체 37(0.20 g, 0.60 mmol) 및 중간체 25(0.15 g, 0.58 mmol)를 DIPEA(0.23 g, 1.8 mmol)와 함께 2 시간 동안 40℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 밤새 실온에서 교반하였다. 슬러리가 형성되었고, 여기에 물을 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물, 그 다음 디에틸 에테르로 추가로 세정하여 표제 화합물(0.119 g, 47%)을 백색 분말로서 얻었다. δH (DMSO-d6) 8.00 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.02 (d, J 8.6 Hz, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.70 (dd, J 8.5, 2.9 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.71 (m, 6H), 3.12 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 0.89 (t, J 7.4 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 425.8, RT 1.55 분(방법 2).
실시예 80
(3S)-4-(6-아미노-1-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-N-[6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일]-3-에틸피페라진-1-카르복사미드
아세토니트릴(8 mL) 중 중간체 37(0.20 g, 0.60 mmol) 및 중간체 23(0.19 g, 0.60 mmol)을 DIPEA(0.23 g, 1.8 mmol)로 처리하고, 2 시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 밤새 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축시키고, DCM 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 상 분리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Biotage SNAP 50g, Isolera, 구배 용리액: 100% EtOAc 대 40% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.15 g, 52%)을 백색 고체로서 얻었다. δH (DMSO-d6) 8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.34 (d, J 8.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J 8.5 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.50 (br s, 2H), 4.32 (t, J 12.5 Hz, 4H), 4.03 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.20 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 0.82 (t, J 7.4 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 487.8, RT 1.61 분(방법 2).
실시예 81
(3S)-4-(6-아미노-1-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-에틸-N-[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-카르복사미드
아세토니트릴(20 mL) 중 중간체 37(0.15 g, 0.45 mmol) 및 중간체 38(0.14 g, 0.45 mmol)을 DIPEA(0.18 g, 0.25 mL, 1.4 mmol)와 함께 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, DCM 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 상 분리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Biotage SNAP 50g, Isolera, 구배 용리액: 100% EtOAc 대 20% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.038 g, 18%)을 백색 고체로서 얻었다. δH (DMSO-d6) 8.20 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.22 (dd, J 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.19 (s, 2H), 4.64 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.61 (m, 2H), 0.91 (t, J 7.0 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 479.8, RT 2.07 분(방법 2).
실시예 82
(3S)-4-(6-아미노-1-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-에틸-N-(4-메톡시-3-메틸페닐)피페라진-1-카르복사미드
중간체 37(0.05 g, 0.1679 mmol)를 아세토니트릴(5 mL)에 용해시키고, 중간체 65(0.047 g, 0.1847 mmol)를 첨가한 후, DIPEA(0.065 g, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 70℃에서 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Biotage SNAP 50g, Isolera, 구배 용리액: 100% DCM 대 7% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.071 g, 정량적)을 백색 고체로서 얻었다. δH (DMSO-d6) 8.34 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.56 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.73 (m, 6H), 3.11 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 0.87 (t, J 7.4 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 425.8, RT 1.48 분(방법 4).
실시예 83 내지 100
중간체 37 및 지정된 카르바메이트 중간체를 이용하여 방법 J를 거쳐 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
실시예 101 내지 106
중간체 7 및 적절한 아민을 이용하여 방법 F를 거쳐 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00033
실시예 107 내지 119
기재된 피페라진 중간체 및 적절한 아민을 이용하여 방법 G를 거쳐 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 112 및 118에 대해 사용된 아민은 중간체 72였다. 실시예 113에 대해 사용된 아민은 중간체 69였다.
Figure pct00034
Figure pct00035
실시예 120
4-(6-아미노-1-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-(2-히드록시에틸)-N-[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-카르복사미드
아세토니트릴(10 mL) 및 DIPEA(0.19 g, 0.26 mL, 1.5 mmol) 중 중간체 73(0.17 g, 0.49 mmol) 및 중간체 38(0.15 g, 0.48 mmol)을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 후, DCM 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 상 분리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Biotage SNAP 50g, Isolera, 구배 용리액: 100% EtOAc 대 20% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.12 g, 50%)을 백색 고체로서 얻었다. δH (DMSO-d6) 8.23 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.19 (d, J 0.2 Hz, 2H), 4.75 (m, 3H), 4.09 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.81 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 495.8, RT 1.76 분(방법 4).
실시예 121
(3R)-4-(6-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-(히드록시메틸)-N-[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-카르복사미드
아세토니트릴(10 mL) 및 DIPEA(0.23 g, 0.32 mL, 1.8 mmol) 중 중간체 15(0.20 g, 0.59 mmol) 및 중간체 38(0.19 g, 0.61 mmol)을 6 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 후, DCM 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 상 분리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Biotage SNAP 50g, Isolera, 구배 용리액: 100% EtOAc 대 30% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.09 g, 33%)을 백색 고체로서 얻었다. δH (DMSO-d6) 8.12 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.36 (d, J 8.7 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.18 (s, 2H), 5.07 (br s, 1H), 4.49 (br s, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.61 (m, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.21 (s, 3H). LCMS (ES+) [M-H]- 479.0, RT 1.55 분(방법 4).
실시예 122 내지 138
지정된 카르바메이트 및 피페라진 중간체를 이용하여 방법 J를 거쳐 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
실시예 139
(3S)-4-[6-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(4-메톡시-2-메틸페닐)-3-메틸피페라진-1-카르복사미드
중간체 88(0.22 mmol) 및 2-메틸-4-메톡시페닐 이소시아네이트(36 μL, 0.26 mmol)를 이용하여 방법 B를 거쳐 제조하였다. 표제 화합물(107 mg, 96%)을 백색 고체로서 얻었다. 13C NMR δ (CDCl3, 75 MHz) 161.2 (d, JF,C 246.7 Hz, 페닐), 161.1 (C-4), 160.7 (C-2), 158.3 (C-7a), 157.1 (C=O), 156.3 (페닐), 143.4 (페닐), 133.9 (페닐), 130.8 (C-5), 130.1 (d, JF,C 8.0 Hz, 페닐), 129.6 (페닐), 126.7 (페닐), 115.8 (d, JF,C 6.9 Hz, 페닐), 115.6 (페닐), 111.6 (페닐), 95.6 (C-4a), 55.4 (OCH3), 50.3 (NCH2), 47.8 (NCH2), 43.6 (NCH2), 43.4 (NCH2), 33.6 (NCH3), 18.2 (Me), 14.7 (Me). MS (m/z) 505 [M+H]+.
실시예 140
(3S)-4-[6-아미노-1-메틸-3-(피리딘-3-일)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-(4-메톡시-2-메틸페닐)-3-메틸피페라진-1-카르복사미드
중간체 89(0.195 mmol) 및 2-메틸-4-메톡시페닐 이소시아네이트(36 μL, 0.26 mmol)를 이용하여 방법 B를 거쳐 제조하였다. 표제 화합물(78 mg, 82%)을 백색 고체로서 얻었다. 13C NMR δ (CDCl3, 75 MHz) 161.1 (C-4), 160.9 (C-2), 158.5 (C-7a), 157.1 (C=O), 156.3 (페닐), 149.5 (py), 149.4 (py), 141.0 (py), 135.2 (py), 133.9 (페닐), 130.7 (C-5), 129.6 (페닐), 126.7 (페닐), 123.6 (py), 115.8 (페닐), 111.6 (페닐), 95.8 (C-4a), 55.4 (OMe), 50.6 (NCH2), 47.7 (NCH2), 43.5 (NCH2), 33.7 (NCH3), 18.2 (Me), 14.7 (Me). MS (m/z) 488 [M+H]+

Claims (17)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 N-옥시드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00039

    상기 식 중,
    Q는 하기 화학식 (Qa), (Qb), (Qc), (Qd) 또는 (Qe)의 기를 나타내고:
    Figure pct00040

    상기 식 중, 별표(*)는 분자의 나머지에의 부착점을 나타내고;
    V는 -CH2-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2SCH2-, -CH2S(O)CH2-, -CH2S(O)2CH2- 또는 -CH2N(R4)CH2-를 나타내고;
    W는 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클로알킬 기의 잔기를 나타내며;
    Y는 공유 결합, 또는 -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)O-, -C(O)N(R4)-, -C(O)C(O)- 및 -S(O)2N(R4)-에서 선택되는 링커기, 또는 하기 화학식 (Ya)의 링커기를 나타내고:
    Figure pct00041

    상기 식 중, 별표(*)는 분자의 나머지에의 부착점을 나타내고;
    Z는 수소를 나타내거나; 또는 Z는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬(C1-6)알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬(C1-6)알킬, 아릴, 아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-6)알킬을 나타내며, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
    A1은 수소, 시아노 또는 트리플루오로메틸을 나타내거나; 또는 A1은 플루오로, -ORa, 트리플루오로메톡시, -NRbRc, -CO2Rd 및 -CONRbRc에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타내거나; 또는 A1은 C3-7 시클로알킬을 나타내고;
    A2는 수소 또는 C1-6 알킬을 나타내고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRbRc, -CH2NRbRc, -NRcCORd, -CH2NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NHCONRbRc, -NRcSO2Re, -N(SO2Re)2, -NHSO2NRbRc, -CORd, -CO2Rd, -CONRbRc, -CON(ORa)Rb 또는 -SO2NRbRc; 또는 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬(C1-6)알킬, 아릴, 아릴(C1-6)알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬(C1-6)알킬, C3-7 헤테로시클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-6)알킬을 나타내며, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
    R3은 수소를 나타내거나; 또는 R3은 1 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타내고;
    R4는 수소를 나타내거나; 또는 R4는 -ORa 및 -NRbRc에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타내고;
    Ra는 수소를 나타내거나; 또는 Ra는 C1-6 알킬, 아릴, 아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-6)알킬을 나타내고, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
    Rb 및 Rc는 독립적으로 수소 또는 트리플루오로메틸; 또는 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬(C1-6)알킬, 아릴, 아릴(C1-6)알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬(C1-6)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-6)알킬을 나타내며, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
    Rb 및 Rc는 이들 모두가 부착되는 질소 원자와 함께 취해질 때, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 이속사졸리딘-2-일, 티아졸리딘-3-일, 이소티아졸리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 호모피페리딘-1-일, 호모모르폴린-4-일 또는 호모피페라진-1-일을 나타내고, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
    Rd는 수소; 또는 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 아릴, C3-7 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴을 나타내며, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
    Re는 C1-6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 이들 기 중 임의의 것은 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 -NRbRc(식 중, Rb 및 Rc는 제1항에 정의된 바와 같음)를 나타내는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (IA)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00042

    상기 식 중,
    Q는 제1항에 정의된 바와 같고;
    R12는 수소, 트리플루오로메틸 또는 C1-6 알킬을 나타내고;
    R13은 수소 또는 C1-6 알킬을 나타낸다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 하기 화학식 (Qa-1), (Qa-2) 또는 (Qa-3)의 기를 나타내는 화합물:
    Figure pct00043

    상기 식 중, 별표(*)는 분자의 나머지에의 부착점을 나타내고;
    Y, Z, A1 및 A2는 제1항에 정의된 바와 같다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (IIA)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00044

    상기 식 중,
    A11은 수소, 시아노, C1-6 알킬, 트리플루오로메틸, -CH2CF3, -CH2ORa, -CH2CH2ORa, -CH2CO2Rd, -CH2CONRbRc 또는 C3-7 시클로알킬을 나타내며;
    Z, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 제1항에 정의된 바와 같고;
    R12 및 R13은 제3항에 정의된 바와 같다.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (IIB)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00045

    상기 식 중,
    Z는 제1항에 정의된 바와 같고;
    R12 및 R13은 제3항에 정의된 바와 같고;
    A11은 제5항에 정의된 바와 같다.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, A11은 메틸, 에틸, 히드록시메틸 또는 히드록시에틸을 나타내는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 C3-7 시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 이들 기 중 임의의 것은 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, 트리플루오로메틸, (C3-7)헤테로시클로알킬, 디할로(C3-7)-헤테로시클로알킬, 히드록시, 옥소, C1-6 알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬아미노 및 디(C1-6)알킬아미노에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, Z는 (메톡시)(메틸)페닐, (메틸)(트리플루오로메톡시)페닐, (메톡시)(메틸)피리디닐, (에틸)(메톡시)피리디닐, (에톡시)(메틸)피리디닐 또는 디메톡시피리디닐을 나타내는 화합물.
  10. 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 수소 또는 메틸을 나타내는 화합물.
  11. 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R13은 수소 또는 메틸을 나타내는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 본 명세서에서 실시예 중 어느 하나에 구체적으로 개시된 바의 화학식 (I)의 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 N-옥시드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  14. 제1항에 있어서, 염증, 자가면역 또는 종양 질환; 바이러스병 또는 말라리아; 또는 기관 또는 세포 이식 거부의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 N-옥시드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  15. 제1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 N-옥시드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물.
  16. 염증, 자가면역 또는 종양 질환; 바이러스병 또는 말라리아; 또는 기관 또는 세포 이식 거부의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 N-옥시드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
  17. 염증, 자가면역 또는 종양 질환, 바이러스병 또는 말라리아, 또는 기관 또는 세포 이식 거부의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 N-옥시드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 치료 및/또는 예방 방법.
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